JP6088443B2 - イオンチャネルのモジュレーターとしてのモルホリン−スピロ環式ピペリジンアミド - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願番号61/452,538(2011年3月14日出願)、および同61/567,809(2011年12月7日出願)に対する優先権を主張する。全ての出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
疼痛は、健常な動物が組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。電位開口型ナトリウムチャネルは、疼痛シグナル伝達において決定的に重要な役割を果たすと考えられる。この考えは、正常な生理学におけるこれらのチャネルの既知の役割、ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態、および、既知のナトリウムチャネル調節因子の臨床上の有用性に基づいている(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見出された。これらの化合物は、一般式I:
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Iにおいて、各存在について独立して:
R 1 は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SR 8 、SOR 8 、NR 8 COR 8 、NR8CO 2 R 8 、CN、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、必要に
応じて置換されたヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2
、N、CF 2 、もしくはNR 8 で置き換えられ得るか、または2個のR 1 は一緒になって、オキソ基を形成し;
R 2 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、COR 8 、CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、CF 3 、CHF 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで
2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 3 は、C1〜C6アルキルまたはハロであり;
R 8 は、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキル、直鎖、分枝鎖、もしくは環
状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、も
しくはNRで置き換えられ得るか、または2個のR 8 は、これらが結合している原子と一緒に
なって、環を形成し;
R 9 は、H、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、CO 2 R、OH、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R) 2 、NRCOR、CON(R) 2 、CN、ま
たはSO 2 Rであり;
Rは、H、C1〜C6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
nは、0と4とを含めて0〜4の整数であり;そして
oは、0と4とを含めて0〜4の整数である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
R 1 は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、もしくはNR 8 で置き換えられ得るか、または2個のR 1 は一緒になって、オキソ基を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 は、F、あるいは必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、オキサゾール、チア
ゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、CH 2 OCH 3 、CH 2 F、CH 2 OCH(CH 3 ) 2 、CH 2 OCHF 2 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 OH、C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 OCH 2 CH 3 、CH(CH 2 ) 2 、
である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 2 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、CF 3 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、またはNR 8 で置き換
えられ得る、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 2 は、H、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、CH(CH 3 )CH 2 F、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 3 、CH 2 CH 3 、tBu、CH 2 CN、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 OH、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 3 )CH 2 F、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 2 CH 3 ) 2 、CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 OH、C(O)CH 3 、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CF 2 CH 3 、CH 2 CCCH 3 、CH 2 C(O)tBu、CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 OCH 3 、CH 2 C(O)CH 3 、CH 2 C(O)OCH 3 、CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 CH 3 、CH 2 CCCH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 SCH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 CH(CH 2 CH 3 ) 2 、n-ブチル、n-プロピル、
である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
nは、0、1、2、または3である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
nは、1または2である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
nは1である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
oは、0または1である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
oは0である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Aは
であり、ここで:
R 4 は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH
、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CHF 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であ
り、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えら
れ得;
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロ
アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、また
はNR 8 で置き換えられ得;
R 6 は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH
、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、こ
こで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る
か;あるいは
R 4 とR 5 、またはR 5 とR 6 との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 4 は、H、C1〜C6アルキル、ハロ、またはOCHF 2 である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 4 は、H、F、CH 3 、またはOCHF 2 である、項目11に記載の化合物。
(項目14)
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF 3 、CN、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、またはNR 8 で置き換えられ得る、項目11に記載の化合物。
(項目15)
R 5 は、H、CH 3 、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、F、Cl、CF 3 、CN、またはCH 2 OHである、請
求項11に記載の化合物。
(項目16)
R 6 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、SO 2 R 8 、SO 2 N(R 8 ) 2 、R 9 、または直鎖、
分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、S、SO、SO 2 、N、またはNR 8 で置き換えられ得る、項目11に記載の化合物。
(項目17)
R 6 は、H、CH 2 OH、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、OtBu、tBu、OCH(CH 3 ) 2 、OCH 2 C(CH 3 ) 2 OCH 3 、CH(OH)CH(CH 3 ) 2 、C(OH)(CH 2 CH 3 ) 2 、OCH 2 C(CH 3 ) 2 OH、C(CH 3 ) 2 OH、OCH 2 CH 2 OCH 3 、OCH 2 CH 2 OH、OCH 2 CH 2 CH 2 OH、CCCH 2 OCH 3 、SO 2 CH 3 、SO 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、SO 2 CH(CH 3 ) 2 、SO 2 CH 2 CH 3 、SO 2 C(CH 3 ) 3 、CON(CH 2 CH 3 ) 2 、C(CH 3 ) 2 CO 2 CH 3 、
である、項目11に記載の化合物。
(項目18)
が:
である、項目11に記載の化合物。
(項目19)
Aは、ヘテロアリールまたは複素環式である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
Aは、1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロ原子
は独立して、N、O、またはSである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Aは、1個〜3個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロ原子
は独立して、N、O、またはSである、項目19に記載の化合物。
(項目22)
Aは
であり、ここで:
R 4 は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH
、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CHF 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であ
り、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えら
れ得;
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロ
アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、また
はNR 8 で置き換えられ得;
R 6 は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH
、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、こ
こで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る
か;あるいは
R 4 とR 5 、またはR 5 とR 6 との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
項目19に記載の化合物。
(項目23)
R 4 は、HまたはC1〜C6アルキルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R 4 はHである、項目22に記載の化合物。
(項目25)
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、項目22に記載の化合物
。
(項目26)
R 5 は、H、CH 3 、またはOCH 3 である、項目22に記載の化合物。
(項目27)
R 6 は、H、CN、C1〜C6アルコキシ、またはCF 3 である、項目22に記載の化合物。
(項目28)
R 6 は、H、CN、OCH 3 、またはCF 3 である、項目22に記載の化合物。
(項目29)
Aは:
である、項目22に記載の化合物。
(項目30)
前記化合物が式IA:
を有し、式IAにおいて:
R 2 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 6 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、ヘ
テロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで
3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 7 は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、またはOCHF 2 であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
項目1に記載の化合物。
(項目31)
R 2 は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 で
あり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換え
られ得る、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R 2 は、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、CH(CH 3 )CH 2 F、CH 2 CN
、CH 2 CH 2 OH、CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、COCH 2 CH 3 、またはCOCH(CH 3 ) 2 である、項目30に記載の化合物。
(項目33)
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、また
は直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る、項目30に記載の化合物。
(項目34)
R 5 は、H、CH 3 、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、CF 3 、Cl、F、またはCH 2 OHである、項目30に記載の化合物。
(項目35)
R 6 は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ
得る、項目30に記載の化合物。
(項目36)
R 6 は、H、CH 2 OH、OCH 2 CH 3 、OtBu、OCH(CH 3 ) 2 、OCH 2 C(CH 3 ) 2 OCH 3 、CH(OH)CH(CH 3 ) 2 、OCH 2 C(CH 3 ) 2 OH、C(CH 3 ) 2 OH、OCH 2 CH 2 OCH 3 、OCH 2 CH 2 OH、OCH 2 CH 2 CH 2 OH、CCCH 2 OCH 3 、SO 2 CH 3 、SO 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、SO 2 CH(CH 3 ) 2 、SO 2 CH 2 CH 3 、SO 2 C(CH 3 ) 3 、CON(CH 2 CH 3 ) 2 、C(CH 3 ) 2 CO 2 CH 3
、
である、項目30に記載の化合物。
(項目37)
R 7 はハロである、項目30に記載の化合物。
(項目38)
R 7 はFである、項目30に記載の化合物。
(項目39)
部分が:
である、項目30に記載の化合物。
(項目40)
前記化合物が式IB:
を有し、式IBにおいて:
R 2 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 6 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、ヘ
テロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで
3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 7 は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、またはOCHF 2 であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
項目30に記載の化合物。
(項目41)
R 2 は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、また
はNR 8 で置き換えられ得る、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R 2 は、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、CH(CH 3 )CH 2 F、CH 2 CN
、CH 2 CH 2 OH、CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、COCH 2 CH 3 、またはCOCH(CH 3 ) 2 である、項目40に記載の化合物。
(項目43)
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、また
は直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る、項目40に記載の化合物。
(項目44)
R 5 は、H、CH 3 、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、CF 3 、Cl、F、またはCH 2 OHである、項目40に記載の化合物。
(項目45)
R 6 は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ
得る、項目40に記載の化合物。
(項目46)
R 6 は、H、CH 2 OH、OCH 2 CH 3 、OtBu、OCH(CH 3 ) 2 、OCH 2 C(CH 3 ) 2 OCH 3 、CH(OH)CH(CH 3 ) 2 、OCH 2 C(CH 3 ) 2 OH、C(CH 3 ) 2 OH、OCH 2 CH 2 OCH 3 、OCH 2 CH 2 OH、OCH 2 CH 2 CH 2 OH、CCCH 2 OCH 3 、SO 2 CH 3 、SO 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、SO 2 CH(CH 3 ) 2 、SO 2 CH 2 CH 3 、SO 2 C(CH 3 ) 3 、CON(CH 2 CH 3 ) 2 、C(CH 3 ) 2 CO 2 CH 3
、
である、項目40に記載の化合物。
(項目47)
R 7 はハロである、項目40に記載の化合物。
(項目48)
R 7 はFである、項目40に記載の化合物。
(項目49)
部分が:
である、項目40に記載の化合物。
(項目50)
前記化合物が式IC:
を有し、式ICにおいて、
Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテロア
リール環であり;
R 2 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、ま
たはNR 8 で置き換えられ得;
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、または直鎖
、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 6 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、ヘ
テロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで
3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得、
R 7 は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、またはOCHF 2 であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
項目1に記載の化合物。
(項目51)
前記Het環は、必要に応じて置換されたチアゾール、ピリジン、ピラゾール、オキサゾ
ール、またはオキサジアゾールである、項目50に記載の化合物。
(項目52)
pは、0または1である、項目50に記載の化合物。
(項目53)
R 7 はC1〜C6アルキルである、項目50に記載の化合物。
(項目54)
R 7 は、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、またはtBuである、項目50に記載の化合物。
(項目55)
前記Het環が
である、項目50に記載の化合物。
(項目56)
R 2 は、C1〜C6アルキルまたは直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここ
で2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る、
項目50に記載の化合物。
(項目57)
R 2 は、CH 2 CH 3 、tBu、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、または
である、項目50に記載の化合物。
(項目58)
