KR20180095564A - 벤조피페리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

벤조피페리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 Download PDF

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춘페이 왕
밍순 허
치위에 후
펑 허
웨이캉 타오
피아오양 순
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 벤조피페리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반 화학식 (I)로 표현되는 벤조피페리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물뿐만 아니라, 에스트로겐 수용체-매개된 또는 의존성 질병 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 있어서 에스트로겐 수용체 조절제로서 이의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질병은 유방암이다. 상기 일반 화학식 (I)의 치환기는 명세서 내 정의된다.

Description

벤조피페리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
본 발명은 의약의 기술분야에 속하며, 벤조피페리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 에스트로겐 수용체 조절제로서의 이의 용도를 개시한다.
긴 시간 동안의 기초 조사와 임상적 관찰에 따르면, 유방암, 난소암, 골다공증, 정신분열병 및 알츠하이머병 등의 질병은 에스트로겐 신호전달 체계의 이상과 긴밀한 연관성이 있다고 알려져 있다. 에스트로겐은 내분비계에서 분비되는 스테로이드계 호르몬으로, 생식계, 뼈조직, 순환계, 면역계 및 중추신경계에서 중요한 역할을 수행한다. 에스트로겐 신호전달 체계는 세포 성장, 세포 분화 및 세포자멸사의 조절에서 중요한 역할을 수행한다. 유방암, 난소암, 및 자궁내막암 등의 에스트로겐-의존성 종양의 발생과 진행은 에스트로겐과 긴밀히 연관되어 있다. 현재는 유방암에서의 주 항암화학요법은 타목시펜(Tamoxifen)과 같은 항-에스트로겐 제제의 사용이다. 그러나, 타목시펜은 자궁에서 에스트로겐 작용 특성을 발휘하게 되어, 자궁 내 암세포를 자극하게 된다. 이러한 심각한 부작용 때문에, 새로운 안전하고 효과적인 약을 개발하는 것이 중요하다.
에스트로겐 신호전달 체계 중 하나의 중요한 단백질은 에스트로겐 수용체(Estrogen receptor, ER)이다. ER은 스테로이드 호르몬 수용체이며, 각각 다른 유전자로 인코딩된 ERα(1950년에 발견)과 ERβ(1996년에 발견)의 두 가지 아형을 포함하는 핵수용체상과(nuclear receptor superfamily)의 리간드-활성된 전사 인자(ligand-activated transcription factor)에 속한다. ERα 및 ERβ는 아미노산 수준에서부터 높은 유사성을 보이며, DNA 결합 영역은 97%의 유사성을 보이고, 리간드 결합 영역은 57%의 유사성을 보인다. 하지만 N 말단부에서는 24%의 낮은 상동성만을 보인다. ER은 A부터 F까지 6개의 영역을 포함하고, 4개의 주요한 기능 영역을 포함한다. N 말단의 A/B 기능 영역에는 리간드-독립성 전사 활성 기능 AF-1이 있고, AF-1은 구성 성분 활성(constitutive activity)을 갖는다. 표적 유전자의 전사는 기본 전사 인자와, 재활성 인자 및 기타 전사 인자의 상호작용으로 활성화 된다. 이 기능에는 다중의 인산화 부위가 있으며, AF-1의 역할이 단백질 인산화에 의존한다고 보고된다. C 영역으로 구성된 DNA 결합 영역(DNA binding domain, DBD)은 굉장히 보존적이며, 표적 DNA에 특이적으로 결합할 수 있는 2개의 아연 핑거 영역을 포함하며, 동시에, 이 영역은 수용체의 이합체화에서 중요한 역할을 수행한다. D 영역은 DBD와 리간드 결합 영역(Ligand binding domain, LBD)을 연결하는 경첩 영역(hinge region)이며, 낮은 보존성을 가지고 있다(두 아형 사이에 상동성이 30%에 불과함). 리간드 결합 영역(LBD)은 C 말단과 E 영역으로 구성되어 있으며, ER과 리간드-예를 들어, 에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM) 및 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제(selective estrogen receptor downregulator, SERD)-의 특이적 결합을 관장한다. LBD는 리간드 의존성 전사 활성화 기능 AF-2가 있고, 이는 표적 유전자의 전사를 활성화시키는 ER 수용체의 역할을 발휘함에 있어 AF-1과 시너지 효과를 갖는다. 동시에, LBD는 강한 이합체화 접점이 있으며, 리간드가 없어도 여전히 기능할 수 있다. 따라서, LBD는 수용체 이합체화의 핵심 부위이다.
ERα는 자궁, 난소, 고환, 뇌하수체, 신장, 부고환, 및 부신에 주로 분포하며, ER
Figure pct00001
는 전립선, 난소, 폐, 방광, 뇌 및 혈관에 주로 분포한다. 완전한 작용제(full agonists) 또는 완전한 길항제(full antagonists)의 심각한 부작용으로 인해, SERM에 대한 연구가 수행된다. "선택성(selectivity)"이란 SERM이 ER
Figure pct00002
가 풍부한 뼈, 간, 순환기계 등의 일부 조직에서 작용제로 작용하면서, 모유선과 같은 다른 조직에서는 길항제로 작용하는 것을 의미한다. ERα의 주 영역인 자궁에서, 이는 작용제 또는 길항제 양쪽 다 작용이 가능하다. 현재까지, 상업적으로 이용 가능한 SERM은 타목시펜(Tamoxifen), 랄록시펜(Raloxifene), 바제독시펜(Bazedoxifene), 토레미펜(Toremifene) 등이 있다. 그러나, 연구들에 따르면 상업적으로 이용 가능한 SERM은 여전히 심각한 부작용들을 내포하고 있는데, 예를 들어 타목시펜과 토레미펜의 장기간 사용은 자궁내막증식증, 폴립 및 자궁내막암을 유발 가능하며, 랄록시펜의 흔한 부작용 중에서는 안면홍조, 다리 통증, 유방통 및 정맥혈전증 등을 들 수 있다. 따라서, 새 화합물에 대한 연구와 발전은 여전히 풀어야할 중요한 과제이다.
타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs)라는 화합물 분류에 속하며, ERα를 안정화 시키며, 미소하게 ERα 수용체의 수준을 상향 조절하는 기능이 있다. 반면에, 풀베스트란트는 ERα의 급격한 분해를 일으키며, ER 신호전달 체계의 차단을 강화하는데, 이런 화합물들을 선택적 에스트로겐 하향조절제(SERDs)라고 한다. SERMs과 SERDs의 작용 기전의 차이는 상기 화합물의 저항성을 일으키는 기전으로 생각된다. ER 양성이며 타목시펜 저항성을 가진 많은 종양에서는 여전히 풀베스트란트에 민감성을 갖는다. 풀베스트란트와 같은 SERDs가 임상적으로 ERα양성이며 타목시펜 저항성을 갖는 일부 유방암을 효과적으로 치료할 수 있다는 것이 임상적으로 밝혀졌다. 따라서, ERα의 분해를 일으키는 화합물은 항-에스트로겐 치료를 받아 성공적으로 치료된 유방암 환자에서 효능의 지속 기간을 연장시키는데 이용될 수 있으며, 다른 SERMs, 아로마타제 억제제 및 SERDs는 연속적으로 사용될 수 있다.
선택적 에스트로겐 수용체 매개된 조절제를 개시하는 특허 출원은 WO2014165723, WO2014151899, WO2014141292, WO2014191726, WO2015092634, WO2014135834, 및 WO2014106848을 포함하며, EP1113007A는 구조적으로 유사한 에스트로겐 작용제/길항제를 개시한다.
더 좋은 치료효과와 시장의 욕구를 충족하기 위해서, 본 발명자는 신규 세대의 에스트로겐 신호전달 체계를 겨냥하는 고효능 저독성의 SERDs를 제공하고자 한다. 따라서, 당 업계의 현재 연구의 견지에서, 특히 임상1상에 있는 AstraZeneca 사의 화합물 AZD-9496의 견지에서, AZD-9496과 비교하여, 본 발명은 E의 ER에 대한 결합의 억제, ER의 분해, 및 MCF7 세포의 증식 등에 있어서 우수한 활성을 나타내는, 특히 ER 분해의 Emax 값에서 현저히 우수한 이점을 나타내는, SERD의 신규한 구조를 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00003
상기 식에서:
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하며, 그리고 각각 하이드로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 카르복실, 알데하이드, 하이드록시, 나이트로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되;
각각의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 그리고 각각 하이드로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 카르복실, 알데하이드, 하이드록시, 나이트로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하며, 그리고 각각 하이드로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 카르복실, 알데하이드, 하이드록시, 나이트로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 그리고 각각 하이드로겐, 알킬, 중수소 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 카르복실, 알데하이드, 하이드록시, 나이트로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴~로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
R5은 하이드로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
R6는 하이드로겐, 알킬, 하이드록시, 할로겐, 사이아노, 아미노, 나이트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
x는 0, 1, 2 또는 3이며; 및
y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 A는 헤테로아릴, 바람직하게는 피라졸릴 또는 싸이아졸릴이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 선택적으로 화학식 (II)의 화합물 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00004
상기 식에서:
고리 B, R1 내지 R6, m, n, x 및 y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 B는 아릴이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 선택적으로 화학식 (III)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로,
Figure pct00005
상기 식에서:
R1 내지 R6, m, n 및 y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 선택적으로 화학식 (III-1)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로,
Figure pct00006
상기 식에서:
R1 내지 R6, m, n 및 y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 하이드로겐 및 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R2는 하이드로겐, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬은 할로겐, 알콕시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R3는 하이드로겐이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R4는 하이드로겐, 중수소 치환된 알킬, 할로알킬 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R5는 하이드로겐 또는 알킬이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R6은 하이드로겐이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, n은 0 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, y는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, m은 0이다.
화학식 (I)의 전형적인 화합물은 이에 제한되는 것은 아니나, 다음의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
본 발명은 또한 화학식 (IV)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00021
상기 식에서:
R은 알킬 또는 사이클로알킬이며, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 알킬, 할로겐, 아미노, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
고리 A, 고리 B, R1 내지 R6, m, n, x 및 y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 염기 조건 하에서 화학식 (IV)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 과정에 관한 것이다.
Figure pct00022
상기 식에서:
R은 알킬 또는 사이클로알킬이며, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 알킬, 할로겐, 아미노, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며; 및
고리 A, 고리 B, R1 내지 R6, m, n, x 및 y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료적으로 유효한 양의 상기에서 언급된 각각의 화학식의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기에서 언급된 각각의 화학식의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 상기에서 언급된 약학 조성물을 제조하는 과정에 관한 것이다.
본 발명은 또한 에스트로겐 수용체 조절제의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 에스트로겐 수용체 매개된 또는 의존성 질병 또는 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 에스트로겐 수용체 매개된 또는 의존성 질병 또는 상태는 중추신경계(CNS) 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질병, 감염에의 취약성, 대사 결함, 신경학적 결함, 정신의학적 결함 및 생식기 결함으로 이루어진 군에서 선택되며; 상기 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 난관 종양, 난소종양, 혈우병, 백혈병 또는 평활근종 (예를 들어. 자궁 평활근종); 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암; 더 바람직하게는 유방암일 수 있으며; 상기 중추신경계(CNS) 결함은 알코올 중독 또는 편두통일 수 있으며; 상기 심혈관계 결함은 대동맥류, 심근경색증에의 취약성, 대동맥 판막 경화증, 심혈관계 질환, 관상 동맥 질환 또는 고혈압일 수 있으며; 상기 면역 및 염증 질병은 그레이브스 병, 관절염, 다발성 경화증 또는 간경변증일 수 있으며; 상기 감염에의 취약성은 B형 간염 또는 만성간질환일 수 있으며; 상기 대사 결함은 담즙울혈, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증 또는 골다공증일 수 있으며; 상기 신경학적 결함은 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 편두통, 또는 어지러움일 수 있으며; 상기 정신의학적 결함은 신경성 식욕부진증, 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD), 치매, 중증 우울병장애 또는 정신증일 수 있으며; 그리고 상기 생식기 결함 초경 노화(menarche age), 자궁내막증 및 불임 등일 수 있다.
본 발명은 약제로서의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 에스트로겐 수용체 매개된 또는 의존성 질병 또는 상태를 치료하기 위한 약제로서의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 상기 에스트로겐 수용체 매개된 또는 의존성 질병 또는 상태는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 환자에 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수용체 매개된 또는 의존성 질병 또는 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 현저히 우수한 효능을 나타내며 부작용을 거의 나타내지 않는다. 상기 에스트로겐 수용체 매개된 또는 의존성 질병 또는 상태는 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 상기 암은 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 약제로서의 사용을 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이는 암을 치료하는데 있어 현저히 우수한 효능을 나타내며 부작용을 거의 보이지 않는다. 상기 암은 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 현저히 우수한 효능을 나타내며 부작용을 거의 나타내지 않는다. 상기 암은 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유류의 뼈암, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 폐암, 평활근종, 자궁 평활근종, 알코올 중독, 편두통, 대동맥류, 심근경색증에의 취약성, 대동맥 판막 경화증, 심혈관계 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심부정맥 혈전증, 그레이브스 병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변증, B형 간염, 만성간질환, 담즙울혈, 요도하열, 비만, 골관절염, 골다공증, 골다공증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 편두통, 어지러움, 신경성 식욕부진증, 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD), 치매, 중증 우울병장애, 정신증, 초경 노화, 자궁내막증 또는 불임을 치료하기 위한 약제로서의 사용을 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에 치료적으로 유요한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 뼈암, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 폐암, 평활근종, 자궁 평활근종, 알코올 중독, 편두통, 대동맥류, 심근경색증에의 취약성, 대동맥 판막 경화증, 심혈관계 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심부정맥 혈전증, 그레이브스 병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변증, B형 간염, 만성간질환, 담즙울혈, 요도하열, 비만, 골관절염, 골다공증, 골다공증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 편두통, 어지러움, 신경성 식욕부진증, 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD), 치매, 중증 우울병장애, 정신증, 초경 노화, 자궁내막증 또는 불임을 치료하는 방법에 관한 것이다.
