WO2023241598A1 - 一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途 - Google Patents

一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途 Download PDF

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WO2023241598A1
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ring
hydrogen
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杜武
李兴海
秦德锟
李海波
段京义
刘世娟
张孟
聂桢彦
袁智慧
涂志林
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海创药业股份有限公司
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    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of chemical drugs, and specifically relates to an aromatic compound and its preparation method and its use in preparing an estrogen receptor degrading agent.
  • the estrogen receptor (ER) is a ligand-activated transcriptional regulatory protein that mediates the induction of a variety of biological effects through its interaction with endogenous estrogens.
  • Endogenous estrogens include 17 ⁇ -estradiol and estrone.
  • ER has been found to have two different configurations, ER- ⁇ and ER- ⁇ .
  • Estrogen and estrogen receptors have been implicated in many diseases or conditions, such as bone cancer, breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, cervical cancer, lung cancer, and others. For example, approximately 70% of patients with breast cancer express ER and/or progesterone receptors. Treatment of these diseases can be carried out by inhibiting ER signaling through various methods, including antagonizing the binding of ligands to ER, antagonizing or down-regulating ER ⁇ , blocking estrogen synthesis, etc.
  • Estrogen receptor degraders can compete for binding to estrogen receptors (ER) present in estrogen-responsive tissues. It is expected to treat estrogen receptor-related diseases. Conventional nonsteroidal estrogen receptor degraders, such as tamoxifen, effectively compete for ER binding, but they are often limited by the partial agonism they exhibit and are less effective, resulting in loss of estrogen-mediated activity. Not completely blocked. Specific or "pure" anti-estrogens with high affinity for the ER and without any agonist effects may have advantages over conventional non-steroidal anti-estrogens in the treatment of estrogen-dependent diseases. Therefore, it is of great significance to study an estrogen receptor degrader that reduces ER expression at the transcript or protein level.
  • the object of the present invention is to provide an aromatic compound and its preparation method and its use in preparing an estrogen receptor degrading agent.
  • the present invention provides the compound represented by formula (I), or its optical isomer, or its salt, or its hydrate, or its solvate:
  • R 1 is selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, hydroxyl group, amino group, carboxyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, boronic acid group, -OR';
  • R’ is selected from phenyl and benzyl
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from none;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • R 21 is selected from hydrogen or deuterium
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • R 1 is selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, hydroxyl group, amino group, carboxyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, boronic acid group, -OR';
  • R’ is selected from phenyl and benzyl
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from none;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two E 3 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl, 6 to 10-membered aryl, 4 to 12-membered heterocycloalkyl, 5 ⁇ 8-membered heteroaryl;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from none;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted Furyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the benzene
  • the substituent of base, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkane base, 3 to
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups; or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted Furyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the benzene
  • the substituent of base, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkane base, 3 to
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group, 6 to 10 Aryl group, 4-12-membered heterocycloalkyl group, 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted Furyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the benzene
  • the substituent of base, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkane base, 3 to
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 Yuanheteroaryl; the aryl or heteroaryl is The substituent is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted Furyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the benzene
  • the substituent of base, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkane base, 3 to
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted Furyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the benzene
  • the substituent of base, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkane base, 3 to
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups; or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted furyl, substituted Or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the phenyl, thienyl,
  • the substituents of furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl are selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 Ring alkyl, C 1 ⁇
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted Furyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the substituent of the phenyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl is selected from halogen, hydroxyl , amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membere
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups; or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted Furyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the benzene
  • the substituent of base, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, Trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups; or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 11 is a substituent at any position on the benzene ring, and d is the number of substituents R 11 ;
  • Each R 11 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • d 0, 1, 2 or 3;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two E 3 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl, 6 to 10-membered aryl, 4 to 12-membered heterocycloalkyl, 5 ⁇ 8-membered heteroaryl;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 11 is a substituent at any position on the benzene ring, and d is the number of substituents R 11 ;
  • Each R 11 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • d 0, 1, 2 or 3;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • R 12 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and hydroxyl;
  • n1, m2, m3, m4, m5 and m6 are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 11 is a substituent at any position on the benzene ring, and d is the number of substituents R 11 ;
  • Each R 11 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • d 0, 1, 2 or 3;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • R 12 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and hydroxyl;
  • n1, m2, m3, m4, m5 and m6 are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 11 is a substituent at any position on the benzene ring, and d is the number of substituents R 11 ;
  • Each R 11 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • d 0, 1, 2 or 3;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • R 12 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and hydroxyl;
  • n1, m2, m3, m4, m5 and m6 are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 11 is a substituent at any position on the thiophene ring, and d is the number of substituents R 11 ;
  • Each R 11 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • d 0, 1, 2 or 3;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • R 11 is a substituent at any position on the thiophene ring, and d is the number of substituents R 11 ;
  • Each R 11 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • d 0, 1, 2 or 3;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl groups, or R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl group;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 11 is a substituent at any position on the benzene ring, d is the number of substituents R 11 ;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 11 and R 6 are independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy; And at least one of them is fluorine;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 11 is a substituent at any position on the benzene ring, d is the number of substituents R 11 ;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 11 and R 6 are independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy; And at least one of them is fluorine;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is selected from CH 2 , CF 2 or O;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 1 is selected from hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, hydroxyl group, amino group or C 1 to C 6 alkoxy group or boronic acid group;
  • R 2 is a substituent at any position on the benzene ring, and a is the number of substituents R 2 ;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • E 3 is a substituent at any position on the benzene ring, and c is the number of substituents E 3 ;
  • Each E 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy; or any two Each E 3 is connected to form a 3-6-membered cycloalkyl group, a 6-10-membered aryl group, a 4-12-membered heterocycloalkyl group, and a 5-8-membered heteroaryl group;
  • c 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted Furyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the benzene
  • the substituent of base, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkane group, 3 to
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 5 to 8 1-membered heteroaryl; the substituent of the aryl or heteroaryl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4-12-membered cycloalkyl and 4-12-membered heterocycloalkyl;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • the heteroatom of the heteroaryl group is O, N or S; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N; the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 5 is selected from C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted Furyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl; the benzene
  • the substituent of base, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrazinyl is selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkane base, 3 to
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 4 to 12-membered cycloalkyl and 4 to 12-membered heterocycloalkyl; when Ring A and Ring B are both heterocycloalkyl, there is 1 heteroatom in one of the rings. N, there are 2 heteroatoms N in the other ring.
  • R 11 is a substituent at any position on the benzene ring, and d is the number of substituents R 11 ;
  • Each R 11 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • d 0, 1, 2 or 3;
  • X is selected from CR 7 R 8 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl;
  • R 6 is a substituent at any position on the benzene ring, and b is the number of substituents R 6 ;
  • Each R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1 to C 6 alkyl, 3 to 6 membered cycloalkyl, and C 1 to C 6 alkoxy;
  • b 0, 1, 2 or 3;
  • M is selected from none, CR 9 R 10 , O, S, SO, SO 2 and NR 9 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • n1, m2, m3, m4, m5 and m6 are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl groups
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 6 alkyl
  • X is selected from CH 2 , CF 2 , O, S, SO, SO 2 , NR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 6 alkyl, and 3 to 6-membered cycloalkyl.
  • ring A and ring B are independently selected from the following structures:
  • the compound is one of the following compounds:
  • the salt is a pharmaceutically acceptable salt;
  • the pharmaceutically acceptable salt is a phosphate, dextrocamphorsulfonate, hydrochloride, hydrobromide, or hydrofluoride of the compound. , sulfate, Nitrate, formate, acetate, propionate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, lactate, malate, tartrate, lemon acid salt, picrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, benzenesulfonate, aspartate or glutamate.
  • the present invention also provides the use of the aforementioned compound, or its optical isomer, or its salt, or its hydrate, or its solvate in preparing an estrogen receptor degrading agent.
  • the present invention also provides the use of the aforementioned compound, or its optical isomer, or its salt, or its hydrate, or its solvate in the preparation of a medicament for treating estrogen receptor-related diseases.
  • the present invention also provides the use of the aforementioned compound, or its optical isomer, or its salt, or its hydrate, or its solvate in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of cancer.
  • the present invention also provides the aforementioned compounds, or optical isomers thereof, or salts thereof, or hydrates thereof, or solvates thereof, for use in the preparation, treatment and/or prevention of bone cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, and prostate cancer. Cancer, ovarian cancer, uterine cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer.
  • the present invention also provides a drug for treating cancer, which uses the aforementioned compound, or its optical isomer, or its salt, or its hydrate, or its solvate as an active ingredient, plus pharmaceutically acceptable ingredients. Preparations prepared from acceptable excipients.
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different atom or molecule.
  • C a to C b alkyl indicates any alkyl group containing "a" to "b” carbon atoms.
  • C 1 -C 8 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms
  • C 1 -C 8 alkoxy refers to an alkoxy group containing 1 to 8 carbon atoms.
  • Alkyl refers to a saturated hydrocarbon chain having the specified number of carbon atoms.
  • C 1 -C 8 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, that is, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • Alkyl groups can be straight or branched. Representative branched alkyl groups have one, two or three branches. Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl (n-propyl and isopropyl), butyl (n-butyl, isobutyl and tert-butyl), pentyl (n-pentyl, isopentyl and neopentyl). base) and hexyl group, etc.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated non-aromatic cyclic group composed of carbon atoms and no ring heteroatoms and having a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems) .
  • Heterocycloalkyl refers to a saturated or partially saturated non-aromatic cyclic group containing at least one heteroatom; including a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems); where the heteroatom refers to nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms.
  • heterocyclyl groups include, for example, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
  • aryl refers to an aromatic unsaturated group that has no ring heteroatoms and has a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems), such as phenyl, anthracenyl, naphthalene base.
  • Heteroaryl refers to an aromatic unsaturated ring containing at least one heteroatom; including a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems); where the heteroatoms refer to nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms.
  • the compound structure when the dotted line in the benzene ring is a bond, the compound structure is When the dotted line in the benzene ring is nil, the compound structure is
  • the present invention provides an aromatic compound, which can be used to prepare an estrogen receptor degrading agent and a drug for treating estrogen receptor-related diseases, such as a drug for treating and/or preventing cancer, which can It's breast cancer.
  • Figure 1 is an experimental curve graph of the compound of Example 22.
  • Figure 2 shows the results of western blotting showing ER degradation of the compound of Example 81.
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiments of the present invention are all known products and can be obtained by purchasing commercially available products.
  • Raw material A-1 was prepared by a literature method (WO2018102725).
  • Step 1 Synthesis of 4-((1R,2S)-6-(tert-butoxy)-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl 1,1, 2,2,3,4,4-monofluorobutane-1-sulfonate
  • Step 2 Synthesis of 2-(4-((1R,2S)-6-(tert-butoxy)-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl) -2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-7-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Synthesis of (5R,6S)-5-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)phenyl)-6-phenyl-5,6,7,8 -Tetralin-2-ol
  • Step 4 Synthesis of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(2-(4-((1R,2S))-6-hydroxy-2-phenyl-1 ,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)isoindoline -1,3-dione
  • Step 1 Synthesis of 1-(4-((1R,2S)-6-(tert-butoxy)-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl) -4-(dimethoxymethyl)piperidine
  • Step 2 Synthesis of 1-(4-((1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl)piperidine-4- formaldehyde
  • Step 3 Synthesis of 3-(5-(7-((1-(4-((1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1- yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine- 2,6-diketone
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 2.
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 1.
  • Step 4 Synthesis of 7-(benzyloxy)-4-(4-(3-(dimethoxymethyl)azetidin-1-yl)phenyl)pyran-4-ol
  • Step 6 Synthesis of 1-(4-(7-(benzyloxy)-3-bromo-2H-chromen-4-yl)phenyl)-3-(dimethoxymethyl)azetidine alkyl
  • Step 7 Synthesis of 1-(4-(7-(benzyloxy)-3-(2-fluorophenyl)-2H-chromen-4-yl)phenyl)-3-(dimethoxymethyl azetidine
  • Step 8 Synthesis of cis-4-(4-(3-(dimethoxymethyl)azetidin-1-yl)phenyl)-3-(2-fluorophenyl)pyran- 7-alcohol
  • Step 9 Synthesis of 1-(4-(cis-3-(2-fluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)phenyl)azetidine-3-carbaldehyde
  • Step 10 Synthesis of 3-(5-(7-((1-(4-(cis-3-(2-fluorophenyl))-7-hydroxypyran-4-yl)phenyl) nitrogen heterocycle Butan-3-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-di ketone
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 5.
  • Raw material 7-1 was prepared by literature method (US10800770).
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 5.
  • Raw material 8-1 was prepared using literature methods.
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 5.
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 5.
  • Step 1 Synthesis of 4-(dimethoxymethyl)-1-(4-(7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-3-(4,4,5 ,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)-2H-toluen-4-yl)phenyl)piperidine
  • Step 2 Synthesis of 2-(4-(4-(4-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)phenyl)-7-((tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy)-2H-amino-3-yl)pyrazine
  • Step 3 Synthesis of 2-(cis-4-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)phenyl)-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) )oxy)pyran-3-yl)pyrazine
  • Step 4 Synthesis of 1-(4-(cis-7-hydroxy-3-(pyrazin-2-yl)pyran-4-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde
  • Step 5 Synthesis of 3-(5-(7-((1-(4-(cis-7-hydroxy-3-(pyrazin-2-yl)pyran-4-yl)phenyl)piperidine) -4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Step 1 Synthesis of 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of 3-(5-(4-(7-(4-(cis-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1-yl))phenyl )-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6- diketone
  • Step 1 Synthesis of 2-(1,3-dioxolane-2-yl)-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)benzoic acid methyl ester
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-formyl-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)benzoate
  • Step 3 Synthesis of 3-(1-oxo-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)isoindolin-2-yl)piperidine- 2,6-diketone
  • Step 4 Synthesis of 3-(1-oxo-5-(4-oxopiperidin-1-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Step 5 Synthesis of 3-(5-(4-(4-(cis-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl)-2 ,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)pyridine-2,6-dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 5.
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 5.
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 5.
  • the target compound was prepared using a method similar to Compound Example 5.
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 5.
  • Step 1 Synthesis of 7-(4-(1-hydroxy-6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetralin-1-yl )phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Synthesis of 7-(4-(6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenyl)-2,7 -Diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Synthesis of 7-(4-(2-bromo-6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-3,4-tetralin-1-yl)phenyl) -2,7-Diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Synthesis of 7-(4-(2-(2-fluorophenyl)-6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-3,4-tetralin-1 -(yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 Synthesis of 7-(4-(cis-2-(2-fluorophenyl)-6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-1,2,3, 4-Tetralin-1-yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 6 Synthesis of 7-(4-(cis-2-(2-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl)-2, 7-Diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 7 Synthesis of cis-5-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)phenyl)-6-(2-fluorophenyl)-5,6, 7,8-tetralin-2-ol
  • Step 8 Synthesis of 3-(5-(4-(7-(4-(cis-2-(2-fluorophenyl))-6-hydroxy-1,2,3,4-tetralin- 1-yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2 ,6-diketone
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 19.
  • Example 21 3-(5-(4-(7-(4-((1S,2R))-2-(2-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetralin -1-yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine -2,6-dione
  • Step 1 Synthesis of 7-(4-((1S,2R)-2-(2-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl) -2,7-Diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the first component is 7-(4-((1S,2R)-2-(2-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetralin-1-yl)benzene base)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester (129 mg, 0.24 mmol), yield 47%
  • the second component is 7-(4-((1R, 2S)-2-(2-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane -2-Carboxylic acid tert-butyl ester (137 mg, 0.25 mmol), yield 50%.
  • Step 2 Synthesis of (5S,6R)-5-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)phenyl)-6-(2-fluorophenyl)-5 ,6,7,8-Tetralin-2-ol
  • Step 3 Synthesis of 3-(5-(4-(7-(4-((1S,2R))-2-(2-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro Naphthyl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piper 2,6-dione
  • Example 22 3-(5-(4-(7-(4-((1R,2S))-2-(2-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetralin -1-yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine -2,6-dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 19.
  • Example 24 3-(5-(7-((1-(4-((3R,4S))-3-(2,3-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)- 2-Fluorophenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine -2,6-dione
  • Step 1 Synthesis of 7-(benzyloxy)-4-(4-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)-3-fluorophenyl)chroman-4-ol
  • Step 3 Synthesis of 1-(4-(7-(benzyloxy)-3-bromo-2H-chromen-4-yl)-2-fluorophenyl)-4-(dimethoxymethyl) Piperidine
  • Step 4 Synthesis of 1-(4-(7-(benzyloxy)-3-(2,3-difluorophenyl)-2H-chromen-4-yl)-2-fluorophenyl)-4 -(dimethoxymethyl)piperidine
  • Step 5 Synthesis of cis-3-(2,3-difluorophenyl)-4-(4-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)-3-fluorophenyl) chroman-7-ol
  • Step 6 Synthesis of (3R,4S)-3-(2,3-difluorophenyl)-4-(4-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)-3- Fluorophenyl)chroman-7-ol
  • the first component is (3R,4S)-3-(2,3-difluorophenyl)-4-(4-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)- 3-Fluorophenyl)chroman-7-ol (239mg, 0.47mmol), yield 49%
  • the second component is (3S,4R)-3-(2,3-difluorophenyl)-4- (4-(4-(Dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)-3-fluorophenyl)chroman-7-ol (252 mg, 0.49 mmol), yield 51%.
  • Step 7 Synthesis of 1-(4-((3R,4S)-3-(2,3-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)-2-fluorophenyl)piperidine- 4-Formaldehyde
  • Step 8 Synthesis of 3-(5-(7-((1-(4-((3R,4S))-3-(2,3-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl) -2-Fluorophenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piper 2,6-dione
  • Example 25 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(5-((1-(4-((1R,2S))-6-hydroxy-2-phenyl-1 ,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-yl)isoindole
  • Step 3 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(5-((1-(4-((1R,2S))-6-hydroxy-2-phenyl-1 ,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-yl)isoindole Synthesis of Doline-1,3-dione
  • Example 27 3-(5-(2-((1-(4-((1R,2S))-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1-yl )phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2 ,6-diketone
  • Step 1 7-(3-(1,3-dioxolane-2-yl)-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2- Synthesis of tert-butyl carboxylate
  • Step 2 Synthesis of 7-(3-formyl-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane -Synthesis of 2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 11. LC/MS(ESI+)calcd for C 20 H 24 N 4 O 3 (M+H + )m/z,369.2; found,369.2
  • Step 5 3-(5-(2-((1-(4-((1R,2S))-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1-yl )phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2 ,Synthesis of 6-diketone
  • Example 28 3-(5-(4-((2-(4-)((3,4-cis))-7-hydroxy-3-phenylchroman-4- yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine- 2,6-diketone
  • Step 1 2-(4-(3-bromo-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2H-chromen-4-yl)phenyl)-2,7- Synthesis of tert-butyl diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
  • Nonane-7-carboxylic acid tert-butyl ester (266 mg, 0.50 mmol), DIEA (200 mg, 1.50 mmol), dissolved in 4 mL DMF, added pyridine tribromide (239 mg, 0.75 mmol) under ice bath, and stirred under ice bath 1.5h.
  • Step 2 2-(4-(3-phenyl-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2H-chromen-4-yl)phenyl)-2,7 -Synthesis of tert-butyl diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
  • Nonane-7-carboxylic acid tert-butyl ester (136mg, 0.22mmol), phenylboronic acid (41mg, 0.33mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15mg, 0.02mmol), K 2 CO 3 (82mg, 0.60 mmol), dissolved in 8 mL 1,4-dioxane and 3 mL H 2 O, and stirred at 95°C overnight.
  • Step 3 2-(4-((3S,4R)-3-phenyl-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)chroman-4-yl)phenyl) Synthesis of -2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 2-(4-((3S,4R)-7-hydroxy-3-phenylchroman-4-yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxy Synthesis of tert-butyl acid ester
  • Step 5 Synthesis of (3S, 4R)-4-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)phenyl)-3-phenylchroman-7-ol
  • Step 6 3-(5-(4-((2-(4-)((3,4-cis)-7-hydroxy-3-phenylchroman-4-yl)phenyl)-2, Synthesis of 7-diazaspiro[3.5]non-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Example 29 3-(5-(7-((1-(4-((3,4-cis))-7-hydroxy-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Chroman-4-phenyl)piperidine-4-methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-ylpiperidine-2 ,6-diketone
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 10. LC/MS(ESI+)calcd for C 45 H 51 N 7 O 5 (M+H + )m/z,770.4; found,770.4.
  • Example 31 3-(5-(6-((1-(4-((1,2-cis))-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin- 1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.4]oct-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piper din-2,6-one
  • Example 32 3-(5-(7-((1-(2,6-difluoro-4-((3,4-cis))-3-(2-fluorophenyl)-7-hydroxybenzene Dihydropyran-4-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindoline -2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Example 33 3-(5-(7-((1-(2,6-difluoro-4-((3,4-cis))-3-(2-fluorophenyl)-7-hydroxycolor (Contan-4-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl )piperidine-2,6-dione
  • Example 34 3-(5-(7-((1-(4-((3R,4S))-3-(2-fluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)phenyl)piper (ridin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Example 35 3-(5-(7-((1-(4-(cis-7-hydroxy-3-(o-tolyl)chroman-4-yl)phenyl)piperidin-4-yl) )methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Example 36 3-(5-(7-((1-(4-(cis-3-(2,3-difluorophenyl))-7-hydroxychroman-4-yl)phenyl)piper (ridin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Example 37 3-(5-(7-((1-(4-(cis-3-(2,6-difluorophenyl))-7-hydroxychroman-4-yl)-2,6 -Difluorophenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine -2,6-one
  • Example 38 3-(5-(7-((1-(2,6-difluoro-4-((3R,4S))-3-(2-fluorophenyl)-7-hydroxychroman-4 -yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindol-2-yl)piperidine- 2,6-diketone
  • Example 39 3-(5-(7-((1-(4-((3R,4S))-3-(2,3-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)- 2,6-Difluorobenzene)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl) Piperidin-2,6-one
  • Example 40 3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R))-3-(2,6-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)- 2,6-Difluorophenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl ) piperidin-2,6-one
  • Example 41 3-(5-(7-((1-(4-((3R,4S))-3-(2,6-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)- 2,6-Difluorophenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl ) piperidin-2,6-one
  • Example 42 3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-difluorophenyl))-7-hydroxy-2H-chromen-4-yl)-2,6 -Difluorophenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine -2,6 dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 23. LC/MS(ESI+)calcd for C 27 H 21 F 4 NO 3 (M+H + )m/z, 484.1; found, 484.1.
  • Step 3 3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-difluorophenyl))-7-hydroxy-2H-chromen-4-yl)-2,6 -Difluorophenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine Synthesis of -2,6 dione
  • Example 43 3-(5-(7-((1-(4-(7-(benzyloxy))-3-(2,6-difluorophenyl)-2H-chroman-4-yl) -2,6-Difluorophenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindoline-2- methyl)piperidin-2,6-one
  • Example 45 (S)-3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R))-3-(2,6-difluorophenyl)-7-hydroxychroman 4- yl)-2,6-difluorophenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindoline- 2-yl)piperidin-2,6-one
  • the compound 40 of Example was resolved by chiral SFC to obtain the target product.
  • the first component is Example 44.
  • the second component is Example 45.
  • Example 46 3-(5-(7-((1-(4-(cis-3-(2,4-difluorophenyl))-7-hydroxychroman-4-yl)phenyl)piper (ridin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Step 1 Synthesis of 1-(4-(3-(2,4-difluorophenyl)-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2H-chromene-4 -(yl)phenyl)-4-(dimethoxymethyl)piperidine
  • Step 2 Synthesis of 1-(4-(cis-3-(2,4-difluorophenyl)-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)chroman-4 -(yl)phenyl)-4-(dimethoxymethyl)piperidine
  • Step 3 Synthesis of 1-(4-(cis-3-(2,4-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde
  • Step 4 Synthesis of 3-(5-(7-((1-(4-(cis-3-(2,4-difluorophenyl))-7-hydroxychroman-4-yl)phenyl) Piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindole Dolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Step 1 Synthesis of 1-(4-(3-(2,5-difluorophenyl)-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2H-chromene-4 -(yl)-2-fluorophenyl)-4-(dimethoxymethyl)piperidine
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 10. LC/MS(ESI+)calcd for C 34 H 37 F 2 NO 5 (M+H + )m/z, 578.2; found, 578.2.
  • Step 2 Synthesis of 1-(4-(3-(2,5-difluorophenyl)-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)chroman-4-yl) Phenyl)-4-(dimethoxymethyl)piperidine
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 10. LC/MS(ESI+)calcd for C 34 H 39 F 2 NO 5 (M+H + )m/z, 580.2; found, 580.2.
  • Step 3 Synthesis of 1-(4-(3-(2,5-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 10. LC/MS(ESI+)calcd for C 27 H 25 F 2 NO 3 (M+H + )m/z, 450.5; found, 450.5.
  • Step 4 Synthesis of 3-(5-(7-((1-(4-(cis-3-(2,5-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)phenyl)) Piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindole lin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 10. LC/MS(ESI+)calcd for C 47 H 49 F 2 N 5 O 5 (M+H + )m/z, 802.3; found, 802.3.
  • Example 48 3-(5-(7-((1-(2,6-difluoro-4-(cis-3-(2,3-difluorophenyl))-7-hydroxychroman-4 -yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine -2,6-dione
  • Example 49 3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R))-3-(2,3-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)- 2,6-Difluorobenzene)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl) Piperidin-2,6-one
  • Example 50 3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R))-3-(2-fluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)-2,6 -Difluorobenzene)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine- 2,6-keto
  • Example 51 3-(5-(7-((1-(4-(cis-7-(benzyloxy))-3-(2-fluorophenyl)chroman-4-yl)-2, 6-Difluorophenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piper din-2,6-one
  • Example 52 3-(5-(7-((1-(4-(cis-7-(benzyloxy))-3-(2-fluorophenyl) color (Monan-4-yl)-2,6-difluorophenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoiso Indolin-2-yl)piperidin-2,6-one
  • Example 53 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(7-((1-(4-((1R,2S))-6-hydroxy-2-phenyl-1 ,2,3,4-Tetralin-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)isoindoline -1,3-dione
  • Example 54 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(6-((1-(4-((1R,2S))-6-hydroxy-2-phenyl-1 ,2,3,4-Tetralin-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)isoindole pholine-1,3-dione
  • Example 55 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(4-(4-((1R,2S))-6-hydroxy-2-phenyl-1 ,2,3,4-Tetralin-1-yl)phenyl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
  • Example 56 3-(5-(6-((1-(4-((3R,4S))-7-hydroxy-3-phenyl-chroman-4-yl)phenyl)piperidine-4- (yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-one
  • Example 60 3-(5-(7-((1-(4-((3,4-cis))-3-(3-fluorophenyl)-7-hydroxy-chroman-4-yl) Phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindol-2-yl)piperidine-2,6 -diketone
  • Step 3 Synthesis of 4-(dimethoxymethyl)-1-(4-(7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) Oxy)-2H-chromen-4-yl)phenyl)piperidine
  • Step 4 Synthesis of 1-(4-(3-bromo-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2H-chromen-4-yl)phenyl)-4- (Dimethoxymethyl)piperidine
  • Step 5 Synthesis of 4-(dimethoxymethyl)-1-(4-(3-(3-fluorophenyl)-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) )-2H-chromen-4-yl)phenyl)piperidine
  • Step 6 Synthesis of 4-(dimethoxymethyl)-1-(4-(3-(3-fluorophenyl)-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) )chroman-4-yl)phenyl)piperidine
  • Step 7 Synthesis of 1-(4-(3-(3-fluorophenyl)-7-hydroxy-chroman-4-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde
  • Step 8 Synthesis of 3-(5-(7-((1-(4-((3,4-cis))-3-(3-fluorophenyl)-7-hydroxy-chroman-4-yl )phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindol-2-yl)piperidine-2, 6-diketone
  • Example 62 3-(5-(7-(1-(4-(7-hydroxy-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-chroman-4-yl)phenyl)piperidine -4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 60.
  • Example 63 3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-difluorophenyl))-7-hydroxy-chroman-4-yl)phenyl)piperidine- 4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 60.
  • Example 64 3-(5-(2-(1-(4-((1,2-cis))-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1 -yl)phenyl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2, 6-diketone
  • Example 65 3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-difluorophenyl))-7-hydroxy-chroman-4-yl)-2-fluorophenyl )piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6- diketone
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 60.
  • Example 66 3-(5-(7-(1-(4-(6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetralin-1-yl)phenyl)piperidine- 4-yl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Example 67 3-(5-(4-(7-(2-fluoro-4-((1,2-cis))-2-(2-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2, 3,4-Tetralin-1-yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindoline- 2-yl)pyridine-2,6-dione
  • Example 68 3-(5-(4-(7-(2-fluoro-4-((3,4-cis))-3-(2-fluorophenyl)-7-hydroxy-chroman-4 -yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)pyridine-2,6 -diketone
  • Example 69 3-(5-(4-(7-(2-fluoro-4-((1,2-cis))-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrofuran) Hydronaphthalen-1-yl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)pyridine -2,6-dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 19. LC/MS(ESI+)calcd for C 47 H 50 FN 5 O 4 ([M+H] + )m/e 768.4, found 768.4.
  • Example 70 3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R))-3-(2,6-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)- 2-Fluorophenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine -2,6-dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 60.
  • Example 72 3-(5-(7-((1-(4-((3R,4S))-3-(2,6-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)benzene yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindol-2-yl)piperidine-2,6- diketone
  • Example 76 3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-difluorophenyl))-7-hydroxy-2H-chromen-4-yl)-2-fluoro Phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2, 6-diketone
  • Example 77 3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R))-3-(2,6-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4-yl)benzene (yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6 -diketone
  • Step 1 Synthesis of 2-(3-(1,3-dioxolane-2-yl)-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non- 7-tert-butylcarboxylate
  • Step 2 Synthesis of 2-(3-formyl-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Synthesis of (S)-2-(2-(1-amino-5-(tert-butoxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)-1-oxoisoindole Phin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonene-7-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Synthesis of (S)-3-(1-oxo-5-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)isoindol-2-yl)piperidine-2, 6-diketon-4-methylbenzenesulfonate
  • Step 5 Synthesis of (S)-3-(6-(7-((1-(4-((3S,4R))-3-(2,6-difluorophenyl)-7-hydroxychroman- 4-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piper 2,6-dione
  • Example 80 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(7-((1-(4-((3R,4S))-7-hydroxy-3-phenylchroman- 4-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)isoindoline-1,3-dione
  • Example 81 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(7-((1-(4-((3S,4R))-7-hydroxy-3-phenylchroman- 4-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)isoindoline-1,3-dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 1.
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 60.
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 78.
  • Example 84 3-(5-(7-((1-(4-(cis-7-hydroxy-3-(pyrimidin-5-yl)chroman-4-yl)phenyl)piperidine-4 -yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Step 9 Synthesis of 7-(benzyloxy)-4-(4-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)-3-fluorophenyl)chroman-4-ol
  • Step 10 Synthesis of 1-(4-(7-(benzyloxy)-2H-chromen-4-yl)-2-fluorophenyl)-4-(dimethoxymethyl)piperidine
  • Step 11 Synthesis of 1-(4-(7-(benzyloxy)-3-bromo-2H-chromen-4-yl)-2-fluorophenyl)-4-(dimethoxymethyl) ) piperidine
  • Step 12 Synthesis of 1-(4-(7-(benzyloxy)-3-(2-fluorophenyl)-2H-chromen-4-yl)-2-fluorophenyl)-4-( dimethoxymethyl)piperidine
  • Step 13 Synthesis of cis-4-(4-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)-3-fluorophenyl)-3-(2-fluorophenyl)chrom Man-7-ol
  • Step 14 Synthesis of 1-(2-fluoro-4-(cis-3-(2-fluorophenyl)-7-hydroxychromen-4-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde
  • Cis-4-(4-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)-3-fluorophenyl)-3-(2-fluorophenyl)chroman-7- Dissolve alcohol (51 mg, 0.1 mmol) in THF (2 mL), add sulfuric acid (1 mL, 2 M), and react at 70°C for half an hour. Monitor with TLC until the raw material reaction is complete. After cooling to room temperature, adjust the pH to 8 with saturated sodium bicarbonate. left and right, extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride, dried and concentrated by column chromatography to obtain 56 mg of crude product, which was directly used in the next step.
  • Step 15 Synthesis of 3-(5-(7-((1-(2-fluoro-4-(cis-3-(2-fluorophenyl))-7-hydroxybenzopyran-4-yl )phenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2 ,6-diketone
  • Example 88 3-(5-(7-((1-(2-fluoro-4-(cis-7-hydroxy-3-phenylchroman-4-yl)phenyl)piperidin-4-yl )methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 60.
  • the target compound was prepared using a method similar to Example 78.
  • Example 92 3-(5-(7-((1-(4-(cis-7-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroethyl)chroman-4-yl)phenyl) )piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6- diketone
  • Step 1 Synthesis of 4-(dimethoxymethyl)-1-(4-(7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-3-(2,2,2 -Trifluoroethyl)-2H-chromen-4-yl)phenyl)piperidine
  • Step 2 Synthesis of 4-(dimethoxymethyl)-1-(4-(cis-7-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-3-(2, 2,2-Trifluoroethyl)chroman-4-yl)phenyl)piperidine
  • Step 3 Synthesis of 1-(4-(cis-7-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroethyl)chroman-4-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde
  • Step 4 Synthesis of 3-(5-(7-((1-(4-(cis-7-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroethyl))chroman-4-yl)benzene (yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6 -diketone
  • Example 93 3-deuterium-3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R))-3-(2,6-difluorophenyl)-7-hydroxychroman-4 -yl)-2-fluorophenyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)-1-oxoisoindoline-2- methyl)piperidine-2,6-dione
  • Example 94-100 Compounds 94-100 can be obtained by a method similar to Example 93.
  • Example 101 (cis-4-(4-(4-((2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindoline-5- (base)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)-3-(2-fluorophenyl)pyran-7-yl) Boric acid