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロである、項目50に記載の
化合物。
(項目59)
R 5 は、H、CH 3 、OCH 3 、F、またはClである、項目50に記載の化合物。
(項目60)
R 6 は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ
得る、項目50に記載の化合物。
(項目61)
R 6 は、OCH(CH 3 ) 2 、C(CH 3 ) 2 OH、OCH 2 CH 2 OH、OCH 2 CH 2 CH 2 OH、
である、項目50に記載の化合物。
(項目62)
前記化合物が式ID:
を有し、式IDにおいて、
前記Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテ
ロアリール環であり;
R 2 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、ま
たはNR 8 で置き換えられ得;
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、または直鎖
、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 6 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、ヘ
テロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで
3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得、
R 7 は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、またはOCHF 2 であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
項目1に記載の化合物。
(項目63)
前記Het環は、必要に応じて置換されたチアゾール、ピリジン、ピラゾール、オキサゾ
ール、またはオキサジアゾールである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
pは、0または1である、項目62に記載の化合物。
(項目65)
R 7 はC1〜C6アルキルである、項目62に記載の化合物。
(項目66)
R 7 は、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、またはtBuである、項目62に記載の化合物。
(項目67)
前記Het環が
である、項目62に記載の化合物。
(項目68)
R 2 は、C1〜C6アルキルまたは直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここ
で2個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る、
項目62に記載の化合物。
(項目69)
R 2 は、CH 2 CH 3 、tBu、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、または
である、項目62に記載の化合物。
(項目70)
R 5 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロである、項目62に記載の
化合物。
(項目71)
R 5 は、H、CH 3 、OCH 3 、F、またはClである、項目62に記載の化合物。
(項目72)
R 6 は、H、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで3個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、N、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ
得る、項目62に記載の化合物。
(項目73)
R 6 は、OCH(CH 3 ) 2 、C(CH 3 ) 2 OH、OCH 2 CH 2 OH、OCH 2 CH 2 CH 2 OH、
である、項目62に記載の化合物。
(項目74)
前記化合物が以下の表:
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目75)
項目1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物
。
(項目76)
電位開口型ナトリウムイオンチャネルを:
患者;または
生物学的サンプル;
において阻害する方法であって、該方法は、項目1に記載の化合物または組成物を、該
患者に投与するか、または該生物学的サンプルに接触させる工程を包含する、方法。
(項目77)
前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがNaV 1.7である、項目76に記載の方法。
(項目78)
被験体において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目79)
前記方法が、大腿骨癌性疼痛;非悪性慢性骨痛;慢性関節リウマチ;変形性関節症;脊髄狭窄;神経障害性腰痛;神経障害性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;線維筋痛症;側頭下顎関節痛;慢性内臓痛、腹痛;膵臓痛;IBS痛;慢性および急性頭痛;片頭痛;群発性頭痛を含めた緊張性頭痛;慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛;糖尿病性ニューロパチー;HIV関連ニューロパチー;三叉神経痛;シャルコー−マリートゥースニューロパチー;遺伝性感覚ニューロパチー;末梢神経損傷;疼痛性神経腫;異所性近位および遠位興奮;神経根症;化学療法誘発性神経障害性疼痛;放射線療法誘発性神経障害性疼痛;乳房切除後疼痛;中枢性疼痛;脊髄損傷疼痛;卒中後疼痛;視床痛;複合性局所疼痛症候群;幻肢痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性術後疼痛;急性筋骨格疼痛;関節痛;機械的腰痛;頸痛;腱炎;損傷/運動痛;急性内臓痛、腹痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;胸痛、心臓痛;骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛;帝王切開疼痛;急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛;急性間欠的疼痛、子宮内膜症;急性帯状疱疹疼痛:鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつ病の疼痛;らい病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎疼痛;ギランバレー疼痛;痛む脚と動く足趾;ハグルンド症候群;肢端紅痛症疼痛;ファブリー病疼痛;尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患;機能亢進膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およびII型;広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するために使用される、78に記載の方法。
1つの局面において、本発明は、式I:
式Iにおいて、各存在について独立して:
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、もしくはNR8で置き換えられ得るか、または2個のR1は一緒になって、オキソ基を形成し;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、CF3、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル、COR8、CO2R8、CON(R8)2、CF3、CHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R3は、C1〜C6アルキルまたはハロであり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキル、直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、もしくはNRで置き換えられ得るか、または2個のR8は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
R9は、H、CF3、CHF2、CH2F、CO2R、OH、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、またはSO2Rであり;
Rは、H、C1〜C6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
nは、0と4とを含めて0〜4の整数であり;そして
oは、0と4とを含めて0〜4の整数である。
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
式Iの化合物および上記実施形態の付随する定義を特徴とする。
Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環式の(C1〜C8)-R9であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
式Iの化合物および付随する定義を特徴とする。
表1
患者;または
生物学的サンプル;
において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを阻害する方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物または組成物を、この患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。別の実施形態において、この電位開口型ナトリウムイオンチャネルは、NaV 1.7である。
a)還元剤(例えば、NaBH4またはNaCNBH3)、溶媒(例えば、MeOH);b)溶媒(例えば、EtOH)、還流;c)H+:プロトン性酸(例えば、メタンスルホン酸無水物)、塩基(例えば、iPr2NEt)、溶媒(例えば、THF);d)PMBまたはBnとしてのPG1について:触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);e)R2X(X=ハロ、OTs):塩基(例えば、NaHCO3またはNaH、ジイソプロピルエチルアミン)、溶媒(例えば、DMFまたはCH2Cl2)あるいはR2X(X=CHO):還元剤(例えば、NaCNBH3またはNaBH4)、溶媒(例えば、EtOH)f)酸不安定保護基としてのPG2:H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、CH2Cl2またはジオキサン)。
a)還元剤(例えば、NaBH4またはNaCNBH3);溶媒(例えば、MeOH);b)溶媒(例えば、EtOH)、還流;c)H+:プロトン性酸(例えば、HBr);d)PG1=Bocについて:Boc2O、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、DCM);e)PG2=ベンジルについて:触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH);f)R2X(X=ハロ、OTs):塩基(例えば、NaHCO3またはNaH、ジイソプロピルエチルアミン)、溶媒(例えば、DMFまたはCH2Cl2)あるいはR2X(X=CHO):還元剤(例えば、NaCNBH3またはNaBH4)、溶媒(例えば、EtOH)g)PG2=Bocの場合;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、ジオキサンまたはCH2Cl2)。
a)塩基(例えば、iPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF);b)塩基(例えば、iPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF);c)H+(例えば、p-トルエンスルホン酸)、80℃;d)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH)、e)R2X(X=ハロ、OTs):塩基(例えば、NaHCO3またはNaH、ジイソプロピルエチルアミン)、溶媒(例えば、DMFまたはCH2Cl2)あるいはR2X(X=CHO):還元剤(例えば、NaCNBH3またはNaBH4)、溶媒(例えば、EtOH)f)PG2=Bocの場合;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、ジオキサンまたはCH2Cl2)。
a)アミン(例えば、ベンジルアミン)、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール);b)触媒(例えば、Pd(PPh3)4)、配位子(例えば、PPh3)、(Z)-ジ酢酸ブタ-2-エン-1,4-ジイル、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン)。
a)PG2のための脱保護条件:H+(例えば、HClまたはTFA);b)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2);c)オゾン、還元的後処理(例えば、NaBH4)、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール);d)R-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、NaH、KOtBu、NaOtBu)、溶媒(例えば、THF、DMF、CH3CN);e)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);f)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);g)還元的アミノ化条件、例えば、NaBH(OAc)3、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド;h)求核芳香族置換条件、例えば、ハロゲン化アリール、DMSO、K2CO3、加熱;i)Pdにより媒介されるアミンアリール化条件:触媒(例えば、Pd2(dba)3またはPd(OAc)2)、配位子(例えば、rac-BINAPまたはDPPF)、塩基(NaOtBuまたはKOH)、溶媒(例えば、トルエンまたはジオキサン)。
a)カテコールボラン、触媒(例えば、Rh(PPh3)3Cl)、溶媒(例えば、THFジエチルエーテル、ジオキサン;塩基性酸化的後処理(例えば、aq.H2O2/NaOH);b)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);c)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)。
a)PG2のための脱保護条件:H+(例えば、HClまたはTFA);b)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2);c)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、ギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH);f)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);g)還元的アミノ化条件、例えば、NaBH(OAc)3、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド;h)求核置換条件、例えば、ハロゲン化アリール、DMSO、加熱;i)Pdにより媒介されるアミンアリール化条件:触媒(例えば、Pd2(dba)3またはPd(OAc)2)、配位子(例えば、rac-BINAPまたはDPPF)、塩基(NaOtBuまたはKOH)、溶媒(例えば、トルエンまたはジオキサン)。
a)酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);b)酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);c)酸化剤(例えば、NaClO2)、溶媒(例えば、tBuOH/水);d)アルキル化剤(例えば、MeI、硫酸ジメチル)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DMF);e)Grignard試薬またはアルキルリチウム(例えば、メチルマグネシウムハライドまたはメチルリチウム)、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン);f)脱保護条件、例えば、PG1=ベンジルの場合:触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);g)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)。
a)保護アミン(例えば、N-ベンジル-2-メチルプロパ-2-エン-1-アミン)、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール);b)I2、溶媒(例えば、H2O、DCM、MTBE、ジエチルエーテル、THF)、塩基(例えば、NaHCO3、K2CO3、Et3N);c)還元剤(例えば、NaBH4またはLiAlH4)、溶媒(例えば、DMSOまたはTHF);d)PG2=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA);e)PG3=トリフルオロアセテート;トリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸エチル、塩基(例えば、ピリジンまたはEt3N);f)PG1=ベンジル;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);g)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);h)塩基(例えば、NaOH、K2CO3、Na2CO3)、溶媒(例えば、MeOH、EtOH、H2O)。
a)アミン(例えば、p-メトキシベンジルアミン)、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール);b)2-ハロ-2-アリールアセチルクロリド、塩基(例えば、Et3N、i-PrNEt2、ピリジン)、溶媒(例えば、THF、DCM、CH3CN);c)塩基(例えば、NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu)、溶媒(例えば、THF、DMF、CH3CN、DMSO、t-BuOH);d)PG1=PMB;酸化剤(例えば、CANまたはDDQ)、溶媒(例えば、H2O/CH3CNまたはDCM、DMF、ジオキサン);e)PG2=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA);f)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2);g)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)。
a)アルデヒド(例えば、3-メチルブタナール)、還元剤(例えば、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN)、溶媒(例えば、メタノール、THF、DCM、DCE);b)PG1=トリフルオロアセテート;トリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸エチル、塩基(例えば、ピリジンまたはEt3N);c)PG2=ベンジル;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);d)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2);e)塩基(例えば、NaOH、K2CO3、Na2CO3)、溶媒(例えば、MeOH、EtOH、H2O);f)2-ハロ-2-アリールアセチルクロリド、塩基(例えば、Et3N、i-PrNEt2、ピリジン)、溶媒(例えば、THF、DCM、CH3CN);g)塩基(例えば、NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu)、溶媒(例えば、THF、DMF、CH3CN、DMSO、t-BuOH)。
a)N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、塩基(例えば、LiHMDS、NaHMDS、LDA)、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル);b)アルキニルマグネシウムハライド、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル);c)ヒドラジン、溶媒(例えば、MeOH、EtOH、i-PrOH);d)R7-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu)、溶媒(例えば、THF、DMF、CH3CN、DMSO、t-BuOH);e)PG=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA);f)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2)。
a)アルキルマグネシウムハライド、溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル);b)DMF-DMA;c)ヒドラジン、溶媒(例えば、MeOH、EtOH、i-PrOH);d)PG1=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA)。
a)PG1=Bocの場合;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、iPrOH、EtOH、ジオキサンまたはCH2Cl2);b)A-CO2H;カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2)c)i.酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);ii.酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);iii.酸化剤(例えば、NaClO2)、溶媒(例えば、tBuOH/水);d)塩基(例えば、LiOHまたはNaOH)、溶媒(例えば、THFまたはジオキサンまたはMeOH)、水。
a)活性化/脱水試薬(例えば、T3P、HATU、EDCI)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、2-メチルテトラヒドロフラン、DMF);b)PG1=Bocの場合;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、iPrOH、EtOH、ジオキサンまたはCH2Cl2)。
a)活性化/脱水試薬(例えば、T3P、HATU、EDCI)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、2-メチルテトラヒドロフラン、DMF);b)PG1=ベンジルの場合;i.クロロギ酸1-クロロエチル、溶媒(例えば、DCE);ii.MeOH;c)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、EtOH、CH3CN)。