유효성분을 함유하는 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제(tablet), 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액(suspension), 확산 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르제(elixir)일 수 있다. 경구 조성물은 약학 조성물의 제조를 위한 기술에 있어 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 즐겁고 맛좋은 약학 제형을 제공하기 위해, 감미제(sweetening agents), 향미제(flavoring agents), 착색제(colorants) 및 보존제(preservatives)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질(agents)을 함유할 수 있다. 상기 정제는 정제의 제조에 있어 적합한 비-독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 유효성분을 함유한다. 상기 부형제는 비활성 부형제, 과립화제, 붕해제 및 활제일 수 있다. 상기 정제는 비코팅되거나 또는 약물의 맛을 마스킹하거나 위장관에서 약물의 분해 및 흡수를 지연시켜 시간에 따른 서방성 방출을 제공하기 위해, 공지된 기술의 수단으로 코팅된 것일 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 마스킹 물질이 사용될 수 있다.
경구 제형은 유효성분이 비반응성 고체 희석제와 혼합된, 또는 유효성분이 수 용해성 담체와 혼합된 젤라틴 연질 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 유효성분을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제이며, 자연에 존재하는 인지질일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 색료, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 유효성분을 현탁함으로써 제형화될 수 있다. 상기 유성 현탁액은 증점제(thickener)를 함유할 수 있다. 상기에 언급된 감미제 및 향미제를 첨가하여 감칠 맛 제제를 제공할 수 있다. 상기 조성물은 항산화제를 추가하여 보존될 수 있다.
상기 유효성분 및 분산제 또는 습윤제, 현택제 또는 하나 이상의 보존제는 물을 추가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성의 분말 또는 과립으로 제조될 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것들로 예시된다. 감미제, 향미제 및 색료 등의 추가적인 부형제가 또한 추가될 수 있다. 상기 조성물은 아스코르브산 등의 항산화제를 추가함으로써 보존될 수 있다.
본 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 제조될 수 있다. 유상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연에 존재하는 인지질일 수 있다. 감미제가 사용될 수 있다. 그러한 제제는 또한 조절제, 보존제, 색료 및 항산화제를 함유할 수 있다.
약학 조성물은 무균 주사 용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비이클 및 용매는 물, 링거액 및 생리식염수일 수 있다. 무균 주사 제제는 또한 유효성분이 오일 상에 용해되는 수중유 미세에멀젼 무균 주사제일 수 있다. 상기 주사액 또는 미세에멀젼은 로컬 볼러스 주사(local bolus injection)으로 개체의 혈액으로 주입될 수 있다. 또는, 본 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 또는 미세에멀젼을 투여하는 것이 이로울 수 있다. 그러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 운반 장치가 이용될 수 있다. 그러한 장치의 예로 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥 주사 펌프를 들 수 있다.
약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 무균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 그러한 현탁액은 공지된 기술에 따라 상기에 개시된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제로 제형화될 수 있다. 무균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매로 제조되는 무균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 무균 고정유가 용매 또는 현탁 메디움으로 용이하게 사용될 수 있으며, 지방산 또한 주사액을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 화합물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 상기 약물을 상온에서 고체이나, 직장에서 액체여서 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적절한 무해성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
통상의 기술자에게 약물의 용량은 이에 제한되는 것은 아니나 구체적인 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 행동, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 조합 등을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다는 것은 자명할 것이다. 또한, 치료 모드, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태의 일일 용량과 같은 최상의 치료는 관습적인 치료 요법에 따라 다양할 수 있다.
발명의 상세한 설명
다르게 언급되지 않는한, 본 발명의 설명 및 청구범위에 사용된 용어는 하기에 개시되는 의미를 가진다.
"알킬"은 C1 내지 C20의 직쇄 및 분지쇄기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소기를 나타내며, 바람직하게는 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는다. 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실 및 이의 분지쇄 이성질체를 포함한다. 더 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이며, 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 상기 알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않은 것일 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 임의의 가능한 연결 점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐(alkynyl), 알콕시, 알킬싸이오, 알킬아미노, 할로겐, 싸이올, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사일릭 알콕시, 사이클로알킬싸이오, 헤테로사이클릭 알킬싸이오, 옥소, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 및/또는 부분적으로 포화되지 않은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스파이로고리, 접합고리 또는 브리지된 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다.
"스파이로 사이클로알킬(Spiro cycloalkyl)"은 하나의 공통적인 탄소 원자(스파이로 원자라 불림)를 통해 연결된 고리들이 있는 5 내지 20원 폴리사이클릭기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중에서 완전히 컨쥬게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 것은 없으며, 바람직하게는 6 내지 14원 스파이로 사이클로알킬, 및 더 바람직하게는 7 내지 10원 스파이로 사이클로알킬을 나타낸다. 고리 내에 공유된 스파이로 원자의 수에 따라, 스파이로 사이클로알킬은 모노-스파이로 사이클로알킬, 다이-스파이로 사이클로알킬, 또는 폴리-스파이로 사이클로알킬, 바람직하게는 모노-스파이로 사이클로알킬 또는 다이-스파이로 사이클로알킬, 및 더 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스파이로 사이클로알킬로 나뉠 수 있다. 스파이로 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00023
"접합된 사이클로알킬(Fused cycloalkyl)"은 5 내지 20원의 모든-탄소 폴리사이클릭기를 나타내며, 여기서 상기 시스템 내 각각의 고리는 또다른 고리와 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중에서 완전히 컨쥬게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 것은 없으며, 바람직하게는 6 내지 14원 접합된 사이클로알킬, 및 더 바람직하게는 7 내지 10원 접합된 사이클로알킬을 나타낸다. 고리의 원자 수에 따라, 접합된 사이클로알킬은 바이사인클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 접합된 사이클로알킬로 나뉠 수 있으며, 바람직하게는 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 접합된 사이클로알킬, 및 더 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 바이사이클릭 접합된 사이클로알킬일 수 있다. 접합된 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00024
"브리지된 사이클로알킬(Bridged cycloalkyl)"은 5 내지 20원의 모든-탄소 폴리사이클릭기를 나타내며, 여기서 상기 시스템 내 매 두 개 고리 마다 두 개의 연결되지 않은 탄소 원자를 공유하고, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중에서 완전히 컨쥬게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 것은 없으며, 바람직하게는 6 내지 14원 브리지된 사이클로알킬, 더 바람직하게는 7 내지 10원 브리지된 사이클로알킬을 나타낸다. 고리의 원자 수에 따라, 브리지된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 브리지된 사이클로알킬, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 브리지된 사이클로알킬, 더 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 브리지된 사이클로알킬로 나뉠 수 있다. 브리지된 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00025
사이클로알킬의 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 접합될 수 있고, 여기서 모구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비-제한적인 예는 인다닐(indanyl), 테트라하이드로나프틸(테트라hydronaphthyl), 벤조사이클로헵틸(benzocycloheptyl) 등을 포함한다. 상기 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐(alkynyl), 알콕시, 알킬싸이오, 알킬아미노, 할로겐, 싸이올, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사일릭 알콕시, 사이클로알킬싸이오, 헤테로사이클릭 알킬싸이오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"헤테로사이클릴(Heterocyclyl)"은 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m (여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 단 고리 내에 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 배제하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 3 내지 20원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 원자는 헤테로원자인 3 내지 12개의 원자를 갖고, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 원자는 헤테로원자인 3 내지 8개의 원자를 갖고, 그리고 가장 바람직하게는 1 내지 2 또는 1 내지 3개의 원자가 헤테로원자인 5 내지 6개의 원자를 갖는다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비-제한적인 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로싸이에닐, 다이하이드로이미다졸릴, 다이하이드로퓨라닐, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 싸이오모르폴리닐, 호모피페라지닐 및 기타, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스파이로 고리, 접합 고리 또는 브리지된 고리를 포함한다.
"스파이로 헤테로사이클릴(Spiro heterocyclyl)"은 하나의 공통적인 원자(스파이로 원자라 불림)를 통해 연결된 고리가 있는 5 내지 20원의 폴리사이클릭 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 고리는 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m (여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중에서 완전히 컨쥬게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 것은 없으며, 바람직하게는 6 내지 14원의 스파이로 헤테로사이클릴, 및 더 바람직하게는 7 내지 10 원 스파이로 헤테로사이클릴을 나타낸다. 고리 사이에 공유된 스파이로 원자의 수에 따라, 스파이로 헤테로사이클릴은 모노-스파이로 헤테로사이클릴, 다이-스파이로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스파이로 헤테로사이클릴, 바람직하게는 모노-스파이로 헤테로사이클릴 또는 다이-스파이로 헤테로사이클릴, 및 더 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스파이로 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있다. 스파이로 헤테로사이클릴의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00026
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"접합 헤테로사이클릴(Fused heterocyclyl)"은 5 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 시스템 내 각각의 고리는 또다른 고리와 인접한 쌍의 원자를 공유하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중에서 완전히 컨쥬게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 것은 없으며, 여기서 상기 고리는 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m (여기서 m은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지며; 바람직하게는 6 내지 14원의 접합 헤테로사이클릴, 및 더 바람직하게는 7 내지 10원 접합 헤테로사이클릴이다. 고리의 원자 수에 따라, 접합 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 접합 헤테로사이클릴, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 접합 헤테로사이클릴, 및 더 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 바이사이클릭 접합 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있다. 접합 헤테로사이클릴의 비-제한적 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00027
"브리지된 헤테로사이클릴(Bridged heterocyclyl)"은 5 내지 14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 나타내며, 여기서 상기 시스템 내 매 두 개의 고리마다 두 개의 연결되지 않은 원자를 공유하고, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나, 고리 중에서 완전히 컨쥬게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 것은 없으며, 상기 고리는 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 고리 원자로서 N, O, 및 S (O)m (여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 바람직하게는 6 내지 14원 브리지된 헤테로사이클릴, 및 더 바람직하게는 7 내지 10원 브리지된 헤테로사이클릴이다. 고리의 원자 수에 따라, 브리지된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 브리지된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 브리지된 헤테로사이클릴, 및 더 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 브리지된 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있다. 브리지된 헤테로사이클릴의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00028
상기 헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기서 모구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 비-제한적인 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00029
상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬싸이오, 알킬아미노, 할로겐, 싸이올, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬싸이오, 헤테로사이클릭 알킬싸이오, 옥소, 카복시, 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"아릴(Aryl)"은 완전히 컨쥬게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 6 내지 14원의 모든-탄소 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 접합 고리(즉, 시스템 내 각각의 고리는 시스템 내 또다른 고리와 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유함)를 나타내고, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴, 및 더 바람직하게는 5 내지 6원 아릴, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 나타낸다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기서 상기 모구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 비-제한적인 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00030
상기 아릴은 선택적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬싸이오, 알킬아미노, 할로겐, 싸이올, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬싸이오, 헤테로사이클릭 알킬싸이오, 카복시, 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며 바람직하게는 페닐이다.
"헤테로아릴(Heteroaryl)"은 고리 원자로서 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 헤테로아로마틱 시스템, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 더 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 이미다졸릴, 퓨릴, 싸이에닐, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 싸이아디아졸릴, 피라지닐 및 기타, 바람직하게는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 싸이아졸릴, 및 더 바람직하게는 피라졸릴 또는 싸이아졸릴을 나타낸다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 접합될 수 있으며, 여기서 상기 모구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비-제한적인 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00031
상기 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬싸이오, 알킬아미노, 할로겐, 싸이올, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬싸이오, 헤테로사이클릭 알킬싸이오, 카복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독리적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"알콕시(Alkoxy)"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬) 기를 나타내며, 상기 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 및 기타를 포함한다. 상기 알콕시는 선택적으로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬싸이오, 알킬아미노, 할로겐, 싸이올, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬싸이오, 헤테로사이클릭 알킬싸이오, 카복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독리적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시(들)로 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 상기 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"할로알킬" 은 할로겐으로 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 상기 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"중수소 치환된 알킬(Deuteroalkyl)"은 중수소 원자로 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 상기 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
"할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 나타낸다.
"아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
"사이아노"는 -CN 기를 나타낸다.
"나이트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
"카복시"는 -C(O)OH 기를 나타낸다.
"알데하이드"는 -CHO 기를 나타낸다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬) 기를 나타내며, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"아실 할라이드"는 -C(O)-할로겐 기를 포함하는 화합물을 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 그 후에 개시되는 이벤트나 환경이 필수적인 것은 아니나 발생할 수 있고, 그러한 개시는 상기 이벤트나 환경이 일어나거나 또는 일어나지 않는 상황을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기"는 알킬기가 필수적인 것은 아니나 존재할 수 있고, 그러한 개시는 알킬로 치환된 헤테로사이클릴기 및 알킬로 치환되지 않은 헤테로사이클릴기의 상황을 포함하는 것을 의미한다.