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Abstract

本发明提供了一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途，属于化学药物技术领域。所述芳香类化合物是式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物。本发明化合物可用于制备雌激素受体降解剂，以及制备治疗与雌激素受体相关的疾病的药物，如治疗和/或预防癌症的药物，所述癌症可以是乳腺癌。

Description

一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途 技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途。
背景技术
雌激素受体(ER)是一种配体激活的转录调节蛋白，其通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物学效应的诱导。内源性雌激素包含17β-雌二醇和雌酮。已经发现ER具有两种不同构型，即ER-α和ER-β。雌激素和雌激素受体与许多疾病或病症有关，例如骨癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌以及其他疾病或病症。例如，约70％的患有乳腺癌的患者表达ER和/或孕激素受体。这些疾病的治疗可以通过经由多种方式抑制ER信号传导来进行，包含拮抗配体与ER的结合、拮抗或下调ERα、阻断雌激素合成等。
雌激素受体降解剂可以与雌激素应答组织中存在的雌激素受体(ER)竞争结合。有望治疗雌激素受体相关疾病。常规的非甾体类雌激素受体降解剂，例如他莫昔芬，能有效竞争ER结合，但它们经常受到其展示的部分激动的限制，有效性较低，导致雌激素介导的活性的不完全阻断。在雌激素依赖性疾病的治疗中，对于ER具有高亲和力且没有任何激动剂效应的特异性或“纯”抗雌激素可以具有超过常规非甾体类抗雌激素的优点。因此，研究一种雌激素受体降解剂，其在转录物或蛋白质水平上减少ER表达，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途。
本发明提供了式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物：
其中，
R1选自氢、C1～C6烷基、羟基、氨基、羧基、C1～C6烷氧基、硼酸基、-OR’；
R’选自苯基、苄基；
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
当苯环中虚线为键时，R3、R4分别独立选自无；
当苯环中虚线为无时，R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
n为0、1或2；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
当Y和W之间的虚线为无时，W为NH，Y为卤素；
当Y和W之间的虚线为键时，W为N，Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R21选自氢或氘；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个。
进一步地，所述化合物如式(II)所示：
其中，
R1选自氢、C1～C6烷基、羟基、氨基、羧基、C1～C6烷氧基、硼酸基、-OR’；
R’选自苯基、苄基；
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
当苯环中虚线为键时，R3、R4分别独立选自无；
当苯环中虚线为无时，R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
n为0、1或2；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、 3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个。
进一步地，所述化合物如式(III)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
当苯环中虚线为键时，R3、R4分别独立选自无；
当苯环中虚线为无时，R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
n为0、1或2；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(IV)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基；或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
n为0、1或2；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(V)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
n为0、1或2；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10 元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(VI)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取 代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(VII)所示：
其中，
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(VIII)所示：
其中，
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基；或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(IX)所示：
其中，
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代 的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(X)所示：
其中，
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基；或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、 三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(XI)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基；或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
d为0、1、2或3；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、 3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(XII)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
d为0、1、2或3；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R12选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基；
m1、m2、m3、m4、m5、m6分别独立选自0、1、2或3；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基。
进一步地，所述化合物如式(XIII)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、 3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
d为0、1、2或3；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
R12选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基；
m1、m2、m3、m4、m5、m6分别独立选自0、1、2或3；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基。
进一步地，所述化合物如式(XIV)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
d为0、1、2或3；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
R12选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基；
m1、m2、m3、m4、m5、m6分别独立选自0、1、2或3；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基。
进一步地，所述化合物如式(XV)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R11为噻吩环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
d为0、1、2或3；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(XVI)所示：
其中，
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
R11为噻吩环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
d为0、1、2或3；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(XVII)所示：
其中，
R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
d为0、1、2或3；b为0、1、2或3；且d和b中至少有一个不为0；
每个R11、R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；且至少有1个为氟；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(XVIII)所示：
其中，
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
d为0、1、2或3；b为0、1、2或3；且d和b中至少有一个不为0；
每个R11、R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；且至少有1个为氟；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
X选自CH2、CF2或O；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(XIX)所示：
其中，
R1选自氢、C1～C6烷基、羟基、氨基或C1～C6烷氧基、硼酸基；
R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
a为0、1、2或3；
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基，取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
n为0、1或2；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
c为0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基。
进一步地，所述化合物如式(XX)所示：
其中，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基，取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、 3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
进一步地，所述化合物如式(XXI)所示：
其中，
R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
d为0、1、2或3；
X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
b为0、1、2或3；
M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
m1、m2、m3、m4、m5、m6分别独立选自0、1、2或3；
Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
优选地，
X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基。
进一步地，所述环A和环B分别独立选自以下结构：
进一步地，所述选自如下结构：
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：







