WO2017107754A1 - 苯并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

苯并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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杨方龙
张羚
王春飞
何明勋
胡齐悦
贺峰
陶维康
孙飘扬
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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • Estrogen is a steroid hormone secreted by the endocrine system and plays an important role in the reproductive system, bone tissue, cardiovascular, immune system and central nervous system.
  • the estrogen signaling system plays an important role in regulating cell growth, differentiation and apoptosis.
  • the occurrence and development of estrogen-dependent tumors such as breast cancer, ovarian cancer, and endometrial cancer are closely related to estrogen.
  • the main chemotherapy for breast cancer is the use of anti-estrogen agents such as Tamoxifen, but tamoxifen exhibits the properties of estrogen agonists in the uterus and stimulates cancer cells in the uterus. Due to these serious side effects, it is imperative to seek new safe and effective treatments.
  • the functional region of the N-terminal A/B domain has a non-ligand-dependent transcriptional activation functional region AF-1, and AF-1 has constitutive activation activity.
  • the transcription of the target gene is activated by interaction with basal transcription factors, reactivation factors and other transcription factors, and there are multiple phosphorylation sites in this region. It is reported that the role of AF-1 depends on protein phosphorylation.
  • the DNA binding domain (DBD) consisting of the C domain is highly conserved and contains two zinc finger domains that specifically bind to the target DNA, and this domain plays an important role in receptor dimerization. .
  • the D domain is the hinge region, which links the DBD and the ligand domain (LBD) with low conservation (only 30% homology between the two subtypes).
  • LBD ligand binding domain
  • SERM selective estrogen receptor modulator
  • SERD selective estrogen receptor down-regulator
  • LBD has a ligand-dependent transcriptional activation functional region AF-2, which cooperates with AF-1 to function as an ER receptor to activate transcription of a target gene.
  • AF-2 ligand-dependent transcriptional activation functional region
  • LBD has a strong dimerization interface and can still function without ligands. Therefore, LBD is a key part of receptor dimerization.
  • ER ⁇ is mainly distributed in the uterus, ovary, testis, pituitary, kidney, epididymis and adrenal gland, while ER ⁇ is mainly distributed in the prostate, ovary, lung, bladder, brain and blood vessels. Because of a full agonist or a full antagonist The more serious side effects, SERM research came into being. By “selective” it is meant that SERMs behave as agonists in certain tissues such as the bone, liver, and cardiovascular system ER[beta] concentration regions, and in other tissues such as the breast. It may be an agonist or an antagonist in the uterus (the more prominent region of ERa).
  • Tamoxifen a class of compounds known as selective estrogen receptor modulators (SERMs)
  • SERMs selective estrogen receptor modulators
  • fulvestrant It causes rapid degradation of ER ⁇ and aggravates the blockade of ER receptor signaling pathways.
  • SERMs selective estrogen receptor down-regulators
  • SERDs selective estrogen receptor down-regulators
  • Many tamoxifen-resistant and ER-positive tumors remain sensitive to fulvestrant.
  • SERDs such as fulvestrant are effective in treating some ER ⁇ -positive, tamoxifen-resistant breast cancers.
  • compounds that cause ER-alpha degradation can be used to prolong the duration of efficacy of breast cancer patients who have been successfully treated with antiestrogen therapy (which may in turn use different SERMs, aromatase inhibitors, and SERDs).
  • the disclosed selective estrogen receptor mediated modulators include WO2014165723, WO2014151899, WO2014141292, WO2014191726, WO2015092634, WO2014135834, and WO2014106848, which disclose a class of structurally similar estrogen agonists/antagonists.
  • the present invention will provide a novel structure of SERD, compared with the AZD-9496 compound. It has a good activity in the inhibition of the binding of E and ER, ER degradation and proliferation of MCF7 cells, especially in the Emax value of ER degradation.
  • the object of the present invention is to provide a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of the formula (I) has the following structure:
  • Ring B is an aryl or heteroaryl group
  • R 1 is each the same or different and each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an amino group, a cycloalkyl group, a halogen, a cyano group, a carboxyl group, an aldehyde group, a hydroxyl group, a nitro group And an aryl group and a heteroaryl group; wherein the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group and heteroaryl group are optionally selected from the group consisting of alkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkane Substituted by one or more substituents of an oxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 2 is each the same or different and each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an amino group, a cycloalkyl group, a halogen, a cyano group, a carboxyl group, an aldehyde group, a hydroxyl group, a nitro group And an aryl group and a heteroaryl group; wherein the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group and heteroaryl group are optionally selected from the group consisting of alkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkane Substituted by one or more substituents of an oxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 3 is each the same or different and is each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an amino group, a cycloalkyl group, a halogen group, a cyano group, a carboxyl group, an aldehyde group, a hydroxyl group, a nitro group.
  • alkyl group, cycloalkyl group, aryl group and heteroaryl group are optionally selected from the group consisting of alkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkane Substituted by one or more substituents of an oxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 4 each being the same or different and each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an amino group, a cycloalkyl group, a halogen, a cyano group, a carboxyl group, or an aldehyde group.
  • alkyl group, cycloalkyl group, aryl group and heteroaryl group are optionally selected from the group consisting of alkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, Substituted by one or more substituents of a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 5 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, and heteroaryl group are optionally selected. Substituted from one or more substituents of alkyl, halo, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen, a cyano group, an amino group, a nitro group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the alkoxy group
  • the group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocycle. Substituted by one or more substituents in the aryl, aryl and heteroaryl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • x 0, 1, 2 or 3;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof optionally a compound of the formula (II):
  • Ring B, R 1 to R 6 , m, n, x and y are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (II) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is optionally a compound of the formula (III):
  • R 1 to R 6 , m, n and y are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (III) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is optionally a compound of the formula (III-1):
  • R 1 to R 6 , m, n and y are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, and a cycloalkyl group, wherein the alkyl group is further optionally selected from the group consisting of halogen and alkoxy Substituted by one or more substituents in the cycloalkyl group.
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogenated alkyl group, a halogenated alkyl group, and an alkyl group.
  • Typical compounds of formula (I) include, but are not limited to:
  • a tautomer a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention further provides a compound represented by the formula (IV),
  • R is an alkyl or cycloalkyl group, wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are optionally selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, an amino group, a cyano group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, and a cycloalkyl group. Substituted by a substituent;
  • Ring A, Ring B, R 1 to R 6 , m, n, x and y are as defined in the general formula (I).
  • the invention further provides a preparation according to the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, Or a method thereof, wherein the method comprises:
  • the compound of the formula (IV) is hydrolyzed under basic conditions to give a compound of the formula (I);
  • R is an alkyl or cycloalkyl group, wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are optionally selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, an amino group, a cyano group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, and a cycloalkyl group. Substituted by a substituent;
  • Ring A, Ring B, R 1 to R 6 , m, n, x and y are as defined in the general formula (I).
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the above formula or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof , diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the above pharmaceutical composition which comprises the compounds of the formulas or their tautomers, meso, racemates, enantiomers, non-pairs
  • the conjugate, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is admixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the preparation of an estrogen receptor modulator.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising same, for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of an estrogen receptor mediated or dependent disease or condition.
  • the estrogen receptor mediated or dependent disease or condition is selected from the group consisting of cancer, central nervous system (CNS) deficiency, cardiovascular system defects, blood system defects, immune and inflammatory diseases, susceptibility infections, metabolic defects, Neurological deficits, mental disorders and reproductive defects.
  • the cancer may be breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, skin cancer, prostate cancer, ovarian cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, hemophilia, leukemia, leiomyomas (eg uterine leiomyoma); Breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, prostate cancer or uterine cancer; more preferably breast cancer;
  • the central nervous system (CNS) defect can For alcoholism or migraine;
  • the cardiovascular system defects may be aortic aneurysm, susceptibility myocardial infarction, aortic valve cirrhosis, cardiovascular disease, coronary artery disease, hypertension;
  • the blood system defect may be deep vein thrombosis Forming;
  • the immune and inflammatory diseases may be Graves' disease, arthritis, multiple sclerosis, cirrhosis;
  • the susceptibility infection may be hepatitis B, chronic liver disease;
  • the metabolic defect may be bone density, cholestasis , hypospadias
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) according to the invention or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a medicament for the treatment of a disease or condition mediated or dependent by an estrogen receptor.
  • the estrogen receptor mediated or dependent disease or condition is as defined above.
  • the invention further relates to a method of treating an estrogen receptor mediated or dependent disease or condition, the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) of the invention or a tautomer, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • This method shows outstanding efficacy and fewer side effects.
  • the estrogen receptor mediated or dependent disease or condition is as defined above.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of cancer.
  • the cancer described therein is as defined above.
  • Another aspect of the present invention relates to a compound of the formula (I) of the present invention or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof, or a drug, which is a medicament for treating cancer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It exhibits outstanding efficacy and fewer side effects in the treatment of cancer, wherein the cancer is as defined above.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) of the invention or a tautomer thereof, a mesogen thereof , racemate, enantiomer, diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • This method exhibits outstanding efficacy and fewer side effects, wherein the cancer is as defined above.
  • Another aspect of the invention relates to a method for treating bone cancer, breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, cervical cancer, lung cancer, leiomyomas, uterine smooth muscle in a mammal.
  • Tumor Tumor, alcoholism, migraine, aortic aneurysm, susceptibility to myocardial infarction, aortic valve cirrhosis, cardiovascular disease, coronary artery disease, hypertension, deep vein thrombosis, Graves' disease, arthritis, multiple sclerosis, Cirrhosis, hepatitis B, chronic liver disease, cholestasis, hypospadias, obesity, osteoarthritis, osteopenia, osteoporosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, migraine, dizziness, neuropathy a compound of the formula (I) of the present invention for anorexia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), dementia, major depressive disorder, psychosis, menarche age, endometriosis or infertility Or a tautomer, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • Another aspect of the invention relates to a method for treating bone cancer, breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, cervical cancer, lung cancer, leiomyomas, uterine leiomyoma in a mammal Alcoholism, migraine, aortic aneurysm, susceptibility to myocardial infarction, aortic valve sclerosis, cardiovascular disease, coronary artery disease, hypertension, deep vein thrombosis, Graves' disease, arthritis, multiple sclerosis, liver Hardening, hepatitis B, chronic liver disease, cholestasis, hypospadias, obesity, osteoarthritis, osteopenia, osteoporosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, migraine, dizziness, anorexia nervosa , a method of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), dementia, major depressive disorder, psychosis, menarche age, endometriosis or infertility
  • the active ingredient-containing pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, dragees, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or Tincture.
  • Oral compositions can be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions, such compositions may contain one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives, To provide a pleasing and tasty pharmaceutical preparation. Tablets contain the active ingredient and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of a tablet for admixture.
  • excipients can be inert excipients; granulating and disintegrating agents; and lubricants. These tablets may be uncoated or may be coated by masking the taste of the drug or delaying disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thus providing a sustained release effect over a longer period of time.
  • water soluble taste masking materials can be used.
  • Oral formulations can also be provided in soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, or the active ingredient in admixture with a water carrier.
  • the aqueous suspension contains the active substance and excipients suitable for the preparation of the aqueous suspension for mixing.
  • excipients are suspending agents; the dispersing or wetting agents can be naturally occurring phospholipids.
  • the aqueous suspension may also contain one One or more preservatives, one or more colorants, one or more flavoring agents, and one or more sweeteners.
  • An oil suspension can be formulated by suspending the active ingredient in vegetable oil or mineral oil.
  • the oil suspension may contain a thickening agent.
  • the above sweeteners and flavoring agents may be added to provide a palatable preparation. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant.
  • the dispersible powders and granules suitable for the preparation of aqueous suspensions can be provided by the addition of water to provide the active ingredient and dispersing or wetting agents, suspending agents or one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents can be used to illustrate the above examples. Other excipients such as sweetening, flavoring, and coloring agents may also be added. These compositions are preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
  • compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase can be a vegetable oil or a mineral oil or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifiers can be naturally occurring phospholipids. Sweeteners are available.
  • Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, a colorant, and an antioxidant.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be in the form of a sterile injectable aqueous solution.
  • acceptable vehicles or solvents that may be employed are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oily phase.
  • the injection or microemulsion can be injected into the bloodstream of the patient by a local injection.
  • the solution and microemulsion are preferably administered in a manner that maintains a constant circulating concentration of the compound of the invention.
  • a continuous intravenous delivery device can be used.
  • An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS.TM.5400 intravenous pump.
  • compositions of the invention may be in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension may be formulated according to known techniques using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension prepared in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent. Further, it is convenient to use a sterile fixed oil as a solvent or a suspending medium. Further, a fatty acid can also be used as an injection.
  • the compounds of the invention may be administered in the form of a suppository for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus dissolves in the rectum to release the drug.
  • the dosage of the drug to be administered depends on a variety of factors including, but not limited to, the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, and the patient's behavior.
  • the dosage, the patient's diet, the time of administration, the mode of administration, the rate of excretion, the combination of drugs, etc.; in addition, the optimal treatment mode such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt The type can be verified according to traditional treatment options.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 , 2-dimethyl Propyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl Base, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl
  • lower alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an alkane Base, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, naphthenic An oxy group, a heterocycloalkoxy group, a cycloalkylthio group, a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • an alkane Base alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, hetero
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 6 carbon atoms. One carbon atom.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • a polycycloalkyl group includes a spiro ring, a fused ring, and a cycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between 5 to 20 members of a single ring, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the rings.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an all-carbon polycyclic group of an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double keys, but no There is a ring with a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete Conjugate ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Base, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O).