"치환된"은 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환된, 기 내에서 하나 이상의 하이드로겐 원자, 바람직하게는 5개까지, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 하이드로겐 원자를 나타낸다. 치환기는 그들의 가능한 화학적 위치에만 존재하는 것은 당연한 것이다. 통상의 기술자는 과도한 노력을 기울이지 않고도 상기 치환이 실험 또는 이론에 의해 가능하거나 또는 가능하지 않음을 결정할 수 있다. 예를 들어, 자유 하이드로겐을 갖는 아미노 또는 하이드록시와 불포화 결합을 갖는 탄소 원자(예를 들어 올레핀성)의 조합은 불안정하다.
"약학 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그(produgs)와 기타 화학 성분, 및 생리적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 기타 성분의 혼합물을 나타낸다. 약학 조성물의 목적은 개체에 화합물의 투여를 가능하게 하기 위함이며, 이는 활성 성분의 흡수에 좋고, 따라서 생물학적 활성을 나타낸다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 나타내며, 이는 포유류에 안전하고 효과적이며 목적하는 생물학적 활성을 갖는다.
본 발명에서, "X는 A, B, 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등의 다른 용어는 모두 동일한 의미이다. 이는 X가 A, B, 및 C 중 어느 하나 이상일 수 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기의 합성 기술법을 응용한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다.
Figure pct00032
도식 1
화학식 (I-a)의 화합물을 화학식 (I-b)의 화합물과 염기 조건 하에서 반응시켜 화학식 (I-c)의 화합물을 수득한다. 본 반응을 위한 염기 시약은 바람직하게는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드이다. 생성되는 화학식 (I-c)의 화합물을 실온에서 보론 트리보마이드와 반응시켜 화학식 (I-d)의 화합물을 수득한다. 생성되는 화학식 (I-d)의 화합물을 가열하면서 화학식 (I-e)의 화합물 및 트리이소프로필실릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 (I-f)의 화합물을 수득한다. 생성되는 화학식 (I-f)의 화합물을 추가로 저온에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 화학식 (I-g)의 화합물을 수득한다. 생성되는 화학식 (I-g)의 화합물을 촉매 존재에서 보레인 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하며, 여기서 본 반응을 위한 촉매는 바람직하게는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐이다. 생성되는 화학식 (IV)의 화합물은 염기 조건 하에서 가수분해되어 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. 여기서 본 반응을 위한 염기 시약은 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 또는 소듐 하이드록사이드이다.
염기 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 상기 유기 염기는 이에 제한되는 것은 아니나, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 다이이소프로필아마이드, 포타슘 아세테이트, 소듐 tert-부톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드를 포함하며, 그리고 상기 무기 염기는 이에 제한되는 것은 아니나, 소듐 하이드라이드, 포타슘 포스페이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트, 소듐 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드를 포함한다.
포함되는 촉매는 이에 제한되는 것은 아니나, 2-다이사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필바이페닐, (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)- 1,1'-바이나프탈렌, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 팔라듐 아세테이트, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐, 트리페닐포스핀, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 포함한다.
여기서 사용되는 용매는 이에 제한되는 것은 아니나, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 1,4-다이옥세인, 물 및 N,N-다이메틸포름아마이드를 포함한다.
여기서:
R은 알킬 또는 사이클로알킬이며, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 알킬, 할로겐, 아미노, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며; 및
고리 A, 고리 B, R1 내지 R6, m, n, x 및 y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 또한 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00033
도식 2
화학식 (I-i)의 화합물을 가열하면서 나이트로 알칸 화합물, 메틸 아민 및 암모늄 아세테이트와 반응시켜 화학식 (I-j)의 화합물을 수득한다. 생성되는 화학식 (I-j)의 화합물을 산성 조건 하에서 레이니 니켈과 반응시켜 화학식 (I-k)의 화합물을 수득한다. 여기서 본 반응을 위한 산성 시약은 바람직하게는 아세트산이다. 생성되는 화학식 (I-k)의 화합물을 염기 조건 하에서 화학식 (I-b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-d)의 화합물을 수득한다. 여기서 본 반응을 위한 염기 시약은 바람직하게는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 및 트리에틸아민이다. 생성되는 화학식 (I-d)의 화합물을 가열하면서 화학식 (I-e)의 화합물 및 트리이소프로필실릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 (I-f)의 화합물을 수득한다. 생성되는 화학식 (I-f)의 화합물을 저온에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 화학식 (I-g)의 화합물을 수득한다. 생성되는 화학식 (I-g)의 화합물을 촉매 존재 하에서 보레인 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 본 반응을 위한 촉매는 바람직하게는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐이다. 생성되는 화학식 (IV)의 화합물은 염기 조건 하에서 가수분해되어 화학식 (I)의 화합물을 수득하며, 여기서 본 반응을 위한 염기 시약은 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 또는 소듐 하이드록사이드이다.
염기 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 상기 유기 염기는 이에 제한되는 것은 아니나, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 다이이소프로필아마이드, 포타슘 아세테이트, 소듐 tert-부톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드를 포함하며, 상기 무기 염기는 이에 제한되는 것은 아니나, 소듐 하이드라이드, 포타슘 포스페이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트, 소듐 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드를 포함한다.
여기서 사용되는 용매는 이에 제한되는 것은 아니나, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 1,4-다이옥세인, 물 및 N,N-다이메틸포름아마이드를 포함한다.
여기서:
R은 알킬 또는 사이클로알킬이며, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 알킬, 할로겐, 아미노, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며; 및
고리 A, 고리 B, R1 내지 R6, m, n, x 및 y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 다음의 실시예를 참고하여 추가적으로 살명될 것이나, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
실시예
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 및/또는 질량분석법(MS)으로 확인되었다. NMR 화학 시프트(d)는 10-6 (ppm)으로 주어진다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기기로 측정되었다. 측정을 위한 용매는 중수소 치환된-다이메틸 설폭사이드 (DMSO-d 6 ), 중수소 치환된-클로로포름 (CDCl3) 및 중수소 치환된-메탄올(CD3OD)였으며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)였다.
MS는 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량 분석기 (제조사: Thermo, 유형: Finnigan LCQ advantage　MAX)로 측정되었다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분석기 (Sunfire C18 150Х4.6 mm 크로마토그래피 칼럼) 및 물s 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분석기 (Gimini C18 150Х4.6 mm 크로마토그래피 칼럼) 상에서 측정되었다.
카이랄 HPLC는 LC-10A vp (Shimadzu) 또는 SFC-analytical (Berger Instruments Inc.) 상에서 측정되었다.
평균 키나아제 억제 속도 및 IC50 값은 NovoStar ELISA (BMG Co., Germany)로 측정되었다.
Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트는 박막 실리카겔 크로마토그래피 (TLC)를 위해 사용되었다. TLC에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm였고, 생성물 정제에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지0.5 mm였다.
Yantai Huanghai 200 내지 300 메쉬 실리카겔이 칼럼 크로마토그래피의 캐리어로서 사용되었다.
Prep Star SD-1 (Varian Instruments Inc.) 또는 SFC-multigram (Berger Instruments Inc.)이 카이랄 분취 칼럼 크로마토그래피를 위해 사용되었다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 당업계의 통상적인 합성 방법으로 제조될 수 있으며, 또는 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., 또는 Dari chemical Company, 등으로부터 구입될 수 있다.
달리 언급되지 않는한, 반응은 질소 분위기 또는 아르곤 분위기 하에서 수행되었다.
상기 용어 "질소 분위기" 또는 "아르곤 분위기"는 반응 플라스크가 1 L 아르곤 또는 질소 발룬을 장착하고 있음을 의미한다.
용어 "수소 분위기"는 반응 플라스크가 1 L 수소 발룬을 장착하고 있음을 의미한다.
가압된 수소 첨가 반응은 Parr 3916EKX 수소 첨가 기구 및 QL-500 수소 생성기 또는 HC2-SS 수소 첨가 기구로 수행되었다.
수소 첨가 반응에서, 반응 시스템은 일반적으로 진공되고 수소로 채워지며 상기 동작이 3 번 반복된다.
CEM Discover-S 908860형 마이크로파 반응기는 마이크로파 반응에서 사용되었다.
달리 언급되지 않는 한, 반응에 사용된 용액은 수성 용액을 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 반응에서 반응 온도는 20°C 내지 30°C의 실온을 나타낸다.
반응 과정은 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터되었고, 전개 용매계는 A:다이클로로메탄 및 메탄올, B: n-헥산 및 에틸아세테이트, C: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트, D: 아세톤을 포함했다. 용매의 부피 비는 화합물의 극성에 따라 조정되었다. 칼럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피에 의한 화합물의 정제를 위한 용리계는 A: 다이클로로메탄 및 메탄올, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트, C: 다이클로로메탄 및 아세톤을 포함했다. 용매의 부피 비는 화합물의 극성에 따라 조정되었고, 트리에틸아민과 같은 약염기 시약 또는 아세트산과 같은 산성 시약이 때때로 추가되었다.
실시예 1
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산
Figure pct00034
단계 1
4-에틸-N-(1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아닐린 1c
1-(3-메톡시페닐)프로판-2-온 1a (820 mg, 5 mmol), 4-에틸아닐린 1b (0.75mL, 6 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (1.58 g, 7.5 mmol)를 30 mL의 1,2-다이클로로에탄에 용해하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (30 mLХ2). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B 의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 1c (700 mg, 수득률 51.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 270.2 [M+1]
단계 2
3-(2-((4-에틸페닐)아미노)프로필)페놀 1d
1c (640 mg, 2.37 mmol)를 18 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 다이클로로메탄 (4.7 mL, 4.7 mmol) 내 1 M 보론 트리브로마이드의 용액을 얼음 수조에서 한 방울씩 추가하였다. 추가를 완료한 후, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 다이클로로메탄을 제거하였다. 또 다른 30 mL의 물을 추가하였다. 혼합물을 균일하게 교반하였고 에틸 아세테이트 (25 mLХ3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 1d (540 mg, 수득률 89.4%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(4-(2-(4-에틸페닐)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 1f
1d (270 mg, 1.06 mmol), (E)-메틸 3-(4-포밀페닐)아크릴레이트 1e (402 mg, 2.11 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.02 g, 5.29 mmol)를 10 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였고, 30 mL의 물을 추가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액 (30 mL)로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 1f (292 mg, 수득률 64.6%)을 수득하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-에틸페닐)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 1g
1f (292 mg, 0.68 mmol)를 30 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (110 mg, 1.02 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 얼음 수조에서 0°C로 냉각하였고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(289 mg, 1.02 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 두 개의 상을 분리하였다. 유기 상은 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물은 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체로서 표제 화합물 1g (163 mg, 수득률 42.7%)을 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 1i
1g (163 mg, 0.29 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸 (91 mg, 0.44 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (21 mg, 0.03 mmol)을 12 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=7:1)에 용해하였다. 2M 소듐 카보네이트 용액(0.29 mL, 0.58 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120℃의 마이크로파에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 30 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL x 3). 유기상을 혼합하였고, 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고(20 mL Х 2), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 노란색 고체로서 조생성물인 표제 화합물 1i (143 mg)을 수득하였고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 1
조 화합물 1i (143 mg, 0.29 mmol) 를 5 mL의 메탄올에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (0.73 mL, 1.45 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLХ2). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고 (10 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물은 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 어두운 흰색의 고체로서 표제 화합물 1(85 mg, 수득률 61.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.19 (t, 3H).
실시예 2, 3
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 2
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 3
Figure pct00035
Figure pct00036
1 (310mg, 0.65mmol)을 카이랄성으로 분리하였다 (분리 조건: 카이랄 분취 칼럼 Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D.*25 cm, 5 μm; 이동상: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 50:50:0.01, 유속: 10 mL/min). 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 2 (108 mg, 노란색 고체) 및 3 (95 mg, 노란색 고체)를 수득하였다.
화합물 2:
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1];
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 17.940 분, 카이랄 순도: 99.1% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D.*25 cm, 5 μm; 이동상: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 50:50:0.01 (v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 3H), 0.95 (d, 3H).
화합물 3:
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1];
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 23.198 분, 카이랄 순도: 99.3% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D.*25 cm, 5 μm; 이동상: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 50:50:0.01 (v/v/v)).
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 3H), 1.06 (d, 3H).
실시예 4
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴 산
Figure pct00037
단계 1
3-(2-나이트로프로프-1-엔-1-일)페놀 4b
3-하이드록시벤즈알데하이드 4a (10 g, 81.9 mmol), 나이트로에탄 (60 g, 819 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (1.54 g, 20 mmol)를 반응 플라스크에 추가하였다. 혼합물을 80°C 로 가열하였고, 메틸아민을 추가하였다 (1 g, 32.2 mmol). 추가 완료 후, 반응을 2시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 4b(9.5 g, 수득률 64.6%)을 수득하였다.
단계 2
1-(3-하이드록시페닐)프로판-2-온 4c
4b (9.5 g, 53 mmol)을 110 mL 메탄올 및 물 (V:V=10:1)의 혼합물에 추가한 후, 레이니 니켈 (10%, 9.5 g) 및 아세트산 (3.2 g, 53 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응 시스템을 수소로 세 번 퍼지하였고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액을 증발하여 대부분의 용매를 제거하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 4c (3.7 g, 수득률 46.8%)을 수득하였다.