进一步地，所述盐为药物上可接受的盐；所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、 硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
本发明还提供了前述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备雌激素受体降解剂中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备治疗雌激素受体相关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备治疗和/或预防骨癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗癌症的药物，它是以前述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～C8烷基”是指包含1～8个碳原子的烷基；“C1～C8烷氧基”是指包含1～8个碳原子的烷氧基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1～C8烷基是指具有1至8个碳原子，即有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
本发明中，环烷基是指由碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团。杂环烷基是指包含至少一个杂原子的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。杂环基基团的实例包括例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基。
本发明中，芳基是指没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的含有芳香性不饱和的基团，如苯基、蒽基、萘基。杂芳基是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基等。
本发明中，OBn的结构为
本发明，式(I)化合物中，苯环中虚线为键时，化合物结构为苯环中虚线为无时，化合物结构为
本发明，式(I)化合物中，Y和W之间虚线为无时，化合物结构为Rab为卤素；Y和W之间虚线为键时，化合物结构为
本发明提供了一种芳香类化合物，该化合物可用于制备雌激素受体降解剂，以及制备治疗与雌激素受体相关的疾病的药物，如治疗和/或预防癌症的药物，所述癌症可以是乳腺癌。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步 的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例22化合物的实验曲线图。
图2为实施例81化合物的western blotting显示ER降解的结果。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1. 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)–2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
原料A-1用文献方法(WO2018102725)制备得到。
第1步：合成4-((1R,2S)-6-(叔丁氧基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基1,1,2,2,3,4,4-单氟丁烷-1-磺酸盐
将4-((1R,2S)-6-(叔丁氧基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯酚(1.5g,4.0mmol)溶于THF(10mL)和MeCN(10mL)混合溶剂中，加入K2CO3(837mg,6.0mmol)和全氟丁基磺酰氟(1.22g,4.0mmol)，室温下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全。浓缩反应液，经柱层析得2.27g产品，产率：87％。
第2步：合成2-(4-((1R,2S)-6-(叔丁氧基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯
将4-((1R,2S)-6-(叔丁氧基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基1,1,2,2,3,4,4-单氟丁烷-1-磺酸盐(200mg,0.33mmol)，2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(112mg,0.49mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入Pd(OAc)2(11mg,0.05mmol)、X-Phos(32mg,0.07mmol)和叔丁醇钠(95mg,0.99mmol)，Ar气置换三次，将反应置于90℃下反应过夜。反应完全后，冷却至室温，硅藻土过滤，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得145mg产品，产率： 82％。LC-MS鉴定为目标化合物。
第3步：合成(5R,6S)-5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-醇
将2-(4-((1R,2S)-6-(叔丁氧基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯(145mg,0.25mmol)溶于DCM(6mL)中，冰浴下加入TFA(3mL)，室温下反应1h，TLC监测直至原料反应完全，冰浴下饱和NaHCO3调至中性，DCM萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得97mg，产率：92％，直接用于下一步。LC/MS(ESI+)calcd for C29H32N2O([M+H]+)m/z 425.3；found 425.3。
第4步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将(5R,6S)-5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(47mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(2mL,10:1)中，加入1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(37mg,0.1mmol)，加入冰乙酸(18mg,0.3mmol)，35℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，加入三乙酰基硼氢化钠(42mg,0.2mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩，经prep-TLC分离纯化得39mg产品，产率：50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.11(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.12(dd,J＝10.0,6.9Hz,3H),6.82(d,J＝7.1Hz,2H),6.67–6.54(m,2H),6.47(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.02(d,J＝8.2Hz,2H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.10(d,J＝4.9Hz,1H),4.03(d,J＝12.9Hz,2H),3.37(s,4H),3.30–3.19(m,2H),3.06–2.79(m,5H),2.66–2.51(m,2H),2.26(s,3H),2.08(d,J＝6.9Hz,3H),2.04–1.92(m,2H),1.76(d,J＝12.5Hz,2H),1.68(q,J＝6.9,5.5Hz,4H),1.17–1.05(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C48H51N5O5([M+H]+)m/z 778.4；found 778.4。
实施例2. 3-(5-(7-((1-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成1-(4-((1R,2S)-6-(叔丁氧基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将4-((1R,2S)-6-(叔丁氧基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基1,1,2,2,3,4,4-单氟丁烷-1-磺酸盐(1.2g,1.83mmol)，4-(二甲氧基甲基)哌啶(407mg,2.75mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入Pd(OAc)2(62mg,0.28mmol)、X-Phos(175mg,0.37mmol)和叔丁醇钠(529mg,5.50mmol)，Ar气置换三次，将反应置于90℃下反应过夜。反应完全后，冷却至室温，硅藻土过滤，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得798mg产品，产率：85％。LC-MS鉴定为目标化合物。
第二步：合成1-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛
将1-(4-((1R,2S)-6-(叔丁氧基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(760mg,1.48mmol)溶于THF(40mL)中，加入硫酸(30mL,2M)，70℃下反应半小时，TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，饱和碳酸氢钠调节PH至8左右，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得547mg粗品，直接用于下一步。
第三步：合成3-(5-(7-((1-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(1-氧代-5-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(20mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(3mL,10:1)中，加入DIPEA(20mg,0.15mmol)，室温下搅拌5min。加入1-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(20mg,0.05mmol)，加入冰乙酸(19mg,0.14mmol)，35℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，加入三乙酰基硼氢化钠(30mg,0.14mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶 液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得20mg产品，产率：51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.12(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.19–7.04(m,3H),6.85–6.78(m,2H),6.65–6.56(m,4H),6.54–6.43(m,3H),6.18(d,J＝8.5Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.28(d,J＝16.7Hz,1H),4.16(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),4.11(d,J＝4.9Hz,1H),3.60–3.45(m,3H),3.32–3.12(m,6H),2.93(dd,J＝16.1,9.7Hz,3H),2.69–2.51(m,3H),2.45–2.38(m,2H),2.33(s,1H),2.26(d,J＝7.1Hz,2H),2.10(dt,J＝12.4,6.1Hz,1H),1.95(dt,J＝13.9,6.2Hz,3H),1.75(q,J＝10.5,8.8Hz,5H),1.49(td,J＝7.5,3.5Hz,1H),1.13(tt,J＝12.1,6.8Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C48H53N5O4([M+H]+)m/z:764.4；found 764.5。
实施例3. 2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-(6-((1-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮
用类似于实施例2的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.12(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(q,J＝7.9,7.1Hz,3H),6.85–6.73(m,3H),6.67–6.58(m,3H),6.55–6.43(m,3H),6.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.09(s,4H),3.47(d,J＝10.7Hz,2H),3.29(s,4H),3.01–2.79(m,4H),2.63–2.54(m,1H),2.49–2.37(m,3H),2.28(s,2H),2.10(dd,J＝11.6,5.5Hz,1H),2.05–1.93(m,2H),1.67(d,J＝12.3Hz,3H),1.14(tt,J＝12.7,6.6Hz,3H).LC/MS(ESI+)calcd for C46H47N5O5([M+H]+)m/z:750.4；found 750.4。
实施例4. 3-(5-(4-(2-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.12(d,J＝30.4Hz,1H),7.53–7.34(m,2H),7.15–7.10(m,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.82(d,J＝7.2Hz,2H),6.67–6.57(m,2H),6.52–6.42(m,1H),6.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.02(d,J＝8.1Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.30(d,J＝16.7Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.10(d,J＝4.9Hz,1H),3.85(d,J＝12.3Hz,2H),3.37(s,7H),2.89(ddd,J＝18.2,11.2,5.4Hz,3H),2.79(t,J＝12.2Hz,2H),2.60–2.54(m,1H),2.31(dtd,J＝31.3,18.9,16.1,9.1Hz,4H),2.09(dd,J＝16.7,6.5Hz,3H),1.95(dd,J＝12.0,6.1Hz,1H),1.75(d,J＝11.2Hz,3H),1.71–1.65(m,4H),1.19–1.12(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C48H53N5O4([M+H]+)m/z:764.4；found 764.4。
实施例5. 3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基吡喃-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
将氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐(3.00g,24.3mmol)，对溴碘苯(5.72g,20.0mmol)，碘化亚铜(571mg,3.0mmol)，L-proline(392mg,3.0mmol)，K3PO4(8.49g,40mmol)加入到DMSO(80mL)中，置换体系为氮气氛围，90℃下反应过夜。冷却至室温，硅藻土过滤，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得1.93g产品，产率：40％。LC/MS(ESI+)calcd for C10H12BrNO([M+H]+)m/z:242.0；found 242.1。
第二步：合成1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲醛
Ar保护下，向干燥的三口瓶加入草酰氯(388mg,3.05mmol)和干燥的DCM(5mL)，-78℃下向体系加入DMSO(477mg,6.11mmol)的DCM(2mL)溶液，低温反应30mins后，-78℃滴加(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(320mg,1.33mmol)的DCM(3mL)溶液，保温反应30mins后继续加入滴入三乙胺(698mg,6.92mmol)，滴毕，缓慢升至室温继续反应2h。TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭，DCM萃取，浓缩柱层析得300mg产品，产率94％。LC/MS(ESI+)calcd for C10H10BrNO([M+19]+)m/z:257.9；found 257.9。
第三步：合成1-(4-溴苯基)-3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷
将1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲醛(300mg,1.25mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入原甲酸三甲酯(399mg,3.76mmol)，对甲苯磺酸(22mg,0.12mmol),室温反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得193mg产品，产率：64％。LC/MS(ESI+)calcd for C12H16BrNO2([M+H]+)m/z:286.0；found 285.9。
第四步：合成7-(苄氧基)-4-(4-(3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)吡喃-4-醇
在氮气氛围下，将1-(4-溴苯基)-3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷(1.25g,4.38mmol)溶于干燥的THF(15mL)中，温度降到-70℃以下，缓慢加入正丁基锂(2.6mL,2.5M,6.57mmol)，整个滴加过程维持反应体系温度在-70℃以下。加毕后，维持温度反应1个小时，将溶于干燥的THF(10mL)中的7-(苄氧基)吡喃-4-酮(1.01g,3.98mmol)缓慢滴加到体系中，整个滴加过程维持反应体系温度在-70℃以下。维持温度反应1个小时，反应体系逐渐升到-40℃左右，TLC监测直至原料7-(苄氧基)吡喃-4-酮反应完全。加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得1.4g产品，产率：69％。LC/MS(ESI+)calcd for C28H31NO5([M+H]+)m/z:462.2；found 462.1。
第五步：合成1-(4-(7-(苄氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)-3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷
将7-(苄氧基)-4-(4-(3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)吡喃-4-醇(1.4g,3.04mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(921mg,9.12mmol)，冰浴下加入甲基磺酰氯(692mg,6.07mmol)，加毕后升至室温，反应2小时。TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得875mg产品，产率：65％。LC/MS(ESI+)calcd for C28H29NO4([M+H]+)m/z:444.2；found 444.1。
第六步：合成1-(4-(7-(苄氧基)-3-溴-2H-色烯-4-基)苯基)-3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷
将1-(4-(7-(苄氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)-3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷(760mg,1.72mmol)溶于DMF(10mL)中，加入DIPEA(666mg,5.16mmol)，冰浴下分批加入三溴化吡啶(604mg,1.89mmol)，加毕后，升至室温搅拌过夜，TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离得800mg产品，产率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for C28H28BrNO4([M+H]+)m/z:522.1；found 522.1。
第七步：合成1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2-氟苯基)-2H-色烯-4-基)苯基)-3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷
将反应瓶中加入1-(4-(7-(苄氧基)-3-溴-2H-色烯-4-基)苯基)-3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷(300mg,0.57mmol)，邻氟苯硼酸(89mg,0.63mmol)，Pd(dppf)Cl2(42mg,0.06mmol)，碳酸钾(157mg,1.14mmol),二氧六环/H2O(12mL/3mL)，置换体系为氮气氛围，90℃下反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，硅藻土过滤，浓缩柱层析得290mg产品，产率：95％。LC/MS(ESI+)calcd for C34H32FNO4([M+H]+)m/z:538.2；found 538.2。
第八步：合成顺式-4-(4-(3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)吡喃-7-醇
将1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2-氟苯基)-2H-色烯-4-基)苯基)-3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷(290mg,0.54mmol)溶于THF(10mL)中，加入甲醇(20mL)，加入10％钯炭(30mg,10％)，置换体系为氢气氛围，室温下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全。硅藻土过滤掉钯炭，浓缩柱层析得200mg产品，产率：83％。LC/MS(ESI+)calcd for C27H28FNO4([M+H]+)m/z:450.2；found 450.1。
第九步：合成1-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲醛
将顺式-4-(4-(3-(二甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)吡喃-7-醇(165mg,0.37mmol)溶于THF(10mL)中，加入硫酸(3mL,2M)，70℃下反应半小时，TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，饱和碳酸氢钠调节PH至8左右，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得150mg粗品，直接用于下一步。LC/MS(ESI+)calcd for C25H22FNO3([M+H]+)m/z:404.2；found 404.1。
第十步：合成3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基吡喃-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮三氟乙酸盐(47mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(5mL,10:1)中，加入DIPEA(40mg,0.3mmol)，室温下搅拌5min。加入1-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7- 羟基色满-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲醛(52mg,0.13mmol)，加入冰乙酸(23mg,0.39mmol)，35℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，加入三乙酰基硼氢化钠(82mg,0.39mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得30mg产品，产率：31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.32(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.26–7.19(m,1H),7.16–7.10(m,1H),6.92–6.86(m,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.51–6.39(m,3H),6.36(d,J＝8.1Hz,2H),6.32–6.26(m,2H),6.09(d,J＝8.1Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39–4.26(m,2H),4.23–4.11(m,3H),3.78(td,J＝7.4,4.8Hz,2H),3.70(dd,J＝10.9,4.5Hz,1H),3.61(s,4H),3.30(s,2H),2.88(ddt,J＝20.6,14.8,6.2Hz,2H),2.62–2.54(m,1H),2.40–2.18(m,5H),1.96(dd,J＝12.9,7.1Hz,1H),1.72(t,J＝5.4Hz,4H),1.23(d,J＝3.7Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C45H46FN5O5([M+H]+)m/z:756.3；found 756.2。
实施例6. 3-(5-(2-((1-(4-((3R,4S)-7-羟基-3-苯基色氨酸-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.34(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(p,J＝3.7Hz,3H),7.11–7.01(m,2H),6.76(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),6.63(dd,J＝14.0,8.4Hz,3H),6.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.34–6.22(m,2H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38–4.31(m,1H),4.29(s,1H),4.20(s,1H),4.17(d,J＝4.7Hz,2H),3.56(t,J＝10.8Hz,6H),3.29(s,4H),3.16–3.01(m,3H),2.63–2.55(m,1H),2.52(s,2H),2.47(s,1H),2.42–2.31(m,1H),2.01(d,J＝7.4Hz,1H),1.97–1.90(m,2H),1.85(s,2H),1.76(d,J＝12.3Hz,3H),1.23(s,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O5([M+H]+)m/z:766.4；found 766.4。
实施例7. 3-(5-(7-((1-(4-((3R,4S)-7-羟基-3-苯基色氨酸-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
原料7-1用文献方法(US10800770)制备得到。用类似于实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.30(s,1H),7.50–7.43(m,1H),7.15–7.11(m,3H),6.78–6.73(m,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,4H),6.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.31–6.23(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.34–4.25(m,2H),4.22–4.13(m,3H),3.51(dt,J＝11.5,6.5Hz,5H),3.22(d,J＝9.4Hz,3H),2.89(td,J＝13.1,12.0,6.2Hz,2H),2.71–2.58(m,2H),2.54(d,J＝7.9Hz,2H),2.48–2.40(m,2H),2.31(dd,J＝17.9,5.6Hz,3H),1.96(dq,J＝9.8,5.5Hz,3H),1.76(q,J＝8.0,7.5Hz,4H),1.23(d,J＝3.6Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O5([M+H]+)m/z:766.4；found 766.4。
实施例8. 3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R)-7-羟基-3-苯基色氨酸-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
原料8-1用文献方法制备得到。用类似于实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13–10.66(m,1H),9.31(s,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),7.17–7.11(m,3H),6.77–6.72(m,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝9.3Hz,4H),6.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.31–6.24(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36–4.25(m,2H),4.21–4.11(m,3H),3.51(dt,J＝11.8,6.6Hz,5H),3.22(d,J＝9.5Hz,3H),2.98–2.78(m,2H),2.59(td,J＝16.3,6.0Hz,4H),2.47–2.38(m,2H),2.34(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.26(d,J＝7.2Hz,2H),2.00–1.92(m,3H),1.75(q,J＝6.6Hz,4H),1.23(d,J＝3.6Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O5([M+H]+)m/z:766.4；found 766.4。
实施例9. 3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(4-氟苯基)-7-羟基色氨酸-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.32(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),6.79(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,3H),6.53–6.45(m,2H),6.39(d,J＝8.2Hz,2H),6.34–6.21(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35–4.25(m,2H),4.22–4.12(m,3H),3.70(d,J＝13.5Hz,4H),3.64–3.52(m,4H),3.17–3.10(m,1H),3.05–2.84(m,4H),2.58(d,J＝16.0Hz,3H),2.41–2.27(m,2H),1.98(td,J＝15.0,6.7Hz,5H),1.78(s,3H),1.25–1.24(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O5([M+H]+)m/z:784.4；found 784.4。
实施例10. 3-(5-(7-((1-(4-(顺式-7-羟基-3-(吡嗪-2-基)吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-甲苯-4-基)苯基)哌啶
将1-(4-(3-溴-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-甲烯-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(543mg,1.00mmol)，联硼酸频那醇酯(381mg,1.50mmol)，PdCl2(dppf)(73mg,0.1mmol)，乙酸钾(294mg,3.00mmol)加入到1,4-二氧六环(15mL)中，置换体系为氮气氛围，90℃下反应3h。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得508mg产品，产率：86％。LC/MS(ESI+)calcd for C34H46BNO7([M+H]+)m/z:592.3；found 592.4。
第二步：合成2-(4-(4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-氨基-3-基)吡嗪
将4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-甲苯-4-基)苯基)哌啶(300mg,0.51mmol)，2-溴吡嗪(105mg,0.66mmol)，PdCl2(dppf)(37mg,0.05mmol)，K2CO3(211mg,1.53mmol)加入到1,4-二氧六环/H2O(15mL/4mL)混合溶剂中，置换体系为氮气氛围，90℃下反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得147mg产品，产率：53％。LC/MS(ESI+)calcd for C32H37N3O5([M+H]+)m/z:544.3；found 544.2。
第三步：合成2-(顺式-4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡喃-3-基)吡嗪
将2-(4-(4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-氨基-3-基)吡嗪(147g,0.27mmol)溶于THF(10mL)和MeOH(10mL)混合溶剂中，加入Pd/C(20mg)，置换H2氛围三次，室温搅拌过夜，LCMS监测直至原料反应完全，硅藻土过滤掉钯炭，浓缩后经柱层析分离得125mg产品，产率：85％。
第四步：合成1-(4-(顺式-7-羟基-3-(吡嗪-2-基)吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛
将2-(顺式-4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡喃-3-基)吡嗪(125mg,0.23mmol)溶于THF(15mL)中，加入2M H2SO4(5mL)，升至50℃反应20mins，TLC监测直至原料反应完全，冰浴下饱和碳酸氢钠调至碱性，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得88mg产品，产率：93％。
第五步：合成3-(5-(7-((1-(4-(顺式-7-羟基-3-(吡嗪-2-基)吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(1-氧代-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(38mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(5mL,10:1)中，加入DIPEA(37mg,0.29mmol)，搅拌10mins后，加入1-(4-(顺式-7-羟基-3-(吡嗪-2-基)吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30mg,0.07mmol)，冰乙酸(18mg,0.3mmol)，35℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，加入三乙酰基硼氢化钠(46mg,0.2mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得28mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物，收率：51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.33(s,1H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.36(t,J＝2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.3 Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,2H),6.53–6.43(m,2H),6.39–6.26(m,4H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47–4.34(m,3H),4.33–4.14(m,2H),3.80(dt,J＝10.4,4.7Hz,1H),3.62(s,4H),3.55–3.47(m,2H),2.94–2.83(m,1H),2.57(dd,J＝17.5,4.3Hz,1H),2.48–2.43(m,1H),2.41–2.22(m,4H),2.15(d,J＝24.0Hz,2H),2.03–1.90(m,2H),1.83–1.65(m,6H),1.59(s,1H),1.22(s,1H),1.15–1.05(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C45H49N7O5([M+H]+)m/z:768.4；found 768.3。
实施例11. 3-(5-(4-(7-(4-(顺式-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛
将3-(5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(150mg,0.42mmol)溶于DCM(40mL)中，0℃下加入Dess-martin(356mg,0.84mmol)，室温下反应2h，TLC监测直至原料反应完全。反应体系冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经prep-TLC纯化得60mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率40％。LC/MS(ESI+)calcd for C19H21N3O4([M+H]+)m/z:356.2；found 356.1。
第二步：合成3-(5-(4-(7-(4-(顺式-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将顺式-5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)-6-苯基-56,7,8-四氢萘-2-醇三氟乙酸盐(30mg,0.07mmol)溶于DCM/MeOH(5mL/1mL)中，加入DIPEA(27mg,0.2mmol)，搅拌5mins后，加入1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-5-基)哌啶-4-甲醛(25mg,0.07mmol)，AcOH(27mg,0.2mmol)，室温反应30mins后，加入NaBH(OAc)3(45mg,0.2mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得13mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物，收率：25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.11(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.18–7.07(m,3H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.86–6.78(m,2H),6.73–6.58(m,3H),6.53(d,J＝8.6Hz,2H),6.47(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.19(d,J＝8.4Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H), 4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.8Hz,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,1H),3.84(d,J＝12.7Hz,2H),3.27(s,2H),2.92(s,8H),2.77(t,J＝12.2Hz,2H),2.60(s,2H),2.33(t,J＝1.9Hz,2H),2.09(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),1.97(dd,J＝16.6,9.9Hz,3H),1.70(s,6H),1.50–1.41(m,2H),1.22(s,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C48H53N5O4([M+H]+)m/z:764.4；found 764.3。
实施例12. 3-(5-(4-(4-(顺式-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)吡啶-2,6-二酮
第一步：合成2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯
将反应瓶中加入4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯甲酸甲酯(1.0g,3.5mmol)，1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷(553mg,3.86mmol)，Pd2(dba)3(320mg,0.35mmol)，X-Phos(333mg,0.70mmol),碳酸铯(2.29g,7.02mmol)和二氧六环(30mL)，置换体系为氮气氛围，100℃下反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，硅藻土过滤，滤液浓缩经柱层析得1.04g产品，产率：85％。LC/MS(ESI+)calcd for C18H23NO6([M+H]+)m/z:350.2；found 350.1。
第二步：合成2-甲酰基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯
将2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯(1g,2.87mmol)溶于丙酮(15mL)中，冰浴下加入一水对甲苯磺酸(654mg,3.44mmol)，室温下反应1.5h，TLC监测直至原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩经柱层析得656mg产品，产率75％。LC/MS(ESI+)calcd for C16H19NO5([M+H]+)m/z:306.1；found 306.0。
第三步：合成3-(1-氧代-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-氨基哌啶-2,6-二酮(388mg,2.36mmol)加入单口瓶中，加入DCM(20mL),滴入DIPEA(507mg,3.92mmol)，搅拌十分钟后加入2-甲酰基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯(600mg,1.96mmol)和AcOH(1.18g, 19.6mmol)，35℃下反应6h。冷却至室温后，加入NaBH(OAc)3(2.49g,11.76mmol)，反应过夜。反应完全后加水淬灭，DCM萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得377mg，产率50％。LC/MS(ESI+)calcd for C20H23N3O5([M+H]+)m/z:386.2；found 386.1。
第四步：合成3-(1-氧代-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(1-氧代-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(150mg,0.39mmol)溶于THF(10mL)中，加入2M H2SO4(3mL)，升至50℃反应20mins，TLC监测直至原料反应完全，冰浴下饱和碳酸氢钠调至碱性，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩prep-TLC分离纯化得73mg产品，产率：55％，产率55％。LC/MS(ESI+)calcd for C18H19N3O4([M+H]+)m/z:342.1；found 342.0。
第五步：合成3-(5-(4-(4-(顺式-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)吡啶-2,6-二酮
将顺式-5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)-6-苯基-56,7,8-四氢萘-2-醇三氟乙酸盐(30mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(2mL,10:1)中，加入DIPEA(27mg,0.2mmol)，搅拌5mins后，加入3-(1-氧代-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(24mg,0.07mmol)，AcOH(27mg,0.2mmol)，室温反应30mins后，加入NaBH(OAc)3(45mg,0.2mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得34mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物，收率：65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.11(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.18–7.07(m,3H),7.03(d,J＝9.6Hz,2H),6.89–6.78(m,2H),6.67–6.59(m,2H),6.57–6.42(m,3H),6.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.04(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.33–4.10(m,3H),3.74(s,2H),3.26(s,1H),2.92(s,10H),2.75–2.55(m,2H),2.42–2.31(m,2H),2.19–1.86(m,5H),1.69(s,6H),1.22(s,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O4([M+H]+)m/z:750.4；found 750.3。
实施例13. 3-(5-(4-(7-(4-(顺式-7-羟基-3-苯基色氨酸-4-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)吡啶-2,6-二酮
用类似于实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.31(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(p,J＝3.6Hz,3H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),6.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.32–6.24(m,2H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38–4.26(m,2H),4.23–4.12(m,3H),3.76–3.69(m,2H),3.53–3.48(m,2H),2.98–2.85(m,10H),2.58(ddd,J＝17.1,4.2,2.3Hz,1H),2.37(dd,J＝13.2,8.6Hz,1H),2.24(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),1.98–1.93(m,1H),1.70(q,J＝5.9,5.1Hz,6H),1.22(s,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C46H49N5O5([M+H]+)m/z:752.4；found 752.3。
实施例14. 3-(5-(4-(7-(4-((3S,4R)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)吡啶-2,6-二酮
用类似于实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.36(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(tdd,J＝7.4,5.4,1.7Hz,1H),7.13(ddd,J＝9.9,8.1,1.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.46–6.34(m,3H),6.34–6.24(m,2H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.40– 4.27(m,2H),4.24–4.13(m,3H),3.71(td,J＝8.7,8.2,5.0Hz,4H),3.00–2.86(m,10H),2.62–2.54(m,1H),2.37(td,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.25(d,J＝8.6Hz,1H),2.01–1.93(m,1H),1.69(q,J＝7.3,4.9Hz,6H),1.21(d,J＝8.1Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C46H48FN5O5([M+H]+)m/z:770.4；found 770.2。
实施例15. 3-(5-(4-(7-(4-((3R,4S)-3-(2-氟苯基)-7-羟基吡喃-4-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)吡啶-2,6-二酮
用类似于实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.33(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.25–7.19(m,1H),7.17–7.11(m,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.90–6.86(m,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(td,J＝8.5,8.0,6.1Hz,3H),6.32–6.27(m,2H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38–4.28(m,2H),4.23–4.16(m,3H),3.90–3.57(m,4H),2.98–2.89(m,10H),2.61–2.55(m,1H),2.37(td,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.30–2.23(m,1H),1.99–1.93(m,1H),1.69(dd,J＝7.3,3.9Hz,6H),1.21(d,J＝7.5Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C46H48FN5O5([M+H]+)m/z:770.4；found 770.2。
实施例16. 3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R)-3-(2,3-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例5的方法制备得到外消旋顺式-3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-7-醇，然后通过手性SFC拆分，收集第二组分即得到252mg产品(3S,4R)-3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-7-醇，收率47％。手性柱：CHIRALPAK AY(30*250mm 10μm)(Daicel),流动相：A＝CO2,Co-Solvent  B＝EtOH(25％)。用类似于实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.40(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(dtd,J＝9.7,8.1,1.5Hz,1H),6.95(dtt,J＝9.7,5.4,2.1Hz,1H),6.75(t,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.53–6.44(m,2H),6.40–6.22(m,5H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.30(ddt,J＝26.5,12.7,7.1Hz,4H),4.16(d,J＝16.9Hz,1H),3.78(ddd,J＝11.0,5.5,3.4Hz,1H),3.61(s,4H),3.21(d,J＝10.9Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.61–2.51(m,3H),2.43–2.17(m,5H),2.12(d,J＝7.0Hz,2H),1.97–1.90(m,1H),1.79–1.68(m,6H),1.59(t,J＝10.4Hz,1H),1.22–1.14(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5([M+H]+)m/z:820.4；found 820.2。
实施例17. 3-(5-(7-((1-(2,6-二氟-4-(顺式-7-羟基-3-异丁基铬-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于化合物实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.31(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),6.70–6.58(m,3H),6.52–6.43(m,2H),6.24(d,J＝7.5Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.33–4.13(m,2H),4.03–3.95(m,2H),3.74(t,J＝11.3Hz,1H),3.62(s,4H),3.12(d,J＝11.2Hz,2H),3.02–2.86(m,3H),2.57(dd,J＝17.8,4.3Hz,1H),2.42–2.26(m,4H),2.14(tt,J＝11.9,7.8Hz,4H),1.97–1.90(m,1H),1.77–1.59(m,8H),1.22(d,J＝3.2Hz,2H),1.17(dd,J＝9.1,5.2Hz,2H),0.83(dd,J＝6.5,3.9Hz,6H).LC/MS(ESI+)calcd for C45H53F2N5O5([M+H]+)m/z:782.4；found 782.2。
实施例18. 3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基-2H-色烯-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例5的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.82(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(tt,J＝8.3,6.6Hz,1H),6.97(q,J＝8.0,6.7Hz,2H),6.88–6.72(m,4H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.53–6.43(m,2H),6.38–6.29(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.79(s,2H),4.33–4.14(m,2H),3.65(d,J＝11.1Hz,7H),2.94–2.85(m,1H),2.66–2.53(m,3H),2.40–2.23(m,4H),2.15(d,J＝6.8Hz,2H),1.97–1.92(m,1H),1.85–1.54(m,7H),1.21(d,J＝4.4Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H47F2N5O5([M+H]+)m/z:800.3；found 799.9。
实施例19. 3-(5-(4-(7-(4-(顺式-2-(2-氟基苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成7-(4-(1-羟基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，将7-(4-溴苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(2g,5.4mmol)溶于干燥的THF(40mL)中，温度降到-70℃以下，缓慢加入正丁基锂(4.8mL,2.5M,12.3mmol)，整个滴加过程维持反应体系温度在-70℃以下。加毕后，维持温度反应1个小时，将溶于干燥的THF(40mL)中的6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.2g,4.9mmol)缓慢滴加到体系中，整个滴加过程维持反应体系温度在-70℃以下。维持温度反应1个小 时，反应体系逐渐升到-40℃左右，TLC监测直至原料6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮反应完全。加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得713mg产品，LC/MS(ESI+)calcd for C33H44N2O5([M+H]+)m/z:549.3；found 549.2。产率：27％。
第二步：合成7-(4-(6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4-二氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
将7-(4-(1-羟基-6-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(713mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(394mg,3.9mmol)，冰浴下加入甲基磺酰氯(0.2mL,2.6mmol)，加毕后升至室温，反应2小时。TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得539mg产品，LC/MS(ESI+)calcd for C33H42N2O4([M+H]+)m/z:531.3；found 531.2。产率：78％。
第三步：合成7-(4-(2-溴-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
将7-(4-(6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4-二氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(539mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入DIPEA(0.33mL,2mmol)，冰浴下分批加入三溴化吡啶(384mg,1.2mmol)，加毕后，升至室温搅拌过夜，TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，石油醚/乙酸乙酯(3:1)柱层析得598mg产品。产率：97％。
第四步：合成7-(4-(2-(2-氟苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
将反应瓶中加入7-(4-(2-溴-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(598mg,0.98mmol)，2-氟苯硼酸(165mg,1.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(72mg,0.098mmol)，碳酸钾(270mg,1.96mmol)和溶剂二氧六环/水(20mL/5mL)，置换体系为氮气氛围，90℃下反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，硅藻土过滤，浓缩柱层析得498mg产品，LC/MS(ESI+)calcd for C39H45FN2O4([M+H]+)m/z:625.3；found 625.3。产率：81％。
第五步：合成7-(4-(顺式-2-(2-氟苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
将7-(4-(2-(2-氟苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(498mg,0.8mmol)溶于THF(15mL)中，加入甲醇(15mL)，10％钯炭(50mg,10％wt)，置换体系为氢气氛围，室温下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全。硅藻土过滤掉钯炭，浓缩柱层 析得429mg产品。产率：86％。
第六步：合成7-(4-(顺式-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
将7-(4-(顺式-2-(2-氟苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯溶于acetone(20mL)中，加入一水·对甲苯磺酸(156mg,0.82mmol)，加毕后，室温搅拌0.5h～1.5h，TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，石油醚/乙酸乙酯(5:1)过柱得320mg产品，LC/MS(ESI+)calcd for C34H39FN2O3([M+H]+)m/z:543.3；found 543.2。产率：86％。
第七步：合成顺式-5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇
将7-(4-(顺式-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(55mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应1h左右，TLC监测直至原料反应完全。在冰浴下，用饱和碳酸氢钠调节反应体系PH到8左右，二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取，浓缩得粗品50mg产品，LC/MS(ESI+)calcd for C29H31FN2O([M+H]+)m/z:443.2；found 443.1。产率：100％。
第八步：合成3-(5-(4-(7-(4-(顺式-2-(2-氟基苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将粗品顺式-5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(50mg,0.1mmol)和3-(1-氧基-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45mg,0.1mmol)，溶于二氯甲烷/甲醇(5mL,4:1)中，加入冰乙酸(20mg,0.3mmol)，35℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，加入三乙酰基硼氢化钠(70mg,0.3mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得39mg产品，两步总产率：45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.15(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.21–7.11(m,2H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.5Hz,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H),6.48(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.41(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.23(d,J＝8.4Hz,2H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.31(d,J＝16.8Hz,1H),4.23–4.13(m,2H),3.72(d,J＝12.5Hz,2H),3.55–3.51(m,1H),2.93(d,J＝6.6Hz,12H),2.63–2.54(m,1H),2.43–2.30(m,1H),2.23(t,J＝6.9Hz,1H),2.11(tt,J＝14.6,7.2Hz,1H),2.04–1.91(m,2H),1.68(s,7H),1.23(s,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O4([M+H]+)m/z:768.4；found  768.3。
实施例20. 3-(5-(4-(7-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例19的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.33(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(t,J＝6.9Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(d,J＝9.7Hz,2H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,2H),6.40(t,J＝7.4Hz,3H),6.32–6.27(m,2H),5.04(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.38–4.28(m,2H),4.20(q,J＝12.0,10.5Hz,3H),3.72(s,4H),2.95(d,J＝6.7Hz,10H),2.60(s,1H),2.34(d,J＝4.8Hz,2H),1.98(d,J＝10.1Hz,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,6H),1.24–1.22(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C46H48FN5O5([M+H]+)m/z:770.3；found 770.2。
实施例21. 3-(5-(4-(7-(4-((1S,2R)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成7-(4-((1S,2R)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
通过手性SFC将外消旋7-(4-(顺式-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(276mg,0.51mmol)拆分得到两个组分。其中，第一组份为7-(4-((1S,2R)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(129mg,0.24mmol)，收率47％，第二组份为7-(4-((1R,2S)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(137mg,0.25mmol)，收率50％。柱:CHIRALPAK AD(30*250mm 5μm)(Daicel)，流动相：A＝CO2,共溶剂 B＝MeOH/ACN＝1/1＝40％，该路线选用第一组份7-(4-((1S,2R)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯进行以下反应。
第二步：合成(5S,6R)-5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇
将7-(4-((1S,2R)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(129mg,0.29mmol)溶于DCM(6mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1.5mL)，室温下反应1h左右，TLC监测直至原料反应完全。在冰浴下，用饱和碳酸氢钠调节反应体系PH到8左右，二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取，浓缩得粗品105mg产品，LC/MS(ESI+)calcd for C29H31FN2O([M+H]+)m/z:443.2；found 443.1。产率：97％。
第三步：合成3-(5-(4-(7-(4-((1S,2R)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将粗品(5S,6R)-5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(31mg,0.07mmol)和3-(1-氧基-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29mg,0.08mmol)，溶于二氯甲烷/甲醇(5mL,4:1)中，加入冰乙酸(20mg,0.3mmol)，35℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，加入三乙酰基硼氢化钠(70mg,0.3mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得26mg产品，产率：45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.14(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.26–7.09(m,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(td,J＝7.3,1.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.5Hz,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H),6.48(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.44–6.38(m,1H),6.23(d,J＝8.3Hz,2H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.24–4.13(m,2H),3.73(d,J＝12.3Hz,2H),3.53(dd,J＝12.8,4.4Hz,1H),2.92(d,J＝10.8Hz,12H),2.63–2.54(m,1H),2.43–2.32(m,1H),2.32–2.21(m,1H),2.20–2.05(m,1H),1.97(ddd,J＝20.9,15.4,8.5Hz,2H),1.71–1.66(m,7H),1.23(s,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O4([M+H]+)m/z:768.3；found 768.3。
实施例22. 3-(5-(4-(7-(4-((1R,2S)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用第二组份7-(4-((1R,2S)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯进行反应，用类似于实施例21的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.14(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.24–7.10(m,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.6Hz,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H),6.48(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.41(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.23(d,J＝8.3Hz,2H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.31(d,J＝17.0Hz,1H),4.23–4.12(m,2H),3.72(t,J＝8.5Hz,2H),3.52(dt,J＝13.1,3.7Hz,1H),2.93(t,J＝9.7Hz,12H),2.70–2.54(m,1H),2.43–2.33(m,1H),2.32–2.20(m,1H),2.19–2.05(m,1H),2.03–1.89(m,2H),1.68(s,7H),1.23(d,J＝3.5Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O4([M+H]+)m/z:768.3；found 768.3。
实施例23. 3-(5-(4-(7-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例19的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.37(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.20–7.15(m,3H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H),6.69(dd,J＝13.0,8.6Hz,2H),6.34–6.26(m,3H),6.14(dd,J＝14.2,2.0Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37–4.27(m,2H),4.27–4.16(m,3H),3.72(dd,J＝10.9,6.8Hz,2H),3.55(dt,J＝11.4,4.6Hz,2H),2.93(d,J＝15.5Hz,6H),2.79(s,4H),2.64–2.55(m,1H),2.43–2.32(m,1H),2.26(s,1H),2.00–1.91(m,1H),1.74(t,J＝5.6Hz,6H),1.23(d,J＝3.5Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C46H48FN5O5([M+H]+)m/z:770.3；found 770.2。
实施例24. 3-(5-(7-((1-(4-((3R,4S)-3-(2,3-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成7-(苄氧基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-4-醇
在氮气氛围下，将4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶(15g,39.6mmol)溶于干燥的THF(90mL)中，温度降到-70℃以下，缓慢加入正丁基锂(18.7mL,2.5M,46.77mmol)，整个滴加过程维持反应体系温度在-70℃以下。加毕后，维持温度反应1个小时，将溶于干燥的THF(50mL)中的7-(苄氧基)色满-4-酮(9.14g,35.98mmol)缓慢滴加到体系中，整个滴加过程维持反应体系温度在-70℃以下。维持温度反应1个小时，反应体系逐渐升到-40℃左右，TLC监测直至原料7-(苄氧基)色满-4-酮反应完全。加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得13g产品，LC/MS(ESI+)calcd for C30H34FNO5([M+H]+)m/z:508.2；found 508.2。产率65％。
第二步：合成1-(4-(7-(苄氧基)-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将7-(苄氧基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-4-醇(13g,25.56mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(7.77g,76.9mmol)，冰浴下加入甲基磺酰氯(5.85g,51.3mmol)，加毕后升至室温，反应2小时。TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得8g产品，LC/MS(ESI+)calcd for C30H32FNO4([M+H]+)m/z:490.2；found 490.2。产率64％。
第三步：合成1-(4-(7-(苄氧基)-3-溴-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将1-(4-(7-(苄氧基)-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(8g,16.35mmol)溶于DMF(40mL)中，加入DIPEA(6.33g,49.08mmol)，冰浴下 分批加入三溴化吡啶(5.76g,17.99mmol)，加毕后，升至室温搅拌过夜，TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，石油醚/乙酸乙酯(6:1)打浆得7g产品。产率75％。
第四步：合成1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2,3-二氟苯基)-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将反应瓶中加入1-(4-(7-(苄氧基)-3-溴-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.0g,1.76mmol)，2,3-二氟苯硼酸(335mg,2.12mmol)，Pd(dppf)Cl2(130mg,0.18mmol)，碳酸钾(488mg,3.54mmol)和二氧六环(30mL)，置换体系为氮气氛围，80℃下反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，硅藻土过滤，浓缩柱层析得715mg产品，LC/MS(ESI+)calcd for C36H34F3NO4([M+H]+)m/z:602.2；found 602.2。产率：68％。
第五步：合成顺式3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-7-醇
将1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2,3-二氟苯基)-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(700mg,1.2mmol)溶于THF(2mL)中，加入甲醇(20mL)，加入10％钯炭(70mg,10％)，置换体系为氢气氛围，室温下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全。硅藻土过滤掉钯炭，浓缩柱层析得480mg产品，LC/MS(ESI+)calcd for C29H30F3NO4([M+H]+)m/z:514.2；found 514.1。产率：80％。
第六步：合成(3R,4S)-3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-7-醇
通过手性SFC将外消旋顺式3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-7-醇(491mg,0.96mmol)拆分得到两个组分。其中，第一组份为(3R,4S)-3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-7-醇(239mg,0.47mmol)，收率49％，第二组份为(3S,4R)-3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-7-醇(252mg,0.49mmol)，收率51％。柱：CHIRALPAK AY(30*250mm 10μm)(Daicel)，流动相：A＝CO2,共溶剂B＝EtOH＝25％，该路线选用第一组份(3R,4S)-3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-7-醇进行以下反应。
第七步：合成1-(4-((3R,4S)-3-(2,3-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛
将(3R,4S)-3-(2,3-二氟苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-7-醇(100mg,0.19mmol)溶于THF(9mL)中，加入硫酸(3mL,2M)，70℃下反应半小时，TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，饱和碳酸氢钠调节PH至8左右，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得98mg 粗品，LC/MS(ESI+)calcd for C27H24F3NO3([M+H]+)m/z:468.1；found 468.1。直接用于下一步。
第八步：合成3-(5-(7-((1-(4-((3R,4S)-3-(2,3-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(89mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(12mL,5:1)中，加入DIPEA(84mg,0.65mmol)，室温下搅拌5min。加入1-(4-((3R,4S)-3-(2,3-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(98mg,0.22mmol)，加入冰乙酸(40mg,0.66mmol)，35℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，加入三乙酰基硼氢化钠(140mg,0.66mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得20mg产品。产率：12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.40(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(q,J＝8.8Hz,1H),6.95(q,J＝7.7Hz,1H),6.75(t,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(s,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.38(td,J＝8.7,8.2,4.0Hz,2H),6.35–6.29(m,2H),6.26(dd,J＝14.1,2.0Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37(t,J＝10.8Hz,1H),4.33–4.22(m,3H),4.16(d,J＝16.9Hz,1H),3.83–3.74(m,1H),3.62(s,4H),3.21(d,J＝11.0Hz,2H),2.90(ddd,J＝17.9,13.4,5.4Hz,1H),2.69–2.52(m,3H),2.46–2.19(m,5H),2.13(d,J＝7.1Hz,2H),1.96–1.88(m,1H),1.74(t,J＝6.1Hz,6H),1.59(s,1H),1.23(s,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5([M+H]+)m/z:820.3；found 820.3。
实施例25:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(5-((1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)异吲哚啉-1,3-二酮
第一步：5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)六氢吡咯 [3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(552mg,2.00mmol)和六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(530mg，2.50mmol)加入到8mL DMSO中，再加入DIPEA(516mg,4.00mmol)，90℃下搅拌过夜。冷却至室温，反应液加入少量水，用EA萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤有机相三次，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得目标化合物(608mg,1.30mmol)，收率：65％。LC/MS(ESI+)calcd for C24H28N4O6(M+H+)m/z,469.2；found,469.2.
第二步：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
化合物5-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)加入到4mL DCM和1mL MeOH中，再加入2mL 4M氯化氢-二氧六环溶液，室温下搅拌1h。浓缩得目标化合物(32mg,0.08mmol)，收率：85％。LC/MS(ESI+)calcd for C19H20N4O4(M+H+)m/z,369.1；found,369.1.
第三步：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(5-((1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.08mmol)，1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(32mg，0.08mmol)，加入到6mL DCM和2mL MeOH中，依次加入DIEA(13mg，0.10mmol)，AcOH(13mg，0.20mmol)，室温下搅拌1h，加入NaBH(OAc)3(65mg，0.30mmol)，室温反应过夜。加入水，DCM萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得目标化合物(27mg,0.03mmol)，收率：45％。LC/MS(ESI+)calcd for C47H49N5O5(M+H+)m/z,764.3；found,764.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.10(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.88-6.77(m,3H),6.67-6.55(m,2H),6.48(dd,J＝12.2,7.3Hz,3H),6.17(d,J＝8.3Hz,2H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.11(d,J＝4.9Hz,1H),3.67(s,2H),3.47(d,J＝11.8Hz,2H),3.25(d,J＝9.6Hz,3H),2.99-2.80(m,5H),2.56(t,J＝8.9Hz,3H),2.46(d,J＝11.4Hz,4H),2.23(d,J＝7.2Hz,2H),2.13-1.95(m,3H),1.69(s,3H),1.48(s,2H).
实施例26:3-(5-(5-((1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1- 氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例25的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O4(M+H+)m/z,750.4；found,750.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.11(s,1H),7.47(dd,J＝12.7,8.7Hz,1H),7.12(q,J＝8.4,7.3Hz,3H),6.86-6.77(m,2H),6.70(d,J＝7.3Hz,2H),6.65-6.56(m,2H),6.54-6.42(m,3H),6.17(d,J＝8.3Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.22-4.06(m,2H),3.62-3.42(m,5H),3.12(d,J＝10.6Hz,2H),2.92(m,5H),2.63-2.52(m,3H),2.46-2.30(m,4H),2.25(m,2H),2.13(m,4H),1.70(m,3H),1.50(s,2H).
实施例27:3-(5-(2-((1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：7-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-(甲氧羰基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成
化合物2,7-二氮螺并[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(700mg，3.10mmol)，4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯甲酸甲酯(850mg，3.00mmol)，Pd2(dba)3(274mg，0.30mmol)，X-Phos(285mg，0.60mmol)，Cs2CO3(1950mg，6.00mmol)溶于15mL 1,4-二氧六环中，N2保护下，100℃下搅拌过夜。反应液加入水，EA萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化及干燥得目标化合物(712mg,1.65mmol)，收率：55％。LC/MS(ESI+)calcd for C23H32N2O6(M+H+)m/z，433.2；found,433.2.
第二步：7-(3-甲酰基-4-(甲氧羰基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成
化合物7-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-(甲氧羰基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(712mg，1.65mmol)，TsOH.H2O(380mg，2.00mmol)，溶于10mL THF中，室温下搅拌1h。反应液加入水，EA萃取两次，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化及干燥得目标化合物(499mg,1.28mmol)，收率：78％。LC/MS(ESI+)calcd for C21H28N2O5(M+H+)m/z，389.2；found,389.2
第三步：7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成
化合物7-(3-甲酰基-4-(甲氧羰基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(499mg，1.28mmol)，3-氨基哌啶-2,6-二酮(249mg，1.53mmol)，溶于20mL DCM中，加入DIEA(496mg，3.84mmol)，AcOH(768mg,12.80mmol)，35℃下搅拌4h。冷却至室温，反应液加入NaBH(OAc)3(815mg，3.84mmol)，室温下搅拌过夜。加入NH4Cl溶液，EA萃取三次，合并有机相，用NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化及干燥得目标化合物(329mg,0.70mmol)，收率:55％。LC/MS(ESI+)calcd for C25H32N4O5(M+H+)m/z，469.2；found,469.2.
第四步：3-(1-氧代-5-(2,7-二氮螺并[3.5]壬-7-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
用类似于实施例11的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C20H24N4O3(M+H+)m/z,369.2；found,369.2
第五步：3-(5-(2-((1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
用类似于实施例11的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C48H53N5O4(M+H+)m/z,764.4；found,764.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.15(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-6.98(m,5H),6.88-6.76(m,2H),6.65-6.57(m,2H),6.56-6.44(m,3H),6.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.22-4.05(m,2H),3.69-3.48(m,7H),3.04(d,J＝6.9Hz,3H),2.90(ddd,J＝18.8,15.1,5.9Hz,4H),2.78(s,2H),2.63-2.54(m,1H),2.47-2.29(m,2H),2.17-1.92(m,3H),1.83(t,J＝5.3Hz,3H),1.72(d,J＝11.7Hz,3H),1.56(s,1H).
实施例28:3-(5-(4-((2-(4-)((3,4-顺式)-7-羟基-3-苯基色满-4- 基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：2-(4-(3-溴-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-2H-色烯-4-基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
化合物2-(4-(7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(266mg，0.50mmol)，DIEA(200mg，1.50mmol)，溶于4mL DMF中，冰浴下加入三溴化吡啶(239mg，0.75mmol)，冰浴下搅拌1.5h。加入水，EA萃取三次，合并有机相，用NaCl溶液洗涤有机相三次，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化及干燥得目标化合物(137mg,0.22mmol)，收率：45％。LC/MS(ESI+)calcd for C32H39BrN2O5(M+H+)m/z，611.2；found,611.2.
第二步：2-(4-(3-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-2H-色烯-4-基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
化合物2-(4-(3-溴-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-2H-色烯-4-基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(136mg，0.22mmol)，苯硼酸(41mg，0.33mmol)，Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)，K2CO3(82mg，0.60mmol)，溶于8mL 1,4-dioxane和3mL H2O中，95℃下搅拌过夜。冷却至室温，加入水，EA萃取三次，合并有机相，用NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化及干燥得目标化合物(80mg,0.13mmol)，收率：60％。LC/MS(ESI+)calcd for C38H44N2O5(M+H+)m/z，609.3；found,609.3.
第三步：2-(4-((3S，4R)-3-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-基)苯基)-2,7-二氮螺并[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁基酯的合成
化合物2-(4-(3-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-2H-色烯-4-基) 苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)，溶于10mL THF和10mL MeOH中，Ar保护下加入20mg Pd/C，氢气环境下室温反应过夜。硅藻土过滤，旋干得目标化合物(67mg,0.11mmol)，收率：85％。LC/MS(ESI+)calcd for C38H46N2O5(M+H+)m/z，611.3；found,611.3.
第四步：2-(4-((3S，4R)-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成
化合物2-(4-((3S，4R)-3-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-基)苯基)-2,7-二氮螺并[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁基酯(67mg，0.11mmol)，溶于5mL THF中，加入TsOH.H2O(30mg，0.16mmol)，室温下反应1h。EA稀释反应液，分别用NaHCO3溶液洗和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得目标化合物(43mg,0.08mmol)，收率：75％。LC/MS(ESI+)calcd for C33H38N2O4(M+H+)m/z，527.3；found,527.3.
第五步：(3S，4R)-4-(4-(2,7-二氮螺并[3.5]壬-2-基)苯基)-3-苯基色满-7-醇的合成
化合物2-(4-((3S，4R)-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(43mg，0.08mmol)，溶于8mL DCM中，冰浴下加入2mL TFA，撤去冰浴，室温下反应30min。浓缩，用DCM溶解残余物，NaHCO3溶液调成碱性，DCM萃取三次，合并有机相，NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得目标化合物(26mg,0.06mmol)，收率：78％。LC/MS(ESI+)calcd for C28H30N2O2(M+H+)m/z，427.2；found,427.2.
第六步：3-(5-(4-((2-(4-)((3,4-顺式)-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
用类似于实施例25的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O5(M+H+)m/z,766.4；found,766.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.21(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.41-7.25(m,6H),7.01(d,J＝7.9Hz,2H),6.92(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.55(dd,J＝19.9,8.3Hz,2H),6.24-6.15(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.22-3.95(m,5H),3.83(d,J＝12.3Hz,2H),3.11(s,5H),2.96-2.69(m,5H),2.62-2.53(m,1H),2.35(qd,J＝13.1,4.5Hz,2H),1.98-1.92(m,2H),1.71(d,J＝12.6Hz,4H),1.55(d,J＝5.7Hz,5H),1.22(s,2H).
实施例29:3-(5-(7-((1-(4-((3,4-顺式)-7-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)色满-4-苯基)哌啶-4-甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C45H51N7O5(M+H+)m/z,770.4；found,770.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.26(s,1H),7.71-7.31(m,1H),7.02(s,1H),6.75-6.66(m,3H),6.59(dd,J＝17.6,8.3Hz,3H),6.52-6.44(m,2H),6.29-6.20(m,2H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.29(d,J＝17.0Hz,1H),4.20-4.00(m,4H),3.67(s,3H),3.64-3.53(m,6H),3.38(d,J＝5.9Hz,2H),2.97-2.77(m,1H),2.57(d,J＝15.0Hz,2H),2.41-2.20(m,5H),2.12(d,J＝6.7Hz,2H),1.95(s,2H),1.75(d,J＝8.8Hz,6H),1.62(s,2H),1.45(s,1H).
实施例30:3-(5-(7-((1-(4-((3,4-顺式)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O5(M+H+)m/z,784.4；found,784.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.34(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(q,J＝7.1Hz,1H),7.14(dd,J＝10.7,8.1Hz,1H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),6.53-6.36(m,5H),6.34-6.24(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43-4.07(m,5H),3.70(dt,J＝11.5,4.2Hz,1H),3.61(s,4H),3.57-3.48(m,2H),2.89(td,J＝13.2,6.7Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),2.47(s,1H),2.41-2.16(m,5H),2.10(d,J＝7.3Hz,2H),1.90(s,3H),1.73(t,J＝5.3Hz,6H),1.59(s,1H).
实施例31:3-(5-(6-((1-(4-((1,2-顺式)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O4(M+H+)m/z,750.4；found,750.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.15(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.20-7.05(m,3H),6.87-6.77(m,2H),6.66-6.58(m,2H),6.57-6.45(m,5H),6.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.30(d,J＝17.0Hz,1H),4.24-4.08(m,2H),3.89(d,J＝22.9Hz,4H),3.60(t,J＝6.5Hz,1H),3.56-3.46(m,2H),3.32-3.21(m,3H),3.12(d,J＝7.5Hz,2H),3.03-2.78(m,5H),2.65-2.52(m,2H),2.35(dd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.20-2.03(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.80(d,J＝12.1Hz,2H),1.70(d,J＝9.8Hz,2H).
实施例32:3-(5-(7-((1-(2,6-二氟-4-((3,4-顺式)-3-(2-氟苯基)-7-羟基苯并二氢吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5(M+H+)m/z,820.3；found,820.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.45(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),7.21-7.10(m,1H),6.97(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝1.7Hz,1H),6.53-6.43(m,2H),6.33(d,J＝7.7Hz,2H),6.13(d,J＝10.7Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38-4.28(m,2H),4.27(s,1H),4.18(s,1H),3.76(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),3.62(s,4H),3.02(d,J＝11.1Hz,3H),2.96-2.80(m,1H),2.44-2.23(m,4H),2.12(s,2H),1.91(s,2H),1.74(s,6H),1.59(s,1H),1.22(s,2H).
实施例33:3-(5-(7-((1-(2,6-二氟-4-((3,4-顺式)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5(M+H+)m/z 820.3；found 820.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.42(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(p,J＝3.7Hz,3H),6.84(dd,J＝6.7,2.9Hz,2H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.56–6.42(m,2H),6.35-6.25(m,2H),6.08(d,J＝10.7Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35–4.26(m,3H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),3.67–3.52(m,5H),3.02(d,J＝11.2Hz,2H),2.91(dt,J＝17.3,9.1Hz,3H),2.63-2.53(m,1H),2.41-2.23(m,4H),2.13(s,2H),1.98(dd,J＝14.6,6.7Hz,1H),1.81-1.64(m,6H),1.60(s,1H),1.23(d,J＝3.4Hz,2H).
实施例34:3-(5-(7-((1-(4-((3R，4S)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
用1-(4-((3R，4S)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛为原料用类似于实施例10的方法制备得到。LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O5(M+H+)m/z,784.3；found,784.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.34(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.17-7.10(m,1H),6.92-6.86(m,1H),6.67(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.52-6.36(m,5H),6.33-6.25(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41-4.11(m,5H),3.71(dt,J＝11.2,4.5Hz,1H),3.62(s,4H),3.53(d,J＝11.9Hz,2H),2.96-2.79(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.42-2.19(m,5H),2.11(d,J＝7.3Hz,2H),2.03-1.90(m,2H),1.79-1.54(m,7H),1.23(d,J＝3.4Hz,2H).
实施例35:3-(5-(7-((1-(4-(顺式-7-羟基-3-(邻甲苯基)色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C48H53N5O5(M+H+)m/z,780.4；found,780.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.31(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.25-7.14(m,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(t,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.52-6.43(m,2H),6.37-6.21(m,4H),5.99(d,J＝7.7Hz,1H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.41-4.16(m,4H),4.15-4.05(m,1H),3.56(d,J＝ 44.5Hz,6H),2.96-2.79(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.40(s,3H),2.37-2.20(m,4H),2.10(d,J＝7.1Hz,2H),1.96(ddd,J＝18.8,14.1,7.8Hz,3H),1.73(s,6H),1.59(s,1H),1.22(s,2H).
实施例36:3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(2,3-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47HF2N5O5(M+H+)m/z,802.3；found,802.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.36(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(dt,J＝11.2,7.8Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.70-6.61(m,3H),6.53-6.39(m,4H),6.35-6.27(m,3H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45-4.08(m,6H),3.79-3.71(m,1H),3.62(s,3H),3.59-3.50(m,2H),2.90(s,1H),2.69-2.53(m,2H),2.41-2.19(m,5H),2.12(s,2H),1.97(ddt,J＝18.0,12.4,7.2Hz,3H),1.72(d,J＝15.9Hz,7H),1.17(s,2H).
实施例37:3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2,6-二氟苯基(哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H47F4N5O5(M+H+)m/z,838.3；found,838.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.47(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(tt,J＝8.3,6.4Hz,1H),6.99(t,J＝9.2Hz,2H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.52-6.44(m,2H),6.34(d,J＝7.5Hz,2H),6.18(d,J＝10.8Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝11.6Hz,1H),4.34-4.23(m,2H),4.22-4.12(m,2H),3.83(ddd,J＝11.9,5.3,3.0Hz,1H),3.62(s,4H),3.04(d,J＝11.1Hz,2H),2.91(d,J＝13.4Hz,3H),2.62-2.53(m,1H),2.41-2.23(m,4H),2.12(d,J＝6.5Hz,2H),1.97(d,J＝12.8Hz,2H),1.79-1.67(m,6H),1.60(s,1H),1.22(d,J＝3.4Hz,2H).
实施例38:3-(5-(7-((1-(2,6-二氟-4-((3R，4S)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5(M+H+)m/z 820.3；found 820.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.45(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.33-7.23(m,1H),7.17(ddd,J＝9.8,8.4,1.3Hz,1H),6.97(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.53-6.42(m,2H),6.33(d,J＝7.8Hz,2H),6.13(d,J＝10.6Hz,2H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.42-4.22(m,4H),4.17(d,J＝16.9Hz,1H),3.76(dt,J＝10.2,4.4Hz,1H),3.63(s,4H),3.03(d,J＝11.1Hz,2H),2.90(q,J＝12.1,9.8Hz,3H),2.63-2.53(m,1H),2.42-2.18(m,4H),2.13(d,J＝14.2Hz,2H),1.98-1.92(m,1H),1.70(d,J＝19.0Hz,7H),1.18(d,J＝7.1Hz,2H).
实施例39:3-(5-(7-((1-(4-((3R，4S)-3-(2,3-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2,6-二氟苯)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H47F4N5O5(M+H+)m/z 838.3；found 838.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.46(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(dt,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.04-6.90(m,1H),6.75-6.62(m,1H),6.57-6.41(m,3H),6.33(d,J＝7.4Hz,2H),6.20(d,J＝10.7Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42-4.29(m,2H),4.25(d,J＝10.7Hz,1H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),3.86-3.72(m,1H),3.62(s,4H),3.09-2.81(m,6H),2.59(d,J＝3.5Hz,1H),2.44-2.20(m,4H),2.10(d,J＝27.1Hz,2H),1.99(s,1H),1.83-1.48(m,7H),1.24(d,J＝5.6Hz,2H).
实施例40:3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2,6-二氟苯基(哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例16的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H47F4N5O5(M+H+)m/z 838.3；found 838.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.51(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.29(m,1H),6.99(t,J＝9.2Hz,2H),6.75-6.67(m,1H),6.52-6.44(m,2H),6.35(d,J＝7.1Hz,2H),6.18(d,J＝10.7Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(s,1H),4.34-4.11(m,4H),3.83(dq,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.61(d,J＝26.4Hz,6H),3.14-2.84(m,8H),2.62-2.53(m,1H),2.34(dd,J＝13.2,4.6Hz,2H),1.98-1.92(m,1H),1.78(d,J＝43.9Hz,7H),1.22-1.10(m,2H).
实施例41:3-(5-(7-((1-(4-((3R，4S)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2,6-二氟苯基(哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H47F4N5O5(M+H+)m/z 838.3；found 838.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.47(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(tt,J＝8.3,6.4Hz,1H),6.99(t,J＝9.2Hz,2H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.52-6.44(m,2H),6.34(d,J＝7.5Hz,2H),6.18(d,J＝10.8Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝11.6Hz,1H),4.34-4.23(m,2H),4.22-4.12(m,2H),3.83(ddd,J＝11.9,5.3,3.0Hz,1H),3.62(s,4H),3.04(d,J＝11.1Hz,2H),2.91(d,J＝13.4Hz,3H),2.62-2.53(m,1H),2.41-2.23(m,4H),2.12(d,J＝6.5Hz,2H),1.97(d,J＝12.8Hz,2H),1.79-1.67(m,6H),1.60(s,1H),1.22(d,J＝3.4Hz,2H).
实施例42:3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基-2H-色烯-4-基)-2,6-二氟苯基(哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6二酮
第一步：3-(2,6-二氟苯基)-4-(4-(4-二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)-2H-色烯-7-醇的合成
化合物1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2,6-二氟苯基)-2H-色烯-4-基)-2,6-二氟苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(200mg，0.32mmol)，溶于10mL EA和10mL MeOH中，加入Pd/C(50mg，10％)，氢气氛围下反应2h。硅藻土过滤，DCM/MeOH＝10:1冲洗滤饼，浓缩滤液，得目标化合物(138mg,0.26mmol)，收率：82％。LC/MS(ESI+)calcd for C29H27F4NO4(M+H+)m/z，530.2；found,530.2.
第二步：1-(4-(3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基-2H-色烯-4-基)-2,6-二氟苯基]哌啶-4-甲醛的合成
用类似于实施例23的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C27H21F4NO3(M+H+)m/z,484.1；found,484.1.
第三步：3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基-2H-色烯-4-基)-2,6-二氟苯基(哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6二酮的合成
用类似于实施例23的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H45F4N5O5(M+H+)m/z 836.3；found 836.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.93(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),7.04(t,J＝7.9Hz,2H),6.69-6.58(m,3H),6.54–6.44(m,2H),6.40-6.34(m,2H),5.04(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.82(s,2H),4.31(d,J＝17.0Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),3.85-3.52(m,6H),3.13(q,J＝9.8,7.2Hz,4H),3.05-2.84(m,5H),2.60(d,J＝3.6Hz,2H),2.43-2.27(m,2H),2.04-1.92(m,4H),1.78(d,J＝12.6Hz,2H),1.24-1.19(m,2H).
实施例43:3-(5-(7-((1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2,6-二氟苯基)-2H-色满-4-基)-2,6-二氟苯基(哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例42的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C54H51F4N5O5(M+H+)m/z 926.3；found 926.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.47-7.30(m,7H),7.05(t,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(ddd,J＝19.7,7.3,3.0Hz,4H),6.54-6.44(m,2H),5.12(s,2H),5.04(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.30(d,J＝17.0Hz,1H),4.17(d,J＝17.0Hz,1H),3.82-3.55(m,7H),3.13(q,J＝7.9,7.4Hz,5H),3.04-2.84(m,5H),2.63-2.54(m,1H),2.35(tt,J＝14.0,6.9Hz,2H),1.97(td,J＝14.3,11.7,6.7Hz,4H),1.75 (d,J＝12.4Hz,3H),1.22(s,2H).
实施例44:(R)-3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满4-基)-2,6-二氟苯基(哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
实施例45:(S)-3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满4-基)-2,6-二氟苯基(哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
通过手性SFC将实施例化合物40拆分得到目标产品。手性柱：CHIRALPAK AS(30*250mm 5μm)(Daicel),流动相：A＝CO2,Co-Solvent B＝IPA/ACN＝1/1(0.1％7M NH3In MeOH).
第一组分即实施例44。LC/MS(ESI+)calcd for C47H47F4N5O5(M+H+)m/z 838.3；found 838.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.47(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.27(m,1H),6.99(t,J＝9.2Hz,2H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),6.53-6.42(m,2H),6.34(d,J＝7.6Hz,2H),6.18(d,J＝10.8Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(s,1H),4.34-4.24(m,2H),4.22-4.10(m,2H),3.89-3.77(m,1H),3.62(s,4H),3.09-2.82(m,5H),2.54(s,1H),2.41-2.20(m,4H),2.12(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(dd,J＝12.0,6.3Hz,1H),1.71(d,J＝20.5Hz,7H),1.23(s,2H).
第二组分即实施例45。LC/MS(ESI+)calcd for C47H47F4N5O5(M+H+)m/z 838.3；found 838.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.47(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.27(m,1H),6.99(t,J＝9.2Hz,2H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),6.53-6.42(m,2H),6.34(d,J＝7.6Hz,2H),6.18(d,J＝10.8Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(s,1H),4.34-4.24(m,2H),4.22-4.10(m,2H),3.89-3.77(m,1H),3.62(s,4H),3.09-2.82(m,5H),2.54(s,1H),2.41-2.20(m,4H),2.12(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(dd,J＝12.0,6.3Hz,1H),1.71(d,J＝20.5Hz,7H),1.23(s,2H).
实施例46:3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(2,4-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成1-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将反应瓶中加入1-(4-(3-溴-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(120mg,0.22mmol)，2,4-二氟苯硼酸(70m g,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2(16mg,0.02mmol)，碳酸钾(76mg,0.66mmol)和二氧六环(8mL)，置换体系为氮气氛围，95℃下反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，硅藻土过滤，浓缩柱层析得100mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物。收率：78％。LC/MS(ESI+)calcd for C34H37F2NO5(M+H+)m/z,578.2；found,578.2。
第二步：合成1-(4-(顺式-3-(2,4-二氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将1-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(100mg，0.17mmol)溶于THF(25mL)中，加入甲醇(25mL)，加入10％钯炭(20mg,20％)，置换体系为氢气氛围，室温下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全。硅藻土过滤掉钯炭，浓缩柱层析得80mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物。收率81％。LC/MS(ESI+)calcd for C34H39F2NO5(M+H+)m/z,580.2；found,580.2。
第三步：合成1-(4-(顺式-3-(2,4-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛
将1-(4-(顺式-3-(2,4-二氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(80mg,0.14mmol)溶于THF(4mL)中，加入硫酸(1mL,2M)，60℃下反应半小时，直至MS显示原料反应完全，冷却至室温后，饱和碳酸氢钠调节PH至8左右，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得42mg粗品，直接用于下一步。收率54％。LC/MS(ESI+)calcd for C27H25F2NO3(M+H+)m/z,450.5；found,450.5。
第四步：合成3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(2,4-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲 哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(1-氧代-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(50mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(2mL,10:1)中，加入DIPEA(40mg,0.3mmol)，室温下搅拌5min。加入1-(4-(顺式-3-(2,4-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40mg,0.09mmol)，加入冰乙酸(22mg,0.3mmol)，室温下搅拌0.5小时，加入三乙酰基硼氢化钠(42mg,0.2mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得2mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物。收率3％。LC/MS(ESI+)calcd for C47H49F2N5O5(M+H+)m/z,802.3；found,802.3。
实施例47:3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(2,5-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成1-(4-(3-(2,5-二氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C34H37F2NO5(M+H+)m/z,578.2；found,578.2。
第二步：合成1-(4-(3-(2,5-二氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C34H39F2NO5(M+H+)m/z,580.2；found,580.2。
第三步：合成1-(4-(3-(2,5-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C27H25F2NO3(M+H+)m/z,450.5；found,450.5。
第四步：合成3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(2,5-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H49F2N5O5(M+H+)m/z,802.3；found,802.3。
实施例48:3-(5-(7-((1-(2,6-二氟-4-(顺式-3-(2,3-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H47F4N5O5(M+H+)m/z,838.3；found,838.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.46(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.24(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.73-6.66(m,1H),6.53-6.42(m,3H),6.33(d,J＝7.3Hz,2H),6.20(d,J＝10.7Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42-4.20(m,4H),4.16(d,J＝16.9Hz,1H),3.80(ddd,J＝9.7,5.6,3.4Hz,1H),3.62(s,4H),3.03(d,J＝11.3Hz,2H),2.89(td,J＝13.4,5.5Hz,3H),2.62-2.53(m,1H),2.38-2.28(m,3H),2.13(d,J＝6.7Hz,2H),1.97(d,J＝13.4Hz,1H),1.77-1.65(m,6H),1.60(s,1H),1.22(s,2H).
实施例49:3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2,3-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2,6-二氟苯)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例16的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H47F4N5O5(M+H+)m/z,838.3；found,838.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.46(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.24(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.73-6.66(m,1H),6.53-6.42(m,3H),6.33(d,J＝7.3Hz,2H),6.20(d,J＝10.7Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42-4.20(m,4H),4.16(d,J＝16.9Hz,1H),3.80(ddd,J＝9.7,5.6,3.4Hz,1H),3.62(s,4H),3.03(d,J＝11.3Hz,2H),2.89(td,J＝13.4,5.5Hz,3H),2.62-2.53(m,1H),2.38-2.28(m,3H),2.13(d,J＝6.7Hz,2H),1.97(d,J＝13.4Hz,1H),1.77-1.65(m,6H),1.60 (s,1H),1.22(s,2H).
实施例50:3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2,6-二氟苯)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似实施例16的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5(M+H+)m/z,820.3.；found,820.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.45(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.33-7.23(m,1H),7.17(ddd,J＝9.8,8.4,1.3Hz,1H),6.97(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.53-6.42(m,2H),6.33(d,J＝7.8Hz,2H),6.13(d,J＝10.6Hz,2H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.42-4.22(m,4H),4.17(d,J＝16.9Hz,1H),3.76(dt,J＝10.2,4.4Hz,1H),3.63(s,4H),3.03(d,J＝11.1Hz,2H),2.90(q,J＝12.1,9.8Hz,3H),2.63-2.53(m,1H),2.42-2.18(m,4H),2.13(d,J＝14.2Hz,2H),1.98-1.92(m,1H),1.70(d,J＝19.0Hz,7H),1.18(d,J＝7.1Hz,2H).
实施例51:3-(5-(7-((1-(4-(顺式-7-(苄氧基)-3-(2-氟苯基)色满-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例10的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C54H54F3N5O5(M+H+)m/z,910.4；found,910.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.51-7.41(m,4H),7.41-7.31(m,3H),7.27(dtd,J＝7.3,5.9,5.0,1.7Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.14-7.02(m,1H),6.71-6.65(m,1H),6.65-6.59(m,2H),6.59-6.54(m,1H),6.52-6.43(m,2H),5.10(d,J＝8.4Hz,2H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.46-4.21(m,4H),4.16(d,J＝16.9Hz,1H),3.78(dt,J＝10.6,4.6Hz,1H),3.63(s,4H),3.02(d,J＝11.4Hz,2H),2.94(d,J＝5.4Hz,3H),2.92-2.84(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.34(dd,J＝18.2,9.5Hz,3H),2.12(s,2H),2.03-1.92(m,2H),1.72(d,J＝13.5Hz,6H),1.60(s,1H)1.33(s,2H).
实施例52:3-(5-(7-((1-(4-(顺式-7-(苄氧基)-3-(2-氟苯基)色 满-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例42的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C54H52F3N5O5(M+H+)m/z,908.3；found,908.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.50-7.41(m,4H),7.40-7.32(m,3H),7.28(dddd,J＝12.5,7.9,5.5,3.0Hz,1H),7.20-7.11(m,1H),7.08(td,J＝7.3,5.0Hz,2H),6.69(d,J＝9.0Hz,3H),6.63(d,J＝2.5Hz,1H),6.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.53-6.43(m,2H),5.11(s,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.29(d,J＝17.0Hz,1H),4.16(d,J＝16.9Hz,1H),3.62(s,4H),3.14(d,J＝11.3Hz,2H),3.03-2.83(m,3H),2.63-2.53(m,1H),2.35-2.24(m,3H),2.16(d,J＝15.0Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.72(d,J＝17.4Hz,6H),1.64(s,1H),1.22(s,2H).
实施例53. 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(7-((1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(36mg，0.075mmol)溶解于5mL二氯甲烷/甲醇＝5:1的混合溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(13mg，0.1mmol)，室温搅拌十分钟，加入1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(20mg，0.05mmol)，冰乙酸(6mg，0.1mmol)，室温搅拌十分钟，加入三乙酰基硼氢化钠(21mg，0.1mmol)，室温搅拌3小时，水洗，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(7-((1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮15mg，收率：39％.LC/MS(ESI+)calcd for C48H51N5O5([M+H]+)m/e 778.4，found 778.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(qd,J＝7.4,6.1,2.9Hz,3H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.81(ddd,J＝12.5, 8.3,2.1Hz,3H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.6Hz,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.11(d,J＝5.0Hz,1H),3.26(s,2H),3.01–2.84(m,4H),2.65–2.56(m,2H),2.56–2.51(m,2H),2.47–2.38(m,3H),2.28–2.21(m,2H),2.15–2.07(m,1H),2.06–1.88(m,4H),1.79–1.67(m,5H),1.49(s,1H),1.23(d,J＝3.5Hz,1H),1.13(d,J＝12.2Hz,2H).
实施例54. 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(6-((1-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮
用类似于实施例1的方法制备得到。LC/MS(ESI+)calcd for C48H51N5O5([M+H]+)m/e 750.4，found750.4，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.12(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.17–7.08(m,3H),6.86–6.79(m,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.5Hz,1H),6.55–6.49(m,3H),6.47(ddd,J＝7.4,4.8,2.3Hz,2H),6.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.02(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.29(d,J＝17.0Hz,1H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,1H),3.95(d,J＝4.7Hz,4H),3.50–3.45(m,2H),3.28(s,4H),3.01–2.83(m,3H),2.62–2.53(m,1H),2.48–2.38(m,2H),2.34(dd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.24(d,J＝6.7Hz,2H),2.14–2.06(m,1H),1.99–1.90(m,1H),1.67(d,J＝12.1Hz,3H),1.32(d,J＝9.5Hz,1H).
实施例55. 2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
用类似于实施例1的方法制备得到。LC/MS(ESI+)calcd for C42H41N5O5([M+H]+)m/e 696.3，found 696.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.12(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.19–7.08(m,3H),6.88–6.81(m,2H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.68–6.61(m,2H),6.60(d,J＝2.5Hz, 1H),6.55(d,J＝8.6Hz,2H),6.47(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.21(d,J＝8.5Hz,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.18–4.05(m,3H),3.87(dd,J＝8.9,4.9Hz,2H),3.31–3.23(m,2H),3.01(t,J＝4.9Hz,4H),2.98–2.81(m,3H),2.62–2.55(m,1H),2.54(d,J＝3.0Hz,1H),2.46(d,J＝4.9Hz,4H),2.18–2.05(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.70(s,1H).
实施例56. 3-(5-(6-((1-(4-((3R，4S)-7-羟基-3-苯基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例24的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C45H47N5O5([M+H]+)m/e 738.4，found 738.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.32(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(p,J＝3.7Hz,3H),6.75(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,2H),6.51(d,J＝1.9Hz,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),6.27(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.02(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36–4.25(m,2H),4.16(dd,J＝11.0,6.1Hz,3H),3.98(s,4H),3.54–3.49(m,6H),3.03(s,1H),2.96–2.85(m,2H),2.57(d,J＝23.6Hz,2H),2.45(s,2H),2.40–2.28(m,2H),2.00–1.92(m,1H),1.68(d,J＝12.5Hz,2H),1.39(s,1H),1.22(m,J＝3.2Hz,2H).
实施例57. 3-(5-(6-((1-(4-((3S，4R)-7-羟基-3-苯基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮
用类似于实施例16的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C45H47N5O5([M+H]+)m/e 738.4，found738.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.29(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(p,J＝3.5Hz,3H),6.75(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,2H),6.51(d,J＝1.9Hz,1H),6.46(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.5Hz,2H),6.30 (d,J＝2.4Hz,1H),6.27(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39–4.25(m,2H),4.16(dd,J＝11.1,6.1Hz,3H),3.96(s,4H),3.57–3.46(m,3H),3.28(s,4H),2.89(ddd,J＝17.5,13.7,5.7Hz,1H),2.64–2.54(m,1H),2.46(d,J＝11.3Hz,1H),2.34(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.25(d,J＝6.7Hz,2H),1.99–1.90(m,1H),1.69(d,J＝12.4Hz,2H),1.34(s,1H),1.23(s,1H),1.20–1.08(m,2H).
实施例58. 3-(5-(2-((1-(4-((3S，4R)-7-羟基-3-苯基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例16的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O5([M+H]+)m/e 766.4，found 766.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.31(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–7.10(m,3H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.75(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.27(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37–4.26(m,2H),4.23–4.12(m,3H),3.52(d,J＝3.8Hz,2H),3.28–3.24(m,4H),2.94(s,4H),2.91–2.84(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.45(d,J＝12.2Hz,1H),2.39–2.32(m,1H),2.28(d,J＝6.8Hz,2H),1.99–1.91(m,1H),1.78–1.62(m,6H),1.33(s,1H),1.23(d,J＝3.7Hz,2H),1.20–1.08(m,2H).
实施例59. 3-(5-(3-(4-(4-((1R，2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例19的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C42H43N5O4([M+H]+)m/e 682.3，found 682.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.12(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.18–7.09(m,3H),6.87–6.81(m,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.5Hz,1H),6.58–6.51(m, 3H),6.48(ddd,J＝8.3,4.5,2.3Hz,2H),6.21(d,J＝8.5Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.17(d,J＝16.9Hz,1H),4.13(d,J＝4.9Hz,1H),4.01(t,J＝7.4Hz,2H),3.73(d,J＝6.8Hz,2H),3.27(s,2H),3.00(s,4H),2.98–2.82(m,3H),2.58(d,J＝14.3Hz,1H),2.43(d,J＝9.6Hz,4H),2.34(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.09(dd,J＝12.4,6.3Hz,1H),2.00–1.93(m,1H),1.70(d,J＝12.1Hz,1H).
实施例60. 3-(5-(7-((1-(4-((3，4-顺式)-3-(3-氟苯基)-7-羟基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成7-羟基色满-4-酮
将间苯二酚(80g，0.73mmol)、3-氯丙酸(86.7g，0.80mmol)加入圆底烧瓶中，加入三氟甲磺酸68mL，80℃搅拌1小时，冷却至室温，倒入200mL冰水中，加入300mL二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，减压浓缩干。冰水浴冷却下，缓慢加入25％的NaOH水溶液800mL，加完后，保温反应1小时，用6N盐酸溶液调节pH至4左右，加入600mL乙酸乙酯萃取，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到产品7-羟基色满-4-酮90g，直接用于下一步反应。
第二步：合成7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-酮
将上一步得到的粗品7-羟基色满-4-酮(90g，0.55mol)溶解于700mL二氯甲烷中，加入DHP(134g，1.59mol)、PPTS(20g，0.08mol)，室温搅拌过夜，加入固体碳酸钾(13.8g，0.1mol)，室温搅拌半小时，过滤，滤液减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-酮90g，收率：66％。
第三步：合成4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(7-((四氢-2H-吡喃-2-基) 氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)哌啶
将1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(8.0g，25.5mmol)溶解于80mL无水四氢呋喃中，氩气保护下，干冰丙酮浴降温至-78℃，缓慢滴加1.6N正丁基锂溶液21mL，滴加完毕后，保温1.5小时。将7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-酮(6.34g，25.5mmol)，溶解于无水四氢呋喃中，滴加到反应体系中。滴加完毕后，保温2小时，缓慢升温至0℃左右，加入水淬灭反应。加入200mL乙酸乙酯萃取，水层再用150mL反萃一次，合并有机层。用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品6.48g。溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(4.0g，39.7mmol)，冰水浴冷却下，加入甲基磺酰氯(1.82g，15.9mmol)，撤去冰水浴，室温反应1小时，TLC监测反应直至原料反应完全，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)哌啶4.87g，收率：41％。LC/MS(ESI+)calcd for C28H35NO5([M+H]+)m/e 466.2，found 466.2。
第四步：合成1-(4-(3-溴-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-甲苯-4-基)苯基)哌啶(2.33g，5.0mmol)溶解于15mL DMF中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.29g，10.0mmol)，冰水浴下，加入三溴吡啶(1.76g，5.5mmol)，保温反应20分钟，加入35mL水，50mL乙酸乙酯萃取，水层再用40mL乙酸乙酯反萃一次，合并有机层。有机层用用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品1-(4-(3-溴-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶2.36g，收率：87％。
第五步：合成4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)哌啶
将1-(4-(3-溴-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(200mg，0.37mmol)、间氟苯硼酸(77mg，0.55mmol)加入50mL圆底烧瓶中，加入6mL 1,4-二氧六环溶解，加入2mL水，碳酸钾(128mg，1.0mmol)，PddppfCl2(29mg，0.04mmol)，氩气保护下，95℃反应过夜。加入35mL水，50mL乙酸乙酯萃取，水层再用40mL乙酸乙酯反萃一次，合并有机层。有机层用用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)哌啶160mg，收率：76％。LC/MS(ESI+)calcd for C34H38FNO5([M+H]+) m/e 560.3，found 560.3。
第六步：合成4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-基)苯基)哌啶
将4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-4-基)苯基)哌啶(160mg，0.28mmol)溶解于20mL四氢呋喃/甲醇＝1:1的混合溶液中，加入20mg钯炭，氢气置换三次，反应过夜，过滤，滤液浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-基)苯基)哌啶90mg。LC/MS(ESI+)calcd for C34H40FNO5([M+H]+)m/e 562.3，found 562.3。
第七步：合成1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-羟基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛
将4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-基)苯基)哌啶(90mg，0.16mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入2mL 2N H2SO4,60℃反应1小时，冰水浴冷却下，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，加入15mL乙酸乙酯萃取，水层再用10mL乙酸乙酯萃取一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到产品1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-羟基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛60mg，收率：90％。
第八步：合成3-(5-(7-((1-(4-((3，4-顺式)-3-(3-氟苯基)-7-羟基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(1-氧-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(42mg，0.087mmol)溶解于10mL二氯甲烷/甲醇5:1的混合溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(34mg，0.26mmol)，室温搅拌10分钟，加入1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-羟基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30mg，0.069mmol)，加入冰乙酸(20mg，0.34mmol)，室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)，室温搅拌3小时。水洗，二氯甲烷萃取，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品3-(5-(7-((1-(4-(3-(3-氟苯基)-7-羟基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮25mg，收率：46％。LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O5([M+H]+)m/e 784.3，found 784.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.30(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(td,J＝7.9,6.3Hz,1H),7.01–6.94(m,1H),6.70–6.59(m,4H),6.57–6.44(m,3H),6.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.33–6.25(m,2H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.30(dd,J＝13.7,10.8Hz,2H),4.19(d,J＝5.3Hz,2H),4.14(s, 1H),3.62(s,4H),3.55(d,J＝11.4Hz,3H),2.96–2.83(m,1H),2.57(d,J＝18.2Hz,2H),2.38–2.21(m,4H),2.10(d,J＝7.1Hz,2H),1.98–1.91(m,1H),1.74(s,6H),1.60(s,1H),1.23(d,J＝3.8Hz,2H),1.16–1.07(m,2H).
实施例61. 3-(5-(7-((1-(4-(7-羟基-(3，4-顺式)-3-(噻吩-3-基)-色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C45H49N5O5S([M+H]+)m/e 772.3，found 772.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.28(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H),6.75(d,J＝2.9Hz,1H),6.71(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,4.7Hz,3H),6.47(dd,J＝19.1,9.1Hz,4H),6.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.35–4.22(m,2H),4.23–4.12(m,3H),3.62(s,4H),3.57(dd,J＝15.0,9.0Hz,3H),2.97–2.83(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.38–2.25(m,4H),2.11(d,J＝7.2Hz,2H),1.94(d,J＝13.7Hz,1H),1.74(s,6H),1.60(s,1H),1.23(d,J＝3.8Hz,2H),1.14(m,J＝11.8Hz,2H).
实施例62. 3-(5-(7-(1-(4-(7-羟基-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C46H51N7O5([M+H]+)m/e 782.4，found 782.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.37(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.5,4.5Hz,3H),6.51(s,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,2H),6.33(d,J＝2.4Hz,1H),6.30(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39–4.21(m,4H),4.16(d,J＝16.9Hz,1H),3.62(s,4H),3.59–3.52(m,3H),2.95–2.85(m,1H),2.56(d,J＝17.7Hz,2H),2.42(s,3H),2.34(dd,J＝13.3,4.4Hz,4H),2.12(s,2H),1.94(d,J ＝11.0Hz,1H),1.75(s,6H),1.63(s,1H),1.23(d,J＝3.6Hz,2H),1.17–1.09(m,2H).
实施例63. 3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基-色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H49F2N5O5([M+H]+)m/e 802.4，found 802.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.36(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.0Hz,1H),6.94(t,J＝9.4Hz,2H),6.66(d,J＝9.2Hz,3H),6.57–6.38(m,4H),6.31(d,J＝7.0Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53(s,1H),4.31(d,J＝16.6Hz,2H),4.17(d,J＝16.8Hz,1H),4.10(d,J＝5.0Hz,1H),3.73(d,J＝29.7Hz,3H),3.67–3.52(m,4H),3.45(s,1H),3.31(dd,J＝7.4,4.3Hz,1H),3.14(dd,J＝7.4,4.3Hz,1H),2.92(dd,J＝31.7,18.6Hz,4H),2.58(d,J＝16.4Hz,2H),2.34(d,J＝11.3Hz,2H),2.17–1.86(m,6H),1.77(s,2H),1.28(m,2H).
实施例64. 3-(5-(2-(1-(4-((1，2-顺式)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例19的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O4([M+H]+)m/e 750.4，found 750.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.11(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dq,J＝6.7,5.7,5.0Hz,3H),7.04(d,J＝10.5Hz,2H),6.86–6.80(m,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.5Hz,1H),6.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.47(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),6.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.31(d,J＝17.0Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,1H),3.43(s,2H),3.28(s,6H),2.93(dq,J＝26.6,14.0Hz,6H),2.58(d,J＝13.8Hz,3H),2.42–2.29(m,2H),2.14– 2.06(m,1H),2.01–1.91(m,2H),1.74(s,8H).
实施例65. 3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基-色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5([M+H]+)m/e 820.2，found 820.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(p,J＝7.4Hz,1H),6.96(t,J＝9.4Hz,2H),6.78(t,J＝8.8Hz,1H),6.72–6.66(m,1H),6.51(s,1H),6.48(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.35–6.30(m,2H),6.25(d,J＝14.0Hz,1H),5.03(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.50(d,J＝11.9Hz,1H),4.36–4.25(m,2H),4.18(d,J＝17.6Hz,2H),3.81(d,J＝11.1Hz,1H),3.72(d,J＝27.4Hz,4H),3.65–3.53(m,4H),3.43(s,2H),3.23(s,2H),3.14(d,J＝7.4Hz,1H),3.00(s,2H),2.92(d,J＝18.3Hz,2H),2.58(d,J＝13.7Hz,2H),2.39–2.30(m,1H),2.14(s,1H),1.99–1.83(m,4H),1.30(m,2H).
实施例66. 3-(5-(7-(1-(4-(6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例19的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O4([M+H]+)m/e 750.4，found 750.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.16(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝12.0,7.1Hz,3H),6.86–6.80(m,2H),6.68–6.52(m,6H),6.48(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.21(d,J＝8.4Hz,2H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.12(t,J＝5.3Hz,2H),3.60(d,J＝6.8Hz,5H),3.33–3.25(m,4H),3.16(d,J＝5.2Hz,2H),3.12(d,J＝7.6Hz,2H),3.03–2.83(m,4H),2.58(d,J＝17.6Hz,2H),2.35(dd,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.15–1.89(m, 8H),1.71(s,2H).
实施例67. 3-(5-(4-(7-(2-氟-4-((1，2-顺式)-2-(2-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)吡啶-2,6-二酮
用类似于实施例19的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H49F2N5O4([M+H]+)m/e 786.4，found 786.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.21(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.12(m,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.71–6.59(m,3H),6.53–6.41(m,2H),6.11(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.02(dd,J＝14.2,2.0Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.24–4.14(m,2H),3.72(d,J＝12.2Hz,2H),3.61–3.51(m,1H),3.01–2.84(m,8H),2.75(d,J＝6.3Hz,4H),2.62–2.53(m,1H),2.37(td,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.27(d,J＝18.5Hz,1H),2.09(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),2.00–1.88(m,2H),1.71(d,J＝5.6Hz,7H),1.23(m,2H).
实施例68. 3-(5-(4-(7-(2-氟-4-((3，4-顺式)-3-(2-氟苯基)-7-羟基-色满-4-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)吡啶-2,6-二酮
用类似于实施例19的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C46H47F2N5O5([M+H]+)m/e 788.3，found 788.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.47(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(q,J＝7.3Hz,1H),7.20–7.13(m,1H),7.13–7.04(m,2H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.74(t,J＝8.8Hz, 1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(t,J＝7.3Hz,1H),6.40–6.27(m,3H),6.20(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),5.04(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.27(ddd,J＝34.2,23.5,13.3Hz,5H),3.99(d,J＝12.4Hz,2H),3.83(s,2H),3.74(dd,J＝10.3,5.1Hz,1H),3.58(p,J＝6.7Hz,4H),3.10(q,J＝7.4Hz,4H),2.83(dd,J＝25.8,8.9Hz,5H),2.58(d,J＝16.5Hz,1H),2.44–2.30(m,1H),1.97(d,J＝12.4Hz,4H),1.83(s,1H),1.56(d,J＝11.9Hz,1H).
实施例69. 3-(5-(4-(7-(2-氟-4-((1，2-顺式)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)吡啶-2,6-二酮
用类似于实施例19的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O4([M+H]+)m/e 768.4，found 768.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.21(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(qd,J＝7.5,6.4,3.7Hz,3H),7.07(d,J＝11.1Hz,2H),6.90–6.82(m,2H),6.70–6.59(m,3H),6.50(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.09(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),5.97(dd,J＝14.3,1.9Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.32(d,J＝16.9Hz,1H),4.24–4.14(m,2H),3.91(s,2H),3.57(s,2H),3.09(s,2H),3.03–2.66(m,10H),2.63–2.54(m,1H),2.37(tt,J＝13.2,6.5Hz,1H),2.04(dt,J＝13.0,6.2Hz,1H),1.95(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),1.87(d,J＝27.8Hz,6H),1.78–1.63(m,2H),1.42(s,2H).
实施例70. 3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5([M+H]+)m/e 820.2，found 820.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.95(s,1H),9.47(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(tt,J＝8.3,6.4Hz,1H),6.96(t,J＝9.2Hz,2H),6.75(t,J＝8.8Hz,1H),6.71–6.66(m,1H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),6.46(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.38–6.30(m,3H),6.24(dd,J＝14.1,2.0Hz,1H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.55–4.44(m,1H),4.30(d,J＝6.8Hz,1H),4.27(s,1H),4.19–4.14(m,2H),3.81(ddd,J＝11.7,5.2,3.1Hz,1H),3.64(s,4H),3.58(q,J＝6.6Hz,1H),3.35(d,J＝12.3Hz,1H),3.27–3.19(m,2H),3.10(q,J＝7.3Hz,1H),2.95–2.84(m,1H),2.56(dd,J＝22.3,7.2Hz,3H),2.50(p,J＝1.8Hz,2H),2.34(qd,J＝13.0,4.5Hz,2H),1.98–1.92(m,1H),1.91(s,1H),1.76(d,J＝11.4Hz,6H),1.24–1.22(m,2H).
实施例71. 3-(5-(7-((1-(4-((3R，4S)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5([M+H]+)m/e 820.2，found 820.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.41(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),6.97(t,J＝9.3Hz,2H),6.76(t,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.35(d,J＝9.0Hz,1H),6.32(dt,J＝4.7,2.2Hz,2H),6.27–6.20(m,1H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.49(t,J＝10.7Hz,1H),4.29(d,J＝16.6Hz,2H),4.22–4.11(m,2H),3.81(dt,J＝11.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝9.4Hz,4H),3.32(s,1H),3.22(d,J＝10.8Hz,2H),2.96–2.84(m,1H),2.57(d,J＝22.1Hz,2H),2.43–2.19(m,5H),2.15(d,J＝20.2Hz,2H),1.95(dd,J＝16.3,9.4Hz,1H),1.75(t,J＝3.3Hz,6H),1.60(s,1H),1.23(m,J＝3.9Hz,2H).
实施例72. 3-(5-(7-((1-(4-((3R，4S)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H49F2N5O5([M+H]+)m/e 802.3，found 802.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.36(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(tt,J＝8.3,6.4Hz,1H),6.94(t,J＝9.3Hz,2H),6.69–6.60(m,3H),6.51(d,J＝1.9Hz,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(s,1H),6.31–6.28(m,1H),5.03(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.59–4.48(m,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,2H),4.16(d,J＝16.9Hz,1H),4.10(s,1H),3.78(ddd,J＝11.8,5.2,3.1Hz,1H),3.63(s,4H),3.55(d,J＝11.6Hz,2H),3.17(d,J＝4.7Hz,1H),2.90(ddd,J＝17.9,13.5,5.4Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),2.49(s,1H),2.41–2.21(m,4H),2.12(s,2H),1.99–1.91(m,1H),1.73(d,J＝15.5Hz,6H),1.62(s,1H),1.20–1.08(m,2H).
实施例73. 3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H49F2N5O5([M+H]+)m/e 802.3，found 802.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.36(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.94(s,2H),6.65(dd,J＝16.7,8.4Hz,3H),6.51(s,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝8.2Hz,2H),6.30(d,J＝6.0Hz,2H),5.03(d,J＝13.4Hz,1H),4.53(s,1H),4.27(s,2H),4.22–4.07(m,2H),3.78(s,1H),3.62(s,4H),3.56(s,2H),2.88(d,J＝15.6Hz,1H),2.59(s,2H),2.32(s,4H),2.11(s,2H),1.96(s,2H),1.74(s,6H),1.61(s,1H),1.46(s,1H),1.13(m,J＝9.6Hz,2H).
实施例74.(R)-3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用中间体74-1为原料，用类似于实施例78的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5([M+H]+)m/e 820.2，found 820.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.60(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.03–6.92(m,2H),6.79–6.72(m,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),6.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.35(d,J＝7.7Hz,1H),6.34–6.30(m,2H),6.23(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),4.35–4.24(m,2H),4.21–4.11(m,2H),3.81(ddd,J＝11.7,5.3,3.0Hz,1H),3.62(s,4H),3.22(d,J＝9.4Hz,2H),2.89(ddd,J＝17.2,13.5,5.4Hz,1H),2.64–2.52(m,2H),2.41–2.23(m,4H),2.12(d,J＝7.0Hz,2H),1.98–1.91(m,1H),1.89(s,2H),1.81–1.68(m,6H),1.59(s,1H),1.26–1.18(m,2H).
实施例75.(S)-3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用中间体75-1为原料，类似于实施例78的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H48F3N5O5([M+H]+)m/e 820.2，found 820.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(tt,J＝8.3,6.5Hz,1H),6.97(q,J＝9.2,7.5Hz,2H),6.76(t,J＝8.7Hz,1H),6.72–6.66(m,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.38–6.34(m,1H),6.34–6.30(m,2H),6.23(dd,J＝14.2,2.0Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48(d,J＝11.8Hz,1H),4.35–4.25(m,2H),4.21–4.11(m,2H),3.81(dd,J＝10.7,4.7Hz,1H),3.62(s,4H),3.23(s,2H),2.94–2.85(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.41–2.24(m,4H),2.12(d,J＝7.1Hz,2H),1.99–1.91(m,1H),1.85(s,3H),1.78–1.69(m,5H),1.59(s,1H),1.18(m,2H).
实施例76. 3-(5-(7-((1-(4-(3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例42的方法制备得到目标化合物。LC/MS(ESI+)calcd for C47H46F3N5O5([M+H]+)m/e 817.3，found 817.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.84(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(tt,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.00(t,J＝8.1Hz,2H),6.89(t,J＝8.8Hz,1H),6.76–6.66(m,2H),6.60(dt,J＝8.7,1.3Hz,1H),6.51(d,J＝1.8Hz,1H),6.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.39–6.32(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.81(s,2H),4.29(d,J＝17.0Hz,1H),4.16(d,J＝16.9Hz,1H),3.62(s,4H),3.30(s,2H),2.95–2.83(m,1H),2.65–2.54(m,3H),2.34(td,J＝13.3,8.6Hz,4H),2.13(d,J＝7.2Hz,2H),1.99–1.91(m,1H),1.74(s,6H),1.62(s,1H),1.27–1.15(m,3H).
实施例77. 3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2，6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到。LC/MS:calcd for C47H49F2N5O5([M+H]+)m/z 802.37，found 802；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.37(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(tt，J＝8.4，6.4Hz，1H)，6.94(t，J＝9.3Hz，2H)，6.70–6.59(m，3H)，6.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.3Hz，2H)，6.32(s，1H)，6.31–6.29(m，1H)，5.03(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.59–4.47(m，1H)，4.30(d，J＝9.6Hz，1H)，4.27(s，1H)，4.16(d，J＝16.9Hz，1H)，4.09(d，J＝5.1Hz，1H)，3.78(ddd，J＝11.7，5.2，3.1Hz，1H)，3.63(s，4H)，3.55(d，J＝12.0Hz，3H)，3.11(s，1H)，2.95–2.84(m，1H)，2.61–2.52(m，2H)，2.34(qd，J＝13.9，13.5，4.8Hz，4H)，2.09(d，J＝17.1Hz，2H)，1.98–1.91(m，1H)，1.74(s，6H)，1.62(s，1H)，1.15(h，J＝6.8Hz，2H).
实施例78.(S)-3-(6-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2，6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
第一步：合成2-(3-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-(甲氧基羰基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯
将4-溴-2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯甲酸甲酯(10g 17mmol)，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(4.35g，19.2mmol)溶于二氧六环(100ml)中，加入碳酸铯(11.3g，35mmol)，X-phos(0.83g，1.75mmol)，Pd2(dba)3，(0.8g，0.847mmol)氮气置换后氮气保护，90℃反应过夜，TLC监测反应完全后，硅藻土过滤后水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，石油醚/乙酸乙酯体系纯化，LCMS鉴定为目标产物，得到产物13g，收率：86％。Chemical Formula:C23H32N2O6.LC/MS:calcd for 432.23([M+H]+)m/z 433.23，found 423
第二步：合成2-(3-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯
将2-(3-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-(甲氧基羰基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯(13g，30mmol)溶于丙酮(130ml)，加入TSOH.H2O(7.44g，39mmol)，室温反应，TLC监测反应完全后，饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到产品11.5g.收率94％
第三步:合成(S)-2-(2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1，5-二氧代戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烯-7-羧酸叔丁酯
将2-(3-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯(3.55g，9.14mmol)，(S)-4，5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(1.85g， 9.14mmol)溶于二氯乙烷(50ml)，加入醋酸(548mg，9.14mmol)室温搅拌50min后，加入氰基硼氢化钠(1.14g，18.3mmol)，室温搅拌50min后，升温至50℃反应过夜。LCMS监测到原料反应完全及目标产物，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，二氯甲烷/甲醇体系纯化，LCMS鉴定为目标产物，得到4.5g产品。收率：95％。Chemical Formula:C29H42N4O6.LC/MS:calcd for 542.31([M+H]+)m/z 543.32，found 543
第四步：合成(S)-3-(1-氧代-5-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮-4-甲基苯磺酸盐
将(S)-2-(2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1，5-二氧代戊烷-2-基)-1-氧代异吲哚-5-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烯-7-羧酸叔丁酯(5.00g 9.22mmol)溶于乙腈(50ml)，加入TSOH.H2O(4.39g，23mmol)，80℃反应过夜，LCMS监测到目标产物，直接将反应体系浓缩，用乙酸乙酯70℃打浆过夜过滤得到产品3.5g.Chemical Formula:C27H32N4O6S.LC/MS:calcd for 368.18([M+H]+)m/z 369.18，found 369
第五步：合成(S)-3-(6-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2，6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
将(S)-3-(1-氧代-5-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮-4-甲基苯磺酸盐(100mg 0.29mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(10mL，10:1)中，加入NaOAc(63mg，0.67mmol)室温下搅拌5min加入1-(4-((3S，4R)-3-(2，6-二氟苯基)-7-羟基色氨酸-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100mg，0.22mmol)加入冰乙酸(40mg，0.67mmol)，室温下搅拌0.5小时，加入醋酸硼氢化钠(42mg，0.67mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩二氯甲烷/甲醇体系prep-TLC得65mg目标化合物。收率：43％。Chemical Formula:C47H49F2N5O5.LC/MS:calcd for C47H49F2N5O5([M+H]+)m/z 802.38，found 802；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.35(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.94(s，2H)，6.65(dd，J＝16.3，8.3Hz，3H)，6.58–6.38(m，4H)，6.31(s，2H)，5.03(d，J＝13.3Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.29(s，1H)，4.27(s，1H)，4.16(d，J＝16.8Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.78(s，1H)，3.62(s，4H)，3.55(s，2H)，2.89(s，1H)，2.62(d，J＝35.4Hz，3H)，2.32(s，4H)，2.10(s，2H)，1.96(s，2H)，1.74(s，5H)，1.61(s，2H)，1.13(d，J＝12.7Hz，2H).
实施例79. 3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.28(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(p,J＝3.2,2.7Hz,3H),6.81–6.71(m,3H),6.67(dd,J＝8.2,5.1Hz,2H),6.51–6.49(m,2H),6.35(d,J＝8.6Hz,2H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),6.27(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.33(t,J＝11.1Hz,1H),4.17(t,J＝6.9Hz,2H),4.15–4.13(m,2H),3.74(s,4H),3.63–3.45(m,5H),2.98–2.74(m,1H),2.65–2.53(m,2H),2.48–2.46(m,1H),2.30–2.28(m,4H),2.10(d,J＝7.1Hz,2H),2.02–1.99(m,1H),1.78–1.73(m,7H),1.28–1.23(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H51N5O5([M+H]+)m/z:766.4；found 766.4。
实施例80. 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(7-((1-(4-((3R,4S)-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.31(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(p,J＝3.2,2.7Hz,3H),6.81–6.71(m,3H),6.65(dd,J＝8.2,5.1Hz,2H),6.62–6.56(m,2H),6.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.27(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.33(t,J＝11.1Hz,1H),4.17(t,J＝6.9Hz,2H),3.73(s,4H),3.63–3.45(m,4H),2.98–2.74(m,2H),2.65–2.53(m,3H),2.48–2.46(m,1H),2.30–2.28(m,3H),2.10(d,J＝7.1Hz,2H),2.00(dq,J＝11.0,5.6,4.5Hz,1H),1.78–1.73(m,6H),1.28–1.23(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H49N5O6([M+H]+)m/z:780.4；found 780.4。
实施例81. 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(7-((1-(4-((3S,4R)-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.32(s,1H),7.68–7.57(m,1H),7.14(p,J＝3.4,3.0Hz,3H),6.80–6.71(m,3H),6.67–6.62(m,2H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),6.27(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.32(t,J＝11.1Hz,1H),4.18(dd,J＝11.5,4.2Hz,2H),3.73(s,4H),3.60–3.49(m,4H),2.96–2.78(m,2H),2.63–2.57(m,1H),2.54(d,J＝8.3Hz,2H),2.47(d,J＝2.9Hz,1H),2.42–2.20(m,3H),2.11(d,J＝7.1Hz,2H),2.04–1.93(m,1H),1.80–1.64(m,6H),1.27–1.22(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H49N5O6([M+H]+)m/z:780.4；found 780.4。
实施例82. 3-(5-(5-((1-(4-((3R,4S)-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.32(s,1H),7.48(dd,J＝10.2,3.4Hz,1H),7.13(p,J＝3.4,3.0Hz,3H),6.74(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),6.70(d,J＝7.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37–4.24(m,2H),4.17(dd,J＝17.0,5.8Hz,3H),3.62–3.45(m,4H),3.16–3.04(m,3H),2.93–2.89(m,3H),2.80(q,J＝7.2Hz,1H),2.60–2.55(m,2H),2.45–2.43(m,2H),2.39–2.32(m,1H),2.23(d,J＝7.2Hz,2H),2.07–1.89(m,3H),1.71(d,J＝12.6Hz,2H),1.23(d,J＝3.7Hz,3H).LC/MS(ESI+)calcd for C46H49N5O5([M+H]+)m/z:752.4；found 752.4。
实施例83. 3-(5-(5-((1-(4-((3S,4R)-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例78的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.31(s,1H),7.48(dd,J＝10.2,3.4Hz,1H),7.13(p,J ＝3.4,3.0Hz,3H),6.74(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),6.70(d,J＝7.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.27–6.24(m,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39–4.24(m,2H),4.17(dd,J＝17.0,5.8Hz,3H),3.62–3.45(m,4H),3.13–3.09(m,3H),2.93–2.89(m,3H),2.80(q,J＝7.2Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),2.45–2.43(m,2H),2.39–2.32(m,1H),2.23(d,J＝7.2Hz,2H),2.10–2.08(m,1H),2.03–1.90(m,2H),1.71(d,J＝12.6Hz,2H),1.23(d,J＝3.7Hz,3H).LC/MS(ESI+)calcd for C46H49N5O5([M+H]+)m/z:752.4；found 752.4。
实施例84. 3-(5-(7-((1-(4-(顺式-7-羟基-3-(嘧啶-5-基)色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.37(s,1H),8.95(s,1H),8.13(s,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,4.0Hz,3H),6.47(dd,J＝15.3,8.7Hz,4H),6.35–6.26(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(t,J＝10.9Hz,1H),4.34–4.12(m,4H),3.62–3.57(m,7H),2.91–2.87(m,2H),2.75(q,J＝7.2Hz,1H),2.64–2.53(m,3H),2.44–2.21(m,6H),2.11(d,J＝7.2Hz,3H),1.96–1.92(m,2H),1.79–1.67(m,2H),1.27–1.23(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C45H49N7O5([M+H]+)m/z:768.4；found 768.4。
实施例85. 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(顺式-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
用类似于实施例19的方法制备得到。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.29(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(dp,J＝5.7,2.1Hz,3H),6.85–6.71(m,3H),6.64(dd,J＝11.0,8.5Hz,4H),6.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.35–6.20(m,2H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.33(t,J＝11.2Hz,1H),4.24–4.14(m,2H),4.15–4.07(m,2H),3.88(dd,J＝8.9,4.9Hz,2H),3.51(dt,J＝ 11.7,4.3Hz,1H),3.17–2.95(m,4H),2.87(ddd,J＝17.4,13.9,5.5Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),2.46(t,J＝4.7Hz,4H),2.04–1.96(m,1H),1.29–1.20(m,1H).LC/MS(ESI+)calcd for C41H39N5O6([M+H]+)m/z:698.3；found 698.3。
实施例86. 3-(5-(3-(4-(4-(顺式-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(顺式-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg,0.05mmol)溶于5mL冰乙酸中，加入锌粉(64mg,1mmol)，60℃下反应2小时，TLC监测原料消耗完全。反应冷却至室温，硅藻土过滤，浓酸冰乙酸。加入饱和碳酸氢钠使反应呈弱碱性，多次加入5mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥有机相，浓缩所得溶于1mL二氯甲烷中，加入0.2mL三氟乙酸，加入三乙基硅烷(12mg,0.1mmol)，室温下搅拌过夜，LC-MS监测羟基化合物消耗完全，停止反应。直接浓缩掉二氯甲烷和大部分三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠使体系呈弱碱性，多次加入5mL乙酸乙酯萃取，干燥合并有机相，浓缩，色谱柱分离纯化7mg目标化合物，收率：21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.30(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.09(m,3H),6.76(d,J＝6.0Hz,2H),6.64(dd,J＝11.7,8.3Hz,3H),6.53(s,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.3Hz,2H),6.34–6.21(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35–4.25(m,2H),4.19(q,J＝9.3,8.5Hz,3H),4.01(t,J＝7.5Hz,2H),3.74–3.71(m,2H),3.04–3.03(m,4H),2.94–2.85(m,1H),2.67–2.60(m,2H),2.46–2.45(m,3H),2.01–1.89(m,1H).LC/MS(ESI+)calcd for C41H41N5O5([M+H]+)m/z:684.3；found 684.3。
实施例87. 3-(5-(7-((1-(2-氟-4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基苯并吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇
将3,4-二氟硝基苯(16g,100mmol)和哌啶甲醇(12.1g,105mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入碳酸钾(27.6g,200mmol)，80℃下加热过夜，TLC监测直至原料3,4-二氟硝基苯反应完全。反应体系冷却至室温，倒入水中，析出固体。过滤，干燥，得21.3g产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率90％。
第二步：合成(1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇
将(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇(21.3g,95mmol)溶于甲醇(260mL)中，加入10％钯炭(1.1g.5％)，置换体系为氢气氛围，室温下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全。硅藻土过滤掉钯炭，浓缩得20.2g产品，LC-MS鉴定为目标化合物，直接用于下一步。产率95％。
第三步：合成(1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-4-基)甲醇
将(1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇(20.2g,90mmol)溶于乙腈(100mL)中，反应冷却至0℃后，加入浓盐酸(12M,22.5mL)，随后在0℃下缓慢滴加亚硝酸钠(7.5g,108mmol)的水(10mL)溶液。加毕后，保持低温搅拌半小时。随后仍在0℃下加入碘化钾(15g,90mmol)的水(25mL)溶液。反应升至15℃，搅拌过夜，直至原料反应完全。饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩，柱层析得19g产品，LC-MS鉴 定为目标化合物。产率63％。
第四步：合成1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-4-甲醛
将(1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-4-基)甲醇(19g,56.7mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入碳酸氢钠(9.5g,113.5mmol)，冷却至0℃后，缓慢分批加入戴斯马丁氧化剂(48g,113.5mmol)。加毕后反应1小时，TLC监测原料反应完全。硅藻土过滤，浓缩柱层析得到15.5g产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率82％。
第五步：合成4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶
将1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-4-甲醛(15.5g,46.6mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入原甲酸三甲酯(7.4g,70mmol)，加入对甲苯磺酸(1.2g,7mmol)，65℃下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH到9，然后浓缩掉体系中的有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，浓缩干燥柱层析得15克产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率85％。
第六步：合成3-氯-1-(2,4-二羟基苯基)丙-1-酮
将间苯二酚(11g,100mmol)和1-氯丙酸(11.9g,110mmol)溶于三氟甲磺酸(52.5g,350mmol)中，80℃反应2小时，TLC监测直至原料间苯二酚反应完全。冷却至室温，加水，二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取，浓缩得到23g粗品，直接用于下一步。
第七步：合成7-羟基色满-4-酮
将上一步得到的粗品置于冰浴中，冷却至0℃，加入氢氧化钠(28g,700mmol)的水溶液(80mL)，维持反应温度在0℃，搅拌半个小时，TLC监测直至原料反应完全。用6N的盐酸调节体系PH至5左右，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得10.8g粗品，直接用于下一步。
第八步：合成7-(苄氧基)色满-4-酮
将上一步得到的粗品溶于DMF(60mL)中，加入碳酸钾(27.6g,200mmol)，加入溴化苄(17.1g,100mmol)，40℃下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得8.2g产品，LC-MS鉴定为目标化合物。前三步总产率32.6％。
第九步：合成7-(苄氧基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-4-醇
在氮气氛围下，将4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶(12.5g,33mmol)溶于干燥的THF(180mL)中，温度降到-70℃以下，缓慢加入正丁基锂(14.4mL,2.5M,36mmol)，整个滴加过程维持反应体系温度在-70℃以下。加毕后，维持温度反应1个小时，将溶于干燥的THF(40mL)中的7-(苄氧基)色满-4-酮(7.6g,30mmol)缓慢滴加到体系中，整个滴加过程维持反应体系温 度在-70℃以下。维持温度反应1个小时，反应体系逐渐升到-40℃左右，TLC监测直至原料7-(苄氧基)色满-4-酮反应完全。加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得9.9g产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率65％。
第十步：合成1-(4-(7-(苄氧基)-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将7-(苄氧基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)色满-4-醇(9.9g,19.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(8g,80mmol)，冰浴下加入甲基磺酰氯(4.5g,40mmol)，加毕后升至室温，反应2小时。TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得5.6g产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率60％。
第十一步：合成1-(4-(7-(苄氧基)-3-溴-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将1-(4-(7-(苄氧基)-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(5.6g,11.7mmol)溶于DMF(40mL)中，加入DIPEA(4.6g,35mmol)，冰浴下分批加入三溴化吡啶(5.6g,17.5mmol)，加毕后，升至室温搅拌过夜，TLC监测直至原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，石油醚/乙酸乙酯(6:1)打浆得5.6g产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率86％。
第十二步：合成1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2-氟苯基)-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶
将反应瓶中加入1-(4-(7-(苄氧基)-3-溴-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(5.6g,10mmol)，2-氟苯硼酸(3.2g,20mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.85g,1mmol)，碳酸钾(15g,70mmol)和二氧六环(50mL)，置换体系为氮气氛围，80℃下反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，硅藻土过滤，浓缩柱层析得4.3g产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率：91％。
第十三步：合成顺式-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-(2-氟苯基)色满-7-醇
将1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2-氟苯基)-2H-色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(4.3g,7.2mmol)溶于THF(25mL)中，加入甲醇(250mL)，加入10％钯炭(800mg,20％)，置换体系为氢气氛围，室温下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全。硅藻土过滤掉钯炭，浓缩柱层析得3g产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率82％。
第十四步：合成1-(2-氟-4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色烯-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛
将顺式-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-(2-氟苯基)色满-7- 醇(51mg,0.1mmol)溶于THF(2mL)中，加入硫酸(1mL,2M)，70℃下反应半小时，TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，饱和碳酸氢钠调节PH至8左右，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得56mg粗品，直接用于下一步。
第十五步：合成3-(5-(7-((1-(2-氟-4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基苯并吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(1-氧代-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(56mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(2mL,10:1)中，加入DIPEA(40mg,0.3mmol)，室温下搅拌5min。加入1-(2-氟-4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色烯-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(51mg,0.11mmol)，加入冰乙酸(18mg,0.3mmol)，35℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，加入三乙酰基硼氢化钠(42mg,0.2mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得67mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.41(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.32–7.13(m,4H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),6.78–6.65(m,2H),6.49(q,J＝8.5,7.8Hz,2H),6.35–6.28(m,2H),6.19(d,J＝14.0Hz,1H),5.03(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.48–4.06(m,5H),3.76–3.73(m,1H),3.63(s,4H),3.50–3.42(m,6H),3.20(d,J＝11.1Hz,2H),2.88(d,J＝13.2Hz,1H),2.57(d,J＝19.3Hz,2H),2.29–2.25(m,6H),2.07–1.88(m,2H),1.75–1.69(m,2H),1.24–1.22(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H49F2N5O5([M+H]+)m/z:802.4；found 802.4。
实施例88. 3-(5-(7-((1-(2-氟-4-(顺式-7-羟基-3-苯基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例60的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.37(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.26–7.06(m,3H),6.79(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),6.73(t,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.38–6.23(m,3H),6.14(dd,J＝14.2,2.0Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43–4.10(m,5H),3.84–3.51(m,7H),3.25–3.00(m,6H),2.89(td,J＝13.4,6.9Hz,1H),2.67–2.54(m,2H),2.34(td,J＝13.6,9.1Hz,3H),1.95(d,J＝6.1Hz,1H),1.77–1.75(m,6H), 1.29–1.22(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O5([M+H]+)m/z:784.4；found 784.4。
实施例89. 3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
用类似于实施例78的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.36(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.26–7.18(m,1H),7.14(ddd,J＝9.7,8.2,1.3Hz,1H),6.89(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.41(td,J＝8.4,8.0,6.1Hz,3H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),6.29(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36(t,J＝11.0Hz,1H),4.29(d,J＝16.9Hz,1H),4.25–4.13(m,3H),3.74–3.68(m,1H),3.63(s,4H),3.55–3.52(m,3H),3.36–3.34(m,1H),2.90(ddd,J＝17.5,13.3,5.3Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),2.48–2.46(m,2H),2.34(qd,J＝13.2,4.5Hz,4H),2.12–2.10(m,1H),2.00–1.98(m,1H),1.75–1.72(m,6H),1.27–1.22(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O5([M+H]+)m/z:784.4；found 784.4。
实施例90.(R)-3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过手性SFC将化合物89拆分得到目标产品。柱：CHIRALPAK AS(30*250mm 5μm)(Daicel),流动相：A＝CO2,Co-Solvent B＝IPA/ACN＝1/1(0.1％7M NH3in MeOH)，收集第一组分即所需产品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.33(s,1H),7.46(dd,J＝12.5,8.3Hz,1H),7.32–7.18(m,1H),7.14(ddd,J＝9.6,8.3,1.4Hz,1H),6.89(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.53–6.49(m,1H),6.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.45–6.41(m,1H),6.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.31(d,J＝2.3Hz,1H),6.28(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36(t,J＝11.0Hz,1H),4.29(d,J＝16.9Hz,1H),4.25–4.11(m,3H), 3.70(dt,J＝11.4,4.4Hz,1H),3.61(s,4H),3.52(d,J＝15.7Hz,3H),3.32–3.25(m,1H),2.96–2.84(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.46–2.48(m,2H),2.39–2.18(m,2H),2.12–2.09(m,3H),1.97–1.90(m,1H),1.71–1.73(m,6H),1.27–1.22(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O5([M+H]+)m/z:784.4；found 784.4。
实施例91.(S)-3-(5-(7-((1-(4-((3S,4R)-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过手性SFC将化合物89拆分得到目标产品。柱：CHIRALPAK AS(30*250mm 5μm)(Daicel),流动相：A＝CO2,Co-Solvent B＝IPA/ACN＝1/1(0.1％7M NH3In MeOH)，收集第二组分即所需产品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.33(s,1H),7.46(dd,J＝12.5,8.3Hz,1H),7.32–7.18(m,1H),7.14(ddd,J＝9.6,8.3,1.4Hz,1H),6.89(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.53–6.49(m,1H),6.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.45–6.41(m,1H),6.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.31(d,J＝2.3Hz,1H),6.28(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36(t,J＝11.0Hz,1H),4.29(d,J＝16.9Hz,1H),4.25–4.11(m,3H),3.70(dt,J＝11.4,4.4Hz,1H),3.61(s,4H),3.52(d,J＝15.7Hz,3H),3.32–3.25(m,1H),2.96–2.84(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.46–2.48(m,1H),2.39–2.18(m,3H),2.10(d,J＝7.0Hz,3H),1.97–1.90(m,1H),1.71–1.73(m,6H),1.27–1.22(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C47H50FN5O5([M+H]+)m/z:784.4；found 784.4。
实施例92. 3-(5-(7-((1-(4-(顺式-7-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
第一步：合成4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-色烯-4-基)苯基)哌啶
将高压封管中加入4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-色烯-4-基)苯基)哌啶(591mg,1mmol)，乙二醇二甲醚溴化镍(31mg,0.1mmol)，联吡啶(31mg,0.2mmol)，磷酸钾(640mg,3mmol)和二甲亚砜(5mL)，置换体系为氮气氛围，在氮气氛围下加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(630mg,3mmol)，在密封状态80℃下反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，硅藻土过滤，浓缩柱层析得180mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率：33％。
第二步：合成4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(顺式-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙基)色满-4-基)苯基)哌啶
将4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-色烯-4-基)苯基)哌啶(180mg,0.33mmol)溶于THF(2mL)中，加入甲醇(25mL)，加入10％钯炭(20mg,10％)，置换体系为氢气氛围，室温下反应过夜，TLC监测直至原料反应完全。硅藻土过滤掉钯炭，浓缩柱层析得130mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率73％。
第三步：合成1-(4-(顺式-7-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛
将4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(顺式-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙基)色满-4-基)苯基)哌啶(130mg,0.23mmol)溶于THF(2mL)中，加入硫酸(1mL,2M)，70℃下反应半小时，TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，饱和碳酸氢钠调节PH至8左右，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，干燥浓缩柱层析得130mg粗品，直接用于下一步。
第四步：合成3-(5-(7-((1-(4-(顺式-7-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
将粗品3-(1-氧代-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(51mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(2mL,10:1)中，加入 DIPEA(40mg,0.3mmol)，室温下搅拌5min。加入1-(4-(顺式-7-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(42mg,0.1mmol)，加入冰乙酸(18mg,0.3mmol)，35℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，加入三乙酰基硼氢化钠(42mg,0.2mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得37mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物。两步总产率48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.30(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(q,J＝8.7Hz,3H),6.82–6.72(m,1H),6.64(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),6.55–6.42(m,2H),6.31–6.18(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.29(d,J＝16.9Hz,1H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),4.08(dd,J＝18.1,8.0Hz,2H),3.89(t,J＝10.9Hz,1H),3.61–3.63(m,5H),3.29–3.22(m,1H),3.05–2.76(m,2H),2.69–2.51(m,4H),2.33(d,J＝17.3Hz,6H),2.13(d,J＝7.2Hz,2H),2.04–1.88(m,2H),1.73–1.75(m,6H),1.29–1.22(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C43H48F3N5O5([M+H]+)m/z:772.4；found 772.4。
实施例93:3-氘-3-(5-(7-((1-(4-((3S，4R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-羟基色满-4-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
化合物75(100mg，0.12mmol)溶于2mL重水和4mL乙腈的混合溶剂中，加入4滴DIEA于反应液中，室温下搅拌反应72h。加入DCM稀释反应液，分别用水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到目标化合物(55mg，0.06mmol),氘代率84％，收率：50％。LC/MS(ESI+)calcd for C47H47DF3N5O5(M+H+)m/z,821.3；found 821.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.41(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),6.96(t,J＝9.3Hz,2H),6.76(t,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝9.1Hz,1H),6.52-6.44(m,2H),6.33(ddt,J＝9.0,5.0,2.2Hz,3H),6.23(dd,J＝14.2,2.0Hz,1H),4.48(d,J＝11.5Hz,1H),4.29(d,J＝16.5Hz,2H),4.20-4.12(m,2H),3.81(dt,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.62(s,4H),3.22(d,J＝8.7Hz,2H),2.88(d,J＝13.0Hz,1H),2.57(d,J＝18.7Hz,2H),2.40-2.23(m,4H),2.12(d,J＝6.8Hz,2H),1.97-1.87(m,1H),1.74(s,6H),1.59(s,1H),1.22(d,J＝7.7Hz,2H).
实施例94-100可以通过类似于实施例93的方法得到化合物94-100。
实施例101.(顺式-4-(4-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)吡喃-7-基)硼酸
用类似于实施例102的方法制备得到(顺式)-4-(4-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)色满-7-基三氟甲磺酸酯。将(顺式)-4-(4-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)色满-7-基三氟甲磺酸酯(50mg,0.05mmol)，联硼酸频那醇酯(28mg,0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入PdCl2(dppf)(4mg,0.005mmol)和KOAc(20mg,0.11mmol)，Ar气置换三次，90℃下反应过夜。反应完全后，冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干，粗品经prep-TLC分离纯化得目标物10mg，产率：22％。LC/MS(ESI+)calcd for C47H51BFN5O6([M+H]+)m/z 811.4；found 812.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.01(s,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝1.3Hz,1H),7.28–7.20(m,2H),7.14(dd,J＝8.0,2.6Hz,1H),6.93–6.82(m,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),6.52–6.35(m,5H),5.03(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.43(t,J＝11.1Hz,1H),4.35–4.14(m,4H),3.76(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),3.62(s,4H),3.53(d,J＝11.5Hz,2H),2.93–2.84(m,1H),2.57(d,J＝22.2Hz,3H),2.38–2.23(m,4H),2.10(s,2H),1.96(dd,J＝12.6,6.3Hz,2H),1.74(s,5H),1.60(s,1H),1.46(d,J＝7.6Hz,1H),1.11(d,J＝12.3Hz,2H).
实施例102.顺式-4-(4-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)色满-7-甲酸
第一步：合成顺式-4-(4-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)色满-7-基三氟甲磺酸酯
将3-(5-(7-((1-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(783mg,1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(505mg,5mmol)，冰浴下缓慢加入三氟甲磺酸酐846mg,3mmol)，室温下反应过夜，TLC监测反应不再进行，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗，浓缩干燥柱层析得360mg产品，LC-MS鉴定为目标化合物。产率：39％。
第二步：顺式-4-(4-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)色满-7-甲酸
将醋酸钯(7mg,0.03mmol)，XantPhos(17.3mg,0.03mmol)加入封管中，置换反应体系为氮气氛围。随后将溶于DMF(2mL)的顺式-4-(4-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)色满-7-基三氟甲磺酸酯(305mg,0.3mmol)和甲酸(86mg,1.5mmol)溶液在氮气氛围下加入封管中。随后再加入三乙胺(90mg,0.9mmol)和DCC(7mg,0.03mmol)。将封管密封，在100℃下反应过夜。TLC检测反应无法进一步反应，使反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩，柱层析得12mg目标产品，产率：5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.48–7.46(m,2H),7.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.15(td,J＝10.4,2.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.68–6.61(m,2H),6.50–6.45(m,3H),6.41(d,J＝8.4Hz,2H),5.02(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.48(t,J＝11.2Hz,1H),4.40–4.35(m,2H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),4.16(d,J＝16.8Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),3.62(s,4H),3.57–3.48(m,3H),3.36–3.34(m,1H),2.94–2.85(m,1H),2.60–2.51(m,2H),2.48–2.46(m,2H),2.39–2.30(m,4H),2.11(d,J＝7.2Hz,2H),1.96–1.91(m,1H),1.75–1.72(m,5H),1.23–1.22(m,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C48H50FN5O6([M+H]+)m/z:812.4；found 812.4。
实施例103.N-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-氟-4-(7-((1-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯甲酰胺
第一步：合成1-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛
将顺式-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)吡喃-7-醇(100mg,0.23mmol)溶于干燥的THF(3mL)中，加入H2SO4(2N,1mL)，置换体系为氩气氛围，65℃下反应30mins。TLC监测直至原料反应完全，冷却至室温后，用饱和NaHCO3调pH＝7-8,乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，干燥浓缩得到粉色油状物粗品90mg，LC/MS(ESI+)calcd for C27H26FNO3([M+H]+)m/z:432.2；found 450.2。产率：99％。
第二步：N-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-氟-4-(7-((1-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯甲酰胺
将粗品N-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(79mg,0.21mmol)和1-(4-(顺式-3-(2-氟苯基)-7-羟基色满-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(4mL,4:1)中，加入冰乙酸(38mg,0.63mmol)，室温下搅拌1小时，加入三乙酰基硼氢化钠(134mg,0.63mmol)，反应过夜。TLC监测直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，干燥浓缩柱层析得6mg白色固体，两步总产率：3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.32(s,1H),7.97(d,J＝7.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.17–7.11(m,1H),6.99(d,J＝10.7Hz,1H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.54(s,1H),6.41(t,J＝9.2Hz,2H),6.32–6.26(m,2H),6.22(d,J＝13.3Hz,1H),4.74–4.68(m,1H),4.35(d,J＝10.9Hz,1H),4.22(d,J＝10.2Hz,1H),4.03(d,J＝7.2Hz,1H),3.70(s,1H),3.61(s,4H),3.53(d,J＝12.4Hz,3H),2.69–2.66(m,1H),2.35–2.31(m,1H),2.28(s,3H),2.16–2.04(m,3H),2.00(d,J＝7.5Hz,2H),1.90(s,1H),1.73(s,6H),1.61–1.56(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,2H).LC/MS(ESI+)calcd for C46H49F2N5O5([M+H]+)m/z:790.4；found 790.4。
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
实验例1.本发明化合物对ER的降解活性(Elisa酶联免疫吸附试验)
T47D乳腺癌细胞用细胞培养液传代培养后，取生长状态良好的细胞接种于96孔板，每孔80μl，每孔细胞数为25000个，于37℃，5％CO2细胞孵育箱中培养3天。将药物用二甲基亚砜(DMSO)配置成10mM的储存液。临用前再用细胞培养液稀释，最终6个浓度为(100，25，6.25，1.56，0.39，0.98nM)，轻轻振荡混匀。另外设置阴性对照孔(只加培养液)和阳性对照孔(只加细胞和DMSO)。细胞在孵育箱中培养24小时后，用冰冷的1×PBS润洗细胞一次。弃掉PBS，细胞培养板每孔添加60μl冰冷的1×细胞裂解缓冲液，放在冰上孵育10分钟。吸取50μl稀释过的样品到ELISA板中，用塑料胶膜密封ELISA板后放在37℃孵箱中孵育2小时。取下胶膜，加1×洗涤缓冲液每孔200μl，震荡5min，倒掉，拍干。洗涤4次。向ELISA板每孔添加100μl新配制的检测抗体(绿色)。用塑料胶膜密封后放在37℃孵箱中孵育1小时。取下胶膜，倒掉检测抗体，拍干，加1×洗涤缓冲液每孔200μl，震荡5min，倒掉，拍干。洗涤4次。向ELISA板每孔添加100μl新配制的HRP标记二抗(红色)。用塑料胶膜密封后放在37℃孵箱中孵育30分钟。取下胶膜，倒掉二抗，拍干，加1×洗涤缓冲液每孔200μl，震荡5min，倒掉，拍干。洗涤4次。向ELISA板每孔添加100μl TMB底物，放在37℃孵箱中孵育5分钟。向ELISA板每孔添加100μl STOP溶液，温和振摇数秒。用无绒薄布擦拭各孔底部。添加STOP溶液后30分钟内，在450nm处读取吸光度。利用公式：剩余ERα％＝100*(检测孔OD值-空白对照OD值)/(阳性对照孔OD值-空白对照孔OD值)，数据用软件GraphPad Prism8中Dose-response方程分析，得出DC50值和Dmax值。DC50和Dmax值是衡量化合物对靶点蛋白降解活性的重要指标。DC50值为降解50％靶点蛋白所需要的化合物浓度。Dmax值为化合物能够降解靶点蛋白的最大百分比。各化合物DC50值和Dmax值如表1所示。以实施例22为例，实验曲线如图1所示。
表1.本发明化合物对ER的降解活性结果