  • a hetero atom of m (where m is an integer of 0 to 2), but excluding the ring moiety of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon. It preferably contains from 3 to 12 ring atoms, of which from 1 to 4 are heteroatoms; more preferably from 3 to 6 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine.
  • the base, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like are preferably piperidinyl or pyrrolidinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between 5 to 20 members of a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (O). ) m (where m is an integer 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total A ⁇ -electron system of a yoke in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms being carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bridge heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene. Base and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle
  • An alkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group is preferably a phenyl group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl,
  • a pyrimidinyl group, a thiadiazole, a pyrazinyl group or the like is preferably an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyrimidinyl group or a thiazolyl group; more preferably a pyrazolyl group or a thiazolyl group.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Sulfur, alkylamino, halogen , mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, Carboxyl or carboxylate group.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by a halogen wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with a deuterium atom, wherein alkyl is as defined above.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • amino means -NH 2.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • aldehyde group refers to -CHO.
  • carboxylate group refers to -C(O)O(alkyl) or -C(O)O(cycloalkyl), wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • acyl halide refers to a compound containing a -C(O)-halogen group.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms, independently of each other, substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the invention which is safe for use in mammals and Effective and have the biological activity it deserves.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, and C
  • the compound of the formula (Ia) is reacted with a compound of the formula (Ib) under basic conditions to give a compound of the formula (Ic), and the alkali reagent of the reaction is preferably sodium triacetoxyborohydride; the obtained formula (Ic)
  • the compound is reacted with boron tribromide at room temperature to obtain a compound of the formula (Id); the obtained compound of the formula (Id) is reacted with a compound of the formula (Ie) and triisopropylchlorosilane under heating to obtain a compound of the formula (If);
  • the compound of the formula (If) is further reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride under low temperature conditions to obtain a compound of the formula (Ig); and the obtained compound of the formula (Ig) is reacted with a borane substance under a catalyst condition to obtain
  • the compound of the formula (IV) the catalyst reagent of the reaction is preferably [1,1'-bis(dip
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases.
  • organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases.
  • potassium acetate, sodium t-butoxide or potassium t-butoxide including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the catalysts involved include, but are not limited to, 2-dicyclohexylphosphine-2,4,6-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ )-2,2'-bis-(diphenylphosphine)-1,1 '-binaphthyl, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, palladium acetate, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride, triphenylphosphine, tetrakis Palladium.
  • Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water or N,N-dimethylformamide.
  • R is an alkyl or cycloalkyl group, wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are optionally selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, an amino group, a cyano group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, and a cycloalkyl group. Substituted by a substituent;
  • Ring A, Ring B, R 1 to R 6 , m, n, x and y are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the formula (I) of the present invention can also be produced as follows:
  • the compound of the formula (Ii) is reacted with a nitroalkane compound, methylamine and ammonium acetate under heating to obtain a compound of the formula (Ij); the obtained compound of the formula (Ij) is obtained under acidic conditions with Lenny
  • the nickel reacts to obtain a compound of the formula (Ik); the reactive acid reagent is preferably acetic acid; and the obtained compound of the formula (Ik) is reacted with a compound of the formula (Ib) under basic conditions to give a compound of the formula (Id).
  • the alkali reagent for the reaction is preferably sodium triacetoxyborohydride and triethylamine; the obtained compound of the formula (Id) is reacted with a compound of the formula (Ie) and triisopropylchlorosilane under heating to obtain a general formula.
  • Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water or N,N-dimethylformamide.
  • R is an alkyl or cycloalkyl group, wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are optionally selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, an amino group, a cyano group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, and a cycloalkyl group. Substituted by a substituent;
  • Ring A, Ring B, R 1 to R 6 , m, n, x and y are as defined in the general formula (I).
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was four.
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS Methyl silane
  • the measurement of the MS was carried out using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Dari Companies such as chemicals.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction used a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And the ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • Purification compounds using column chromatography eluent systems and thin layer chromatography developer systems include: A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, C: dichloromethane and acetone
  • A dichloromethane and methanol systems
  • B n-hexane and ethyl acetate systems
  • C dichloromethane and acetone
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid may be added for adjustment.
  • 4-cyclopropylaniline hydrochloride 4d (390 mg, 2.30 mmol, Pharmacy) was dissolved in 10 mL of dichloroethane, triethylamine (233 mg, 2.30 mmol) was added, stirred for 5 minutes, and 4c (345 mg, 2.30 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (730 mg, 3.45 mmol) were stirred for 12 hours.
  • the reaction solution was added with 10 mL of water and extracted with dichloromethane (10 mL ⁇ 3). The organic phase was combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was obtained to give the titled product 4e ( 540 mg, brown vis.
  • reaction mixture was raised to room temperature, 500 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred. The solid was precipitated, filtered, and the filtrate cake and filtrate were collected to obtain crude title product 21d (340.3 g, viscous liquid), and the product was not purified. Directly invest in the next step.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was cooled to room temperature, and then added with 100 mL of water and ethyl acetate (100 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography with eluent system C The residue gave the title product 21j (1.
  • Example 7 Using the synthetic route of Example 7, the first starting material 7a was replaced with 4-cyclopropyl-2-fluoroaniline (prepared by the known method "Tetrahedron Lett, 2002, 43, 6987") to obtain the title product. 22 (270 mg, yellow solid).
  • reaction solution was cooled to room temperature, and then added with 50 mL of water, and the mixture was evaporated to ethyl acetate (50mL ⁇ 3), and the organic phase was combined, and the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the resulting residue was purified to give the titled product 25e (306 mg, m.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and then evaporated,jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then 10 mL of water was added to the residue, and the mixture was stirred.
  • the mixture was adjusted to pH 5 with 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3).
  • the sodium solution was washed (10 mL ⁇ 1), dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated. ), yield: 60.0%.
  • the crude product 28d (29 g, 85 mmol) and p-isopropylaniline (20 g, 153 mmol) were placed in a reaction flask, and the reaction was stirred at 100 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, 150 mL of water was added to the reaction mixture, and ethyl acetate (300 mL ⁇ 3) was evaporated. The resulting residue was purified to give titled product 38a (21 g, m.
  • 51d (437mg, 1.06mmol) was dissolved in 50mL of dichloromethane, 2,6-lutidine (170mg, 1.59mmol) was added, added, cooled to 0 ° C in ice bath, and trifluoromethanesulfonic anhydride was added dropwise. 447 mg, 1.59 mmol), the ice bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was quenched by the addition of 30 mL of water, and the mixture was separated, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and then filtered to remove the solvent, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title product was 51e (359 mg, pale yellow solid).
  • the crude product 51f (190 mg, 0.40 mmol) was dissolved in 5 mL of methanol, and 2M sodium hydroxide solution (1 mL, 2 mmol) was added, and the reaction was stirred for 16 hours.
  • the reaction solution was adjusted to pH 4 by dropwise addition of 1M hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2), and the organic phase was combined and washed with 10 mL of saturated sodium chloride The sodium was dried, and the residue was evaporated to dryness.
  • the title product 52 (58 mg, yellow solid) was obtained from the title compound (50 g).
  • Test Example 1 Inhibition of binding of E to ER by the compound of the present invention
  • the compound of the present invention inhibits the binding of E (estrogen, estrogen) to ER (estrogen receptor), thereby blocking the binding of the E and ER complexes to the ERE (estrogen responsive element), which in turn blocks The expression of downstream luciferase protein.
  • the purpose of this experiment was to test the inhibitory effect of the compound on E and ER binding, and to evaluate the in vitro activity of the compound based on the IC 50 size.
  • Penicillin-streptomycin solution Hyclone SV30010 DMSO Shanghai Titan Chemistry G75927B Deionized water Shanghai Hengrui Medicine self made ERE-pGL4.17 Jin Weizhi Biotechnology Co., Ltd. synthesis
  • the ERE was cloned upstream of the luciferase gene, and MCF-7/ERE-luciferase monoclonal cells were selected by transfecting MCF-7 (Chinese Academy of Sciences, Culture Collection Committee Cell Bank, TCHu74).
  • MEM hyclone, SH30024
  • 10% charcoal stripped FBS Mooregate, FBSF
  • 1% sodium pyruvate sigma, S8636
  • 1% non-essential amino acids sigma, M7145
  • Medium was seeded with MCF-7/ERE-luciferase cells at a seeding density of 30,000 cells/well, and the cells were cultured at 37 ° C, 5% CO 2 .
  • the drug was configured as a 20 mM stock solution, diluted 10 fold with 100% DMSO, and diluted 20-fold with medium.
  • the medium was removed, 0.1 nM estradiol (sigma, E2758) and 10 ⁇ l of the drug diluted with the medium were added to each well, and the control group was added with DMSO, and the mixture was gently shaken and mixed.
  • the cells were cultured in a 37 ° C, 5% CO 2 incubator. After 24 hours, the cell culture medium was discarded. 50 ⁇ L/well of the prepared luciferase substrate (promega, E6110) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 10-15 min. Chemiluminescent signal value.
  • the inhibitory effect of the compound of the present invention on the binding of E to ER was measured by the above test, and the chemiluminescence signal value and the logarithmic concentration of the compound were plotted by Graghpad Prism, and the IC 50 values measured are shown in Table 1.
  • the compounds of the present invention have a significant inhibitory effect on the binding of E to ER.
  • Test Example 2 Inhibitory effect of the compound of the present invention on proliferation of MCF7 cells
  • the purpose of this experiment was to test the inhibitory effect of the compound of the present invention on the proliferation activity of MCF7 cells by the ATP method, and evaluate the in vitro activity of the compound according to the IC 50 size.
  • MCF-7 (Chinese Academy of Sciences, Culture Collection, Cell Bank, TCHu74) cells were seeded in a 96-well plate containing 10% FBS (Gibco, 10099-141) and 1% sodium pyruvate (sigma, S8636). 1% non-essential amino acid (sigma, M7145) in MEM (hyclone, SH30024.01B) medium, seeding density of 4,000 cells/well, and cells were cultured at 37 ° C, 5% CO 2 . The compound was configured as a 20 mM stock solution, diluted to a final concentration of 1000% with a 100% DMSO gradient, and diluted 20-fold with a medium containing 2% FBS.
  • the medium was removed, 90 ⁇ l of medium containing 2% FBS and 10 ⁇ l of drug were added to each well, and 10 ⁇ l of DMSO was added to the control group, and gently mixed by shaking.
  • the blank group contained only 100 ⁇ l of 2% FBS medium and placed at 37 ° C.
  • the cells were cultured in a 5% CO 2 incubator.
  • 50 ⁇ l of the mixed Cell Titer-Glo (Promega, G7571) was added to each well, and the mixture was shaken and allowed to stand at room temperature for 10 min to measure the chemiluminescence signal value.
  • the compounds of the present invention have a significant inhibitory effect on the proliferation of MCF7 cells.
  • Testing of the compounds of the invention causes ER degradation which is used to determine the degradation of ER by the compounds of the invention.
  • MCF-7 cell line (TCHu 74, Cell Culture Bank of the Chinese Academy of Sciences)
  • MCF-7 cells were cultured in DMEM/F-12 + 10% FBS medium.
  • MCF-7 was resuspended in DMEM/F-12 medium + 10% activated carbon-treated FBS, and seeded in a 48-well plate at 50,000 cells/well for 22-24 hours.
  • test compound was diluted into the medium and added to a 48-well plate; the ERa capture antibody was diluted to 1 ug/ml with PBS, added to a 96-well plate at 100 ul/well, and the plate was coated and allowed to stand overnight at room temperature. .
  • the coated 96-well plate was washed twice with PBS, and 110 ul/well blocking solution (1% BSA in PBS) was added and blocked at room temperature for 1 hour.
  • the 48-well plate was washed once with PBS, and the residual liquid was aspirated.
  • 60 ul of lysate (6 M urea, 1 mM EDTA, 0.5% Triton X-100, 1 mM PMSF, Protease Inhibitor cocktail) was added to the ice.
  • the degradation of the compound AZD9496 at 3 ⁇ M was set to 100%, and the Emax of the other compounds was (OD negative control- OD compound 3 ⁇ M ) / (OD negative control - OD AZD9496 3 ⁇ M ) ⁇ 100%, negative
  • the control was a DMSO well.
  • the compound of the present invention has obvious degradation effect on ER ⁇ , and the compound of the present invention has a significant increase in Emax (%) value of ER ⁇ degradation compared with positive AZD-9496.
  • Test Example 4 Pharmacokinetic tests of the compounds of Examples 1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39 and 42 of the present invention
  • BALB/C nude mice were used as test animals, and BALB/C nude mice were intragastrically administered with the compounds of Examples 1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39 and 42 by LC/MS/MS. The concentration of the drug in the plasma at the moment. The pharmacokinetic behavior of the compounds of the present invention in BALB/C nude mice was investigated and their pharmacokinetic characteristics were evaluated.
  • mice Female, were divided into 9 groups on average; after fasting overnight, they were intragastrically administered, and the administration volume was 0.2 ml/10 g.
  • the concentration of the prodrug in the plasma and the dosing solution was determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC/MS/MS).
  • the compound of the present invention has good absorption of the drug and has obvious pharmacological absorption effect.