a)カップリング剤(例えば、T3P、HATU、EDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはDIEA)、溶媒(例えば、2-メチルテトラヒドロフラン、DMFまたはCH3CN);b)i.酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);ii.酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);c)X=S、(例えば、Lawesson試薬またはP2S5)、溶媒(例えば、THFまたはトルエン);d)X=O、脱水試薬(例えば、POCl3、I2/Ph3PまたはBurgess塩)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、トルエン、DCM、THF);e)PG1=Boc;H+(例えば、HClまたはTFA)、溶媒(例えば、iPrOH、EtOH、ジオキサンまたはCH2Cl2)。
a)カップリング剤(例えば、T3P、HATU、EDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはDIEA)、溶媒(例えば、2-メチルテトラヒドロフラン、DMFまたはCH3CN);b)i.酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);ii.酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);c)X=S、(例えば、Lawesson試薬またはP2S5)、溶媒(例えば、THFまたはトルエン);d)X=O、脱水試薬(例えば、POCl3、I2/Ph3PまたはBurgess塩)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、トルエン、DCM、THF);e)PG=ベンジル;(例えば、Pd/C、またはPd(OH)2/C、H2またはギ酸アンモニウム)溶媒(例えば、iPrOH、EtOHまたはCH3CN);f)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、EtOH、CH3CN)。
a)i.酸化剤(例えば、OsO4、NMO)、溶媒(例えば、アセトン/水);ii.酸化剤(例えば、NaIO4)、溶媒(例えば、THF/水);b)水酸化アンモニウム、アルデヒド/アシル等価物(例えば、置換/非置換グリオキサール、置換2-アセトキシケトン、α-ブロモケトン)、溶媒(例えば、MeOH);c)NaH、MeI、DMF/THF;d)PG1=ベンジル;(例えば、Pd/C、またはPd(OH)2/C、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、iPrOH、EtOHまたはCH3CN);e)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、EtOH、CH3CN)。
a)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、H2またはギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH);b)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);c)X(X=脱離基:MsCl、TsCl)、塩基(例えば、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DMF);d)R7-NH-R7(R7、R7=アルキル、シクロアルキルまたは複素環、塩基(例えば、NaH)、溶媒(例えば、DCM、THF、DMF)。
a)2-ハロ-2,2-ジ置換酢酸エチル、溶媒(例えば、DMF,THF、DCM、CH3CN);b)塩基(例えば、KOtBu)、溶媒(例えば、THF);c)還元剤(例えば、ボラン-ジメチルスルフィド)、溶媒(例えば、THF);d)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);e)還元的アミノ化条件、例えば、NaBH(OAc)3、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド;f)求核置換条件、例えば、ハロゲン化アリール、DMSO、加熱;g)PGのための脱保護条件:H+(例えば、HClまたはTFA);h)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2)。
a)PG1=ベンジルの場合;触媒(例えば、Pd/CまたはPd(OH)2/C)、水素源(例えば、ギ酸アンモニウム)、溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはiPrOH,);b)R2-X(X=脱離基:ハロ、OTs、OTf)、塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N)、溶媒(例えば、THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF);c)ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、DCM;d)PG2のための脱保護条件:H+(例えば、HClまたはTFA);e)A-CO2H、カップリング剤(例えば、HATUまたはEDCI)、塩基(例えば、Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例えば、DMF、CH3CNまたはCH2Cl2)。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されたように、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害(例えば、不安症およびうつ病)、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙げられるがこれらに限定されない、疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような化合物のいずれかを含有し、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施形態において、これらの組成物は必要に応じて、1種以上のさらなる治療剤をさらに含有する。
なお別の局面において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害(例えば、不安症およびうつ病)、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
(1)オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
(2)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック;
(3)バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール(butabital)、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール(theamylal)またはチオペンタール;
(4)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
(5)鎮静作用を有するHiアンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルサイクリジン;
(6)鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾン;
(7)骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン(orphrenadine);
(8)NMDAレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物であるデキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(R)、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用処方物)、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル(perzinfotel)(NR2Bアンタゴニストが挙げられる)、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル(traxoprodil)または(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−l−ピペリジニル]−l−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(lH)−キノリノン;
(9)α−アドレナリン作用性物質、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−l,2,3,4−テトラヒドロイソキノロ−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
(10)三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
(11)鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロアート;
(12)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3アンタゴニスト、NK−2アンタゴニストまたはNK−Iアンタゴニスト、例えば、([α]R,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[l,4]ジアゾシノ[2,l−g][l,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(lR)−l−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−l,2−ジヒドロ−3H−l,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)または3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
(13)ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
(14)COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ(deracoxib)、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ(lumiracoxib);
(15)コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
(16)精神遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール(sonepiprazole)、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス(bifeprunox)、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、パリペリドン(balaperidone)、パリンドレ(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント(osanetant)、リモナバント(rimonabant)、メクリネルタント(meclinertant)、Miraxion(R)またはサリゾタン(sarizotan);
(17)バニロイドレセプターアゴニスト(例えば、レシニフェラトキシン(resinferatoxin))またはアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン);
(18)β−アドレナリン作用性、例えば、プロプラノロール;
(19)局所麻酔薬、例えば、メキシレチン;
(20)コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン;
(21)5−HTレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、5−HTi B/I Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン;
(22)5−HT2Aレセプターアンタゴニスト、例えば、R(+)−α−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−l−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907);
(23)コリン作用性(ニコチン様)鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−l−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチン;
(24)Tramadol(登録商標);
(25)PDEV阻害剤、例えば、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−l−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−l−メチル−3−n−プロピル−l,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,l’:6,l]−ピリド[3,4−b]インドール−l,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−l−イル−l−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,l−f][l,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−l−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−l−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(l−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−lH−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(l−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;(z)α−2−δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(l[α],3[α],5[α])(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(lR,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(l−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(IH−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(l−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸;
(26)カンナビノイド;
(27)代謝生成物産生グルタメートサブタイプ1レセプター(mGluRl)アンタゴニスト;
(28)セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセティン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン;
(29)ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン(buproprion)、ブプロピオンの代謝産物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(R))、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチン;
(30)二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝産物であるO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン;
(31)誘導一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤、例えば、S−[2−[(l−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(l−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(l−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(l−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(lR,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−l−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−S−クロロ−S−ピリジンカルボニトリル;2−[[(lR,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−l−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(lR,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−l−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3ピリジンカルボニトリル、2−[[(lR,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィド;
(32)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル;
(33)プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト、例えば、N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−lH−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−l−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(15)−l−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
(34)ロイコトリエンB4アンタゴニスト;例えば、l−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870、
(35)5−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−l−メチル−2−キノロン(ZD−2138)、または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル),l,4−ベンゾキノン(CV−6504);
(36)ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン;
(37)5−HT3アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン;ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
2-アミノ-1-フェニル-エタノール(12.0g,87.48mmol)のメタノール(60mL)中の溶液に、ベンズアルデヒド(9.3g,8.9mL,87.48mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(3.3g,87.48mmol)を添加した。この反応混合物を次第に室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、そして濾過した。その残渣を冷イソプロパノールですすぎ(3回)、次いで減圧中で乾燥させて、2-(ベンジルアミノ)-1-フェニルエタノールを白色結晶として得た(14.0g,70%)。ESI-MS m/z calc. 227.1, found 228.2 (M+1)+; 保持時間:0.8分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.37 - 7.27 (m, 8H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 2H)。
2-(ベンジルアミノ)-1-フェニルエタノール(5.3g,23.44mmol)および1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル(5.0g,23.44mmol)のエタノール(30mL)中の溶液を75℃で一晩加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその粗製物質を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ESI-MS m/z calc. 440.2, found 441.7 (M+1)+; 保持時間:1.41分(3分間の実行)。
4-[[ベンジル-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.2g,14.07mmol)にHBr(48%w/wを60mL)を添加し、そしてこの反応混合物を55℃で10時間撹拌した。この反応混合物を減圧中でエバポレートし、その水性物質を50%水性NaOHでpH13まで塩基性化し、次いでDCM(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ベンジル-2-フェニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(4.4g,97%)を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。ESI-MS m/z calc. 322.2, found 323.7 (M+1)+; 保持時間: 1.72分(3分間の実行)。
DCM(15mL)中の粗製4-ベンジル-2-フェニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(4.1g,12.72mmol)にBoc2O(2.8g,2.9mL,12.72mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を0%から60%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-ベンジル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを白色泡状物として得た(3.6g,66%)。ESI-MS m/z calc. 422.3, found 423.7 (M+1)+; 保持時間: 1.71分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.38 - 7.25 (m, 10H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