注：DC50：A:<10nM，B:10-50nM，C:50-100nM，D：>100nM.
Dmax：A:>75％，B:75-50％，C:<50％.
表1结果显示：本发明化合物对ER有良好的降解活性。其中，化合物12～13、18～20、22、45、67～69、75～76、78和91效果更优。
实验例2.本发明化合物对ER的降解活性(Western Blotting蛋白质印迹法)
T47D乳腺癌细胞用细胞培养液传代培养后，取生长状态良好的细胞接种于6孔板，每孔2ml，每孔细胞数为25万，于37℃，5％CO2细胞孵育箱中培养过夜。将药物用二甲基亚砜(DMSO)配置成10mM的储存液。临用前再用DMSO稀释3倍，取2μl稀释好的化合物加到细胞培养孔(以此保证培养体系中DMSO浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复，轻轻振荡混匀。另外设置阴性对照孔(加等量DMSO)和阳性对照孔。培养24小时后，用RIPA细胞裂解液裂解细胞，提取蛋白，用BCA试剂盒测蛋白浓度。加5倍浓缩的蛋白上样缓冲液，100℃加热5分钟后样品放-20℃保存。每孔蛋白量为30μg的蛋白量上样到聚丙烯酰胺凝胶，进行电泳。蛋白质从聚丙烯酰胺凝胶转移到PVDF膜上，加5％脱脂牛奶室温封闭1小时，一抗Anti-ERαrabbit mAb(CST，Cat#：8644S)和Anti-GAPDH rabbit mAb(CST，Cat#：2118L)4℃孵育过夜，TBST溶液洗膜三次每次10分钟，二抗(辣根过氧化物酶标记羊抗兔IgG)室温孵育2小时，再用TBST溶液洗膜三次每次10分钟。最后加ECL显色液显色，用自动化学发光仪拍照，收集图片，分析。结果显示本发明化合物对ER有良好的降解活性。
以实施例81为例，western blotting显示ER降解结果如图2，显示化合物有良好的ER降解活性。通过蛋白印迹法测得本发明化合物对ER的降解活性如表2所示
表2.蛋白印迹法测得本发明化合物对ER的降解活性