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Abstract

本发明涉及苯并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的苯并哌啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为雌激素受体调节剂预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选乳腺癌。其中通式(I)中的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

苯并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种苯并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，本发明公开了其作为雌激素受体调节剂预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选乳腺癌。
背景技术
经过长期的基础研究和临床监测，人们发现乳腺癌、卵巢癌、骨质疏松、精神分裂症和老年痴呆症等疾病与雌激素信号通路的异常有密切的联系。雌激素是一种由内分泌系统分泌的类固醇类激素，在生殖系统、骨组织、心血管、免疫系统和中枢神经系统中都发挥着重要的作用。雌激素信号传递系统在调节细胞生长、分化和凋亡过程中起着重要的作用。雌激素依赖性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、和子宫内膜癌等的发生与发展均与雌激素有着密切的关系。目前乳腺癌主要的化学疗法是用抗雌激素剂例如他莫昔芬(Tamoxifen)，但他莫昔芬在子宫中表现出雌激素激动剂的性质，对子宫的癌细胞有刺激作用。由于这些严重的副作用，寻求新的安全有效的治疗方法势在必行。
雌激素信号通路的一个重要蛋白是雌激素受体(ER)，ER是甾体激素受体，属于核受体超家族的由配体激活的转录因子，包含两种亚型：分别由不同基因编码的ERα(1950年发现)和ERβ(1996年发现)。ERα和ERβ在氨基酸水平上显现高度的相似性，其在DNA结合结构域的相似度高达97％，配体结合结构域的相似度达56％，然而，在N末端仅有24％的低同源性。ER包含6个结构域(A-F)，组成4个主要的功能区，N端A/B域的功能区具有非配体依赖的转录激活功能区AF-1，AF-1具有组成性激活活性，通过与基础转录因子、复活因子和其它转录因子的作用激活靶标基因的转录，该区域有多个磷酸化位点，有文献报导AF-1的作用依赖于蛋白的磷酸化。C域组成的DNA结合结构域(DBD)具有高度的保守性，包含2个锌指结构域，能特异性地结合到靶标DNA上，同时该结构域对受体的二聚化具有重要的作用。D域为铰链区，链接DBD和配体结构域(LBD)，保守性较低(两亚型间的同源性仅30％)。C端的E域组成配体结合结构域(LBD)，该结构域决定ER与雌激素、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体下调剂)等配体的特异性结合。LBD具有配体依赖的转录激活功能区AF-2，与AF-1协同作用发挥ER受体激活靶基因转录的功能。同时，LBD具有很强的二聚化界面，并在没有配体的情况下仍能发挥作用，因此，LBD是受体发生二聚化的关键部位。
ERα主要分布在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中，而ERβ主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。由于全激动剂或全拮抗剂都有 较严重的副作用，SERM的研究应运而生。其“选择性”是指SERM在某些组织如骨、肝、心血管系统ERβ集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂。其在子宫(ERα较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。目前已上市的SERM包括他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)、苯卓昔芬(Bazedoxifene)、托瑞米芬(Toremifene)等，但研究发现目前已上市的SERM仍有严重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬长期服用会引起子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌等，而雷洛昔芬常见的副作用包括潮热、腿痛、乳房触痛和静脉栓塞等。因此研究并开发新型的化合物仍是亟需解决的问题。
他莫昔芬，其属于被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一类化合物，具有稳定ERα并略微上调ERα受体水平的作用；与此相反，氟维司群(fulvestrant)引起ERα的快速降解，加剧ER受体信号通路的阻滞，此类化合物被称为选择性雌激素受体下调剂(SERDs)。这些SERMs和SERDs的作用机制的差异似乎也是引起这些化合物抵抗的机制。很多他莫昔芬抵抗而ER保持阳性的肿瘤对氟维司群依旧敏感。临床发现，SERDs如氟维司群能够有效治疗一些ERα阳性，他莫昔芬耐受的乳腺癌。因此，引起ER-alpha降解的化合物可用于延长抗雌激素疗法(可能依次使用不同的SERMs、芳香酶抑制剂和SERDs)成功治疗的乳腺癌患者的疗效持续时间。
公开的选择性雌激素受体介导的调节剂专利申请包括WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014191726、WO2015092634、WO2014135834和WO2014106848，EP1113007A公开了一类结构相似的雌激素激动/拮抗剂。
为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对雌激素信号通路的SERD。因此，针对目前市场上该领域的研究，尤其是阿斯利康(AstraZeneca)公司处于临床一期的AZD-9496化合物，本发明将提供一种新型结构的SERD，与AZD-9496化合物相比，在对E与ER的结合的抑制作用、ER降解和MCF7细胞增殖等方面都表现出良好的活性，特别在ER降解的Emax值方面，具有更为突出的优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2016108367-appb-000001
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B为芳基或杂芳基；
R1各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、羟基、硝基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、羟基、硝基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、羟基、硝基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、羟基、硝基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
x为0、1、2或3；且
y为0、1、2、3、4或5。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中环A为杂芳基，优选为吡唑基或噻唑基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2016108367-appb-000002
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环B、R1～R6、m、n、x和y如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中环B为芳基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐， 其任选为通式(III)所示的化合物：
Figure PCTCN2016108367-appb-000003
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R1～R6、m、n和y如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(III-1)所示的化合物：
Figure PCTCN2016108367-appb-000004
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R1～R6、m、n和y如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R1为氢原子或卤素。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和环烷基，其中所述烷基进一步任选被选自卤素、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3为氢原子。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R4选自氢原子、氘代烷基、卤代烷基和烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R5为氢原子或烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R6为氢原子。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中n为0或2。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中y为0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中m为0。
通式(I)的典型化合物，包括但不限于：
Figure PCTCN2016108367-appb-000005
Figure PCTCN2016108367-appb-000006
Figure PCTCN2016108367-appb-000007
Figure PCTCN2016108367-appb-000008
Figure PCTCN2016108367-appb-000009
Figure PCTCN2016108367-appb-000010
Figure PCTCN2016108367-appb-000011
Figure PCTCN2016108367-appb-000012
Figure PCTCN2016108367-appb-000013
Figure PCTCN2016108367-appb-000014
Figure PCTCN2016108367-appb-000015
Figure PCTCN2016108367-appb-000016
Figure PCTCN2016108367-appb-000017
Figure PCTCN2016108367-appb-000018
Figure PCTCN2016108367-appb-000019
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明进一步提供一种通式(IV)所示的化合物，
Figure PCTCN2016108367-appb-000020
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R为烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、R1～R6、m、n、x和y如通式(I)中所定义。
本发明另外提供一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000021
通式(IV)化合物在碱性条件下水解得到通式(I)化合物；
其中：
R为烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、R1～R6、m、n、x和y如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的上述各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备雌激素受体调节剂中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中所述癌症可以为乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病、白血病、平滑肌瘤(例如子宫平滑肌瘤)；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌；所述中枢神经系统(CNS)缺陷可以 为酒精中毒或偏头痛；所述心血管系统缺陷可以为主动脉瘤、易感性心肌梗死、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压；所述血液系统缺陷可以为深静脉血栓形成；所述免疫及炎症疾病可以为格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化；所述易感性感染可以为乙型肝炎、慢性肝病；所述代谢缺陷可以为骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症；所述神经缺陷可以为阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕；所述精神缺陷可以为神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病；所述生殖缺陷可以为月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症等。
本发明进一步涉及一种用作药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明进一步涉及一种本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，其作为治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物。其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症如上所定义。
本发明进一步涉及一种治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。该方法表现出突出的疗效和较少的副作用。其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症如上所定义。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。其中所述的癌症如上所定义。
本发明另一方面涉及一种作为治疗癌症的药物的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。其在治疗癌症方面表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症如上所定义。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。该方法表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症如上所定义。
本发明另一方面涉及一种作为治疗哺乳动物中的骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症或不育症的药物的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗哺乳动物中的骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症或不育症疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂；造粒剂和崩解剂；和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂，或其中活性成分与水溶性载体混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂。水混悬液也可以含有一 种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂。可用甜味剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲 基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000022
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没 有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000023
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000024
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺 原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000025
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000026
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000027
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000028
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000029
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016108367-appb-000030
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤 素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“醛基”指-CHO。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和 有效性，且具有应有的生物活性。
本发明中“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中任意一种或几种。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2016108367-appb-000031
方案一
在碱性条件下，通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生反应，得到通式(I-c)化合物，该反应的碱试剂优选三乙酰基硼氢化钠；得到的通式(I-c)化合物在常温下与三溴化硼反应，得到通式(I-d)化合物；得到的通式(I-d)化合物在加热条件下，与通式(I-e)化合物和三异丙基氯硅烷发生反应，得到通式(I-f)化合物；得到的通 式(I-f)化合物在低温条件下，进一步与三氟甲磺酸酐发生反应，得到通式(I-g)化合物；得到的通式(I-g)化合物在催化剂条件下，与硼烷类物质发生反应，得到通式(IV)化合物，该反应的催化剂试剂优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；得到的通式(IV)化合物在碱性条件下水解，得到通式(I)化合物，该反应的碱试剂优选氢氧化锂和氢氧化钠。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
其中涉及到的催化剂包括但不限于2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、(±)-2,2’-双-(二苯基膦)-1,1’-联萘、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦、四(三苯基膦)钯。
所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
其中：
R为烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、R1～R6、m、n、x和y如通式(I)中所述定义。
本发明通式(I)所示的化合物还可以如下制备：
Figure PCTCN2016108367-appb-000032
方案二
通式(I-i)化合物在加热条件下，与硝基烷类化合物、甲胺和乙酸铵发生反应，得到通式(I-j)化合物；得到的通式(I-j)化合物在酸性条件下，与兰尼镍发生反应，得到通式(I-k)化合物；该反应酸性试剂优选乙酸；得到的通式(I-k)化合物在碱性条件下与通式(I-b)化合物发生反应，得到通式(I-d)化合物，该反应的碱试剂优选三乙酰基硼氢化钠和三乙胺；得到的通式(I-d)化合物在加热条件下，与通式(I-e)化合物和三异丙基氯硅烷发生反应，得到通式(I-f)化合物；得到的通式(I-f)化合物在低温条件下，进一步与三氟甲磺酸酐发生反应，得到通式(I-g)化合物；得到的通式(I-g)化合物在催化剂条件下，与硼烷类物质发生反应，得到通式(IV)化合物，该反应的催化剂试剂优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；得到的通式(IV)化合物在碱性条件下水解，得到通式(I)化合物，该反应的碱试剂优选氢氧化锂和氢氧化钠。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
其中：
R为烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、R1～R6、m、n、x和y如通式(I)中所述定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)；
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016108367-appb-000033
第一步
4-乙基-N-(1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)苯胺1c
将1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-酮1a(820mg，5mmol)、4-乙基苯胺1b(0.75mL，6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.58g，7.5mmol)溶于30mL1,2-二氯乙烷中，搅拌反应16小时。向反应液中加入30mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1c(700mg，黄色油状物)，产率：51.9％。
MS m/z(ESI):270.2[M+1]
第二步
3-(2-((4-乙基苯基)氨基)丙基)苯酚1d
冰浴下，将1c(640mg，2.37mmol)溶解于18mL二氯甲烷中，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.7mL，4.7mmol)，加毕，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入30mL水淬灭反应，减压蒸除二氯甲烷，再加入30mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1d(540mg，黄色油状物)，产率：89.4％。
第三步
(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1f
将1d(270mg，1.06mmol)，(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(402mg，2.11mmol)和三异丙基氯硅烷(1.02g，5.29mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至120℃，搅拌反应3小时。停止加热，反应液温度冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1f(292mg，黄色固体)，产率：64.6％。
第四步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1g
将1f(292mg，0.68mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(110mg，1.02mmol)，加毕冰浴冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(289mg，1.02mmol)，加毕撤去冰浴，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入30mL水淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1g(163mg，浅黄色固体)，产率：42.7％。
第五步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1i
将1g(163mg，0.29mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(91mg，0.44mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg，0.03mmol)溶解于12mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝7:1)的混合溶液中，加入2M碳酸钠溶液(0.29mL，0.58mmol)，加毕，120℃微波反应40分钟。冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1i(143mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。
第六步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸1
将粗品1i(143mg，0.29mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2M氢氧化钠溶液(0.73mL，1.45mmol)，加毕，搅拌反应16小时。滴加1N盐酸至反应液pH至2，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1(85mg，类白色固体)，产率：61.2％。
MS m/z(ESI):478.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.78(m,1H),2.51-2.59(m,2H),1.26(d,3H),1.19(t,3H)。
实施例2,3
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸2
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸3
Figure PCTCN2016108367-appb-000034
Figure PCTCN2016108367-appb-000035
将1(310mg,0.65mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.*25cm,5um；流动相：正己烷：乙醇：三氟乙酸＝50：50：0.01，流速：10mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物2(108mg，黄色固体)和3(95mg，黄色固体)。