단계 3
3-(2-((4-사이클로프로필페닐)아미노)프로필)페놀 4e
4-사이클로프로필아닐린 하이드로클로라이드 (390 mg, 2.30 mmol, Bidepharmatech)을 10 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 트리에틸아민 (233 mg, 2.30 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 4c (345 mg, 2.30 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (730 mg, 3.45 mmol)를 추가하였고, 반응을 12시간 동안 교반하였다. 10 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (10 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색의 점성 물질로서 표제 화합물 4e (540 mg, 수득률 87.8%)을 수득하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(3,5-다이플루오로-4-포밀페닐)아크릴레이트
아르곤 분위기 하에서, 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드 4f (10 g, 45.2 mmol), 메틸 아크릴레이트 4g (6.1 mL, 67.9 mmol), 트리(o-메틸페닐)포스핀 (1.4 g, 4.52 mmol), 팔라듐 아세테이트 (507 mg, 2.26 mmol) 및 트리에틸아민 (12.5 mL, 90.4 mmol)을 100 mL의 N',N'-다이메틸아닐린에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 80°C~로 가열하였고 16시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 자연적으로 실온으로 냉각하였고, 300 mL의 물을 추가하였다. 반응 용액을 여과하였고, 여과 케이크를 잇따라 물(50 mLХ3) 및 n-헥산 (50 mLХ3)로 세척하였고 건조하여 노란색 고체로서 표제의 화합물 4h (10 g, 수득률 98.0%)을 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(4-(2-(4-사이클로프로필페닐)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴레이트 4i
4e (4.8 g, 18.7 mmol), 4h (8.5 g, 37.4 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (7.2 g, 37.4 mmol)를 120 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 요액을 실온으로 냉각하였고, 50 mL의 물을 추가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mLХ4). 유기상을 혼합하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 4i (7.0 g, 수득률 85.4%)을 수득하였다.
단계 6
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴레이트 4j
4i (3 g, 6.8 mmol)를 50 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (1.1 g, 10.2 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 얼음 수조에서 0°C로 냉각하였고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (2.5 g, 8.87 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하였고, 반응을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (15 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 4j (1.6 g, 수득률 39.0%) 을 수득하였다.
단계 7
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴레이트 4k
4j (1.0 g, 1.65 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)- 1H-피라졸 (514 mg, 2.47 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (120 mg, 0.165 mmol)을 14 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=5:2)에 용해하였다. 2M 소듐 카보네이트 용액 (1.65 mL, 3.3 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 1시간 동안 120°C의 마이크로파에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 50 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 4k (420 mg, 수득률 47.3%)를 수득하였다.
단계 8
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴 산 4
4k (420 mg, 0.78 mmol)을 20 mL의 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 (V:V=1:1)에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (2 mL, 4.0 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 한방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 4 (180 mg, 수득률 61.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 525.6 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01-6.90 (m, 6H), 6.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.812.68 (m, 2H), 1.831.74 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.60 (d, 3H).
실시예 5
(E)-3-(4-(2-(2-에틸페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴 산
Figure pct00038
단계 1
N-(2-에틸페닐)-2-(3-메톡시페닐)아세트아마이드 5c
3-메톡시페닐아세트산 5a (1.66 g, 10 mmol), 2-에틸아닐린 5b (1.21 g, 10 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.3 g, 12 mmmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (122 mg, 1 mmol)을 30 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물 5c (2.45 g, 수득률 91.1%)를 수득하였다.
단계 2
2-에틸-N-(3-메톡시펜에틸)아닐린 5d
5c (2.45 g, 9.1 mmol) 60 mL의 테트라하이드로퓨란에 추가한 후, 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드 (1.73 g, 45.5 mmol)를 배치에 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다 16 시간. 2 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 소듐 하이드록사이드 용액 (5%, 5.2 mL)을 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 균일하게 교반하였고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 5d (1.05 g, 수득률 45.0%)을 수득하였다.
단계 3
3-(2-((2-에틸페닐)아미노)에틸)페놀 5e
5d (1.05 g, 4.11 mmol)을 30 mL의 다이클로로메탄에 용해하였다. 반응을 드라이 아이스-아세톤 수조에서 -78°C로 냉각하였고, 다이클로로메탄 내 보론 브로마이드 용액 (1M, 8.2 mL)을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 드라이 아이스-아세톤 수조를 제거하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하였고 16시간 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 감압 하에서 증발하여 다이클로로메탄을 제거하였다. 또 다른 30 mL의 물을 추가하였다. 혼합물을 균일하게 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (25 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 5e (620 mg, 수득률 62.6%)을 수득하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(4-(2-(2-에틸페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린- 1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴레이트 5f
5e (520 mg, 2.15 mmol), 4h (975 mg, 4.31 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (2.07 g, 10.75 mmol)를 15 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C 로 가열하였고 2시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였고, 50 mL의 물을 추가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (80 mLХ2). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 5f (720 mg, 수득률 74.6%)을 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(4-(2-(2-에틸페닐)-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴레이트 5g
5f (720 mg, 1.6 mmol)을 50 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (0.28 mL, 2.4 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.4 mL, 2.4 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 0.5 mL의 물을 추가하였고, 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (15 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물 5g (660 mg, 수득률 71.0%)을 수득하였다.
단계 6
(E)-메틸 3-(4-(2-(2-에틸페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴레이트 5h
5g (104.6 mg, 0.18 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (56.1 mg, 0.27 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (13 mg, 0.018 mmol)을 2.4 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=7:1)에 용해한 후, 2M 소듐 카보네이트 용액 (0.18 mL, 0.36 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 1시간 동안 120°C의 마이크로파에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 20 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (15 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 5h (60 mg, 수득률 65.0%)을 수득하였다.
단계 7
(E)-3-(4-(2-(2-에틸페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴 산 5
5h (60 mg, 0.12 mmol)을 6 mL의 메탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물 (V:V=1:1)에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (1 mL, 2.0 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 건조하여 노란색 고체로서 건조된 표제 화합물 5 (40 mg, 수득률 68.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 500.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 4H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.00-7.02 (d, 1H), 6.69-6.71 (d, 1H), 6.51-6.55 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.12-3.21 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 2H), 1.01-1.06 (t, 3H).
실시예 6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산
Figure pct00039
단계 1
2-에틸-N-(1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아닐린 6a
1a (820 mg, 5 mmol), 5b (0.75mL, 6 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (1.58 g, 7.5 mmol)를 30 mL의 트리클로로에탄에 용해하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (25 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 6a (800 mg, 수득률 59.3%)를 수득하였다.
단계 2
3-(2-((2-에틸페닐)아미노)프로필)페놀 6b
6a (800 mg, 2.97 mmol)를 20 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 다이클로로메탄 내 1 M 보론 트리브로마이드의 용액 (6 mL, 6.0 mmol)을 얼음 수조에서 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 실온에서 반응을 16시간 동안 교반하였다. 15 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 감압 하에서 증발시켜 다이클로로메탄을 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물 6b (540 mg, 수득률 71.2%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(4-(2-(2-에틸페닐)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 6c
6b (400 mg, 1.56 mmol), 1e (596 mg, 3.13 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.5 g, 7.8 mmol)을 10 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C 로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응을 실온으로 냉각하였고, 30 mL의 물을 추가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 6c (440 mg, 수득률 65.7%)을 수득하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-에틸페닐)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 6d
6c (440 mg, 1.03 mmol)을 아이스 수조에서 50 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (165 mg, 1.54 mmol)을 추가한 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (436 mg, 1.54 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 추가하여쏘, 두 개의 상을 분리하였다. 유기상은 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체로서 표제 화합물 6d (61 mg, 수득률 10.6%)을 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 6e
6d (47 mg, 0.084 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (26 mg, 0.13 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (6 mg, 0.0084 mmol)을 2.4 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=7:1)에 용해한 후, 2M 소듐 카보네이트 용액 (0.08 mL, 0.16 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 40분동안 120°C의 전자기파에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 20 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고 (10 mL Х 2), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 노란색 고체로서 조생성물인 표제 화합물 6e (40 mg, 수득률 97.6%)을 수득하였다.
단계 6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 6
상기 조생성물의 화합물 6e (40 mg, 0.08 mmol)을 5 mL의 메탄올에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (0.2 mL, 0.4 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다 16 시간. 1N 염산 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고 (10 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 어두운 흰색 고체로서 표제 화합물 6 (4 mg, 수득률 10.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H) , 2.38-2.35 (m, 1H), 0.84 (d, 3H), 0.81 (t, 3H).
실시예 7
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산
Figure pct00040
단계 1
4-이소프로필-N-(1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아닐린 7b
1a (2.0 g, 12 mmol), 4-이소프로필아닐린 7a (1.95 g, 14.4 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (3.81 g, 18 mmol)를 50 mL의 다이클로로메탄에 용해하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (20 mLХ2). 유기상을 혼합하였고, 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 7b (2.5 g, 수득률 75.3%)을 수득하였다.
단계 2
3-(2-((4-이소프로필페닐)아미노)프로필)페놀 7c
7b (2.5 g, 8.82 mmol)을 70 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 다이클로로메탄 내 1 M 보론 트리브로마이드의 용액 (17.6 mL, 17.6 mmol) 을 얼음 수조에서 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 50 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (20 mLХ2). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였고 (20 mL), 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 7c (2.3 g, 수득률 96.6%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(4-(6-하이드록시-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 7d
1e (2.44 g, 12.8 mmol), 7c (2.3 g, 8.6 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (8.23 g, 42.69 mmol)을 50 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C 로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다.. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 20 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가한 후, 혼합물을 균일하게 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLХ3). 유기상을 혼합하였고 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 7d (2.3 g, 수득률 61.0%)을 수득하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 7e
7d (2.3 g, 5.21 mmol)를 50 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (840 mg, 7.82 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 아이스 수조에서 0°C로 냉각하였다. 그 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.91 g, 6.77 mmol) 을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 20 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (20 mLХ2). 유기상을 혼합하였고 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 7e (1.36 g, 수득률 45.5%)을 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소프로필페닐)-3- 메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 7f
7e (300 mg, 0.52 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (173 mg, 0.78 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (38 mg, 0.052 mmol)을 4.8 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=7:1)에 용해한 후, 2M 소듐 카보네이트 용액 (0.52 mL, 1.04 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C 의 마이크로파에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 10 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고, 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 조생성물의 표제 화합물 7f (200 mg, 수득률 74.1%)을 수득하였다.
단계 6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 7
7f (200 mg, 0.38 mmol)을 12.8 mL의 메탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물 (V:V=1:1)에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (1 mL, 2 mmol) 을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 10 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가한 후, 혼합물을 균일하게 교반하였다. 그 후, 2N 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였 (10 mLХ1), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 7 (180 mg, 수득률 92.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.06 (s, 3H).
실시예 8, 9
(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 8
(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 9
Figure pct00041
Figure pct00042
7 (500 mg, 0.96 mmol)을 카이랄성으로 분리하였다 (분리 조건: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올: 다이에틸아민=60:40:0.05, 유속: 50 mL/min). 상응하는 분획을 수집하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 8 (160 mg, 노란색 고체) 및 9 (160 mg, 노란색 고체)를 수득하였다.
화합물 8:
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 9.84 분, 카이랄 순도: 100% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올: 다이에틸아민=60:40:0.05).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.06 (s, 3H).
화합물 9:
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 14.26 분, 카이랄 순도: 99.0% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올: 다이에틸아민=60:40:0.05).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.06 (s, 3H).
실시예 10
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산
Figure pct00043
단계 1
(E)-메틸 3-(4-(2-(4-사이클로프로필페닐)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 10a
4e (540 mg, 2.02 mmol), 1e (576 mg, 3.03 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.95 g, 10.10 mmol)를 10 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였고 감압 하에서 농축하였다. 20 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 그 후 혼합물을 균일하게 교반하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLХ3). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 10a (490 mg, 수득률 55.2%)을 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6- (((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 10b
10a (490 mg, 1.11 mmol)를 10 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (180 mg, 1.67 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (409 mg, 1.45 mmol)을 얼음 수조에서 연이어 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 10 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (10 mLХ2). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 10b (230 mg, 수득률 36.3%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸- 1H-피라졸-4-일)-12,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 10c
10b (100 mg, 0.17 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (55 mg, 0.26 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (12 mg, 0.017 mmol)을 1.6 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=7:1)에 용해한 후, 2M 소듐 카보네이트 용액 (0.17 mL, 0.34 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C의 마이크로파에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 10 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL Х 3). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 10c (55 mg, 수득률 64%)을 수득하였다.
단계 4
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 10
10c (55 mg, 0.1 mmol)을 4 mL의 메탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물 (V:V=1:1)에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (0.25 mL, 0.5 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 60시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 10 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 그 후 혼합물을 균일하게 교반하였다. 그 후, 2N 염산을 한 방울씩 추가하여 반응의 pH를 2~3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLХ3). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 10 (50 mg, 수득률 100%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 490.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.71-6.73 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.83 (m, 2H), 0.57 (m, 2H).
실시예 11, 12
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 11
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 12
Figure pct00044
Figure pct00045
10 (390 mg, 0.797 mmol)을 카이랄성으로 분리하였다 (분리 조건: 카이랄 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올 =60:40, 유속: 50 mL/min). 상응하는 분획을 수집하였고 감압 하에서 농축하였다 표제 화합물 11 (165 mg, 노란색 고체) 및 12 (165 mg, 노란색 고체)을 수득하였다.
실시예 11:
MS m/z (ESI): 490.5 [M+1]
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 8.822 분, 카이랄 순도: 100% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 15 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올 =60:40).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 7H), 6.90 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.82-2.77 (d, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 0.81-0.84 (m, 2H), 0.55-0.53 (m, 2H).
실시예 12:
MS m/z (ESI): 490.5 [M+1]
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 12.539 분, 카이랄 순도: 99.4% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 15 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올 =60:40).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 7H), 6.90 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.82-2.77 (d, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 0.81-0.84 (m, 2H), 0.55-0.53 (m, 2H).