表2结果显示：本发明化合物对ER有良好的降解活性。
实验例3.本发明化合物对乳腺癌细胞的抗增殖抑制活性
将1.6％和0.7％的琼脂糖高温灭菌后，冷却至50℃左右，放至42℃水浴锅待用。MCF-7乳腺癌细胞用细胞完全培养液传代培养，取生长状态良好的细胞消化并计数待用。将50μl 1.6％的琼脂糖与2×培养基1:1的混合胶铺入96孔板底部，待其冷却凝固。将0.7％的琼脂糖与稀释好的细胞悬液1：1混匀，后每孔加入50μl胶与细胞的混合液，每孔细胞数为2000个；室温等待冷却凝固。将50μl培养基加入含细胞的培养板中放入37℃，5％CO2培养箱培养培养24小时。将药物用二甲基亚砜(DMSO)配置成10mM的储存液。取储存液按3倍梯度稀释，得到9个浓度梯度，再用培养液将各浓度的化合物稀释250倍(以此保证培养体系中DMSO浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复。取50μl稀释好的化合物加到细胞培养孔(终浓度为10μM、3.3μM、1.1μM、0.37μM…)，轻轻振荡混匀。另外设置3个只加细胞的阴性对照孔和3个只加培养液的空白对照孔(6孔各加50μl培养液稀释250倍的DMSO)。培养15天后，取出细胞板和CellTiter-Glo 3D Cell Viability提前平衡至室温。细胞板吸弃80μl培养基，每孔加120μL CellTiter-Glo 3D Cell Viability溶液，1200rpm/min，5min，避光静置25min。用多功能酶标仪测定荧光值。数据用软件GraphPad Prism8中Dose-response-inhibition方程分析，得出IC50值如表3所示。
表3.本发明化合物对MCF-7乳腺癌细胞的抑制活性