エタノール(16mL)中の10-ベンジル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.58g,3.74mmol)およびPd(OH)2(280mg,0.40mmol)にギ酸アンモニウム(1.10g,17.39mmol)を添加しそしてこの反応混合物を60℃で40分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、最初の体積の10%まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性NaHCO3(pH10)/ブラインで洗浄した。その水性物質を酢酸エチルでさらに抽出し、そして合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.15g,93%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 332.2, found 333.3 (M+1)+; 保持時間: 1.13分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40 - 7.23 (m, 5H), 4.69 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 3.76 (br. s, 2H), 3.31 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 35.5, 12.4 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 12.3, 10.8 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, J = 12.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 11H)。
エタノール中の10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.98g,2.93mmol)およびNaHCO3(0.99g,11.73mmol)に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.82g,545μL,3.52mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で6時間加熱した。この反応混合物を冷却し、固体沈殿物を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をDCMに溶解させ、そして1:1のNaOH(1N):NaHCO3、次いでブラインで順番に洗浄した。その有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、10-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.15g,95%)を得た。ESI-MS m/z calc. 414.2, found 415.3 (M+1)+; 保持時間: 2.46分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.26 (m, 5H), 4.81 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 3.73 (s,2H), 3.31 (s, 1H), 3.09 (s,1H), 2.98 (m, 3H), 2.74 (dd, J =11.0, 1.5 Hz, 1H), 2.51 (d, J =14.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m,2H), 1.58 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
ジクロロメタン(5mL)中の10-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(779mg,1.86mmol)に2,2,2-トリフルオロ酢酸(5mL,64.90mmol)を室温で添加した。この反応混合物を40分間撹拌し、次いでジクロロメタン(75mL)で希釈し、そしてその有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム(2回)、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、10-フェニル-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンを琥珀色油状物として得た(585mg,99%)。ESI-MS m/z calc. 314.2, found 315.3 (M+1)+; 保持時間: 1.29分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.44 - 7.25 (m, 5H), 4.82 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.06 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 3H), 2.34 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, J = 16.0, 8.7, 5.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H)。
8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(735mg,2.21mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、アセトアルデヒド(107mg,136μL,2.43mmol)、次いでシアノホウ素化水素ナトリウム(195mg,1.5mL,3.10mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(50mL)で希釈し、1:1の水性飽和NaHCO3/25%NaOH(10mL)で洗浄し、そしてその水層をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮し、そして(0%から75%のEtOAc/DCM)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-エチル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(540mg,68%)を粘性黄色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 360.5, found 361.7 (M+1)+; 保持時間: 1.15分(3分間の実行)。
DCM(1.5mL)中の8-エチル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(540mg,1.50mmol)に2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL,12.98mmol)を添加し、そしてこの溶液を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(50mL)で希釈し、1:1の飽和水性Na2CO3/NaHCO3(10ml)で洗浄し、そしてその水性物質をDCM(2×25mL)でさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過して、8-エチル-10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(390mg,100%)を淡黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS m/z calc. 260.4, found 261.3 (M+1)+; 保持時間: 0.3分(3分間の実行)。
N-ベンジル-2-メチル-プロパ-2-エン-1-アミン(0.57g,3.52mmol)および1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.75g,3.52mmol)のエタノール(4mL)中の混合物を密封容器内80℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮して、4-[[ベンジル(2-メチルアリル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.32g,100%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 374.5, found 375.7 (M+1)+; 保持時間: 1.24分(3分間の実行)。
4-[[ベンジル(2-メチルアリル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g,3.20mmol)の2-メトキシ-2-メチル-プロパン(11mL)中の溶液に、水性NaHCO3(1Mを4.3mL,4.30mmol)、次いでヨウ素(0.9g,181μL,3.52mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を手早く16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、5mLの水性1M Na2S2O3でクエンチし、激しく振盪し、そして分離した。その有機層を1:1の飽和水性NaHCO3/1M水性Na2S2O3(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、ヨウ化物中間体を無色油状物として得た。この油状物をDMSO(4mL)に溶解させ、そしてNaBH4(0.1g,3.81mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で2時間加熱した。NaBH4のさらなるアリコート(0.05g,1.32mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で2時間加熱した。冷却後、この反応を5Mの水性HCl(5mL)でクエンチし、15分間撹拌し、次いで5Mの水性NaOH(5mL)および1Mの水性Na2S2O3(5mL)を添加した。この反応混合物を16時間激しく撹拌し、次いで酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、次いで0%から100%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(0.5g,42%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 374.5, found 375.7 (M+1)+; 保持時間: 1.24分(3分間の実行)。
2-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(560mg,1.50mmol)に塩化水素(ジオキサン中4Mを7.5mL,29.90mmol)を添加し、その後、エタノール(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、水(5mL)に溶解させ、メチルtert-ブチルエーテル(5mL)で洗浄し、固体のNaHCO3で塩基性化し、次いで50%の水性NaOHでpH13〜14に調整した。その水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、2-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(400mg,98%)を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。ESI-MS m/z calc. 274.4, found 275.5 (M+1)+; 保持時間: 0.75分(3分間の実行)。
DCM(2mL)中の2-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(170mg,0.62mmol)およびピリジン(98mg,100μL,1.24mmol)に、-78℃で、トリフルオロ酢酸無水物(130mg,86μL,0.62mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を16時間かけて室温まで温めた。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(8-ベンジル-10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(160mg,70%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 370.4, found 371.1 (M+1)+; 保持時間: 1.48分(3分間の実行)。
酢酸(100μL,1.76mmol)、Pd(OH)2(11mg,0.02mmol)、1-(8-ベンジル-10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(80mg,0.22mmol)、HCl(ジオキサン中4Mを108μL,0.43mmol)およびエタノール(2mL)の混合物を、85psiの水素の雰囲気で3日間処理した。この反応混合物を濾過し、そしてその触媒をメタノールで洗浄し、次いで減圧中で濃縮して、1-(10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン酢酸塩を黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 280.1, found 281.5 (M+1)+; 保持時間: 0.91分(3分間の実行)。
エタノール(1.4mL)中の1-(10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン酢酸塩(90mg,0.26mmol)にNaHCO3(89mg,1.06mmol)、次いでヨードエタン(42μL,0.53mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で5時間、次いで室温で72時間加熱し、次いで精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、1-(8-エチル-10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン塩酸塩(47mg,52%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 308.2, found 309.7 (M+1)+; 保持時間: 0.90分(3分間の実行)。
1-(8-エチル-10,10-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン塩酸塩(47mg,0.14mmol)および水酸化リチウム(10mg,0.42mmol)に、水(0.15mL)およびTHF(0.6mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(10mL)/1:1のブライン:NH4OH(2mL)の間で分配し、DCM(5×10mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-エチル-2,2-ジメチル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(24mg,81%)を得た。ESI-MS m/z calc. 212.2, found 213.5 (M+1)+; 保持時間: 0.19分(3分間の実行)。
脱気したTHF(75mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(487mg,0.42mmol)およびトリフェニルホスフィン(442mg,1.69mmol)に、トリエチルアミン(2.35mL,16.85mmol)を添加した。この反応混合物を窒素の雰囲気下で1時間撹拌した。4-[(ベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.7g,8.43mmol)の脱気したTHF(10mL)中の溶液をカニューレを通して添加し、その後、酢酸[(Z)-4-アセトキシブタ-2-エニル](1.35mL,8.47mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封した耐圧フラスコ内で45℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、-15℃まで冷却し、そしてその固体をセライト(登録商標)での濾過により除去した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を0%から60%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-ベンジル-8-ビニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.9g,92%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 5.77 (ddd, J = 17.3, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.23 (m, 1H), 5.13 (dt, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.53 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 11.1, 1.4 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 11H)。
アセトン(19mL)および水(2mL)中の10-ベンジル-8-ビニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.07g,5.56mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(725mg,6.19mmol)に、水中の四酸化オスミウム(2.5%w/wを704μL,0.06mmol)を滴下により添加し、そしてこの溶液を2時間撹拌した。この反応混合物を1Mのチオ硫酸ナトリウム(50mL)でクエンチし、そして5分間撹拌し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出し、飽和水性NaHCO3(30mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、ジオール中間体を得た。このジオールをDCM(20mL)で希釈し、中性アルミナのプラグで濾過し、20%のMeOH/DCM(>1L)で徹底的に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.10g,93%)を白色泡状物として得た。ESI-MS m/z calc. 406.5, found 407.7 (M+1)+; 保持時間: 1.13 (3分間の実行) 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 4H), 3.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (tt, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.59 (ddd, J = 11.7, 8.5, 2.3 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 8.9, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 1H)。
THF(35mL)中の8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.5g,3.69mmol)に、NaIO4(2g,9.4mmol)を添加し、その後、H2O(13mL)を添加した。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで減圧中で濃縮し、そしてその残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。その水層を酢酸エチル(2×50mL)でさらに抽出した。その有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この中間体アルデヒド(約1.4g)にtBuOH(17mL)および2-メチルブタ-2-エン(10.5mL,99.04mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却した。NaClO2(1.1g,9.65mmol)およびNaH2PO4(1.33g,9.67mmol)の水(17mL)中の溶液を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、次いで酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製酸を黄色油状物として得た。この油状物をトルエン(2.5mL)およびメタノール(2.5mL)に溶解させ、次いでジアゾメチル(トリメチル)シラン(ヘキサン中2Mを1.85mL,3.69mmol)を、かすかな黄色が持続するまで滴下により添加した。酢酸を添加して、溶液を無色にした(2滴)。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで0%から70%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ベンジル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(1g,67%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37 - 7.20 (m, 5H), 4.43 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.14 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 11.3, 0.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 19.9, 8.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.69 - 1.46 (m, 3H), 1.43 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 404.5, found 405.7 (M+1)+; 保持時間: 1.62 (3分間の実行)。
4-ベンジル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(670mg,1.66mmol)、ギ酸アンモニウム(623mg,9.936mmol)およびパラジウム(活性炭担持の10wt.%)(353mg,3.31mmol)のEtOH(5mL)中の混合物を65℃で50分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてEtOAc/1Mの水性NaOHの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチルを泡状物として得た(386mg,74%)。ESI-MS m/z calc. 314.2, found 315.5 (M+1) + ; 保持時間: 0.99分(3分間の実行)。
トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(164μL,1.06mmol)を、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(222mg,0.71mmol)およびNaHCO3(237mg,2.83mmol)の無水EtOH(6mL)中の溶液に室温で添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、キャップで密封し、そして70℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をDCM中0%から30%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(197mg,68%)を得た。ESI-MS m/z calc. 410.4, found 411.5 (M+1)+; 保持時間: 2.08分(3分間の実行)。
4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル2-メチル(197mg,0.48mmol)をMeOH(1mL)/H2O(1mL)に溶解させ、その後、LiOH(46mg,1.92mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を水(2mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却し、次いで酢酸(115mg,109μL,1.92mmol)を滴下により添加した(pH=5)。その生成物をEtOAc/水の間で分配し、その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう1回抽出した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物を得た。この油状物を2回、トルエンと共エバポレートし、そして高真空下で乾燥させて、9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸(142mg,77%)を白色泡状物として得た。ESI-MS m/z calc. 382.4, found 383.5(M+1)+; 保持時間: 1.58分(3分間の実行)。
2-メチルテトラヒドロフラン(3.1mL)中の9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸(418mg,1.15mmol)、1-アミノブタン-2-オン(156mg,1.26mmol)およびプロパンホスホン酸無水物(T3P)(1.095g,50%w/wを1.0mL,1.72mmol)に、トリエチルアミン(640μL,4.59mmol)を室温で添加した。次いで、この反応混合物を40℃で5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、次いでDCM中0%から50%のEtOAc使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2-オキソブチル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(300mg,60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40 - 7.30 (m, 1H), 6.09 - 5.64 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.77 (ddt, J = 10.9, 7.5, 6.3 Hz, 2H), 3.39 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 2.95 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 3H), 2.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 433.2, found 434.5 (M+1)+; 保持時間: 1.78分(3分間の実行)。
THF(2mL)中の4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2-オキソブチル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(200mg,0.46mmol)に、Burgess塩(275mg,1.15mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素雰囲気下75℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAcと飽和水性NaHCO3との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう1回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得た。その残渣をDCM中0%から20%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(160mg,84%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 415.2, found 416.5 (M+1)+; 保持時間: 2.06分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.69 (s, 1H), 6.06 - 5.68 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.58 (m, 2H), 3.37 - 3.01 (m, 3H), 2.87 - 2.59 (m, 6H), 2.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(154mg,0.37mmol)のDCM(0.4mL)中の溶液に、HCl(ジオキサン中4Mの溶液を464μL,1.85mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒および過剰なHClを減圧下で除去し、そしてその残渣をEt2Oで粉砕して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(138mg,96%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 315.2, found 316.3 (M+1)+; 保持時間: 1.07分(3分間の実行)。
2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)中の9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸(520mg,1.43mmol)、プロパ-2-エン-1-アミン(118μL,1.57mmol)およびT3P(50%w/wを2.12mL,3.59mmol)に、トリエチルアミン(597μL,4.28mmol)を室温で添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液(3mL)でクエンチし、そしてさらに10分間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、そしてその層を分離した。その水層をEtOAcでもう1回抽出し、そして合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物にした。その残渣をヘキサン中0%から50%のEtOAc使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(アリルカルバモイル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(480mg,83%)を得た。ESI-MS m/z calc. 403.2, found 404.5 (M+1)+; 保持時間: 1.78分(3分間の実行) 。
アセトン(4.5mL)および水(480μL)中の2-(アリルカルバモイル)-4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(480mg,1.19mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(153mg,1.31mmol)に、水中の四酸化オスミウム(4%w/wを75.63μL,0.01mmol)を滴下により添加し、そしてこの溶液を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物を1Mのチオ硫酸ナトリウム(12mL)でクエンチし、そして5分間撹拌し、次いでEtOAcで抽出し、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(520mg,99%)を得、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS m/z calc. 437.2, found 438.5 (M+1)+; 保持時間: 1.54分(3分間の実行)。
THF(10mL)中の4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(422mg,0.96mmol)に、NaIO4(522mg,2.44mmol)を添加し、その後、H2O(4mL)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム/酢酸エチルの間で分配した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出した。その有機物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2-オキソエチル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(377mg,96%)を白色固体として得、これを精製せずに次の工程に持ち越した。ESI-MS m/z calc. 405.2, found 406.5 (M+1)+; 保持時間: 1.32分(3分間の実行)。
THF(3mL)中の4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((2-オキソエチル)カルバモイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(331mg,0.82mmol)に、Burgess塩(486mg,2.04mmol)を添加した。この反応混合物を窒素の雰囲気下70℃で20分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcと飽和水性NaHCO3との間で分配し、その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう1回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得た。その残渣をDCM中0%から30%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(オキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(121mg,38%)をオフホワイトの泡状物として得た。ESI-MS m/z calc. 387.2, found 388.3 (M+1)+; 保持時間: 1.81分(3分間の実行)。
HCl(ジオキサン中4Mを781μL,3.12mmol)を、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(オキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(121mg,0.31mmol)のDCM(0.7mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒および過剰なHClを減圧下で除去し、そして得られた固体をメタノール(3mL)に溶解させ、そしてWaters質量分離(mass directed)LC/MS:(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製した。所望の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、4-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(オキサゾール-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(95mg,94%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 287.1, found 288.3 (M+1)+; 保持時間: 0.96分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.22 (tt, J = 55.1, 4.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 3.19 - 2.79 (m, 8H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 11.9, 1.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.65 (dd, J = 15.1, 3.9 Hz, 1H)。
T3P(591mg,50%w/wを553μL,0.93mmol)を、9-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸(142mg,0.37mmol)、1-アミノプロパン-2-オン塩酸塩(41mg,0.37mmol)およびEt3N(188mg,259μL,1.86mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(706μL)中の混合物に添加した。次いで、この反応混合物を45℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc/飽和水性NaHCO3の間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、暗色泡状物にした。その粗製生成物をDCM中0%から50%のEtOACを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-(アセトニルカルバモイル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,49%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 437.5, found 438.7 (M+1)+; 保持時間: 1.01分(3分間の実行)。
10-(アセトニルカルバモイル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,0.18mmol)を無水THF(1.5mL)に溶解させ、その後、Lawesson試薬(114mg,0.27mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素の雰囲気下70℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をDCM中0%から10%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-(5-メチルチアゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(95mg,100%)を得た。ESI-MS m/z calc. 435.5, found 436.5 (M+1)+; 保持時間: 1.67分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.54 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 9.4, 0.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 3H), 2.72 (dd, J = 11.4, 0.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。
塩化水素(ジオキサン中4Mの溶液を229μL,0.9160mmol)を、無水ジクロロメタン(1mL)中の10-(5-メチルチアゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(95mg,0.18mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。過剰なHClおよび溶媒を減圧下で除去して、10-(5-メチルチアゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(74mg,99%)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 335.1, found 336.5 (M+1)+; 保持時間: 0.91分(3分間の実行)。
THF(25mL)中の8-(2,2-ジフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3,10-ジカルボン酸3-tert-ブチルO10-メチル(1.50g,3.96mmol)および粉末状(N,O)-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(654mg,6.71mmol)に、-78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン(1Mを12.6mL,12.6mmol)を5分間かけて添加した。この混合物を同じ温度で15分間撹拌し、次いで、これを0℃まで温め、そしてさらに30分間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NH4Cl(30mL)でクエンチし、エーテル(3×50mL)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.38g,85%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 407.2, found 408.5 (M+1)+; 保持時間: 1.59分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.93 - 5.61 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 10H)。
THF(3mL)中の8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(295mg,0.72mmol)に、窒素の雰囲気下-78℃で、エチルマグネシウムブロミド(THF中1Mを1.7mL,1.7mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し、次いで0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(20mL)および飽和水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、その水層を濾過し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-プロパノイル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(227mg,83%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 376.2, found 377.3 (M+1)+; 保持時間: 1.76分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.01 - 5.70 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 5H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 12H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-プロパノイル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(225mg,0.598mmol)およびDMF-DMA(1.0mL,7.53mmol)を密封バイアル内で105℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでメタノール(1mL)で希釈した。ヒドラジン(60μL,1.9mmol)を、3回のアリコートに分けて、1時間ごとに3時間添加し、次いでこの反応混合物をさらに1時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、精密濾過し、そして分取LCMS(10%から99%のACN/水,HCl改質剤)により精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,0.2mmol,33.42%)を黄色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 400.2, found 401.5 (M+1)+; 保持時間: 1.36分(3分間の実行)。
エタノール(0.2mL)中の8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,0.20mmol)にHCl(ジオキサン中4Mを500μL,2.00mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩を黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 300.2, found 301.3 (M+1)+; 保持時間: 0.48分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.49-6.08 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.21 - 2.57 (m, 10H), 2.06 (s, 3H), 1.81 - 1.56 (m, 4H)。
DMF(19mL)中の4-[(ベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0g,9.36mmol)に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(3.4mL,19.66mmol)を添加し、その後、2-ブロモ-1-(2-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩(2.6g,9.36mmol)を添加し、そして反応混合物を2時間撹拌すると、0℃から10℃まで温まった。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液、次いでブラインで洗浄した。その有機物を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得、これをMeOH/DCM(1%から15%)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、4-[[ベンジル-[2-オキソ-2-(2-ピリジル)エチル]アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.8,92%)を得た。ESI-MS m/z calc. 439.2, found 440.0 (M+1)+; 保持時間: 1.12分(3分間の実行)。