化合物2：
MS m/z(ESI):478.5[M+1]；
手性HPLC分析:保留时间17.940分钟，手性纯度：99.1％(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*25cm,5um；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝50/50/0.01(v/v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.78(m,1H),2.51-2.59(m,2H),1.16-1.20(m,3H),0.95(d,3H)。
化合物3：
MS m/z(ESI):478.5[M+1]；
手性HPLC分析:保留时间23.198分钟，手性纯度：99.3％。％(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*25cm,5um；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝50/50/0.01(v/v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.78(m,1H),2.51-2.59(m,2H),1.16-1.20(m,3H),1.06(d,3H)。
实施例4
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016108367-appb-000036
第一步
3-(2-硝基丙基-1-烯-1-基)苯酚4b
将间羟基苯甲醛4a(10g，81.9mmol)、硝基乙烷(60g，819mmol)和乙酸铵(1.54g，20mmol)加入到反应瓶中，加热至80℃，加入甲胺(1g，32.2mmol)，加毕，搅拌反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4b(9.5g，黄色固体)，产率：64.6％。
第二步
1-(3-羟基苯基)丙烷-2-酮4c
将4b(9.5g，53mmol)加入到110mL甲醇和水的混合溶液中(V:V＝10:1)，加入兰尼镍(10％，9.5g)和乙酸(3.2g，53mmol)，加毕，氢气置换三次，搅拌反应16小时。过滤，滤液蒸除大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用 无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4c(3.7g，黄色油状物)，产率：46.8％。
第三步
3-(2-((4-环丙基苯基)氨基)丙基)苯酚4e
将4-环丙基苯胺盐酸盐4d(390mg，2.30mmol，毕得医药)溶解于10mL二氯乙烷中，加入三乙胺(233mg，2.30mmol)，搅拌5分钟，加入4c(345mg，2.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(730mg，3.45mmol)，搅拌反应12小时。反应液加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4e(540mg，褐色粘稠物)，产率：87.8％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯4h
氩气氛下，将4-溴-2,6-二氟苯甲醛4f(10g，45.2mmol)、丙烯酸甲酯4g(6.1mL，67.9mmol)、三(邻甲基苯基)膦(1.4g，4.52mmol)、醋酸钯(507mg，2.26mmol)和三乙胺(12.5mL，90.4mmol)加入到100mL的N’,N’-二甲基苯胺中，加毕，加热至80℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，向反应液中加入300mL水，过滤，滤饼依次用水(50mL×3)和正己烷(50mL×3)洗涤，干燥，得到标题产物4h(10g，黄色固体)，产率：98.0％。
第五步
(E)-3-(4-(2-(4-环丙基苯基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯4i
将4e(4.8g，18.7mmol)，4h(8.5g，37.4mmol)和三异丙基氯硅烷(7.2g，37.4mmol)加入到120mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至120℃，搅拌反应3小时。停止加热，反应液温度冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4i(7.0g，黄色油状物)，产率：85.4％。
第六步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯4j
将4i(3g，6.8mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(1.1g，10.2mmol)，加毕冰浴冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(2.5g，8.87mmol)，加毕撤去冰浴，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4j(1.6g，黄色油状物)，产率：39.0％。
第七步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯4k
将4j(1.0g，1.65mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(514mg，2.47mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(120mg，0.165mmol)溶解于14mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝5:2)的混合溶液中，加入2M碳酸钠溶液(1.65mL，3.3mmol)，加毕，120℃微波反应1小时。冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4k(420mg，黄色油状物)，产率：47.3％。
第八步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸4
将4k(420mg，0.78mmol)溶解于20mL甲醇和四氢呋喃混合溶液中(V:V＝1:1)，加入2M氢氧化钠溶液(2mL，4.0mmol)，加毕，搅拌反应16小时。滴加1N盐酸至反应液pH至3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4(180mg，黄色固体)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI):525.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.05(s,1H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,1H),7.29(s,1H),7.21(d,1H),7.01-6.90(m,6H),6.32(d,1H),6.12(s,1H),4.35-4.28(m,1H),3.94(s,3H),3.69-3.60(m,1H),2.81 2.68(m,2H),1.83 1.74(m,1H),1.07-0.96(m,2H),0.91-0.84(m,2H),0.60(d,3H)。
实施例5
(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016108367-appb-000037
Figure PCTCN2016108367-appb-000038
第一步
N-(2-乙基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺5c
将3-甲氧基苯乙酸5a(1.66g，10mmol)、2-乙基苯胺5b(1.21g，10mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.3g，12mmol)和4-二甲氨基吡啶(122mg，1mmol)加入到30mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5c(2.45g，白色固体)，产率：91.1％。
第二步
2-乙基-N-(3-甲氧基苯乙基)苯胺5d
将5c(2.45g，9.1mmol)加入到60mL四氢呋喃中，分批加入四氢锂铝(1.73g，45.5mmol)，加毕，搅拌反应16小时。向反应液中滴加2mL水淬灭反应，滴加氢氧化钠溶液(5％，5.2mL)，搅拌均匀，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5d(1.05g，棕色油状物)，产率：45.0％。
第三步
3-(2-((2-乙基苯基)氨基)乙基)苯酚5e
将5d(1.05g，4.11mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，用干冰丙酮浴冷却反应液至-78℃，滴加溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，8.2mL)，加毕，撤去干冰丙酮浴，反应液温度升至室温，搅拌反应16小时。向反应液中加入30mL水淬灭反应，减压蒸除二氯甲烷，再加入30mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5e(620mg，黄色固体)， 产率：62.6％。
第四步
(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯5f
将5e(520mg，2.15mmol)，4h(975mg，4.31mmol)和三异丙基氯硅烷(2.07g，10.75mmol)加入到15mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至120℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液温度冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5f(720mg，无色油状物)，产率：74.6％。
第五步
(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯5g
将5f(720mg，1.6mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(0.28mL，2.4mmol)和三氟甲磺酸酐(0.4mL，2.4mmol)，加毕，搅拌反应3小时。向反应液中加入0.5mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5g(660mg，白色固体)，产率：71.0％。
第六步
(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯5h
将5g(104.6mg，0.18mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(56.1mg，0.27mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.018mmol)溶解于2.4mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝7:1)的混合溶液中，加入2M碳酸钠溶液(0.18mL，0.36mmol)，加毕，120℃微波反应1小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5h(60mg，无色油状物)，产率：65.0％。
第七步
(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸5
将5h(60mg，0.12mmol)溶解于6mL甲醇和四氢呋喃混合溶液中(V:V＝1:1)，加入2M氢氧化钠溶液(1mL，2.0mmol)，加毕，搅拌反应16小时。滴加1N盐酸至反应液pH至3，过滤，滤饼干燥，得到标题产物5(40mg，黄色固体)，产率：68.5％。
MS m/z(ESI):500.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.42(s,1H),7.20-7.29(m,4H),7.10-7.13(m,2H),7.00-7.02(d,1H),6.69-6.71(d,1H),6.51-6.55(d,1H),5.90(s,1H),3.85(s,3H),3.12-3.21(m,2H),2.84-2.89(m,1H),2.60-2.64(m,2H),1.22-1.25(m,2H),1.01-1.06(t,3H)。
实施例6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-乙基苯基)-3甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016108367-appb-000039
第一步
2-乙基-N-(1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)苯胺6a
将1a(820mg，5mmol)、5b(0.75mL，6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.58g，7.5mmol)溶于30mL三氯乙烷中，搅拌反应16小时。向反应液中加入30mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余 物，得到标题产物6a(800mg，黄色油状物)，产率：59.3％。
第二步
3-(2-((2-乙基苯基)氨基)丙基)苯酚6b
冰浴下，将6a(800mg，2.97mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(6mL，6.0mmol)，加毕，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入15mL水淬灭反应，减压蒸除二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物6b(540mg，黄色油状物)，产率：71.2％。
第三步
(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6c
将6b(400mg，1.56mmol)，1e(596mg，3.13mmol)和三异丙基氯硅烷(1.5g，7.8mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至120℃，搅拌反应3小时。停止加热，反应液温度冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6c(440mg，黄色固体)，产率：65.7％。
第四步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6d
冰浴下，将6c(440mg，1.03mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(165mg，1.54mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(436mg，1.54mmol)，加毕，撤去冰浴，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入50mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6d(61mg，浅黄色固体)，产率：10.6％。
第五步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6e
将6d(47mg，0.084mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(26mg，0.13mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6mg，0.0084mmol)溶解于2.4mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝7:1)的混合溶液中，加入2M碳酸钠溶液(0.08mL，0.16mmol)，加毕，120℃微波反应40分钟。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6e(40mg，黄色固体)，产率：97.6％。
第六步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-乙基苯基)-3甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸6
将粗品6e(40mg，0.08mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2M氢氧化钠溶液(0.2mL，0.4mmol)，加毕，搅拌反应16小时。滴加1N盐酸至反应液pH至2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6(4mg，类白色固体)，产率：10.3％。
MS m/z(ESI):478.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.30(d,2H),7.20-7.17(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.58(d,1H),6.36(d,1H),5.33(s,1H),3.91(s,3H),3.05(d,1H),2.95(d,1H),2.62-2.56(m,2H),2.38-2.35(m,1H),0.84(d,3H),0.81(t,3H)。
实施例7
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016108367-appb-000040
第一步
4-异丙基-N-(1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)苯胺7b
将1a(2.0g，12mmol)、4-异丙基苯胺7a(1.95g，14.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.81g，18mmol)溶于50mL二氯乙烷中，搅拌反应5小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7b(2.5g，褐色油状物)，产率：75.3％。
第二步
3-(2-((4-异丙基苯基)氨基)丙基)苯酚7c
冰浴下，将7b(2.5g，8.82mmol)溶解于70mL二氯甲烷中，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(17.6mL，17.6mmol)，加毕，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入50mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7c(2.3g，褐色油状物)，产率：96.6％。
第三步
(E)-3-(4-(6-羟基-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7d
将1e(2.44g，12.8mmol)、7c(2.3g，8.6mmol)和三异丙基氯硅烷(8.23g，42.69mmol)加入到50mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至120℃，搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，向所得残余物中加入20mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7d(2.3g，黄色固体)，产率：61.0％。
第四步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7e
将7d(2.3g，5.21mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(840mg，7.82mmol)，加毕冰浴冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(1.91g，6.77mmol)，加毕撤去冰浴，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7e(1.36g，黄色固体)，产率：45.5％。
第五步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7f
将7e(300mg，0.52mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(173mg，0.78mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(38mg，0.052mmol)溶解于4.8mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝7:1)的混合溶液中，加入2M碳酸钠溶液(0.52mL，1.04mmol)，加毕，120℃微波反应30分钟。冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7f(200mg，浅黄色固体)，产率：74.1％。
第六步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸7
将7f(200mg，0.38mmol)溶解于12.8mL甲醇和四氢呋喃的混溶溶剂中(V:V＝1:1)，加入2M氢氧化钠溶液(1mL，2.0mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入10mL水，搅拌均匀，滴加2N盐酸至反应液pH至3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7(180mg，黄色固体)，产率：92.3％。
MS m/z(ESI):504.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.65(d,1H),7.62(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.06(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.34(d,1H),5.68(s,1H),4.47-4.53(m,1H),4.20(q,2H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.81(m,2H),1.51(t,3H),1.19(d,6H),1.06(s,3H)。
实施例8,9
(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸8
(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸9
Figure PCTCN2016108367-appb-000041
将7(500mg,0.96mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.*25cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇：二乙胺＝60： 40：0.05；流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物8(160mg，黄色固体)和9(160mg，黄色固体)。
化合物8：
MS m/z(ESI):504.5[M+1]
手性HPLC分析:保留时间9.84分钟，手性纯度：100％。(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*25cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇：二乙胺＝60：40：0.05)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.65(d,1H),7.62(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.06(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.34(d,1H),5.68(s,1H),4.47-4.53(m,1H),4.20(q,2H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.81(m,2H),1.51(t,3H),1.19(d,6H),1.06(s,3H)。
化合物9：
MS m/z(ESI):504.5[M+1]
手性HPLC分析:保留时间14.26分钟，手性纯度：99.0％。(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*25cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇：二乙胺＝60：40：0.05)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.65(d,1H),7.62(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.06(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.34(d,1H),5.68(s,1H),4.47-4.53(m,1H),4.20(q,2H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.81(m,2H),1.51(t,3H),1.19(d,6H),1.06(s,3H)。
实施例10
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016108367-appb-000042
Figure PCTCN2016108367-appb-000043
第一步
(E)-3-(4-(2-(4-环丙基苯基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10a
将4e(540mg，2.02mmol)，1e(576mg，3.03mmol)和三异丙基氯硅烷(1.95g，10.10mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至120℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入20mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物10a(490mg，褐色固体)，产率：55.2％。
第二步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10b
将10a(490mg，1.11mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴下依次加入2,6-二甲基吡啶(180mg，1.67mmol)，三氟甲磺酸酐(409mg，1.45mmol)，加毕撤去冰浴，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物10b(230mg，黄色固体)，产率：36.3％。