실시예 13
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산
Figure pct00046
단계 1
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H- 피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 13a
10b (485 mg, 0.85 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (283 mg, 1.275 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (63 mg, 0.085 mmol)을 8 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=7:1)에 용해한 후, 2M 소듐 카보네이트 용액 (0.85 mL, 1.7 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C의 마이크로파에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 20 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 조생성물인 표제 화합물 13a (352 mg, 수득률 80%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 518.5 [M+1]
단계 2
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 13
13a (350 mg, 0.676 mmol)을 28 mL의 메탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물 (V/V=1:1)에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (1.7 mL, 3.38 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 10 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 그 후 혼합물을 균일하게 교반하였다. 그 후, 2N 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 2~3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 13 (260 mg, 수득률 76%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.58 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 7H), 6.86-6.88 (d, 2H), 6.75-6.77 (d, 2H), 6.34-6.38 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 2.75-2.79 (d, 1H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.00-1.02 (d, 3H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.50-0.51 (m, 2H).
실시예 14, 15
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 14
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 15
Figure pct00047
Figure pct00048
13 (250 mg, 0.497 mmol)을 카이랄성으로 분리하였다 (분리 조건: 카이랄 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 2cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올 =60:40, 유속: 50 g/min). 상응하는 분획을 수집하였고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 14 (105 mg, 노란색 고체) 및 15 (110 mg, 노란색 고체)을 수득하였다.
화합물 14:
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1];
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 9.317 분, 카이랄 순도: 100% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 15 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올 =60:40).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.58 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 7H), 6.86-6.88 (d, 2H), 6.75-6.77 (d, 2H), 6.34-6.38 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 2.75-2.79 (d, 1H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.00-1.02 (d, 3H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.50-0.51 (m, 2H).
화합물:
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1];
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 14.061 분, 카이랄 순도: 100% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 15 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올 =60:40).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.58 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 7H), 6.86-6.88 (d, 2H), 6.75-6.77 (d, 2H), 6.34-6.38 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 2.75-2.79 (d, 1H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.00-1.02 (d, 3H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.50-0.51 (m, 2H).
실시예 16
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 16
Figure pct00049
실시예 7의 합성 경로에 따라, 단계 5에서 사용된 출발 물질을 7e 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체함에 따라 표제 화합물 16을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 492.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 2H), 1.19 (d, 6H), 1.06 (s, 3H).
실시예 17
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-에틸페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 17
Figure pct00050
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 5에서 사용된 출발 물질을은 1g 및 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체함에 따라 표제 화합물 17 을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 492.5[M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.33-7.55 (m, 8H), 6.98 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.39-2.51 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 3H), 1.08-1.12 (m, 3H), 0.95 (d, 3H).
실시예 18
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소부틸페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 18
Figure pct00051
실시예 7의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용된 출발 물질을 1a 및 4-이소프로필아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 18 을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 520.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37-7.44 (m, 6H), 6.92 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.38 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.47 (t, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).
실시예 19
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-이소부틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 19
Figure pct00052
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용된 출발 물질을 1a 및 4-이소프로필아닐린로 대체함에 따라, 표제 화합물 19 를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 506.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.389-7.34 (m, 6H), 6.92 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).
실시예 20
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 20
Figure pct00053
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용된 출발 물질을 1a 및 4-이소프로필아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 20 을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 492.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 6H), 7.37-7.39 (m, 2H), 6.93-6.95 (d, 2H), 6.70-6.72 (d, 2H), 6.36-6.42 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.51-4.52 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.74-2.78 (d, 1H), 2.35-2.39 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 2H), 0.92-0.94 (d, 2H), 0.82-0.86 (m, 3H).
실시예 21
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-d 5 -1H- 피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 21
Figure pct00054
단계 1
1-에틸-d 5 -4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 21a
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2 g, 10.3 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (2.14 g, 15.5 mmol)를 20 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가한 후, 아이오도에탄-d5 (2 g, 12.4 mmol)을 추가하였다. 반응을 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 반응되지 않았기 때문에, 반응을 50 °C까지 가온했고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 표제의 조생성물 21a (2.13 g, 고체-액체 혼합물)을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 228.5 [M+1]
단계 2
N-(4-사이클로프로필페닐)-4-나이트로벤젠설폰아마이드 21d
4-사이클로프로필아닐린 21c (80.8 g, 0.61 mol, "Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(27), 8533-8537에 공지된 방법으로 제조됨) 및 2,6-루티딘 (97.5 g, 0.91 mol)을 400 mL의 다이클로로메탄에 용해하였다. 반응 용액을 아르곤 분위기 하에서 0-5°C로 냉각하였다. 그 후, a solution of 4-나이트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 21b (134.5 g, 0.61 mol) in 40 mL의 다이클로로메탄 내 4-나이트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 21b (134.5 g, 0.61 mol) 용액을 상기 반응 용액에 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 가온하였고, 500 mL의 물을 추가하였다. 혼합물을 고체가 석출될때까지 교반하였다. 여과 후, 여과 케이크 믹 여과액을 수집하여 조생성물의 표제 화합물 21d (340.3 g, 검은색의 점성 액체)를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
(R)-N-(1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)-N-(4-사이클로프로필페닐)-4-나이트로벤젠설폰아마이드 21e
상기 조생성물의 화합물 21d (305.5 g, 0.78 mol), (S)-1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-2-올 21k (188.8 g, 0.78 mol, 특허 출원 "WO2014133361A1"에 개시된 방법으로 제조됨) 및 트리페닐포스핀 (306.5 g, 1.17 mol)을 2 L의 테트라하이드로퓨란에 용해하였다. 반응 용액을 아르곤 분위기 하에서 0°C로 냉각한 후, 다이에틸 아조디카르복실레이트 (203.5 g, 1.17 mol)를 상기 반응 용액에 한 방울씩 추가하였다. 반응 온도를 0 내지 10°C로 유지하였다. 추가 완료 후, 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 2 L의 tert-부틸 메틸 에터 및 2 L의 석유 에터로 연속적으로 저작하여(triturated) 연노란색 고체로서 조생성물의 표제 화합물 21e (701.7 g)을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4
(R)-N-(1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)-4-사이클로프로필아닐린 하이드로클로라이드 21f
상기 조생성물의 화합물 21e (550 g, 0.66 mol), 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 (273.1 g, 6.65 mol) 및 2-아미노-3-머캡토프로피온산 (96.6 g, 0.80 mol)을 3.5 L의 N,N-다이메틸포름아마이드에 용해하였다. 18시간 교반 후, 6 L의 물을 추가하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (1.5 LХ3). 유기상을 혼합하였고, 물로 세척하였고 (500 mL), 감압 하에서 농축하였다. 170 mL의 6 N 염산 및 2 L의 에틸 아세테이트 및 석유 에터의 혼합물 (V:V=1:1)을 생성되는 잔여물에 추가하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 수집하여 연노란색 고체로서 조생성물의 표제 화합물 21f (120.1 g) 을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 5
(R)-3-(2-((4-사이클로프로필페닐)아미노)프로필)페놀 21g
조생성물의 화합물 21f (120.1 g, 0.30 mol) 및 소듐 아이오다이드 (182.8 g, 1.22 mol)를 840 mL의 아세토나이트릴에 용해한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (132.5 g, 1.22 mol)를 아르곤 분위기 하에서 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였고, 360 mL의 1N 염산을 추가하였다. 반응을 5분 동안 교반하였다. 빨간 색의 아이오딘이 사라질 때까지 포화 소듐 다이싸이오나이트 용액을 추가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (300 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고 (200 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 무색의 점성있는 고체로서 조생성물의 표제 화합물 21g (140.6 g)을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 6
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R)/(1S,3R)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-하이드록시-3-메틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 21h
조생성물의 화합물 21g (127.2g, 0.48 mmol), 1e (144.8g , 0.76 mol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (183.4g, 0.95 mol)를 1200 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 140°C 로 가열하였고 2시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 그 후, 500 mL의 물 및 500 mL의 에틸 아세테이트를 연속적으로 추가하였고 여과하였다. 두 개의 상을 분리하였고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (300 mLХ2). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고 (300 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 C의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 21h (78.7 g, 수득률 37.6%)을 수득하였다.
단계 7
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 21i
21h (20 g, 45.5 mmol) 및 2,6-루티딘 (7.3 g, 68.3 mmol)을 400 mL의 다이클로로메탄에 용해하였다. 추가 완료 후, 반응을 아르곤 분위기 하에서 얼음 수조에서 0°C로 냉각하였다. 그 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (16.7 g, 59.2 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 100 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 두 개의 상을 분리하였고, 수상을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (100 mL). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 C의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 주황색 점성있는 고체로서 표제 화합물 21i (4.5 g, 수득률 17.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 572.2 [M+1]
단계 8
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-d 5-1H- 피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 21j
조생성물의 화합물 21a (2.04 g, 9 mmol), 21i (4.1 g, 7.2 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (1.31 g, 1.8 mmol)을 44 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=10:1)에 용해한 후, 포타슘 카보네이트 (3.72 mL, 26.9 mmol) 를 추가하였다. 혼합물을 12시간 동안 80 °C에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 100 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템C의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 조생성물의 표제 화합물 21j (1.8 g, 수득률 38.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 523.6 [M+1]
단계 9
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-d 5 -1H- 피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 21
21j (1.71 g, 3.3 mmol)을 24 mL의 메탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물 (V:V=1:5)에 용해한 후, 소듐 하이드록사이드 (982 mg, 24.5 mmol) 및 20 mL의 물을 추가하였다. 반응을 암실에서 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 20 mL의 포화 시트르산 용액을 잔여물에 추가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 21(1.05 g, 수득률 63.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 509.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 7H), 6.90 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.74-1.81 (m,1H), 1.04 (d, 3H), 0.82-0.84 (d, 2H), 0.53-0.54 (m, 2H).
실시예 22
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 22
Figure pct00055
실시예 7의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용된 출발 물질 7a를 4-사이클로프로필-2-플루오로아닐린 ("tetrahedron Lett, 2002, 43, 6987"에 개시된 방법으로 제조됨)로 대체함에 따라, 표제 화합물 22 (270 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 522.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.78 (ddd, 1H), 1.49 (t, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.61-0.51 (m, 2H).
실시예 23
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-클로로-4-에틸페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 23
Figure pct00056
실시예 7의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용된 출발 물질 7a를 2-클로로-4-에틸아닐린 ("Journal of Chemical and Engineering Data,1963,8,122-130"에 개시된 방법으로 제조됨)로 대체함에 따라, 표제 화합물 23 (390 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 527.1 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.50 (q, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.08 (d, 3H).
실시예 24
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 24
Figure pct00057
단계 1
2-클로로-4-사이클로프로필아닐린 24a
4-브로모-2-클로로아닐린 (5 g, 24.2 mmol), 사이클로프로필보론산 (4 g, 48.4 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (680 mg, 2.42 mmol), 팔라듐 아세테이트 (271 mg, 1.21 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (15.4 g, 72.6 mmol)를 130 mL의 톨루엔 및 물의 혼합물 (V:V=25:1)에 추가하였다. 혼합물을 100°C 로 가열하였고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 액체로서 표제 화합물 24a (2.5 g, 수득률 61.7% )을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 168.1 [M+1]
단계 2
3-(2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐아미노)프로필)페놀 24b
4c (2.46 g, 16.4 mmol), 24a (2.5 g, 14.9 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (5.2 g, 24.6 mmol)을 60 mL의 다이클로로에탄에 용해하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (20 mLХ2). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 24b (1.5 g, 수득률 33.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 302.1 [M+1]
단계 3
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-6-하이드록시-3- 메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 24c
24b (1.5 g, 5 mmol), 1e (1.9 g, 10 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.9 g, 10 mmol)을 30 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 140°C 로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 그 후, 20 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 그 후 혼합물을 균일하게 교반하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLХ3). 유기상을 혼합하였고 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 24c (1.5 g, 수득률 65.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 474.2 [M+1]
단계 4
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6- (((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 24d
24c (1.5 g, 3.16 mmol) 및 2,6-루티딘 (508 mg, 4.74 mmol)을 30 mL의 다이클로로메탄에 용해하였다. 반응을 0°C로 냉각한 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.16 g, 4.11 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (50 mLХ2). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 24d (0.95 g, 수득률 49.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 606.2 [M+1]
단계 5
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H- 피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 24e
24d (750 mg, 1.24 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (412 mg, 1.86 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (91 mg, 0.124 mmol)을 13.5 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=8:1)에 용해한 후, 2N 소듐 카보네이트 용액 (1.24 mL)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C의 마이크로파에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 20 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 24e (480 mg, 수득률 70.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 552.3 [M+1]
단계 6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 24
24e (480 mg, 0.87 mmol)을 10 mL의 메탄올 및 테트라하이드로퓨란 (V:V=1:1)의 혼합물에 용해한 후, 2 N 소듐 하이드록사이드 용액 (2.17 mL) 을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 10 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 그 후 혼합물을 균일하게 교반하였다. 그 후, 1N 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLХ2). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 24 (200 mg, 수득률 64.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 538.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H).