ベンゼン(11mL)中の4-[[ベンジル-[2-オキソ-2-(2-ピリジル)エチル]アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(190mg,0.43mmol)に4-メチルベンゼンスルホン酸(99mg,0.52mmol)を添加し、そして反応混合物を80℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3およびブライン溶液で順番に洗浄した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得、これをEtOAc/DCM(10%から100%)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、8-ベンジル-10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-エン-3-カルボン酸tert-ブチル(86mg,45%)を得た。ESI-MS m/z calc. 421.5, found 422.2 (M+1)+; 保持時間: 1.42分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 - 8.34 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 4.0, 3.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.99 - 3.76 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H)。
メタノール(13mL)中の8-ベンジル-10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-エン-3-カルボン酸tert-ブチル(80mg,0.19mmol)にPd(OH)2(50mg,0.36mmol)およびギ酸アンモニウム(180mg,2.85mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を70℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライト(登録商標)で濾過した。その有機層を1:1のNaOH:NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(63mg,100%)を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ESI-MS m/z calc. 333.4, found 334.4 (M+1)+; 保持時間: 1.00分(3分間の実行)。
エタノール中の10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(63mg,0.19mmol)に炭酸水素ナトリウム(64mg,0.76mmol)を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(49mg,0.23mmol)を添加し、そして反応混合物を80℃で40分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてDCMで希釈し、そしてその有機層を1:1のNaOH:NaHCO3溶液で洗浄した。その有機物を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを油状物として得た。この油状物に室温で窒素の雰囲気下でHCl(ジオキサン中4Mを237.5μL,0.95mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテルで粉砕して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(45mg,79%)を得た。ESI-MS m/z calc. 297.3, found 298.4 (M+1)+; 保持時間: 0.35分(3分間の実行)。
3-tert-ブトキシカルボニル-8-(2,2-ジフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸(100mg,0.27mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(29mg,0.30mmol)およびT3P(50%w/wを245μL,0.41mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(1mL)中の混合物に、トリエチルアミン(153μL,1.10mmol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(5mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、Weinrebアミド中間体を得た。この中間体をTHF(1mL)に溶解させ、そして窒素の雰囲気下で0℃まで冷却し、そしてクロロ(エチニル)マグネシウム(THF中0.6Mを1mL,0.60mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして0%から100%のEtOAc/ヘキサン溶出液使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-プロパ-2-イノイル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(25mg,24%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 372.4, found 373.1 (M+1)+; 保持時間: 1.82 (3分間の実行; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.84 (tt, J = 55.8, 4.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 30.8, 11.3 Hz, 2H), 2.86 - 2.56 (m, 3H), 2.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 22.1, 11.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.36 (m, 12H)。
8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-プロパ-2-イノイル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(25mg,0.07mmol)、ヒドラジン(42μL,1.34mmol)およびエタノール(0.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して、粗製ピラゾールを黄色油状物として得た。HCl(ジオキサン中4Mを400μL,1.60mmol)、その後、エタノール(0.2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で15分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1H-ピラゾール-3-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをガム状黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 286.2, found 287.1 (M+1)+; 保持時間: 0.32分(3分間の実行)。
tert-ブチル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(0.7g,3.42mmol)および2-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-2-フェニル-エタノール(800mg,3.109mmol)のエタノール(5mL)中の溶液を60℃で72時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてDCM中0%から10%のMeOHを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ヒドロキシ-4-[[(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g,82%)を得た。ESI-MS m/z calc. 470.6, found 471.5 (M+1)+; 保持時間: 1.45分(3分間の実行)。
4-ヒドロキシ-4-[[(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,2.13mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、DIEA(1.1mL,6.38mmol)を添加し、その後、メタンスルホン酸メチルスルホニル(1.1g,6.38mmol)のTHF(2mL)中の溶液を窒素の雰囲気下0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、次いで40℃で16時間加熱した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその水層をDCMで抽出した。その有機層をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、その後、水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中0%から100%のDCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.5g,51%)を得た。ESI-MS m/z calc. 452.6, found 453.5 (M+1)+; 保持時間: 1.62分(3分間の実行)。
8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(500mg,1.11mmol)、Pd(500mg,4.70mmol)およびギ酸アンモニウム(697mg,11.05mmol)に、メタノールを添加した。次いで、この反応混合物を70℃で16時間加熱した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮して、9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(340mg,93%)を油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 332.4, found 333.5 (M+1)+; 保持時間: 1.21分(3分間の実行)。
9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(336mg,1.01mmol)のエタノール(3mL)中の溶液に、アセトアルデヒド(62μL,1.11mmol)、次いでシアノホウ素化水素ナトリウム(89mg,1.42mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(50mL)と1:1の水性飽和NaHCO3/25% NaOH(10mL)との間で分配し、そしてその水層をDCM(2×25mL)でさらに抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、8-エチル-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(298mg,82%)を得た。ESI-MS m/z calc. 360.5, found 361.7 (M+1)+; 保持時間: 1.30分(3分間の実行)。
8-エチル-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(295mg,0.82mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、塩化水素(4Mジオキサンを2mL,8.18mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌した。その溶媒をデカンテーションし、そしてその残渣をメタノールおよびヘキサンで粉砕した。その溶媒を減圧中で濃縮して、8-エチル-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(230mg,95%)をふわふわした固体として得た。ESI-MS m/z calc. 260.2, found 261.1 (M+1)+; 保持時間: 0.2分(3分間の実行)。
8-ベンジル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(4.10g,10.9mmol)、ギ酸アンモニウム(6.87g,109mmol)およびPd(OH)2(1.53g,10.9mmol)の混合物を60℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(3.10g,10.8mmol,99%)を得た。ESI-MS m/z calc. 286.2, found 287.2 (M+1)+; 保持時間: 0.75分(3分間の実行)。
10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(3.10g,10.8mmol)、2-クロロピリミジン(1.86g,16.2mmol)および炭酸ナトリウム(2.30g,21.7mmol)のDMSO(15mL)中の溶液を110℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、(4×100mL)で洗浄し、水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から60%の酢酸エチル/ヘキサン)により、10-(ヒドロキシメチル)-8-ピリミジン-2-イル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(3.18g,8.73mmol,80%)を得た。ESI-MS m/z calc. 364.2, found 365.3 (M+1)+; 保持時間: 1.21分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 16.0, 8.5, 1.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 4H), 3.44 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
10-(ヒドロキシメチル)-8-ピリミジン-2-イル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.45g,3.98mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液に、トリエチルアミン(1.66mL,11.9mmol)および4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(195mg,1.59mmol)を0℃で添加した。次いで、塩化トシル(910mg,4.78mmol)を一度に添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその層を分離した。その水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により、4-(ピリミジン-2-イル)-2-(トシルオキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(1.83g,3.53mmol,89%)を得た。ESI-MS m/z calc. 518.2, found 519.3 (M+1)+; 保持時間: 1.83分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 4.12 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 12.0, 7.5, 4.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.05 (ddd, J = 20.6, 17.0, 8.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.50 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 - 1.27 (m, 1H)。
4-(ピリミジン-2-イル)-2-(トシルオキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(1.83g,3.53mmol)をナトリウムメトキシドの溶液(メタノール中0.5Mを71mL,35mmol)に溶解させ、そして18時間還流した。その溶媒をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解させた。この溶液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により、10-(メトキシメチル)-8-ピリミジン-2-イル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 378.2, found 379.3 (M+1)+; 保持時間: 1.54分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 10.9, 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.13 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 1.98 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.59 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.37 (m, 1H)。
10-(メトキシメチル)-8-ピリミジン-2-イル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.18g,3.12mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、そしてHClの溶液(ジオキサン中4Mを1.6mL,6.2mmol)で処理した。この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させて、2-(メトキシメチル)-4-(ピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩を得た。ESI-MS m/z calc.278.2, found 279.2 M+1)+; 保持時間: 0.68分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 44.3, 13.4, 1.7 Hz, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 3.56 (ddd, J = 26.1, 10.3, 4.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 2H), 1.74 (ddd, J = 15.3, 12.8, 4.4 Hz, 1H)。
10-ベンジル-8-ビニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(3.10g,8.32mmol)のメタノール(60mL)中の溶液に、Pd(OH)2(1.40g,9.99mmol)およびギ酸アンモニウム(10.5g,166mmol)を添加し、そしてこの混合物を55℃で20分間加熱した。この反応混合物を濾過し、約10mLまで濃縮し、次いでジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。その有機層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-エチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(2.27g,7.99mmol,96%)を得た。ESI-MS m/z calc. 284.21, found 285.1 (M+1)+; 保持時間: 1.09分(3分間の実行)。
rac-BINAP(43.8mg,0.070mmol)およびPd2(dba)3(32.2mg,0.0352mmol)のトルエン(1mL)中の溶液を、窒素雰囲気下密封バイアル内で90℃で10分間撹拌し、次いで40℃まで冷却し、そして4-エチル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(500mg,1.76mmol)および2-クロロピリジン(200mg,165μL,1.76mmol)のトルエン(6mL)中の撹拌溶液にカニューレで入れた。この溶液をナトリウムtert-ブトキシド(275mg,2.87mmol)で処理し、窒素でフラッシュし、そして90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(120gのシリカ,10%から70%の酢酸エチル/ヘキサン)により、10-エチル-8-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(486mg,1.34mmol,76%)を橙色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 361.2, found 362.3 (M+1)+; 保持時間: 1.25分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.8, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.51 (m, 3H), 3.15 (br s, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.59 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.6, 10.9 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.42 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
10-エチル-8-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(480mg,1.33mmol)をジクロロメタン(5mL)に0℃で溶解させ、そしてジオキサン中のHCl(4Mを2.65mL,10.6mmol)の滴下により処理した。次いで、この反応物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(50mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。その有機層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、その水層を25mLの1N NaOHでさらに希釈し、そしてジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、10-エチル-8-(2-ピリジル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(345mg,1.32mmol,99%)を橙色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 261.2, found 262.3 (M+1)+; 保持時間: 0.3分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.8, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 6.6, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.6, 11.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.59 - 1.38 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