第三步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10c
将10b(100mg，0.17mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(55mg，0.26mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12mg，0.017mmol)溶解于1.6mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝7:1)的混合溶液中，加入2M碳酸钠溶液(0.17mL，0.34mmol)，加毕，120℃微波反应30分钟。冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物10c(55mg，黄色固体)，产率：64％。
第四步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸10
将10c(55mg，0.1mmol)溶解于4mL甲醇和四氢呋喃的混溶溶剂中(V:V＝1:1)，加入2M氢氧化钠溶液(0.25mL，0.5mmol)，加毕，搅拌反应60小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入10mL水，搅拌均匀，滴加2N盐酸至反应液pH至2～3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物10(50mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI):490.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.65(d,1H),7.58(s,1H),7.38(s,3H),7.30(s,2H),7.24(s,2H),6.92(d,2H),6.71-6.73(m,2H),6.33(d,1H),5.68(s,1H),4.46(m,1H),3.93(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.72(d,1H),1.76-1.79(m,1H),1.05(d,3H),0.83(m,2H),0.57(m,2H)。
实施例11,12
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸11
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸12
Figure PCTCN2016108367-appb-000044
将10(390mg,0.797mmol)进行手性制备(分离条件：手性柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.*25cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇＝60：40，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物11(165mg，黄色固体)和12(165mg，黄色固体)。
化合物11：
MS m/z(ESI):490.5[M+1]
手性HPLC分析:保留时间8.822分钟，手性纯度：100％。(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*15cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇＝60：40)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.58(d,1H),7.36-7.42(m,7H),6.90(d,2H),6.77(d,2H),6.36(d,1H),5.74(s,1H),4.48-4.52(m,1H),3.92(s,3H),3.38-3.43(m,1H),2.82-2.77(d,1H),1.73-1.80(m,1H),1.04(d,3H),0.81-0.84(m,2H),0.55-0.53(m,2H)。
化合物12：
MS m/z(ESI):490.5[M+1]
手性HPLC分析:保留时间12.539分钟，手性纯度：99.4％。(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*15cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇＝60：40)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.58(d,1H),7.36-7.42(m,7H),6.90(d,2H),6.77(d,2H),6.36(d,1H),5.74(s,1H),4.48-4.52(m,1H),3.92(s,3H),3.38-3.43(m,1H),2.82-2.77(d,1H),1.73-1.80(m,1H),1.04(d,3H),0.81-0.84(m,2H),0.55-0.53(m,2H)。
实施例13
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016108367-appb-000045
第一步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯13a
将10b(485mg，0.85mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(283mg，1.275mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(63mg，0.085mmol)溶解于8mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝7:1)的混合溶液中，加入2M碳酸钠溶液(0.85mL，1.7mmol)，加毕，120℃微波反应1小时。冷却至室温，加入 20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物13a(352mg，黄色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI):518.5[M+1]
第二步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸13
13a(350mg，0.676mmol)溶解于28mL甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中(V:V＝1:1)，加入2M氢氧化钠溶液(1.7mL，3.38mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入10mL水，搅拌均匀，滴加2N盐酸至反应液pH至2～3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物13(260mg，黄色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI):504.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.58(d,1H),7.32-7.42(m,7H),6.86-6.88(d,2H),6.75-6.77(d,2H),6.34-6.38(d,1H),5.72(s,1H),4.72(m,1H),4.16-4.22(m,2H),3.36-3.41(m,1H),2.75-2.79(d,1H),1.73-1.77(m,1H),1.45-1.49(m,3H),1.00-1.02(d,3H),0.78-0.80(m,2H),0.50-0.51(m,2H)。
实施例14,15
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸14
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸15
Figure PCTCN2016108367-appb-000046
将13(250mg,0.497mmol)进行手性制备(分离条件：手性柱Superchiral  S-AD(Chiralway),2cm I.D.*25cm,5um，流动相：二氧化碳：乙醇＝60：40，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物14(105mg，黄色固体)和15(110mg，黄色固体)。
化合物14：
MS m/z(ESI):504.5[M+1]；
手性HPLC分析:保留时间9.317分钟，手性纯度：100％。(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*15cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇＝60：40)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.58(d,1H),7.32-7.42(m,7H),6.86-6.88(d,2H),6.75-6.77(d,2H),6.34-6.38(d,1H),5.72(s,1H),4.72(m,1H),4.16-4.22(m,2H),3.36-3.41(m,1H),2.75-2.79(d,1H),1.73-1.77(m,1H),1.45-1.49(m,3H),1.00-1.02(d,3H),0.78-0.80(m,2H),0.50-0.51(m,2H)。
化合物：
MS m/z(ESI):504.5[M+1]；
手性HPLC分析:保留时间14.061分钟，手性纯度：100％。(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*15cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇＝60：40)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.58(d,1H),7.32-7.42(m,7H),6.86-6.88(d,2H),6.75-6.77(d,2H),6.34-6.38(d,1H),5.72(s,1H),4.72(m,1H),4.16-4.22(m,2H),3.36-3.41(m,1H),2.75-2.79(d,1H),1.73-1.77(m,1H),1.45-1.49(m,3H),1.00-1.02(d,3H),0.78-0.80(m,2H),0.50-0.51(m,2H)。
实施例16
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸16
Figure PCTCN2016108367-appb-000047
采用实施例7的合成路线，将第五步原料替换为7e和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题产物16。
MS m/z(ESI):492.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.67(d,1H),7.58(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.25(s,2H),7.06(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.33(d,1H),5.68(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.93(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.71-2.83(m,2H),1.19(d,6H),1.06(s,3H)。
实施例17
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸17
Figure PCTCN2016108367-appb-000048
采用实施例1的合成路线，将第五步原料替换为1g和1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题产物17。
MS m/z(ESI):492.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,1H),7.83(d,1H),7.33-7.55(m,8H),6.98(d,2H),6.73(d,2H),6.43(d,1H),5.81(s,1H),4.54-4.63(m,1H),4.10-4.21(m,2H),3.32-3.35(m,1H),2.78(d,1H),2.39-2.51(m,2H),1.37-1.41(m,3H),1.08-1.12(m,3H),0.95(d,3H)。
实施例18
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丁基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸18
Figure PCTCN2016108367-appb-000049
采用实施例7的合成路线，将第一步原料替换为1a和4-异丁基苯胺，制得标题产物18。
MS m/z(ESI):520.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.79(s,1H),7.57(d,1H),7.37-7.44(m,6H),6.92(d,2H),6.77(d,2H),6.37(d,1H),5.74(s,1H),4.51(m,1H),4.19(q,2H),3.38(dd,1H),2.78(dd,1H),2.31(d,2H),1.75(m,1H),1.47(t,3H),1.03(d,3H),0.90(m,1H),0.85(d,6H)。
实施例19
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-异丁基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸19
Figure PCTCN2016108367-appb-000050
采用实施例1的合成路线，将第一步原料替换为1a和4-异丁基苯胺，制得标题产物19。
MS m/z(ESI):506.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.55(d,1H),7.389-7.34(m,6H),6.92(d,2H),6.76(d,2H),6.36(d,1H),5.73(s,1H),4.50(m,1H),3.90(s,3H),3.38(dd,1H),2.77(dd,1H),2.31(d,2H),1.74(m,1H),1.02(d,3H),0.90(m,1H),0.85(d,6H)。
实施例20
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-丙基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸20
Figure PCTCN2016108367-appb-000051
采用实施例1的合成路线，将第一步原料替换为1a和4-丙基苯胺，制得标题产物20。
MS m/z(ESI):492.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.43-7.53(m,6H),7.37-7.39(m,2H),6.93-6.95(d,2H),6.70-6.72(d,2H),6.36-6.42(d,1H),5.80(s,1H),4.51-4.52(m,1H),3.81(s,3H),3.32-3.34(m,2H),2.74-2.78(d,1H),2.35-2.39(m,2H),1.45-1.51(m,2H),0.92-0.94(d,2H),0.82-0.86(m,3H)。
实施例21
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-d5-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸21
Figure PCTCN2016108367-appb-000052
第一步
1-乙基-d5-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑21a
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2g，10.3mmol)和碳酸钾(2.14g，15.5mmol)加入20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入碘乙烷-d5(2g，12.4mmol)，反应16小时，原料未反应完全，升温至50℃继续反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，残余物用50mL乙酸乙酯洗涤，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物21a(2.13g，固液混合物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):228.5[M+1]
第二步
N-(4-环丙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺21d
将4-环丙基苯胺21c(80.8g，0.61mol，采用公知的方法“Journal of the  American Chemical Society,2016,138(27),8533-8537”制备而得)和2,6-二甲基吡啶(97.5g，0.91mol)溶于400mL二氯甲烷中，氩气保护条件下，反应液冷却至0-5℃，将4-硝基苯-1-磺酰氯21b(134.5g，0.61mol)溶于40mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴加至上述反应液，加毕，反应20分钟。反应液温度升至室温，加入500mL水于反应液中，搅拌，有固体析出，过滤，收集滤饼和滤液，得粗品标题产物21d(340.3g，黑色粘稠液体)，餐产物不经纯化直接投入下一步反应。
第三步
(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-基)-N-(4-环丙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺21e
将粗品21d(305.5g，0.78mol)、(S)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-醇21k(188.8g，0.78mol，采用专利申请“WO2014133361A1”公开的方法制备而得)和三苯基膦(306.5g，1.17mol)溶于2L四氢呋喃溶液中，氩气保护，反应液温度冷却至0℃，将偶氮二甲酸二乙酯(203.5g，1.17mol)滴加至上述反应液，反应液温度控制0-10℃，加毕，室温反应12小时。反应液减压浓缩，依次加入2L甲叔醚和2L石油醚打浆，得粗品标题产物21e(701.7g，淡黄色固体)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
第四步
(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-基)-4-环丙基苯胺盐酸盐21f
将粗品21e(550g，0.66mol)、水合氢氧化锂(273.1g，6.65mol)和2-氨基-3巯基丙酸(96.6g，0.80mol)溶于3.5LN,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌反应18小时，向反应液中加入6L水，乙酸乙酯萃取(1.5L×3)，合并有机相，用水洗涤(500mL)，有机相减压浓缩，向所得残留物中加入170mL 6N盐酸和2L乙酸乙酯和石油醚混合溶液(V:V＝1:1)，过滤，收集滤饼，得粗品标题产物21f(120.1g，淡黄色固体)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
第五步
(R)-3-(2-((4-环丙基苯基)氨基)丙基)苯酚21g
将粗品21f(120.1g，0.30mol)和碘化钠(182.8g，1.22mol)溶于840mL乙腈溶液中，氩气保护条件下，滴加三甲基氯硅烷(132.5g，1.22mol)于上述反应液，搅拌反应12小时，加入360mL 1N盐酸，反应5分钟，加入饱和连二亚硫酸钠至碘红色消失，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物21g(140.6g，无色粘稠固体)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
第六步
(E)-3-(4-((1R,3R)/(1S,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯21h
将粗品21g(127.2g，0.48mmol)、1e(144.8g，0.76mol)和三异丙基氯硅烷(183.4g，0.95mol)加入到1200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，氩气保护条件下，加 热至140℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液减压浓缩，依次向所得残余物中加入500mL水和500mL乙酸乙酯，过滤，滤液分层，水相用乙酸乙酯洗涤(300mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物21h(78.7g，橘红色色固体)，产率：37.6％。
第七步
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯21i
将21h(20g，45.5mmol)和2,6-二甲基吡啶(7.3g，68.3mmol)溶解于400mL二氯甲烷中，加毕氩气保护，冰浴冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(16.7g，59.2mmol)，加毕撤去冰浴，室温条件下，搅拌反应12小时。向反应液中加入100mL水，淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物21i(4.5g，橘红色粘稠固体)，产率：17.3％。
MS m/z(ESI):572.2[M+1]
第八步
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-d5-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯21j
将粗品21a(2.04g，9mmol)、21i(4.1g，7.2mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.31g，1.8mmol)溶解于44mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝10:1)的混合溶液中，加入碳酸钾(3.72g，26.9mmol)，80℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物21j(1.8g，黄色固体)，产率：38.3％。
MS m/z(ESI):523.6[M+1]
第九步
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-d5-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸21
将21j(1.71g，3.3mmol)溶解于24mL甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中(V:V＝1:5)，加入氢氧化钠(982mg，24.5mmol)和20mL水，氩气保护条件下，避光搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物中加入20mL饱和柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物21(1.05g，黄色固体)，产率：63.2％。
MS m/z(ESI):509.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.59(d,1H),7.41-7.33(m, 7H),6.90(d,2H),6.79(d,2H),6.39(d,1H),5.76(s,1H),4.48-4.51(m,1H),3.42(dd,1H),2.82(d,1H),1.74-1.81(m,1H),1.04(d,3H),0.82-0.84(d,2H),0.53-0.54(m,2H).
实施例22
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基-2-氟苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸22
Figure PCTCN2016108367-appb-000053
采用实施例7的合成路线，将第一步原料7a替换为4-环丙基-2-氟苯胺(采用公知的方法“Tetrahedron Lett,2002,43,6987”制备而得)，制得标题产物22(270mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):522.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.57(d,1H),7.41-7.35(m,5H),7.24(dd,1H),7.07(t,1H),6.87(d,1H),6.69(s,1H),6.69-6.62(m,1H),6.38(d,1H),5.69(s,1H),4.21(q,2H),3.91(dd,1H),3.59(dd,1H),2.78(dd,1H),1.78(ddd,1H),1.49(t,3H),1.07(d,3H),0.93-0.84(m,2H),0.61-0.51(m,2H).
实施例23
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-乙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸23
Figure PCTCN2016108367-appb-000054
采用实施例7的合成路线，将第一步原料7a替换为2-氯-4-乙基苯胺(采用公知的方法“Journal of Chemical and Engineering Data,1963,8,122-130”制备而得)，制得标题产物23(390mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):527.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.54(d,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,3H),7.33-7.26(m,1H),7.21(d,1H),7.15(s,1H),6.95(d,1H),6.83 (d,1H),6.36(dd,1H),5.75(s,1H),4.20(q,2H),3.90-3.85(m,1H),3.80-3.72(m,1H),2.77(d,1H),2.50(q,2H),1.48(t,3H),1.14(t,3H),1.08(d,3H).