실시예 25
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3-플루오로페닐)아크릴 산 25
Figure pct00058
(E)-메틸 3-(3-플루오로-4-포밀페닐)아크릴레이트 25b
4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 25a (10 g, 50 mmol), 4g (6.8 mL, 75 mmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (1.52 g, 5 mmol), 팔라듐 아세테이트 (561 mg, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 (14 mL, 100 mmol)을 100 mL의 N,N-다이메틸아세트아마이드를 아르곤 분위기 하에서 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 80°C로 가열하였고 16시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 자연적으로 실온으로 냉각하였고, 300 mL의 물을 추가하였고 여과하였다. 여과 케이크를 물 (50 mLХ3)과 n-헥산 (50 mLХ3)으로 연속적으로 세척하였고, 건조하여 노란색 고체로서 표제 화합물 25b (8 g, 수득률 77.0% )을 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3-플루오로페닐)아크릴레이트 25c
4e (2.02 g, 7.6 mmol), 25b (3.2 g, 15.2 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (2.93 g, 15.2 mmol)를 50 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 140°C로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였고 감압 하에서 농축하였다. 그 후, 잔여물에 50 mL의 물을 추가하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 25c (968 mg, 수득률 31.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 458.3 [M+1]
단계 3
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3-플루오로페닐)아크릴레이트 25d
25c (968 mg, 2.1 mmol)을 20 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (0.37 mL, 3.15 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 얼음 수조에서 0°C로 냉각하였고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.45 mL, 2.73 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하였고, 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (15 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 25d (530 mg, 수득률 42.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 590.2 [M+1]
단계 4
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H- 피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3-플루오로페닐)아크릴레이트 25e
25d (530 mg, 0.9 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸 (300 mg, 1.35 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신] 다이클로로팔라듐 (66 mg, 0.09 mmol)을 8 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=7:1)에 용해한 후, 2M 소듐 카보네이트 용액 (0.9 mL, 1.8 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C의 마이크로파에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 50 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 25e (306 mg, 수득률 64.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 536.2 [M+1]
단계 5
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3-플루오로페닐)아크릴 산 25
25e (306 mg, 0.57 mmol)을 10 mL의 메탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물 (V:V=1:1)에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (1.4 mL, 2.8 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 25 (135 mg, 수득률 47.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 522.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.90-6.74 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.56 (t, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.88 (q, 2H), 0.61 (q, 2H).
실시예 26
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 26
Figure pct00059
실시예 24의 합성 경로에 따라, 단계 1에 사용된 출발 물질 4-브로모-2-클로로아닐린을 4-브로모-3-플루오로아닐린으로 대체함에 따라, accordingly, the 표제 화합물 26 (140 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 522.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 6H), 6.73 (t, 1H), 6.52-6.38 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.34 (dd, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.51 (t, 3H), 1.06 (d, 3H), 0.88-0.82 (m, 3H), 0.58 (q, 2H).
실시예 27
(E)-3-(3,5-다이플루오로-4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 27
Figure pct00060
실시예 5의 합성 경로에 따라, 단계 1에 사용된 출발 물질 5b를 아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 27 (36 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 472.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H).
실시예 28
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 28
Figure pct00061
단계 1
4-사이클로프로필-2-메틸아닐린 28b
4-브로모-2-메틸아닐린 28a (5 g, 26.9 mmol), 사이클로프로필보론산 (4.6 g, 53.8 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (754 mg, 2.69 mmol), 팔라듐 아세테이트 (302 mg, 1.35 mmol) 및 포타슘 포스페이트 (17.1 g, 80.7 mmol)을 105 mL의 톨루엔 및 물의 혼합물 (V:V = 20:1)에 추가하였다. 혼합물을 100°C로 가열하였고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였고, 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 액체로서 표제 화합물 28b (3.5 g, 수득률 43.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 148.4 [M+1]
단계 2
(S)-1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-2-일 메탄설포네이트 28d
21k (25 g, 103 mmol) 및 트리에틸아민 (29 mL, 206 mmol)을 500 mL의 다이클로로메탄에 추가하였다. 0°C로 냉각한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (13.5 mL, 154 mmol)를 천천히 한 방울씩 추가하였다. 반응을 0°C 에서 1시간 동안 교반하였다. 100 mL 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (500 mL x 2). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 주황색 오일로서 조생성물의 표제 화합물 28d (35 g)를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
(R)-N-(1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)-4-사이클로프로필-2-메틸아닐린 28e
조생성물의 화합물 28d (2.4 g, 7.5 mol), 28b (3.3 g, 22.4 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.9 g, 15 mmol)을 반응 플라스크에 추가하였고 12시간 동안 80°C 에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 20 mL의 물을 추가하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 28e (1.3 g, 수득률 46.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 372.4 [M+1]
단계 4
(R)-3-(2-((4-사이클로프로필-2-메틸페닐)아미노)프로필)페놀 28f
28e (2 g, 5.4 mmol) 20 mL의 톨루엔 및 트리플루오로아세트산의 혼합물 (V:V=1:1)에 추가하였다. 혼합물을 130°C로 가열하였고 5시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 반응 용액에 추가하였고, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액을 추가하여 pH를 7-8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ3). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 28f (1 g, 수득률 44.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 282.2 [M+1]
단계 5
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-6-하이드록시-3- 메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 28g
28g (1 g, 3.6 mol), 1e (1.37 g, 7.2 mol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.4 g, 7.2 mmol)을 20 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 130°C로 가열하였고 4시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 20 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 그 후 혼합물을 균일하게 교반하였고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLХ3). 유기상을 혼합하였고 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 28 g (800 mg, 수득률 50.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 454.4 [M+1]
단계 6
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-3-메틸-6- (((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 28h
28g (700 mg, 1.54 mmol)을 30 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (7.3 g, 68.3 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 얼음 수조에서 0°C로 냉각하였다. 그 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (654 mg, 2.31 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체로서 표제 화합물 28h (420 mg, 수득률 40.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 586.3 [M+1]
단계 7
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-6-(1-에틸-1H- 피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 28i
28h (420 mg, 0.72 mmol) 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸 (240 mg, 1.08 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신] 다이클로로팔라듐 (53 mg, 0.072 mmol)을 13 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=10:3)에 용해한 후, 소듐 카보네이트 (152 mg, 1.44 mmol) 를 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C의 마이크로파에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 10 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 28i (200 mg, 수득률 52.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 532.4 [M+1]
단계 8 (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-사이클로프로필-2-메틸페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 28
28i (200 mg, 0.38 mmol)을 7 mL의 메탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물 (V:V=1:1)에 용해한 후, 2M 소듐 하이드록사이드 용액 (0.9 mL, 1.9 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 10 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 그 후, 혼합물을 균일하게 교반하였다. 1M 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다 (10 mLХ1), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 28 (130 mg, 수득률 66.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 518.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.76-6.65 (m, 3H), 6.37 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 0.94 (d, 3H), 0.82-0.79 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H).
실시예 29
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 29
Figure pct00062
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 3에서 사용된 출발 물질 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-(다이플루오로메틸)-4-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸 (특허 출원 " US20100197651A1"에 개시된 방법에 따라 제조됨)로 대체함에 따라, 표제 화합물 29 (60 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI):526.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.13-0.94 (m, 2H).
실시예 30
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴 산 30
Figure pct00063
실시예 4의 합성 경로에 따라, 단계 7에서 사용된 출발 물질 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체함에 따라, 표제 화합물 30 (200 mg, 노란색 고체)를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 540.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01-6.90 (m, 6H), 6.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.60 (d, 3H).
실시예 31, 32
(E)-3-(4-((1R,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴 산 31
(E)-3-(4-((1S,3R)-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴 산 32
Figure pct00064
Figure pct00065
30 (200 mg, 0.44 mmol)을 카이랄성으로 분리하였다 (분리 조건: 카이랄 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 2cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올: 다이에틸아민 = 60:40:0.05, 유속: 50 g/min). 상응하는 분획을 수집하였고 감압 하에서 농축하였다 표제 화합물 31 (65 mg, 노란색 고체) 및 32 (65 mg, 노란색 고체).
화합물 31:
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 2.15 분, 카이랄 순도: 99.0% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올: 다이에틸아민 = 60:40:0.05).
MS m/z (ESI): 540.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01-6.90 (m, 6H), 6.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.60 (d, 3H).
화합물 32:
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 4.06 분, 카이랄 순도: 100% (크로마토그래픽 칼럼: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소: 에탄올: 다이에틸아민 = 60:40:0.05).
MS m/z (ESI): 540.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01-6.90 (m, 6H), 6.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.60 (d, 3H).
실시예 33
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 33
Figure pct00066
단계 1
(R)-N-(1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)아닐린 33a
조생성물의 화합물 28d (1 g, 1.89 mmol) 및 아닐린 (0.52 g, 6.2 mmol)을 반응 플라스크에 추가하였다. 혼합물을 70°C 에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 20 mL의 물을 추가하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 33a (630 mg, 수득률: 64.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 318.2 [M+1]
단계 2
(R)-3-(2-(페닐아미노)프로필)페놀 33b
33a (600 mg, 1.89 mmol)을 15 mL의 메탄올에 추가한 후, 탄소 상의 팔라듐 (120 mg)을 추가하였다. 반응 시스템을 진공으로 만든 후, 수소로 채웠으며, 상기 작동을 세 번 반복하였다. 반응을 12시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 33b (300 mg, 수득률 70.0%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R)-6-하이드록시-3-메틸-2-페닐-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 33c
33b (300 mg, 1.32 mmol), 1e (501 mg, 2.64 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (509 mg, 2.64 mmol)를 10 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 140°C로 가열하였고 2시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 20 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 혼합물을 균일하게 교반하였고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLХ3). 유기상을 혼합하였고 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 33c (300 mg, 수득률 56.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 400.2 [M+1]
단계 4
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R)-3-메틸-2-페닐-6-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 33d
33c (100 mg, 0.25 mmol)을 5 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (54 mg, 0.5 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 얼음 수조에서 0°C로 냉각하였고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (106 mg, 0.38 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 두 개의 사을 분리하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 33d (80 mg, 수득률 60.6%)을 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-페닐- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 33e
33d (50 mg, 0.056 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (18 mg, 0.085 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (4 mg, 0.0056 mmol)을 3 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=2:1)에 용해한 후, 소듐 카보네이트 (12 mg, 0.112 mmol)를 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C의 마이크로파에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 10 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 33e (40 mg, 수득률 93.0%)을 수득하였다.
단계 6
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 33
33e (40 mg, 0.086 mmol)을 5 mL의 메탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물 (V:V=1:1)에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (0.2 mL, 0.4 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 10 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 혼합물을 균일하게 교반하였다. 그 후, 1M 염산을 추가하여 반응 용액의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 33 (30 mg, 수득률 77.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 450.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.69 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
실시예 34
(E)-3-(4-(1R,3R)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 34
Figure pct00067
실시예 33의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용된 출발 물질 아닐린을 메틸아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 34 (9 mg, 노란색 고체)를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 464.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (d, 3H).
실시예 35
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 35
Figure pct00068
단계 1
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 35a
10b (300 mg, 0.52 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (160 mg, 0.63 mmol), 포타슘 아세테이트 (102 mg, 1.05 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (4 mg, 0.0056 mmol)을 15 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 혼합물을 90°C로 가열하였고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 10 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고 (10 mLХ1), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 35a (55 mg, 수득률: 77.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 550.3 [M+1]
단계 2
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(2- 메틸싸이아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
35a (30 mg, 0.054 mmol), 5-브로모-2-메틸싸이아졸 (15 mg, 0.082 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필바이페닐 (3 mg, 0.007 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (2 mg, 0.002 mmol)을 2 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=4:1)에 용해한 후, 포타슘 포스페이트 (23 mg, 0.11 mmol)를 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 100°C의 마이크로파에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 10 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 35b (10 mg, 수득률 35.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 521.2 [M+1]
단계 3
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 35
35b (10 mg, 0.02 mmol)를 5 mL의 메탄올 및 테트라하이드퓨란의 혼합물 (V:V=1:1)에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (0.05 mL, 0.096 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 10 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 혼합물을 균일하게 교반하였다. 그 후, 1M 염산을 추가하여 반응 용액의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고 (10 mLХ1), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 35 (6 mg, 수득률 60.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 507.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.13-0.94 (m, 2H).
실시예 36
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 36
Figure pct00069
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 3에서 사용한 출발 물질 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H- 피라졸-1-카르복실레이트로 대체함에 따라, tert-부틸옥시카보닐을 제거한 후 표제 화합물 36 (30 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 476.58 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.13-0.94 (m, 2H).
실시예 37
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2,4-다이메틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 37
Figure pct00070
실시예 6의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용한 출발 물질 2-에틸아닐린을 2,4-다이메틸 아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 37 (60 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 478.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.72 (d, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.04 (d, 3H).
실시예 38
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴 산 38
Figure pct00071
단계 1
(R)-N-(1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)-4-이소프로필아닐린 38a
조생성물의 화합물 28d (29 g, 85 mmol) 및 4-이소프로필아닐린 (20 g, 153 mmol)을 반응 플라스크에 추가하였다. 혼합물을 100°C 에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 150 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (300 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 38a (21 g, 수득률: 70.0%)을 수득하였다.