A:IC50<10nM；B:IC50＝11-50nM；C:IC50>50nM
表3结果显示：本发明化合物对MCF-7乳腺癌细胞有良好的抗增殖抑制活性。
实验例4.本发明化合物的药代动力学
药代动力学实验步骤：给药化合物称取适量，计算出所需加入的最终体积后用溶媒(DMSO/HS-15/吐温80/D5W(5:5:2:88,v/v/v/v)配制成相对应浓度的药物溶液。静脉给药按剂量1mg/kg(给药体积10mL/kg,给药浓度0.1mg/mL)对9只动物(雌性ICR小鼠，成都达硕实验动物有限公司提供)给药，给药后按5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h时间点分别对三只/组动物交替采样。口服灌胃给药按剂量3mg/kg(给药体积10mL/kg,给药浓度0.3mg/mL)对9只动物(雌性ICR小鼠)给药，给药后按15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h时间点分别对三只/组动物交替采样。样品用EDTA-K2抗凝，于4℃离心5min分离血浆。血浆样品涡旋混匀。向含标准曲线样品、质控样品或待测样品的96孔板中加入适量内标工作液；空白样品中加入适量甲醇，涡旋混匀，然后离心15min后取上清液LC-MS/MS进样分析。各时间点血浆药物浓度数据使用Winnolin 8.3非 房室模型计算主要药动学参数。
化合物X(参考文献WO2018102725)和Y(参考文献US10800770)分别为已公开的ER Protac化合物。与这些化合物相比，本发明化合物具有更佳的药代动力学。口服给药3mg/kg暴露量(AUC)和半衰期(T1/2)实验结果如表4所示：
表4.本发明化合物口服给药3mg/kg暴露量(AUC)和半衰期(T1/2)结果