实施例24
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸24
Figure PCTCN2016108367-appb-000055
第一步
2-氯-4-环丙基苯胺24a
将4-溴-2-氯苯胺(5g，24.2mmol)、环丙基硼酸(4g，48.4mmol)、三环己基膦(680mg，2.42mmol)、醋酸钯(271mg，1.21mmol)和碳酸钾(15.4g，72.6mmol)加入130mL甲苯和水(V:V＝25:1)的混合溶剂中，加热至100℃，搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24a(2.5g，黄色液体)，产率：61.7％。
MS m/z(ESI):168.1[M+1]
第二步
3-(2-(2-氯-4-环丙基苯胺)丙基)苯酚24b
将4c(2.46g，16.4mmol)、24a(2.5g，14.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g，24.6mmol)溶于60mL二氯乙烷中，搅拌反应12小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24b(1.5g，黄色油状物)，产率：33.5％。
MS m/z(ESI):302.1[M+1]
第三步
(E)-3-(4-(1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-环丙基苯基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24c
将24b(1.5g，5mmol)、1e(1.9g，10mmol)和三异丙基氯硅烷(1.9g，10mmol)加入到30mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至140℃，搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，向所得残余物中加入20mL水，搅拌均匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24c(1.5g，黄色固体)，产率：65.2％。
MS m/z(ESI):474.2[M+1]
第四步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24d
依次将24c(1.5g，3.16mmol)和2,6-二甲基吡啶(508mg，4.74mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加三氟甲烷磺酸酐(1.16g，4.11mmol)于上述反应液，室温条件下，反应12小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24d(0.95g，黄色固体)，产率：49.7％。
MS m/z(ESI):606.2[M+1]
第五步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24e
将24d(750mg，1.24mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(412mg，1.86mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(91mg，0.124mmol)溶解于13.5mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝8:1)的混合溶液中，加入1.24mL 2N碳酸钠溶液，加毕，120℃微波反应45分钟。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24e(480mg，黄色固体)，产率：70.2％。
MS m/z(ESI):552.3[M+1]
第六步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸24
将24e(480mg，0.87mmol)溶解于10mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝1:1)的混合溶 剂中，加入2.17mL的2N氢氧化钠溶液，加毕，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入10mL水，搅拌均匀，滴加1N盐酸调反应液pH至5，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物24(200mg，黄色固体)，产率：64.1％。
MS m/z(ESI):538.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.47-7.40(m,2H),7.38-7.35(m,3H),7.27-7.20(m,2H),7.00(s,1H),6.83(d,2H),6.63(d,1H),5.73(s,1H),4.19(q,2H),3.87-3.83(m,1H),3.80-3.72(m,1H),2.81-2.71(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.48(t,3H),1.08(d,3H),0.88-0.86(m,2H),0.59-0.54(m,2H).
实施例25
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸25
Figure PCTCN2016108367-appb-000056
第一步
(E)-3-(3-氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯25b
氩气氛下，将4-溴-2-氟苯甲醛25a(10g，50mmol)、4g(6.8mL，75mmol)、三(邻甲基苯基)膦(1.52g，5mmol)、醋酸钯(561mg，2.5mmol)和三乙胺(14mL，100mmol)加入到100mL的N,N-二甲基乙酰胺中，加毕，加热至80℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液自然冷却至室温，向反应液中加入300mL水，过滤， 滤饼依次用水(50mL×3)和正己烷(50mL×3)洗涤，干燥，得到标题产物25b(8g，黄色固体)，产率：77.0％。
第二步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯25c
将4e(2.02g，7.6mmol)、25b(3.2g，15.2mmol)和三异丙基氯硅烷(2.93g，15.2mmol)加入到50mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至140℃，搅拌反应3小时。停止加热，反应液温度冷却至室温，减压浓缩，残余液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物25c(968mg，黄色油状物)，产率：31.0％。
MS m/z(ESI):458.3[M+1]
第三步
(E)-methyl(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯25d
将25c(968mg，2.1mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(0.37mL，3.15mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(0.45mL，2.73mmol)，加毕，撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物25d(530mg，黄色油状物)，产率：42.4％。
MS m/z(ESI):590.2[M+1]
第四步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯25e
将25d(530mg，0.9mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(300mg，1.35mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(66mg，0.09mmol)溶解于8mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝7:1)的混合溶液中，加入2M碳酸钠溶液(0.9mL，1.8mmol)，加毕，120℃微波反应45分钟。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物25e(306mg，黄色油状物)，产率：64.0％。
MS m/z(ESI):536.2[M+1]
第五步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸25
将25e(306mg，0.57mmol)溶解于10mL甲醇和四氢呋喃混合溶液中(V:V＝1:1)，加入2M氢氧化钠溶液(1.4mL，2.8mmol)，加毕，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物25(135mg，黄色固体)，产率：47.0％。MS m/z(ESI):522.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H),7.65(s,1H),7.63(d,1H),7.30(s,1H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),6.96(d,2H),6.90-6.74(m,4H),6.36(d,1H),6.06(s,1H),4.56-4.48(m,1H),4.24(q,2H),3.64-3.52(m,1H),2.82(d,2H),1.85-1.75(m,1H),1.56(t,3H),1.09(d,3H),0.88(q,2H),0.61(q,2H).
实施例26
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基-3-氟苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸26
Figure PCTCN2016108367-appb-000057
采用实施例24的合成路线，将第一步原料4-溴-2-氯苯胺替换为4-溴-3-氟苯胺，制得标题产物26(140mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):522.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.66(d,1H),7.62(s,1H),7.41-7.34(m,6H),6.73(t,1H),6.52-6.38(m,2H),6.34(d,1H),5.66(s,1H),4.52-4.43(m,1H),4.20(q,2H),3.34(dd,1H),2.73(d,1H),2.07-1.90(m,1H),1.51(t,3H),1.06(d,3H),0.88-0.82(m,3H),0.58(q,2H).
实施例27
(E)-3-(3,5-二氟-4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸27
Figure PCTCN2016108367-appb-000058
采用实施例5的合成路线，将第一步原料5b替换为苯胺制得标题产物27(36mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):472.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.49(d,1H),7.40(s,1H),7.28(d,1H),7.17-7.11(m,4H),7.02(d,2H),6.90(d,1H),6.78(t,1H),6.46(d,1H),6.23(s,1H),3.91(s,3H),3.67-3.61(m,2H),3.18-3.05(m,2H).
实施例28
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基-2-甲基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸28
Figure PCTCN2016108367-appb-000059
Figure PCTCN2016108367-appb-000060
第一步
4-环丙基-2-甲基苯胺28b
将4-溴-2-甲基苯胺28a(5g，26.9mmol)、环丙基硼酸(4.6g，53.8mmol)、三环己基膦(754mg，2.69mmol)、醋酸钯(302mg，1.35mmol)和磷酸钾(17.1g，80.7mmol)加入105mL甲苯和水(V:V＝20:1)的混合溶剂中，加热至100℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28b(3.5g，黄色液体)，产率：43.8％。
MS m/z(ESI):148.4[M+1]
第二步
(S)-1-(3-(苄基氧基)苯基)丙烷-2-基甲磺酸酯28d
将21k(25g，103mmol)和三乙胺(29mL，206mmol)加入500mL二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(13.5mL，154mmol)，0℃下继续搅拌反应1小时。向反应液中加入100mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(500mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物28d(35g，橙色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(R)-N-(1-(3-(苄基氧基)苯基)丙烷-2-基)-4-环丙基-2-甲基苯胺28e
将粗品28d(2.4g，7.5mmol)、28b(3.3g，22.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.9g，15mmol)加入反应瓶中，80℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液 中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28e(1.3g，黄色油状物)，产率：46.4％。
MS m/z(ESI):372.4[M+1]
第四步
(R)-3-(2-((4-环丙基-2-甲基苯基)氨基)丙基)苯酚28f
将28e(2g，5.4mmol)加入20mL甲苯和三氟乙酸(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加热至130℃，搅拌反应5小时。反应液中加20mL水，用2M氢氧化钠溶液调pH为7～8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28f(1g，黄色油状物)，产率：44.4％。
MS m/z(ESI):282.2[M+1]
第五步
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基-2-甲基苯基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28g
将28g(1g，3.6mmol)，1e(1.37g，7.2mmol)和三异丙基氯硅烷(1.4g，7.2mmol)加入到20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至130℃，搅拌反应4小时。停止加热，反应液减压浓缩，向所得残余物中加入20mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28g(800mg，黄色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI):454.4[M+1]
第六步
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基-2-甲基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28h
将28g(700mg，1.54mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(331mg，3.08mmol)，加毕冰浴冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(654mg，2.31mmol)，加毕撤去冰浴，室温条件下，搅拌反应16小时。向反应液中加入20mL水，淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28h(420mg，浅黄色固体)，产率：40.8％。
MS m/z(ESI):586.3[M+1]
第七步
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基-2-甲基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28i
将28h(420mg，0.72mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(240mg，1.08mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(53mg，0.072mmol)溶解于13mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝10:3)的混合溶液中，加入碳酸 钠(152mg，1.44mmol)，加毕，120℃微波反应45分钟。冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28i(200mg，黄色油状物)，产率：52.5％。
MS m/z(ESI):532.4[M+1]
第八步
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-环丙基-2-甲基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸28
将28i(200mg，0.38mmol)溶解于7mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入2M氢氧化钠溶液(0.9mL，1.9mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入10mL水，搅拌均匀，滴加1M盐酸调节反应液pH至5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物28(130mg，黄色固体)，产率：66.3％。
MS m/z(ESI):518.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.43-7.34(m,5H),7.24-7.20(m,2H),6.76-6.65(m,3H),6.37(d,1H),5.74(d,1H),4.12(q,2H),3.65-3.56(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.37-3.28(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.25(s,3H),1.73-1.67(m,1H),1.38(t,3H),0.94(d,3H),0.82-0.79(m,2H),0.57-0.49(m,2H).
实施例29
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸29
Figure PCTCN2016108367-appb-000061
采用实施例10的合成路线，将第三步原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为1-(二氟甲基)-4-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(采用专利申请“US20100197651A1”公开的方法制备而得)制得标题产物29(60mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):526.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.36(s,1H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.26(d,3H),1.28-1.21(m,2H),0.13-0.94(m,2H).
实施例30
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸30
Figure PCTCN2016108367-appb-000062
采用实施例4的合成路线，将第七步原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑制得标题产物30(200mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):540.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,1H),7.29(s,1H),7.21(d,1H),7.01-6.90(m,6H),6.32(d,1H),6.12(s,1H),4.35-4.28(m,1H),3.97(q,2H),3.69-3.60(m,1H),2.81-2.68(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.29(t,3H),1.07-0.96(m,2H),0.91-0.84(m,2H),0.60(d,3H).
实施例31,32
(E)-3-(4-((1R,3S)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸31
(E)-3-(4-((1S,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸32
Figure PCTCN2016108367-appb-000063
Figure PCTCN2016108367-appb-000064
将30(200mg,0.44mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.*25cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇：二乙胺＝60：40：0.05；流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物31(65mg，黄色固体)和32(65mg，黄色固体)。
化合物31：
手性HPLC分析:保留时间2.15分钟，手性纯度：99.0％。(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*25cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇：二乙胺＝60：40：0.05)。
MS m/z(ESI):540.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,1H),7.29(s,1H),7.21(d,1H),7.01-6.90(m,6H),6.32(d,1H),6.12(s,1H),4.35-4.28(m,1H),3.97(q,2H),3.69-3.60(m,1H),2.81-2.68(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.29(t,3H),1.07-0.96(m,2H),0.91-0.84(m,2H),0.60(d,3H).
化合物32：
手性HPLC分析：保留时间4.06分钟，手性纯度：100％。(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*25cm,5um；流动相：二氧化碳：乙醇：二乙胺＝60：40：0.05)。
MS m/z(ESI):540.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,1H),7.29(s,1H),7.21(d,1H),7.01-6.90(m,6H),6.32(d,1H),6.12(s,1H),4.35-4.28(m,1H),3.97(q,2H),3.69-3.60(m,1H),2.81-2.68(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.29(t,3H),1.07-0.96(m,2H),0.91-0.84(m,2H),0.60(d,3H).
实施例33
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸33
Figure PCTCN2016108367-appb-000065
第一步
(R)-N-(1-(3-(苄基氧基)苯基)丙烷-2-基)苯胺33a
将粗品28d(1g，1.89mmol)和苯胺(0.52g，6.2mmol)加入反应瓶中，70℃条件下，搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物33a(630mg，黄色油状物)，产率：64.1％。
MS m/z(ESI):318.2[M+1]
第二步
(R)-3-(2-(苯基氨基)丙基)苯酚33b
将33a(600mg，1.89mmol)加入15mL甲醇中，加入钯碳(120mg)，抽真空，充入氢气，反复操作3次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物33b(300mg，黄色油状物)，产率：70.0％。
第三步
(E)-3-(4-(1R,3R)-6-羟基-3-甲基2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯33c
将33b(300mg，1.32mmol)、1e(501mg，2.64mmol)和三异丙基氯硅烷(509mg，2.64mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至140℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液减压浓缩，向所得残余物中加入20mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物33c(300mg，黄色固体)，产率：56.9％。
MS m/z(ESI):400.2[M+1]
第四步
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-2-苯基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯33d
将33c(100mg，0.25mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(54mg，0.5mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(106mg，0.38mmol)，加毕，撤去冰浴，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物33d(80mg，黄色固体)，产率：60.6％。
第五步
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯33e
将33d(50mg，0.056mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(18mg，0.085mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4mg，0.0056mmol)溶解于3mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝2:1)的混合溶液中，加入碳酸钠(12mg，0.112mmol)，加毕，120℃微波反应45分钟。冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物33e(40mg，黄色油状物)，产率：93.0％。
第六步
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基--1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸33
将33e(40mg，0.086mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入2M氢氧化钠溶液(0.2mL，0.4mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入10mL水，搅拌均匀，滴加1M盐酸至反应液pH至5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物33(30mg，黄色固体)，产率：77.0％。MS m/z(ESI):450.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.69(t,1H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.26(d,3H).