8-ベンジル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.00g,5.31mmol)のメタノール(38mL)中の溶液に、Pd(OH)2(671mg,4.78mmol)およびギ酸アンモニウム(4.02g,63.7mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で1時間加熱した。さらなる触媒(2.6mmol)およびギ酸アンモニウム(25mmol)を添加し、そしてこの反応物をさらに2時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そして約10mLの体積まで濃縮した。この濃縮物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。その有機層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(5×50mL)で洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.37g,4.77mmol,90%)を琥珀色のガラス状物質として得た。ESI-MS m/z calc. 286.2, found 287.3 (M+1)+ ; 保持時間: 0.65分(3分間の実行)。
10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.35g,4.71mmol)、K2CO3(3.26g,23.6mmol)および1-ブロモブタ-2-イン(495μL,5.66mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中で合わせ、そして45℃窒素下で48時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、そして濾過した。その濾液を水、50%の飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%から20%のメタノール/ジクロロメタン)から得られた所望の画分を合わせて濃縮し、次いで酢酸エチルに入れ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、tert-ブチル-8-ブタ-2-イニル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(1.12g,3.31mmol,70%)を得た。ESI-MS m/z calc. 338.2, found 339.3 (M+1)+; 保持時間: 0.86分(3分間の実行)。
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(19.5μL,0.148mmol)のジクロロメタン(1.0mL)中の溶液に、-78℃で、8-ブタ-2-イニル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(50.0mg,0.148mmol)のジクロロメタン(1mL)中の溶液を滴下により添加した。この反応物を-78℃で10分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして16時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(4gのシリカ,0%から15%のメタノール/ジクロロメタン)により、8-ブタ-2-イニル-10-(フルオロメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(23.0mg,46%)を得た。ESI-MS m/z calc. 340.2, found 341.3 (M+1)+; 保持時間: 1.16分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.35 - 3.14 (m, 3H), 3.08 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 2.3 Hz, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 12H)。
8-ブタ-2-イニル-10-(フルオロメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(23.0mg,0.0676mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、そしてジオキサン中のHCl(4Mを1.69mL,6.76mmol)で処理した。この反応混合物を2時間撹拌し、次いでジクロロメタン(10mL)および1:1の飽和重炭酸ナトリウム/1M NaOH(10mL)で希釈した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、8-ブタ-2-イニル-10-(フルオロメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(16.0mg,0.0666mmol,98%)を得た。ESI-MS m/z calc. 240.2, found 241.5 (M+1)+; 保持時間: 0.22分(3分間の実行)。
4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.00g,13.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液に、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-酢酸エチル(2.65g,13.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル、および水(25mL)およびブライン(25mL)で希釈した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-[[(2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.98g,12.9mmol,99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.38 (m, 13H)。
カリウムtert-ブトキシド(1Mを7.23mL,7.23mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の撹拌溶液に、70℃で、4-[[(2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g,3.62mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を15分間かけて添加した。20分後、この反応混合物を1:1のブライン/飽和NH4Clおよび酢酸エチルで希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40gのシリカ,30%から100%の酢酸エチル/ヘキサン、生成物をTLCによりニンヒドリン染色および加熱で可視化した)により、4,4-ジフルオロ-3-オキソ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(340mg,1.11mmol,31%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 306.1, found 307.5 (M+1)+; 保持時間: 1.32分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.07 (br s, 2H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
ボランジメチルスルフィド(36.3μL,0.408mmol)を10,10-ジフルオロ-9-オキソ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(125mg,0.408mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を55℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を、メタノール(約2mL)を滴下により注意深く添加することにより、クエンチした。次いで、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(33.3μL,0.313mmol)を添加し、そしてこの混合物を70℃で40分間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(4gのシリカ,1%トリエチルアミン/4%メタノール/ジクロロメタン))により、8-ブタ-2-イニル-10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを得、これを次の反応に直接用いた。
粗製10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(65.0mg,0.222mmol)およびK2CO3(61.5mg,0.445mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の混合物に、1-ブロモブタ-2-イン(29.2μL,0.334mmol)を添加し、そしてこの反応物を45℃で48時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。その濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(4gのシリカ,1%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により、8-ブタ-2-イニル-10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(50.0mg,65%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 344.2, found 345.3 (M+1)+; 保持時間: 1.91分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (br s, 2H), 3.35 (q, J = 2.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 2.3 Hz, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
8-ブタ-2-イニル-10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(50.0mg,0.145mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、そしてジオキサン中のHCl(4Mを1.3mL,5.1mmol)で処理した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧中でアセトニトリルと一緒に数回濃縮して、白色固体を得た。この固体を1:1のDCM/アセトニトリルに溶解させ、そして固体のK2CO3と一緒に1時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、8-ブタ-2-イニル-10,10-ジフルオロ-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(34mg,96%)を得た。ESI-MS m/z calc. 244.1, found 245.3 (M+1)+; 保持時間: 0.79分(3分間の実行)。
耐圧フラスコ内の脱気テトラヒドロフラン(150mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.03g,0.891mmol)およびトリフェニルホスフィン(934mg,3.56mmol)に、トリエチルアミン(5.0mL,36mmol)を添加した。この混合物をで1時間撹拌し、4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.10g,17.8mmol)の脱気テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液をカニューレを通して添加し、その後、酢酸[(Z)-4-アセトキシブタ-2-エニル](2.85mL,17.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を45℃で16時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から40%の酢酸エチル/ヘキサン、可視化のためにTLC上でニンヒドリン染色)により、4-tert-ブチル-2-ビニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(5.1g,15mmol,85%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 5.97 - 5.65 (m, 1H), 5.29 (dt, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.32 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.51 - 1.35 (m, 11H), 1.09 - 0.91 (m, 9H)。
4-tert-ブチル-2-ビニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(550mg,1.62mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、Pd(OH)2(447mg,3.18mmol)およびギ酸アンモニウム(2.19g,34.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を55℃で20分間加熱した。この反応混合物を濾過し、約10mLまで濃縮し、次いでジクロロメタンおよび1:1の飽和NaHCO3溶液/1M NaOHで希釈した。そのジクロロメタン層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-tert-ブチル-10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(530mg,1.56mmol,96%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 340.3, found 341.3 (M+1)+; 保持時間: 1.16分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.11 (br s, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 11.1, 1.7 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.38 - 1.22 (m, 5H), 0.96 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
8-tert-ブチル-10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(530mg,1.56mmol)をジクロロメタンに溶解させ、そしてジオキサン中のHClの溶液(4Mを8.0mL,33mmol)で処理し、そして15分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして1:1の飽和NaHCO3/1M NaOHで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、8-tert-ブチル-10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(390mg,99%)を油っぽい固体として得た。ESI-MS m/z calc. 240.2, found 241.3 (M+1)+; 保持時間: 0.21分(3分間の実行)。
アセトン(9.0mL)および水(1.0mL)中の4-tert-ブチル-2-ビニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(1.00g,2.95mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(381mg,3.25mmol)に、四酸化オスミウムの2-メチル-2-プロパノール中の溶液(2.5%w/wを370μL,0.0295mmol)を添加し、そしてこの溶液を2時間撹拌した。この反応を300mLの1M重硫酸ナトリウムでクエンチし、そして5分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-tert-ブチル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを白色泡状固体として得た。この粗製物質を次の工程に直接用いた。ESI-MS m/z calc. 372.3, found 373.3 (M+1)+; 保持時間: 0.83分(3分間の実行)。
8-tert-ブチル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.10g,2.95mmol)のテトラヒドロフラン(22mL)中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.58g,7.38mmol)および水(8.0mL)を添加し、濃厚な白色沈殿をもたらした。この反応混合物を40℃で3時間加熱し、次いでさらなる過ヨウ素酸ナトリウム(2.95mmol)を添加し、そしてこの混合物を16時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてテトラヒドロフラン(30mL)ですすいだ。その濾液を0℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(223mg,5.91mmol)で5分間かけて少しずつ処理した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いでブライン(400mL)および酢酸エチル(400mL)で希釈した。その有機相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(80gのシリカ,1%から10%のメタノール/ジクロロメタン)により、8-tert-ブチル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(720mg,2.10mmol,71%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 342.3, found 343.5 (M+1)+; 保持時間: 0.89分(3分間の実行)。
8-tert-ブチル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(720mg,2.10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7.0mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(588mg,14.7mmol)を添加し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。ヨウ化メチル(916μL,14.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20分間撹拌した。この反応を飽和水性NH4Clでクエンチし、そして酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、8-tert-ブチル-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(732mg,2.05mmol,98%)を得た。ESI-MS m/z calc. 356.3, found 357.3 (M+1)+; 保持時間: 0.97分(3分間の実行)。
8-tert-ブチル-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(732mg,2.05mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてジオキサン中のHClの溶液(4Mを12.8mL,51.3mmol)を滴下することにより処理した。この反応物を1.5時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。その有機相を1:1の飽和NaHCO3/1M NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、8-tert-ブチル-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(526mg,2.05mmol,99%)を濃厚な琥珀色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 256.2, found 257.3 (M+1)+; 保持時間: 0.2分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.37 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.24 (td, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.02 (td, J = 12.2, 3.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.19 (m, 1H), 1.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 16.6, 12.2, 9.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.00 (s, 9H)。
10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルおよびK2CO3(115mg,0.832mmol)のアセトニトリル(1.4mL)中の混合物に、1-ブロモプロパン-2-オン(304mg,2.00mmol)を添加した。この反応混合物を、密封チューブ内でアルゴン下で16時間加熱した。この混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-(メトキシメチル)-4-(2-オキソプロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを得た。ESI-MS m/z calc. 356.2, found 357.3 (M+1)+; 保持時間: 0.98分(3分間の実行)。