注：AUCinf：A:>2.5μg*h/mL，B:1.4-2.5μg*h/mL，
T1/2：A:>3.5h，B:2.5-3.5h。
实验例5.本发明化合物在人源乳腺癌小鼠肿瘤模型上的药效实验
MCF-7乳腺癌细胞培养在含10％FBS和0.01mM NEAA和10μg/ml insulin的MEM培养液中。收集指数生长期的MCF-7细胞，PBS重悬至适合浓度用于小鼠皮下接种。实验动物为NOD/SCID雌性小鼠(购自江苏集萃药康生物科技股份有限公司)。实验动物在接种肿瘤细胞前，于右侧背部皮下植入0.36mg/60天缓释的雌激素药片(17β-estradiol,Innovative Research of America,Sarasota,Florida,USA)。雌激素药片接种后次日，于实验小鼠右侧乳垫接种2×107MCF-7细胞，细胞重悬在PBS和Matrigel(1:1)中(0.2ml/只)， 定期观察肿瘤生长情况。
待荷瘤鼠肿瘤生长至平均体积约245.56mm3时根据肿瘤大小随机分组给药。使用StudyDirectorTM(版本号3.1.399.19，供应商Studylog System,Inc.,S.San Francisco,CA,USA)进行分组。分组当天为day 0，即按照实验设计开始给药。实验设计为每天一次，口服灌胃给药，含溶媒组，对照组(化合物X，剂量10mg/kg)，本发明化合物给药组(实施例化合物40，70分别给药低剂量组3mg/kg，中剂量组10mg/kg，高剂量组30mg/kg；实施例化合物89，73分别给药中剂量组10mg/kg，高剂量组30mg/kg)。
给药化合物用溶媒[DMSO+HS-15+吐温80+D5W(5:5:2:88,v/v/v/v)]依照给药剂量配制成0.3mg/mL溶液(3mg/kg剂量)，1mg/mL溶液(10mg/kg剂量)或3mg/mL溶液(30mg/kg剂量)灌胃给药。溶媒组灌胃给予DMSO加溶媒。
开始给药后，每周测量两次小鼠体重和肿瘤大小。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)。实验中使用StudyDirectorTM(版本号3.1.399.19，供应商Studylog System,Inc.)软件收集数据，原始数据由天平和游标卡尺测量后直接导入软件。给药、肿瘤测量及体重称量等全部过程都在生物安全柜或超净工作台中进行。实验共进行4周，在day 28实验终止。肿瘤抑制率TGI计算方式为：TGI％＝(1-给药组瘤体积/溶媒对照组瘤体积)*100％。
实验结束时溶媒对照组平均肿瘤体积达到513mm3，阳性对照组(化合物X,剂量10mg/kg)平均肿瘤体积达到362mm3，对应TGI＝29％。实施例化合物40和70的低剂量组(3mg/kg)均达到TGI＝29％-30％，药效和化合物X的10mg/kg剂量组相当。本发明化合物给药组的中高剂量组(10mg/kg，30mg/kg)达到TGI＝40％-72％。更高的TGI表示更佳的抑制肿瘤的药效。结果显示本发明化合物的药效显著优于对照组化合物X。溶媒组，对照组及各给药组均未出现显著体重变化，显示无明显毒副作用，具有良好的成药特性。
综上，本发明提供了一种芳香类化合物，该化合物可用于制备雌激素受体降解剂，以及制备治疗与雌激素受体相关的疾病的药物，如治疗和/或预防癌症的药物，所述癌症可以是乳腺癌。