实施例34
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(对甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸34
Figure PCTCN2016108367-appb-000066
采用实施例33的合成路线，将第一步原料苯胺替换为对甲基苯胺制得标题产物34(9mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):464.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.34(s,3H),1.26(d,3H).
实施例35
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸35
Figure PCTCN2016108367-appb-000067
第一步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35a
将10b(300mg,0.52mmol)、双联频哪醇基二硼(160mg，0.63mmol)、乙酸钾(102mg，1.05mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4mg，0.0056mmol) 加入15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物35a(55mg，黄色油状物)，产率：77.0％。
MS m/z(ESI):550.3[M+1]
第二步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将35a(30mg，0.054mmol)、5-溴-2-甲基噻唑(15mg，0.082mmol)、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(3mg，0.007mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(2mg，0.002mmol)溶解于2mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入磷酸钾(23mg，0.11mmol)，加毕，100℃条件下，微波反应45分钟。冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物35b(10mg，黄色油状物)，产率：35.7％。
MS m/z(ESI):521.2[M+1]
第三步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸35
将35b(10mg，0.02mmol)溶解于5mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入2M氢氧化钠溶液(0.05mL，0.096mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入10mL水，搅拌均匀，滴加1M盐酸调节反应液pH至5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物35(6mg，黄色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ESI):507.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),7.00(s,1H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.34(s,3H),1.63-1.52(m,1H),1.26(d,3H),1.28-1.21(m,2H),0.13-0.94(m,2H).
实施例36
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸36
Figure PCTCN2016108367-appb-000068
采用实施例10的合成路线，将第三步原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，脱除叔丁氧羰基后制得标题产物36(30mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):476.58[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.26(d,3H),1.28-1.21(m,2H),0.13-0.94(m,2H).
实施例37
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸37
Figure PCTCN2016108367-appb-000069
采用实施例6的合成路线，将第一步原料2-乙基苯胺替换为2,4-二甲基苯胺制得标题产物37(60mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):478.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.66(d,1H),7.58(s,1H),7.38(s,3H),7.30(s,2H),7.24(s,1H),6.92(d,2H),6.71(s,1H),6.32(d,1H),6.66(d,1H),4.46(d,1H),3.93(s,3H),3.35(d,1H),2.28(s,3H),2.72(d,1H),2.17(s,3H),1.25(s,1H),1.04(d,3H).
实施例38
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸38
Figure PCTCN2016108367-appb-000070
第一步
(R)-N-(1-(3-(苄基氧基)苯基)丙烷-2-基)-4-异丙基苯胺38a
将粗品28d(29g，85mmol)和对异丙基苯胺(20g，153mmol)加入反应瓶中，100℃条件下，搅拌反应2小时。冷却至室温，向反应液中加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物38a(21g，黄色油状物)，产率：70.0％。
第二步
(R)-3-(2-((4-异丙基苯基)氨基)丙基)苯酚38b
将38a(10.5g，29.2mmol)加入200mL甲醇中，加入钯碳(10％，2g)，抽真空，充入氢气，反复操作3次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物38b(7g，红色固体)，产率：88.6％。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-6-羟基-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯38c
将38b(5g，18.6mmol)、4h(8.4g，37.2mmol)和三异丙基氯硅烷(7.2g，37.2mmol)加入到100mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至140℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液减压浓缩，向所得残余物中加入50mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物38c(8.8g，黄色固体)，产率：100％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯38d
将38c(8.8g，18.6mmol)溶解于200mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(3g，27.9mmol)，加毕冰浴冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(6.82g，24.2mmol)，加毕撤去冰浴，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入100mL水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(150mL×3)有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物38d(3.5g，黄色固体)，产率：30.9％。
第五步
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯38e
将38d(1.6g，2.62mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.87g，3.94mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(190mg，0.26mmol)溶解于25mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入碳酸钠(555mg，5.24mmol)，120℃条件下，微波反应1小时。冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物38e(1.0g，黄色油状物)，产率：69.0％。
MS m/z(ESI):556.5[M+1]
第六步
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸38
将38e(1g，1.8mmol)溶解于30mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝1:2)的混合溶剂中，加入2M氢氧化钠溶液(5.4mL，10.8mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入50mL水，搅拌均匀，滴加2M盐酸调节反应液pH为5，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物38(700mg，黄色固体)，产率：71.8％。
MS m/z(ESI):542.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.36-7.43(m,3H),7.27-7.25(dd,1H),7.05-6.98(m,5H),6.94(d,1H),6.38(d,1H),6.11(s,1H),4.25-4.35(m,1H),4.18(q,2H),3.64(dd,1H),2.68-2.81(m,2H),1.47(t,3H),1.11-1.18(m,6H),0.96(d,3H).
实施例39
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸39
Figure PCTCN2016108367-appb-000071
采用实施例38的合成路线，将第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑制得标题产物39(330mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):528.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(br,1H),8.09(s,1H),7.82(s,1H),7.45-7.31(m,5H),7.06(d,2H),6.98-6.94(m,3H),6.58(d,1H),6.03(d,1H),4.37(s,1H),3.85(s,3H),3.58-3.51(m,1H),2.79-2.73(m,2H),1.13(d,6H),0.87(d,3H).
实施例40
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-苯基)丙烯酸40
Figure PCTCN2016108367-appb-000072
采用实施例4的合成路线，将第三步原料4d替换为对异丙基苯胺制得标题产物40(60mg，淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):528.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.38-7.42(m,3H),7.27-7.25(dd,1H),7.05-6.98(m,5H),6.96(d,1H),6.38(d,1H),6.12(s,1H),4.25-4.35(m,1H),4.2(s,3H),3.64(dd,1H),2.68-2.81(m,2H),1.47(t,3H),1.11-1.18(m,6H).
实施例41
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-(叔丁基)苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸41
Figure PCTCN2016108367-appb-000073
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为对叔丁基苯胺制得标题产物41(15mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):506.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.57(d,1H),7.43(s,4H),7.35-7.38(m,3H),7.17(d,2H),6.79(d,2H),6.38(d,1H),5.76(s,1H),4.54(m,1H),3.91(s,3H),3.40(dd,1H),2.80(dd,1H),1.24(s,9H),1.02(d,3H).
实施例42
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸42
Figure PCTCN2016108367-appb-000074
采用实施例33的合成路线，将第一步原料苯胺替换为对异丙基苯胺制得标题产物42(457mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):492.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.26-1.20(m,9H).
实施例43
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸43
Figure PCTCN2016108367-appb-000075
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺制得标题产物43(40mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):532.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),3.12-3.03(m,2H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.26(d,3H).
实施例44
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸44
Figure PCTCN2016108367-appb-000076
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为对乙氧基苯胺制得标题产物44(20mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):494.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),4.09(q,2H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.32(t,3H),1.26(d,3H).
实施例45
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2,4-二乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸45
Figure PCTCN2016108367-appb-000077
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为2,4-二乙基苯胺制得标题产物45(53mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):506.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,1H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.56(m,5H),2.42-2.32(m,1H),1.26(d,3H),1.22-1.16(m,6H).
实施例46
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸46
Figure PCTCN2016108367-appb-000078
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为对甲氧基苯胺制得标题产物46(50mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):480.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.66(d,1H),7.58(s,1H),7.38(s,3H),7.30(s,2H),7.24(s,1H),6.92(d,2H),6.71(d,2H),6.32(d,1H),6.66(d,1H),4.46(d,1H),4.36(s,3H),3.93(s,3H),3.35(d,1H),2.72(d,1H),1.25(s,1H),1.04(d,3H).
实施例47
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-(环丙基甲基)苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸47
Figure PCTCN2016108367-appb-000079
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为4-(环丙基甲基)苯胺(采用专利申请“US5455252A1”公开的方法制备而得)，制得标题产物47(120mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):504.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.54(d,2H),2.42-2.32(m,1H),1.26(d,3H),0.67-0.62(m,1H),0.33-0.27(m,2H),0.07-0.03(m,2H).
实施例48
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸48
Figure PCTCN2016108367-appb-000080
采用实施例7的合成路线，将第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，脱除叔丁氧羰基后制得标题产物48(130mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):478.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(br,1H),8.02(s,2H),7.55-7.43(m,7H),6.99(d,2H),6.74(d,2H),6.43(d,1H),5.81(s,1H),4.59(br,1H),2.80-2.70(m,2H),1.24(s,2H),1.11(d,6H),0.94(d,3H)
实施例49
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸49
Figure PCTCN2016108367-appb-000081
采用实施例7的合成路线，将第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑制得标题产物49(35mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):[M+1]528.6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.9(s,1H),8.80(s,1H),8.20(s,1H),7.74(s,1H),7.57-7.63(m,3H),7.11-7.25(m,7H),6.67-6.71(m,2H),6.31-6.33(d,1H),5.18-5.22(m,1H),3.15-3.18(m,1H),2.85-2.88(m,1H),2.63-2.65(m,1H),2.35-2.37(m,1H),1.20-1.25(m,9H).
实施例50
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸50
Figure PCTCN2016108367-appb-000082
第一步
2-乙基-N-(1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)苯胺50b
将1a(820mg，5mmol)、2-乙基苯胺50a(0.75mL，6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.58g，7.5mmol)溶于30mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌反应16小时。向反应液中加入30mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物50b(0.8g，黄色油状物)，产率：59.3％。
MS m/z(ESI):270.1[M+1]
第二步
3-(2-((2-乙基苯基)氨基)丙基)苯酚50c
冰浴下，将50b(800mg，2.97mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加6mL 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，加毕，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入15mL水淬灭反应，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品标题产物50c(500mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
第三步
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-6-羟基-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯50d
将粗品50c(400mg，1.57mmol)，1e(596mg，3.13mmol)和三异丙基氯硅烷(1.51g，7.83mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至120℃，搅拌反应3小时。停止加热，向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物50d(440mg，黄色固体)，产率：65.7％。
MS m/z(ESI):428.3[M+1]
第四步
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯50e
将50d(440mg，1.03mmol)和2,6-二甲基吡啶(165mg，1.54mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加三氟甲烷磺酸酐(436mg，1.54mmol)于上述反应液，室温条件下，反应12小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物50e(176mg，淡黄色固体)，产率：30.6％。
MS m/z(ESI):560.2[M+1]
第五步
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯50f
将50e(101mg，0.18mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(56mg，0.27mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.018mmol)溶解于3.6mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝5:1)的混合溶液中，加入0.18mL 2N碳酸钠溶液，加毕，120℃微波反应40分钟。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物50f(80mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):492.3[M+1]
第六步
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸50
将50f(80mg，0.16mmol)溶解于5mL甲醇中，加入0.4mL的2N氢氧化钠溶液，加毕，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸至反应液pH至3，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物50(44mg，黄色固体)，产率：56.4％。
MS m/z(ESI):478.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.62(d,1H),7.59(s,1H),7.31-7.27(m,5H),7.26-7.24(m,1H),7.17-7.13(m,2H),7.05-7.03(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.76(d,1H),6.31(d,1H),5.67(s,1H),3.95(s,3H),3.72-3.67(m,1H),3.58-3.56(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.75-2.63(m,2H),1.17(t,3H),1.09(d,3H).
实施例51
(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸51
Figure PCTCN2016108367-appb-000083
Figure PCTCN2016108367-appb-000084
第一步
N-(4-乙基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺51a
将5a(1.77g，10.65mmol)、1b(1.29g，10.65mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.45g，12.78mmol)和4-二甲氨基吡啶(130mg，1.07mmol)加入20mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应18小时，加入30mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物51a(2.35g，类白色固体)，产率：81.9％。
第二步
4-乙基-N-(3-甲氧基苯乙基)苯胺51b
将四氢铝锂(1.33g，34.90mmol)悬浮于50mL四氢呋喃中，加入51a(2.35g，8.73mmol)，搅拌反应18小时。加水淬灭，过滤，滤饼用二氯甲烷洗，合并滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物51b(1.68g，黄色油状物)，产率：75.3％。
MS m/z(ESI):256.2[M+1]
第三步
3-(2-((4-乙基苯基)氨基)乙基)苯酚51c
将51b(1.68g，6.58mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，冷却至-78℃，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(13.2mL，13.20mmol)，加毕，升至室温搅拌反应16小时。向反应液中加入2mL 2M的盐酸溶液淬灭反应，加5mL水，有固体析出，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，固体干燥得到标题产物51c(1.19g，黄色固体)，产率：74.8％。
MS m/z(ESI):242.1[M+1]
第四步
(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51d
将51c(367mg，1.52mmol)、1e(578mg，3.04mmol)和三异丙基氯硅烷(1.47g，7.60mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至120℃，搅拌反应3小时。停止加热，反应液温度冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物51d(437mg，黄色固体)，产率：69.5％。
MS m/z(ESI):414.2[M+1]
第五步
(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-(三氟甲磺酰基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51e
将51d(437mg，1.06mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(170mg，1.59mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(447mg，1.59mmol)，加毕撤去冰浴，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入30mL水淬灭反应，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物51e(359mg，浅黄色固体)，产率：62.2％。
MS m/z(ESI):546.2[M+1]
第六步
(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51f
将51e(359mg，0.66mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(205mg，0.99mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(48mg，0.07mmol)溶解于12mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝5:1)的混合溶液中，加入2M碳酸钠溶液(0.66mL，1.32mmol)，加毕，120℃微波反应40分钟。冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物51f(190mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):478.3[M+1]
第六步
(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸51
将粗品51f(190mg，0.40mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2M氢氧化钠溶液(1mL，2mmol)，加毕，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH至4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物51(141mg，黄色固体)，产率：76.6％。
MS m/z(ESI):464.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.59(d,1H),7.43(d,2H),7.36(d,2H),7.25-7.20(m,3H),7.02(d,2H),6.81(d,2H),6.40(d,1H),5.79(s,1H),3.91(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.99-2.93(m,2H),2.55-2.49(dd,2H),1.16(t,3H).