단계 2
(R)-3-(2-((4-이소프로필페닐)아미노)프로필)페놀 38b
38a (10.5 g, 29.2 mmol)을 200 mL의 메탄올에 추가한 후, 탄소 상의 팔라듐 (10%, 2 g)을 추가하였다. 반응계를 진공으로 하였고 수소를 채웠으며, 상기 작동을 세 번 반복하였다. 반응을 12시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 빨간색 고체로서 표제 화합물 38b (7 g, 수득률 88.6%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(3,5-다이플루오로-4-((1S,3R)-6-하이드록시-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 38c
38b (5 g, 18.6 mmol), 4h (8.4 g, 37.2 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (7.2 g, 37.2 mmol)를 100 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 140°C로 가열하였고 2시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 그 후, 50 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 혼합물을 균일하게 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ4). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 38c (8.8 g, 수득률 100%)을 수득하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(3,5-다이플루오로-4-((1S,3R)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-6- (((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 38d
38c (8.8 g, 18.6 mmol)을 200 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (3 g, 27.9 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 얼음 수조에서 0°C로 냉각하였고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (6.82 g, 24.2 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 100 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 두 개의 상을 분리하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (150 mLХ3). 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 38d (3.5 g, 수득률 30.9%)을 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴레이트 38c
38d (1.6 g, 2.62 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.87 g, 3.94 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (190 mg, 0.26 mmol)을 25 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=4:1)에 용해한 후, 소듐 카보네이트 (555 mg, 5.24 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 120°C의 마이크로파에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 50 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL Х 3). 유기상을 혼합하였 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 38e (1.0 g, 수득률 69.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 556.5 [M+1]
단계 6
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴 산 38
38e (1 g, 1.8 mmol)을 30 mL의 메탄올 및 테트라하이드퓨란의 혼합물 (V:V=1:2)에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (5.4 mL, 10.8 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 50 mL의 물을 생성되는 잔여물에 추가하였고, 혼합물을 균일하게 교반하였다. 그 후, 2M 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 38 (700 mg, 수득률 71.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 542.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.43 (m,3H), 7.27-7.25 (dd, 1H), 7.05-6.98 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.64 (dd, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.11-1.18 (m, 6H) , 0.96 (d, 3H).
실시예 39
(E)-3-(3,5-다이플루오로-4-((1S,3R)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 39
Figure pct00072
실시예 38의 합성 경로에 따라, 단계 5에서 사용한 출발 물질 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체함에 따라, 표제 화합물 39 (330 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 528.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 12.53 (br, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 7.06 (d, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 1.13 (d, 6H), 0.87 (d, 3H).
실시예 40
(E)-3-(3,5-다이플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 40
Figure pct00073
실시예 4의 합성 경로에 따라, 단계 3에서 사용한 출발 물질 4d를 4-이소프로필아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 40 (60 mg, 연노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 528.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38-7.42 (m,3H), 7.27-7.25 (dd, 1H), 7.05-6.98 (m, 5H), 6.96(d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.12(s, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.2 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.11-1.18 (m, 6H).
실시예 41
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-(tert-부틸)페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 41
Figure pct00074
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용한 출발 물질 1b를 4-tert-부틸아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 41 (15 mg, 노란색 고체)를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 506.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d,1H), 7.43 (s, 4H), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.17(d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.38(d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
실시예 42
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 42
Figure pct00075
실시예 33의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용한 출발 물질 아닐린을 4-이소프로필아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 42 (457 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 492.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 9H).
실시예 43
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 43
Figure pct00076
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용한 출발 물질 1b를 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 43 (40 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 532.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
실시예 44
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-에톡시페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 44
Figure pct00077
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용한 출발 물질 1b를 4-에톡시아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 44 (20 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 494.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.26 (d, 3H).
실시예 45
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2,4-다이에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 45
Figure pct00078
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용한 출발 물질 1b를 2,4-다이에틸아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 45 (53 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 506.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 5H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.22-1.16 (m, 6H).
실시예 46
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 46
Figure pct00079
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용한 출발 물질 1b를 4-메톡시아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 46 (50 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 480.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.04 (d, 3H).
실시예 47
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-(사이클로프로필메틸)페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 47
Figure pct00080
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계1에서 사용한 출발 물질 1b를 4-(사이클로프로필메틸)아닐린 (특허 출원 "US5455252A1"에 개시된 방법으로 제조됨)으로 대체함에 따라, 표제 화합물 47 (120 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 504.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 0.67-0.62 (m, 1H), 0.33-0.27 (m, 2H), 0.07-0.03 (m, 2H).
실시예 48
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 48
Figure pct00081
실시예 7의 합성 경로에 따라, 단계 5에서 사용한 출발 물질 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체함에 따라, tert-부틸옥시카보닐을 제거한 후 표제 화합물 48 (130 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 478.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) d 12.58 (br, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.55-7.43 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.59 (br, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.11 (d, 6H), 0.94 (d, 3H).
실시예 49
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-(6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 49
Figure pct00082
실시예 7의 합성 경로에 따라, 단계 5에서 사용한 출발 물질 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H- 피라졸로 대체함에 따라, 표제 화합물 49 (35 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): [M+1] 528.6
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) d 10.9 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.11-7.25 (m, 7H), 6.67-6.71 (m, 2H), 6.31-6.33 (d, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 1H), 1.20-1.25 (m, 9H).
실시예 50
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 50
Figure pct00083
단계 1
2-에틸-N-(1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아닐린 50b
1a (820 mg, 5 mmol), 2-에틸아닐린 50a (0.75 mL, 6 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (1.58 g, 7.5 mmol)를 30 mL의 1,2-다이클로로에탄에 용해하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (25 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 50b (0.8 g, 수득률 59.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 270.1 [M+1]
단계 2
3-(2-((2-에틸페닐)아미노)프로필)페놀 50c
50b (800 mg, 2.97 mmol)을 20 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, then 6 mL의 다이클로로메탄 내 1 M 보론 트리브로마이드의 용액을 얼음 수조에서 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 15 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mLХ3), 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 노란색 고체로서 조생성물의 표제 화합물 50c (500 mg)을 수득한 후, 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(4-((1R,3S/1S,3R)-6-하이드록시-2-(2-에틸페닐)-3-메틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 50d
조생성물의 화합물 50c (400 mg, 1.57 mmol), 1e (596 mg, 3.13 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.51 g, 7.83 mmol)을 10 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 20 mL의 물을 추가하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 50d (440 mg, 수득률 65.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 428.3 [M+1]
단계 4
(E)-메틸 3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-에틸페닐)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 50e
50d (440 mg, 1.03 mmol) 및 2,6-루티딘 (165 mg, 1.54 mmol)을 50 mL의 다이클로로메탄에 용해하였다. 반응을 0°C로 냉각한 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (436 mg, 1.54 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 반응을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 20 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 반응 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (50 mLХ2). 유기상을 혼합하였고 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체로서 표제 화합물 50e (176 mg, 수득률 30.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 560.2 [M+1]
단계 5
(E)-메틸 3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 50f
50e (101 mg, 0.18 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란- 2-일)-1H-피라졸 (56 mg, 0.27 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (13 mg, 0.018 mmol)을 3.6 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=5:1)에 용해한 후, 0.18 mL의 2N 소듐 카보네이트 용액을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C의 마이크로파에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 20 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 노란색 고체로서 조생성물의 표제 화합물 50f (80 mg)을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 492.3[M+1]
단계 6
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 50
50f (80 mg, 0.16 mmol)을 5 mL의 메탄올에 용해한 후, 0.4 mL의 2 M 소듐 하이드록사이드 용액을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mLХ2). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 50 (44 mg, 수득률 56.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 478.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 5H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.09 (d, 3H).
실시예 51
(E)-3-(4-(2-(4-에틸페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 51
Figure pct00084
N-(4-에틸페닐)-2-(3-메톡시페닐)아세트아마이드 51a
5a (1.77 g, 10.65 mmol), 1b (1.29 g, 10.65 mmol), 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.45 g, 12.78 mmmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (130 mg, 1.07 mmol)을 20 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 반응을 18시간 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100mLХ2). 유기상을 혼합하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 어더운 흰색 고체로서 표제 화합물 51a (2.35 g, 수득률 81.9%)을 수득하였다.
단계 2
4-에틸-N-(3-메톡시펜에틸)아닐린 51b
리튬 알루미늄 테트라하이드라이드 (1.33 g, 34.90 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로퓨란에 현탁한 후, 51a (2.35 g, 8.73 mmol)을 추가하였다. 반응을 18시간 동안 교반한 후, 물로 퀀치하고, 여과하였다. 여과 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 혼합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 51b (1.68 g, 수득률: 75.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 256.2 [M+1]
단계 3
3-(2-((4-에틸페닐)아미노)에틸)페놀 51c
51b (1.68 g, 6.58 mmol)을 50 mL의 다이클로로메탄에 용해하였다. -78°C로 냉각한 후, 다이클로로메탄 내 1M 보론 트리브로마이드의 용액 (13.2 mL, 13.20 mmol) 을 한 방울씩 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 실온으로 가온한 후, 16시간 동안 교반하였다. 2 mL의 2M 염산 용액을 추가하여 반응을 퀀치한 후, 5 mL의 물을 추가하여 고체를 석출시켰다. 혼합물을 여과한 후, 여과 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하엿다. 고체를 건조하여 노란색 고체로서 표제 화합물 51c (1.19 g, 수득률 74.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 242.1 [M+1]
단계 4
(E)-메틸 3-(4-(2-(4-에틸페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 51d
51c (367 mg, 1.52 mmol), 1e (578 mg, 3.04 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.47 g, 7.60 mmol)를 10 mL의 N,N-다이메틸포름아마이드에 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다 가열을 중지한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였고, 30 mL의 물을 추가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mLХ3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였 (30 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 51d (437 mg, 수득률 69.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 414.2 [M+1]
단계 5
(E)-메틸 3-(4-(2-(4-에틸페닐)-6-(트리플루오로메틸설포닐옥시)- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 51e
51d (437 mg, 1.06 mmol)을 50 mL의 다이클로로메탄에 용해한 후, 2,6-루티딘 (170 mL, 1.59 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 얼음 수조에서 0°C로 냉각하였고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (447 mg, 1.59 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 얼음 수조를 제거하였고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 추가하여 반응을 퀀치하였고, 두개의 상을 분리하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성되는 잔여물을 용리 시스템 B의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체로서 표제 화합물 51e (359 mg, 수득률 62.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 546.2 [M+1]
단계 6
(E)-메틸 3-(4-(2-(4-에틸페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트 51f
51e (359 mg, 0.66 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (205 mg, 0.99 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 (48 mg, 0.07 mmol)을 12 mL의 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물 (V:V=5:1)에 용해한 후, 2M 소듐 카보네이트 용액 (0.66 mL, 1.32 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 혼합물을 120°C의 마이크로파에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 30 mL의 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL x 3). 유기상을 혼합하였고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였 (20 mL Х 2), 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 노란색 고체로서 조생성물의 표제 화합물 51f (190 mg)을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 478.3 [M+1]
단계 6
(E)-3-(4-(2-(4-에틸페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 51
조생성물의 51f (190 mg, 0.40 mmol)을 5 mL의 메탄올에 용해한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (1 mL, 2.0 mmol)을 추가하였다. 추가 완료 후, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 한 방울씩 추가하여 반응 용액의 pH를 4로 조정하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 2). 유기상을 혼합하였고, 10 mL의 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 생성되는 잔여물을 용리 시스템 A의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 51 (141 mg, 수득률 76.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 464.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.55-2.49 (dd, 2H), 1.16 (t, 3H).
실시예 52
(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(4-에틸페닐)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 52
Figure pct00085
실시예 50의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 사용한 출발 물질 50a를 4-에틸아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 52 (58 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 478.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
실시예 53
(E)-3-(4-(2-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴 산 53
Figure pct00086
실시예 51의 합성 경로에 따라, 단계 1에 사용한 출발 물질 1b를 4-플루오로아닐린으로 대체함에 따라, 표제 화합물 53 (108 mg, 노란색 고체)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 453.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.94-6.84 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 2H).
생물 검정
본 발명은 다음의 시험 실시예를 참조하여 더 설명될 것이지만, 그러한 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
시험 실시예 1. 에스트로겐 (E)의 에스트로겐 수용체 (ER)에 대한 결합에 있어서 본 발명 화합물의 억제 효과
1. 실험 목적
본 발명의 화합물은 E(에스트로겐)의 ER(에스트로겐 수용체)에 대한 결합에 있어 억제 효과를 가짐에 다라 E와 ER의 복합체가 ERE (에스트로겐 반응 요소, estrogen responsive element)에의 결합을 차단하고, 그 후 다운스트림 루시퍼라아제 단백질의 발현을 차단한다.
E의 ER에 대한 결합에 있어서 화합물의 억제 효과가 다음의 방법으로 인 비트로(in vitro)로 시험되었다.
본 실험의 목적은 E의 ER에 대한 결합에 있어서 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이며, IC50 값에 따라 화합물의 인비트로 활성이 평가되었다.
2. 실험 물질 및 기구
2.1 실험 기구
Figure pct00087
2.2 실험 물질
Figure pct00088
3. 실험 방법
ERE를 루시퍼라아제 유전자의 업스트림으로 클로닝하였고, MCF-7/ERE-루시퍼라아제 모노클론 세포를 MCF-7(Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee, TCHu7)의 형질 주입으로 선택하였다. MCF-7/ERE-루시퍼라아제 세포를 96-웰 플레이트 내 10% 차콜 트립드 FBS (Moregate, FBSF), 1% 소듐 파이루베이트 (Sigma, S8636), 1% 비필수 아미노산 (Sigma, M7145) 및500 μg/ml G418을 함유하고 있는 MEM 배지 (hyclone, SH30024.01B)로 30,000 cells/well의 밀도로 접종하였고, 37°C, 5% CO2의 조건 하에서 세포를 배양하였다. 약물은 10배 농도 구배에서 100% DMSO로 후에 희석된 20 mM 저장 용액으로서 제조되었고, DMEM으로 20배 배지를 희석하였다. 24시간 동안 배양한 후, 배지를 제거한 후, 0.1 nM 에스트라다이올 (Sigma, E2758)및 배지로 희석된 10 μl의 약물을 각 웰에 추가하였으며, 대조군은 DMSO로 추가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔든 후 37°C, 5% CO2의 배양기에서 배양하였다. 24 시간 후, 세포 배양 배지를 버린 후, 50 μL의 제조된 루시퍼라아제 기질 (Promega, E6110)을 각 웰 당 추가하였고, 플레이트를 실온의 암실에 10-15분 동안 놓았으며, 그 후 화학 발광 신호 값을 측정하였다.