Claims (30)

  1. 式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物：
    其中，
    R1选自氢、C1～C6烷基、羟基、氨基、羧基、C1～C6烷氧基、硼酸基、-OR’；
    R’选自苯基、苄基；
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    当苯环中虚线为键时，R3、R4分别独立选自无；
    当苯环中虚线为无时，R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    n为0、1或2；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    当Y和W之间的虚线为无时，W为NH，Y为卤素；
    当Y和W之间的虚线为键时，W为N，Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R21选自氢或氘；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(II)所示：
    其中，
    R1选自氢、C1～C6烷基、羟基、氨基、羧基、C1～C6烷氧基、硼酸基、-OR’；
    R’选自苯基、苄基；
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    当苯环中虚线为键时，R3、R4分别独立选自无；
    当苯环中虚线为无时，R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    n为0、1或2；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(III)所示：
    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    当苯环中虚线为键时，R3、R4分别独立选自无；
    当苯环中虚线为无时，R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、 R4连接形成3～6元环烷基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    n为0、1或2；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A 和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(IV)所示：
    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基；或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    n为0、1或2；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  5. 根据权利要求4所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(V)所示：
    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取 代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    n为0、1或2；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合 物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(VI)所示：
    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  7. 根据权利要求6所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(VII)所示：
    其中，
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  8. 根据权利要求7所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(VIII)所示：
    其中，
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基；或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  9. 根据权利要求7所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(IX)所示：
    其中，
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取 代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  10. 根据权利要求9所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(X)所示：
    其中，
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基；或者R3、R4连接形成3～6元环烷 基；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  11. 根据权利要求6所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XI)所示：
    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基；或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
    每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    d为0、1、2或3；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  12. 根据权利要求11所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水 合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XII)所示：
    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
    每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    d为0、1、2或3；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R12选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基；
    m1、m2、m3、m4、m5、m6分别独立选自0、1、2或3；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基。
  13. 根据权利要求12所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XIII)所示：
    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
    每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    d为0、1、2或3；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    R12选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基；
    m1、m2、m3、m4、m5、m6分别独立选自0、1、2或3；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基。
  14. 根据权利要求12所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XIV)所示：
    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
    每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    d为0、1、2或3；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    R12选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基；
    m1、m2、m3、m4、m5、m6分别独立选自0、1、2或3；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基。
  15. 根据权利要求6所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XV)所示：

    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R11为噻吩环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
    每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    d为0、1、2或3；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A 和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  16. 根据权利要求6所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XVI)所示：
    其中，
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    R11为噻吩环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
    每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    d为0、1、2或3；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  17. 根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XVII)所示：
    其中，
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C6烷基，或者R3、R4连接形成3～6元环烷基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    d为0、1、2或3；b为0、1、2或3；且d和b中至少有一个不为0；
    每个R11、R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；且至少有1个为氟；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  18. 根据权利要求17所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XVIII)所示：
    其中，
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    d为0、1、2或3；b为0、1、2或3；且d和b中至少有一个不为0；
    每个R11、R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；且至少有1个为氟；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    X选自CH2、CF2或O；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个 杂原子N。
  19. 根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XIX)所示：
    其中，
    R1选自氢、C1～C6烷基、羟基、氨基或C1～C6烷氧基、硼酸基；
    R2为苯环上任意位置的取代基，a为取代基R2的个数；
    每个R2分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    a为0、1、2或3；
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基，取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    n为0、1或2；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    E3为苯环上任意位置的取代基，c为取代基E3的个数；
    每个E3分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；或者任意两个E3连接形成3～6元环烷基、6～10元芳基、4～12元杂环烷基、5～8元杂芳基；
    c为0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基。
  20. 根据权利要求19所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XX)所示：
    其中，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基，取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    所述杂芳基的杂原子为O、N或S；所述杂原子个数为1、2或3个；
    所述杂环烷基的杂原子为N；所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R5选自C1～C6烷基、3～6元环烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    环A和环B分别独立选自4～12元环烷基、4～12元杂环烷基；所述环A和环B均为杂环烷基时，其中一个环中有1个杂原子N，另一个环中有2个杂原子N。
  21. 根据权利要求20所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(XXI)所示：
    其中，
    R11为苯环上任意位置的取代基，d为取代基R11的个数；
    每个R11分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    d为0、1、2或3；
    X选自CR7R8、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7、R8分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基；
    R6为苯环上任意位置的取代基，b为取代基R6的个数；
    每个R6分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、C1～C6烷氧基；
    b为0、1、2或3；
    M选自无、CR9R10、O、S、SO、SO2、NR9；
    R9、R10分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    m1、m2、m3、m4、m5、m6分别独立选自0、1、2或3；
    Y为无、CRY1RY2、C(O)、-CR11＝CR12-、-CR11＝N-、-N＝N-、-OC(O)-；
    RY1、RY2分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    R11、R12分别独立选自氢、C1～C6烷基；
    优选地，
    X选自CH2、CF2、O、S、SO、SO2、NR7；
    R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基。
  22. 根据权利要求1～11或15～20任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述环A和环B分别独立选自以下结构：
  23. 根据权利要求1～21任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述选自如下结构：
  24. 根据权利要求1～21任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：







  25. 根据权利要求1～21任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述盐为药物上可接受的盐； 所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
  26. 权利要求1～25任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备雌激素受体降解剂中的用途。
  27. 权利要求1～25任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备治疗雌激素受体相关的疾病的药物中的用途。
  28. 权利要求1～25任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
  29. 权利要求1～25任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备治疗和/或预防骨癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌的药物中的用途。
  30. 一种治疗癌症的药物，其特征在于：它是以权利要求1～25任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其盐、或其水合物、或其溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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