实施例52
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸52
Figure PCTCN2016108367-appb-000085
采用实施例50的合成路线，将第一步原料50a替换为4-乙基苯胺制得标题产物52(58mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):478.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.60(s,1H),7.45-7.36(m,4H),7.33-7.28(m,2H),7.18(s,1H),7.10-7.04(m,3H),6.83(d,2H),6.40(d,1H),5.62(s,1H),3.96(s,3H),3.83-3.80(m,1H),2.88-2.85(m,1H),2.67-2.54(m,3H),1.32(d,3H),1.20(t,3H).
实施例53
(E)-3-(4-(2-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸53
Figure PCTCN2016108367-appb-000086
采用实施例51的合成路线，将第一步原料1b替换为4-氟苯胺制得标题产物53(108mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):453.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),7.46(d,2H),7.39-7.36(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.94-6.84(m,4H),6.41(d,1H),5.76(s,1H),3.91(s,3H),3.66-3.60(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.03-2.97(m,2H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1本发明化合物对E与ER的结合的抑制作用
1、实验目的
本发明化合物对E(estrogen，雌激素)与ER(estrogen receptor，雌激素受体)的结合具有抑制作用，从而阻断E和ER的复合物与ERE(雌激素应答元件)结合，继而阻断了下游的荧光素酶蛋白的表达。
体外化合物对E与ER结合作用的抑制效果通过以下的方法进行测试。
本实验的目的是为了测试化合物对E与ER结合的抑制作用，根据IC50大小评价化合物的体外活性。
2、实验材料及仪器
2.1实验仪器
仪器名称 供货公司 型号
Victor3 PE 1420-012
微量振荡器 海门市其林贝尔 MH-I
96孔板 Corning 3599
Votex Corning LSE
Reinin Mettle Toledo EDP3-plus
50ml离心管 Corning 430828
2.2实验材料
试剂名称 供货公司 货号
ONE-GloTM荧光素酶分析系统 Promega E6110
Steady-Glo荧光素酶分析系统 Promega E2510
 雌二醇 Sigma E2758
MEM Hyclone SH30024.01B
胎牛血清(FBS) Corning 35-076-CV
胎牛血清-无菌过滤 Moregate FBSF
G418，硫酸盐 Enzo ALX-380-013-G005
丙酮酸钠溶液 Sigma S8636-100ML
非必需氨基酸溶液 Sigma M7145-100ML
青霉素-链霉素溶液 Hyclone SV30010
DMSO 上海泰坦化学 G75927B
去离子水 上海恒瑞医药 自制
ERE-pGL4.17 金唯智生物技术有限公司 合成
3、实验方法
将ERE克隆至萤光素酶基因的上游，通过转染MCF-7(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu74)，挑选出MCF-7/ERE-荧光素酶单克隆细胞。在96孔板中用含10％charcoal stripped FBS(Moregate，FBSF)，1％丙酮酸钠(sigma，S8636)，1％非必需氨基酸(sigma，M7145)和500μg/ml G418的MEM(hyclone，SH30024.01B)培养基接种MCF-7/ERE-荧光素酶细胞，接种密度为30,000个细胞/孔，细胞在37℃，5％CO2条件下培养。将药物配置成20mM的储存液，用100％DMSO以10倍梯度稀释，再用培养基稀释20倍。细胞培养24小时后去掉培养基，每孔加入0.1nM雌二醇(sigma，E2758)和10μl用培养基稀释好的药物，对照组加入DMSO，轻轻振荡混匀。放置37℃、5％CO2培养箱中培养，24小时后弃去细胞培养液，加入50μL/well配制好的萤光素酶底物(promega，E6110)，室温避光放置10-15min，测定化学发光信号值。
4、测试结果
本发明中化合物对E与ER的结合的抑制作用通过以上的试验进行测定，用Graghpad Prism对化学发光信号值与化合物的对数浓度作图，测得的IC50值见表1。
表1本发明中化合物对E与ER的结合的抑制作用IC50
实施例编号 IC50(nM)
1 2.11
2 1.71
4 0.27
7 1.79
8 0.39
10 1.07
11 0.32
13 0.27
14 0.25
16 2.15
17 3.32
22 1
23 0.85
24 1.81
25 1.62
26 6.76
28 0.42
29 1.26
30 0.34
32 0.74
34 5.42
35 1
36 5.63
37 0.84
38 0.18
39 0.17
40 0.6
41 8.08
42 0.52
43 31.7
44 7.57
45 4.06
46 1.42
47 5.39
48 0.71
49 3.46
结论：本发明化合物对E与ER的结合具有明显的抑制作用。
测试例2本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制效应
1、实验目的
本实验的目的是采用ATP法测试本发明化合物对MCF7细胞增殖活性的抑制作用，根据IC50大小评价化合物的体外活性。
2、实验试剂和材料
Figure PCTCN2016108367-appb-000087
Figure PCTCN2016108367-appb-000088
3、实验方法
在96孔板中接种MCF-7(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu74)细胞，培养基为含10％FBS(Gibco，10099-141)，1％丙酮酸钠(sigma，S8636)，1％非必需氨基酸(sigma，M7145)的MEM(hyclone，SH30024.01B)培养基，接种密度为4,000个细胞/孔，细胞在37℃，5％CO2条件下培养。将化合物配置成20mM的储存液，用100％DMSO梯度稀释成1000成终浓度，再用含2％FBS的培养基稀释20倍。培养24小时后去掉培养基，每孔加入90μl含2％FBS的培养基和10μl药物，对照组加入10μl DMSO，轻轻振荡混匀，空白组只含100μl 2％FBS培养基，放置37℃、5％CO2培养箱中培养，72小时后每孔加入50μl混合后的Cell Titer-Glo(Promega，G7571)，振荡混匀，室温放置10min，测定化学发光信号值，将100nM化合物AZD9496对MCF-7的增殖抑制作用设为100％，其他化合物的最大抑制率＝(化学发光信号值阴性对照-化学发光信号值化合物100nM)/(化学发光信号值阴性对照-化学发光信号值AZD9496 100nM)×100％，阴性对照为0.5％DMSO孔。
4、数据分析
用Graghpad Prism对化学发光信号值与化合物的对数浓度作图，得出化合物的IC50值。结果参见表2。
表2本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制效应的IC50
实施例 IC50(nM)
1 0.37
2 0.4
4 0.42
7 0.86
8 0.17
10 0.3
11 1.47
13 1.12
14 0.53
16 0.93
17 0.65
20 4.53
22 0.57
23 0.81
24 0.9
25 0.89
28 0.31
29 2.36
30 2.7
32 0.42
35 1.03
36 2.8
37 1.74
38 0.38
39 0.42
40 0.23
42 0.34
46 0.65
47 4.9
48 0.59
49 1.04
结论：本发明化合物对MCF7细胞增殖具有明显的抑制作用。
测试例3本发明化合物对ERα降解作用
1、实验目的
测试本发明化合物引起ER降解作用，该方法用来测定本发明化合物对ER的降解作用。
2、实验材料及仪器
BioTek Synergy HT平板阅读器
MCF-7细胞系(TCHu 74，中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)
ERαDuoset Kit(#DYC5715E，R&D System)
3、实验方法
MCF-7细胞培养在DMEM/F-12+10％FBS培养基中。
实验第一天，将MCF-7用DMEM/F-12培养基+10％活性炭处理FBS重悬，并以50000细胞/孔接种于48孔板中培养22-24小时。
实验第二天，将待测化合物稀释至培养基中加入48孔板中；ERα捕获抗体用PBS稀释至1ug/ml，以100ul/孔加入96孔板中，封板并在室温条件包被过夜。
实验第三天，将包被过的96孔板用PBS洗2次，加入110ul/孔封闭液(1％BSA溶于PBS)，室温封闭1小时。48孔板用PBS洗1次，吸掉残余液体，向每孔加入60ul裂解液(6M尿素、1mM EDTA、0.5％TritonX-100、1mM PMSF、蛋白酶抑制剂混合物(Protease Inhibitor cocktail))于冰上裂解15分钟后，加入稀释液(1mM EDTA，0.5％TritonX-100溶于PBS)；将细胞稀释后的裂解液以100ul每孔转入封闭完毕的96孔板中，室温孵育2小时；用洗液(PBST)洗板4次后加入稀释的一抗，孵育1小时后，将96孔板洗4次加入二抗孵育30分钟；用洗液洗板后加入TMB显色15分钟后用1M硫酸终止反应读取450nm光吸收，将化合物AZD9496在3μM的降解作用设为100％，其他化合物的Emax＝(OD阴性对照-OD化合物3μM)/(OD阴性对照-ODAZD9496 3μM)×100％，阴性对照为DMSO孔。
4、测试结果
本发明化合物对ERα降解作用所测得的EC50值见表3。
表3本发明化合物对ERα降解作用的EC50值，Emax以阳性AZD-9496为100％
实施例编号 EC50(nM) Emax(％)
1 2.72 115
2 18.2 114
4 0.37 136
7 15.9 118
8 4.85 129
11 19.1 134
14 4.61 147
40 27.3 115
42 7.51 112
46 8.5 111
结论：本发明化合物对ERα有明显的降解作用，同时本发明化合物相比阳性AZD-9496对ERα降解的Emax(％)值有显著升高。
药代动力学评价
测试例4、本发明实施例1、7、8、10、11、14、16、39和42化合物的药代动力学测试
1、摘要
以BALB/C裸鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了BALB/C裸鼠灌胃给予实施例1、7、8、10、11、14、16、39和42化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在BALB/C裸鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1、7、8、10、11、14、16、39和42化合物
2.2试验动物
BALB/C裸鼠81只，雌性，分成9组，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，加入0 9％PEG400+0.5％tween 80+0.5％PVP+90％的0.5％CMC水溶液，按顺序依次加入。
2.4给药
BALB/C裸鼠81只，雌性，平均分成9组；禁食一夜后分别灌胃给药，给药体积0.2ml/10g。
3、操作
Balb/C裸鼠81只，雌性；禁食一夜后灌胃给药。于给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h采血0.1ml(每个时间点3只动物)，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。
采用液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)测定血浆和给药溶液中的原形药物浓度。
4、BALB/C裸鼠药代动力学参数结果
本发明实施例1、7、8、10、11、14、16、39和42化合物的药代动力学参数如下：
Figure PCTCN2016108367-appb-000089
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。

Claims (21)

  1. 一种通式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016108367-appb-100001
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    环B为芳基或杂芳基；
    R1各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、羟基、硝基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R2各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、羟基、硝基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R3各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、羟基、硝基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、羟基、硝基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的 一个或多个取代基所取代；
    R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R6选自氢原子、烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    m为0、1、2或3；
    n为0、1、2、3或4；
    x为0、1、2或3；且
    y为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中环A为杂芳基，优选为吡唑基或噻唑基。
  3. 根据权利要求1或2任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016108367-appb-100002
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    环B、R1～R6、m、n和y如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐， 其中环B为芳基。
  5. 根据权利要求3或4所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(III)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016108367-appb-100003
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    R1～R6、m、n和y如权利要求1中所定义。
  6. 根据权利要求5所述的通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(III-1)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016108367-appb-100004
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    R1～R6、m、n和y如权利要求1中所定义。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内 消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R1为氢原子或卤素。
  8. 根据权利要求1～7任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和环烷基，其中所述烷基进一步任选被选自卤素、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代。
  9. 根据权利要求1～8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3为氢原子。
  10. 根据权利要求1～9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R4选自氢原子、氘代烷基、卤代烷基或烷基。
  11. 根据权利要求1～10任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R5为氢原子或烷基。
  12. 根据权利要求1～11任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R6为氢原子。
  13. 根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2016108367-appb-100005
    Figure PCTCN2016108367-appb-100006
    Figure PCTCN2016108367-appb-100007
  14. 一种通式(IV)所示的化合物，
    Figure PCTCN2016108367-appb-100008
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    R为烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    环A、环B、R1～R6、m、n、x和y如权利要求1中所定义。
  15. 一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2016108367-appb-100009
    通式(IV)化合物在碱性条件下水解得到通式(I)化合物；
    其中：
    R为烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    环A、环B、R1～R6、m、n、x和y如权利要求1中所定义。
  16. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载 体、稀释剂或赋形剂。
  17. 根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备雌激素受体调节剂中的用途。
  18. 根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
  19. 根据权利要求18所述的用途，其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
  20. 根据权利要求19所述的用途，其中所述的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌。
  21. 一种治疗哺乳动物中的骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症或不育症疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求16所述的药物组合物。
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