4. 시험 결과
E의 ER에의 결합에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과를 상기 실험 방법으로 시험하였다. 화학 발광 신호 대 화합물의 대수 농도는 Graphpad Prism을 이용하여 플롯하였고, 측정된 IC50 값을 표 1에 나타내었다.
표 1: E의 ER에의 결합에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과의 IC50 값
실시예 번호 IC50 (nM)
1 2.11
2 1.71
4 0.27
7 1.79
8 0.39
10 1.07
11 0.32
13 0.27
14 0.25
16 2.15
17 3.32
22 1
23 0.85
24 1.81
25 1.62
26 6.76
28 0.42
29 1.26
30 0.34
32 0.74
34 5.42
35 1
36 5.63
37 0.84
38 0.18
39 0.17
40 0.6
41 8.08
42 0.52
43 31.7
44 7.57
45 4.06
46 1.42
47 5.39
48 0.71
49 3.46
결론: 본 발명의 화합물은 E의 ER에의 결합에 대한 현저한 억제 효과를 갖는다.
시험 실시예 2. MCF7 세포의 증식에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과
1. 실험 목적
본 실험의 목적은 MCF7 세포의 증식 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이며, 화합물의 인비트로(in vitro) 활성을 IC50 값에 따라 평가하였다.
2. 실험 시약 및 물질
Figure pct00089
3. 실험 방법
MCF-7 세포 (Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee, TChu 74)를 10% FBS (Gibco, 10099-141), 1% 소듐 파이루베이트 (Sigma, S8636), 1% 비필수 아미노산 (Sigma, M7145)을 함유하는 MEM 배지 (Hyclone, SH30024.01B)로 40,000 cells/well의 밀도로 96-웰 플레이트에서 접종하였고, 세포를 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 배양하였다. 화합물은 100% DMSO로 1000x 최종 농도로 후에 희석되고, 그 다음 2% FBS를 함유하는 20-배 배제로 희석되는 20 mM 저장 용액으로서 제조되었다. 24시간 동안 배양 후, 배지를 제거하였고, 2% FBS를 함유하는 90μl의 배지와 10μl의 약물을 각 웰에 추가하였고, 대조군에 10μl의 DMSO를 추가하였고, 블랭크군은 2% FBS를 함유하는 10μl의 배지만을 함유하도록 했다. 플레이트를 부드럽게 흔든 후, 37°C, 5% CO2의 배양기에서 배양하였다. 72시간 후, 50 μl의 혼합 Cell Titer-Glo (Promega, G7571)을 각 웰에 추가하였다. 성분이 균일하게 혼합될때까지 플레이트를 흔들었고, 10분 동안 실온에 놓은 후에, 형광 발광 신호를 측정하였다. MCF-7 세포의 증식에 대한 100 nM에서의 화합물 AZD9496의 억제 효과는 100%로 설정했고, 다른 화합물의 최대 억제 속도 = (화학 발광 신호 값음성 대조군 - 화학 발광 신호 값화합물 100 nM) / (화학 발광 신호 값음성 대조군 - 화학 발광 신호 값AZD9496 100 nM)Х100%, 음성 대조군은 0.5% DMSO가 있는 웰이었다.
4. 결과 분석
화학 발광 신호 값 대 화합물의 대수 농도는 Graphpad Prism을 이용하여 플롯하여 IC50 값을 얻었으며, 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2: MCF7 세포의 증식에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과의 IC50 값
실시예 번호. IC50 (nM)
1 0.37
2 0.4
4 0.42
7 0.86
8 0.17
10 0.3
11 1.47
13 1.12
14 0.53
16 0.93
17 0.65
20 4.53
22 0.57
23 0.81
24 0.9
25 0.89
28 0.31
29 2.36
30 2.7
32 0.42
35 1.03
36 2.8
37 1.74
38 0.38
39 0.42
40 0.23
42 0.34
46 0.65
47 4.9
48 0.59
49 1.04
결론: 본 발명 화합물은 MCF7 세포의 증식에 있어 현저한 억제 효과를 갖는다.
시험 실시예 3. Erα에 대한 본 발명 화합물의 분해 효과
1. 실험 목적
본 발명 화합물에 의해 유도된 ER에 대한 분해 효과를 측정하기 위해, 다음의 방법을 사용하여 ER에 대한 본 발명 화합물의 분해 효과를 측정하였다.
2. 물질 및 기구
BioTek Synergy HT Flatbed reader
MCF-7 세포주 (TChu 74, Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee)
ERα Duoset Kit (#DYC5715E, R&D System)
3. 실험 방법
10% FBS를 함유하는 DMEM/F-12 배지에서 MCF-7 세포 웰을 배양하였다.
실험 첫째날, MCF-7 세포를 활성 탄소로 처리된, 10% FBS를 함유하는 DMEM/F-12 배지에 재현탁한 후, 50,000 cells/well의 밀도로 48-웰 플레이트에 접종한 후, 22-24시간 동안 배양하였다.
실험 둘째날, 시험 화합물을 배지에 희석하였고, 48-웰 플레이트에 추가하였다. ERα 포획 항체를 PBS로 1 μg/ml으로 희석하였고, 100 μl/well의 96-웰 플레이트로 100 μl/well로 추가하였다. 플레이트를 밀봉했고 실온에서 밤새 코팅하였다.
실험 셋째날, 코팅한 96-웰 플레이트를 PBS로 두 번 세척하였고, 110 μl/well로 밀봉 용액 (PBS 내 1% BSA)을 추가하였고 실온에서 1시간 동안 밀봉하였다. 48-웰 플레이트를 한 번 세척하였고, 잔류 액체를 제거하였다. 그 다음, 60 μl의 용해 완충액 (6 M 요소, 1 mM EDTA, 0.5% 트리톤 X-100, 1 mM PMSF, Protease Inhibitor cocktail)을 각 웰에 추가하였다. 15분 동안의 얼음에서의 용해 후, 희석제 (1mM EDTA, PBS에 용해된 0.5% 트리톤X-100) 을 추가하였다. 세포로 희석된 용해물을 100 μl/well로 96-웰 플레이트에 옮긴 후, 플레이트를 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 플레이트를 세척액 (PBST)으로 4번 세척한 후, 희석된 일차 항체를 추가하였다. 1시간 동안 배양한 후, 96-웰 플레이트를 4번 세척하였고, 이차 항체를 추가한 후, 플레이트를 30분 동안 배양하였다. 플레이트를 세척액으로 세척한 후, TMB 발색 용액을 추가한 후 15분 동안 배양하였다. 1 M H2SO4를 추가하여 반응을 중지시킨 후, 450 nm 파장에서의 광 흡수를 판독하였다. 3μM에서의 화합물 AZD9496의 분해 효과를 100%로 설정하였고, 다른 화합물의 Emax = (OD음성 대조군-OD화합물 3μM) / (OD음성 대조군-ODAZD9496 3μM)Х100%, 음성 대조군은 DMSO가 있는 웰이었다.
4. 시험 결과
ERα에 대한 본 발명 화합물의 분해 효과를 위해 EC50 값을 측정하였고, 표 3에 나타내었다.
표 3: ERα에 대한 본 발명 화합물의 분해 효과의 EC50 값, Emax는 양성 대조군 AZD-9496을 100%로 함
실시예 No. EC50 (nM) Emax (%)
1 2.72 115
2 18.2 114
4 0.37 136
7 15.9 118
8 4.85 129
11 19.1 134
14 4.61 147
40 27.3 115
42 7.51 112
46 8.5 111
결론: 본 발명 화합물은 ERα에 대한 현저한 분해 효과를 가지며, ERα에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과의 Emax (%) 값은 양성 대조군 AZD-9496의 것보다 현저히 더 높다.
약동학적 검정
시험 실시예 4. 본 발명의 실시예 1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39 및 42의 화합물의 약동학적 검정
1. 요약
BALB/C 누드 마우스를 시험 동물로 사용하였다. BALB/C snem 마우스에 실시예 1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39 및 42의 화합물의 위내 누여 후 LC/MS/MS로 다른 시간에서 혈장 내 약물 농도를 측정하였다. 본 발명 화합물의 BALB/C 누드 마우스에서의 약동학적 행동을 연구하였고 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 샘플
실시예 1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39 및 42의 화합물
2.2 시험 동물
81 마리의 암컷 BALB/C 누드 마우스를 동등하게 9개 그룹으로 분류하였으며, 이들은 Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016를 가지며 SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO로부터 구입하였다.
2.3 시험 화합물의 준비
각 시험 화합물의 적절한 양을 측정하였고, 9% PEG400+0.5% 트윈 80+0.5% PVP+ 0.5% CMC의 90% 수용액을 연이서 추가하였다.
2.4 투여
밤새 단식 후, 81마리의 암컨 BALB/C 누드 마우스를 동등하게 9개 그룹으로 분류하였고; 0.2 ml/10g의 투여 용량으로 위장으로 시험 화합물을 투여하였다.
3. 과정
밤새 단식 후, 시험 화합물을 위장으로 81 마리의 Balb/C 누드 마우스에 투여하였다. 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0, 24.0 시간에 혈액 (0.1 mL)을 취했다 (각 시점마다 3마리 동물). 각 샘플을 해파린 첨가 시험관에 저장하였고, 3,500 rpm으로 10분 동안 원심분리 하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20°C에 저장하였다.
혈장 내 그리고 투여되는 용액 내의 원형 약물의 농도를 액체 크로마토그래피 직렬 직량 분광계 (LC/MS MS)로 측정하였다.
4. BALB/C 누드 마우스에서 약동학적 파라미터 결과
본 발명의 실시예 1, 7, 8, 10, 11, 14, 16, 39 및 42의 화합물의 약동학적 파라밑터를 아래에 나타내었다.
Figure pct00090
결론: 본 발명 화합물은 잘 흡수되고, 현저한 약물 흡수 효과를 갖는다.

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
    Figure pct00091

    상기 식에서:
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R1은 각각 동일하거나 또는 상이하며, 그리고 각각 하이드로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 카르복실, 알데하이드, 하이드록시, 나이트로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
    R2는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 그리고 각각 하이드로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 카르복실, 알데하이드, 하이드록시, 나이트로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
    R3는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 그리고 각각 하이드로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 카르복실, 알데하이드, 하이드록시, 나이트로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
    R4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 그리고 각각 하이드로겐, 알킬, 중수소 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 카르복실, 알데하이드, 하이드록시, 나이트로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
    R5는 하이드로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
    R6는 하이드로겐, 알킬, 하이드록시, 할로겐, 사이아노, 아미노, 나이트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    x는 0, 1, 2 또는 3이며; 및
    y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 고리 A는 헤테로아릴, 바람직하게는 피라졸릴 또는 싸이아졸릴인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    선택적으로 화학식 (II)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로,
    Figure pct00092

    상기 식에서:
    고리 B, R1 내지 R6, m, n 및 y는 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 B는 아릴인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 청구항 3 또는 청구항 4에 있어서,
    선택적으로 화학식 (III)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로,
    Figure pct00093

    상기 식에서:
    R1 내지 R6, m, n 및 y는 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  6. 청구항 5에 있어서,
    선택적으로 화학식 (III-I)의 화합물 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (III)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로,
    Figure pct00094

    상기 식에서:
    R1 내지 R6, m, n 및 y는 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 하이드로겐 및 할로겐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2은 하이드로겐, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬은 할로겐, 알콕시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3는 하이드로겐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4은 하이드로겐, 중수소 치환된 알킬, 할로알킬 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R5는 하이드로겐 또는 알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 하이드로겐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 군으로부터 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

  14. 화학식 (IV)의 화합물 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로,
    Figure pct00101

    상기 식에서:
    R은 알킬 또는 사이클로알킬이며, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 알킬, 할로겐, 아미노, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며; 및
    고리 A, 고리 B, R1 내지 R6, m, n, x 및 y는 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  15. 염기 조건에서 화학식 (IV)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법,
    Figure pct00102

    상기 식에서:
    R은 알킬 또는 사이클로알킬이며, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 알킬, 할로겐, 아미노, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환되며; 및
    고리 A, 고리 B, R1 내지 R6, m, n, x 및 y는 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  16. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 에스트로겐 수용체 조절제의 제조에서, 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 청구항 16에 따른 약학 조성물의 용도.
  18. 에스트로겐 수용체 매개된 또는 의존성 질병 또는 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서, 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 청구항 16에 따른 약학 조성물의 용도.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 에스트로겐 수용체 매개된 또는 의존성 질병 또는 상태는 암, 중추 신경계 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질병, 감염 취약성, 대사 결함, 신경학적 결함, 정신의학적 결함 및 생식기 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  20. 청구항 19에 있어서,
    상기 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 난관 종양, 난소종양, 혈우병 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암이며; 더 바람직하게는 유방암인, 용도.
  21. 치료가 필요한 환자에 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 청구항 16에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 뼈암, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 폐암, 평활근종, 자궁 평활근종, 알코올 중독, 편두통, 대동맥류, 심근경색증에의 취약성, 대동맥 판막 경화증, 심혈관계 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심부정맥 혈전증, 그레이브스 병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변증, B형 간염, 만성간질환, 담즙울혈, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 편두통, 어지러움, 신경성 식욕부진증, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 치매, 중증 우울병장애, 정신증, 초경 노화(menarche age), 자궁내막증 또는 불임을 치료하는 방법.
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