2-(メトキシメチル)-4-(2-オキソプロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルのジクロロメタン(1mL)中の溶液に、N,N-ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(195μL,1.47mmol)を添加した。次いで、フッ化セシウム(9.0mg,0.059mmol)を2回に分けて添加し、その後、トリフルオロ酢酸(5μL,0.06mmol)を添加した。この反応物を15分間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、そして5mLの飽和水性NaHCO3でクエンチした。この反応物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、そしてその層を分離した。その有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-(2,2-ジフルオロプロピル)-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 378.2, found 379.3 (M+1)+; 保持時間: 1.53分(3分間の実行)。
8-(2,2-ジフルオロプロピル)-10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(77.0mg,0.204mmol)をジオキサン中のHCl(4Mを509μL,2.04mmol)で処理し、そして2時間撹拌した。その溶媒をエバポレートして、4-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-(メトキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩を黄色固体として得た(64mg,0.20mmol,99%)。ESI-MS m/z calc. 278.2, found 279.3 (M+1)+; 保持時間: 0.79分(3分間の実行)。
2-メチル-3-ピリジノール(8.3g,76.1mmol)をアセトニトリル(125mL)に懸濁させた。NBS(27.7g,155.6mmol)のアセトニトリル(275mL)中の溶液をこの懸濁物に滴下により1時間かけて添加した。この反応混合物を1.5時間加熱還流した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(15.8g,78%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) 2.41 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。
4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(15.8g,59.4mmol)をTHF(200mL)に溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてn-BuLi(50mL,125mmol,ヘキサン中2.5M)を、その温度を-78℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、そして2NのHClで中和した。その水性混合物をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮して、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(10.5g,95%)を黄色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO) 2.29 (s, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 10.08 (s, 1H)。
6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(10.5g,55.9mmol)をDMF(100mL)に溶解させた。K2CO3(19.3g,139.6mmol)および2-ブロモプロパン(13.1ml,139.6mmol)をこの溶液に添加し、そしてこの反応混合物を100℃で一晩加熱した。この反応混合物を水とEtOAcとの混合物(200mL)に注いだ。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から20%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、6-ブロモ-3-イソプロポキシ-2-メチルピリジン(10.9g,85%)を黄色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1.42 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H)。
6-ブロモ-3-イソプロポキシ-2-メチルピリジン(2.00g,8.70mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.18g,0.26mmol)およびEt3N(1.8ml,13.04mmol)をBerghoff反応器内でMeOH(5.2mL)およびアセトニトリル(20mL)に添加した。この反応器に10barのCO(g)を入れ、そして60℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-イソプロポキシ-6-メチルピコリン酸メチル(1.3g,71%)を黄色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1.40 (d, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H)。
5-イソプロポキシ-6-メチルピコリネート(1.3g,6.22mmol)をTHF/水2:1(9mL)に溶解させた。LiOH・H2O(0.26g,6.22mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水とEtOAcとの混合物に注ぎ、そしてその層を分離した。その水層を2NのHClでpH4まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮して、5-イソプロポキシ-6-メチルピコリン酸(860mg,74%)をベージュの固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO) 1.31 (d, 6H), 4.73 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.86 (d, 1H)。
4-tert-ブトキシ-3-メトキシ安息香酸の調製
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(500mg,3.29mmol)、Boc2O(1.74g,7.97mmol)、およびSc(OTf)3(80mg,0.16mmol)をジクロロメタン(5mL)中で合わせた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。水(5mL)およびジクロロメタン(5mL)を添加し、そしてその2つの相を分離した。その水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、そして全ての残留出発物質が有機相中に観察されなくなるまで(TLC,ヘキサン中40%の酢酸エチル)、合わせた有機物を10%の水性水酸化カリウムと一緒に撹拌した。その2つの相を分離し、次いでそのジクロロメタン層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-tert-ブトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(130mg,19%)を黄色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 208.1, found 209.2 (M+1)+. 保持時間: 0.96分(6分間の実行)。
4-tert-ブトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(130mg,0.62mmol)を、ジオキサン(520μL)と水酸化カリウム(0.20Mを6.5mL,1.3mmol)との混合物に懸濁させた。KMnO4(150mg,0.93mmol)を添加し、そしてこの反応物を16時間激しく撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで減圧中で3mLまで濃縮した。塩酸(1M,4mL)を添加し、そして得られた沈殿物を濾過し、そして1MのHClおよび少量の水で洗浄して、4-tert-ブトキシ-3-メトキシ-安息香酸(68mg,49%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 224.1, found 225.2 (M+1)+. 保持時間: 1.66分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸メチル(2g,10.98mmol)、2-メチルプロパ-2-エン-1-オール(871.0mg,1.0mL,12.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.17g,2.8mL,12.1mmol)のTHF(63.28mL)中の撹拌溶液に、0℃でDIAD(2.44g,2.34mL,12.1mmol)を添加した。その氷浴を外し、そしてその反応物を55℃で16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3(2×20mL)溶液およびブライン(2×20mL)溶液で順番に洗浄した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その粗製生成物を、(0%から30%)酢酸エチル-ヘキサンを使用してシリカゲルで精製して、3-メトキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)安息香酸メチル(1.94g,75%)を粘性液体として得た。ESI-MS m/z calc. 236.1, found 237.1 (M+1)+. 保持時間: 1.63分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。
MeOH(2.5mL)中の3-メトキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)安息香酸メチル(313mg,1.33mmol)にH2SO4(71μL,1.3mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波バイアル内100℃で15.5時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその粗製生成物をヘキサン中0%から30%の酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-メトキシ-4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸メチル(208mg,59%)を得た。ESI-MS m/z calc. 268.1, found 269.5 (M+1)+; 保持時間: 1.46分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。
3-メトキシ-4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸メチル(177mg,0.66mmol)、ジオキサン(1.9mL)およびNaOH(1Mを1.8mL,1.80mmol)を合わせ、そしてこの反応混合物を80℃で15分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその粗製混合物を水に溶解させた。この混合物をEtOAcで洗浄した(3回)。その水層を1NのHClで酸性化し、次いでEtOAcで洗浄した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、3-メトキシ-4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸(130mg,77%)を得た。ESI-MS m/z calc. 254.1, found 255.5 (M+1)+; 保持時間: 1.14分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。
ブチルリチウム(1.6Mを16mL,25.6mmol)を、4-ブロモ-3-メチル-安息香酸(2.5g,11.6mmol)とTHF(63mL)との混合物に-78℃で滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、2-イソプロピルジスルファニルプロパン(1.7g,11.6mmol)のTHF(2mL)中の溶液を滴下により添加した。この混合物を-78℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を1Mの水性水酸化ナトリウム(100mL)で希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を4Mの水性塩酸で酸性化した。次いで、その水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、ジクロロメタン中0%から5%のMeOHの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(イソプロピルチオ)-3-メチル安息香酸(873mg,18%)を得た。MS m/z calc. 210.3, found 211.2 (M+1)+. 保持時間: 2.32分(3分間の実行)。
3-クロロ過安息香酸(933mg,4.2mmol)を、4-(イソプロピルチオ)-3-メチル安息香酸(250mg,1.2mmol)とジクロロメタン(5mL)との混合物に25℃で添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その白色固体物質をジクロロメタンに溶解させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から2%のMeOH/ジクロロメタン)に供して、4-イソプロピルスルホニル-3-メチル-安息香酸(90mg,31%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 242.3, found 243.2 (M+1)+. 保持時間: 1.57分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.50 (s, 1H), 8.50 - 7.66 (m, 3H), 3.50 -3.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.19 (d, J = 1.16 Hz, 6H)。
3-クロロ-4-ヒドロキシ-安息香酸(1.0g,5.8mmol)のメタノール(30mL)中の溶液に硫酸(3mL,56.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を60℃で12時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてそのメタノールを減圧中で除去した。その残渣をK2CO3の飽和溶液と酢酸エチル(3×30mL)との間で分配し、乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-クロロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(0.9g,83%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc 186.5, found 187.5 (M+1)+; 保持時間: 1.17分(3分間の実行)。1H NMR (400.0 MHz, CDCl3)δ8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (dd, J= 8.8, 2.2 H, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H) and 3.90 (s, 3H)。
DMF(19mL)中の3-クロロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(3.0g,16.1mmol)に炭酸カリウム(8.9g,64.3mmol)を添加し、その後、2-ヨードプロパン(5.5g,3.2mL,32.2mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、そしてEtOAcで希釈し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮した。その物質をEtOAcに溶解させ、そして水(3×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、3-クロロ-4-イソプロポキシ安息香酸メチルを得た。このエステルにジオキサン(47mL)および水酸化ナトリウム(1Mを42.7mL,42.7mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で15分間加熱した。この反応物を冷却し、そして溶媒を減圧中で除去した。得られた残渣を水に溶解させ、そしてEtOAc(3×10mL)で洗浄し、そしてその層を分離した。その水層をpH1まで酸性化し、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を分離し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、3-クロロ-4-イソプロポキシ-安息香酸(2.86g,83%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 213.6, found 215.3 (M+1)+; 保持時間: 1.51分(3分間の実行)。1H NMR (400.0 MHz, CDCl3)δ8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (dd, J= 8.8, 2.2 H, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H) and 3.90 (s, 3H) ppm。
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(10.0g,65.7mmol)およびDMF(100μL)のメタノール(35mL)中の溶液に、塩化チオニル(7.8g,4.8mL,65.7mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)の添加によりクエンチし、そしてメタノールを減圧中で除去した。次いで、その水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(10.5g,96%)を淡褐色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 166.4, found 167.4 (M+1)+; 保持時間: 1.09分(3分間の実行)。
乾燥DMF(62mL)中の4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(1.0g,59.8mmol)に、微細に粉砕した炭酸カリウム(33.1g,239.3mmol)を添加し、その後、2-ヨードプロパン(20.3g,12.0mL,119.6mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてエーテル(350mL)で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を水(3×100mL)およびブライン(100mL)溶液で洗浄した。その層を分離し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を0%から30%のEtOAc/ヘキサン混合物を溶出液として使用してシリカゲルにより精製して、4-イソプロポキシ-3-メチル安息香酸メチルを無色油状物として得た(11.2g,89%)。ESI-MS m/z calc. 208.25, found 209.2 (M+1)+; 保持時間: 1.93分(3分間の実行)。水酸化リチウム(4.4g,181.6mmol)を、4-イソプロポキシ-3-メチル安息香酸メチル(11.2g,53.8mmol)のテトラヒドロフラン(31mL)および水(31mL)中の溶液に添加した。この混合物を手早く撹拌し、そして65℃で6時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水(75mL)で希釈し、そしてエーテル(2×50mL)で抽出した。その水層を6Nの水性HClでpH2まで酸性化し、そして酢酸エチル(4×75mL)で抽出した。合わせた有機物を水(75mL)およびブライン溶液(75mL)で洗浄し、そして層を分離した。その有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(9.5g,82%)を無色結晶として得た。ESI-MS m/z calc. 194.2, found 195.3 (M+1)+; 保持時間: 1.53分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
1-クロロ-2-メチル-プロパン-2-オール(10mL)、4-ヒドロキシベンゾニトリル(2.0g,16.8mmol)、炭酸カリウム(9.3g,67.3mmol)、水(6mL)およびエタノール(60mL)の混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、そして残渣をエーテル(200mL)で希釈し、そして濾過した。その濾液を水(50mL)およびブライン溶液(50mL)で洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)ベンゾニトリル(3.0g,94%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 191.1, found 192.3 (M+1)+; 保持時間: 1.05分(3分間の実行)。
DMF(10mL)中の4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)ベンゾニトリル(1g,5.2mmol)に水素化ナトリウム(220mg,5.5mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20分間撹拌した。ヨードメタン(816mg,358μL,5.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間、そして50℃で1時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そしてエーテル(250mL)で希釈し、そして水(3×50mL)およびブライン(50mL)溶液で洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンゾニトリルを得た。ESI-MS m/z calc. 205.2, found 206.3 (M+1)+; 保持時間: 1.38分(3分間の実行)。エタノール(15mL)中の4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンゾニトリルに水酸化ナトリウム(5Mを5.3mL,26.1mmol)を添加し、そして反応物を85℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして3NのHCl溶液を添加してpH2に調整し、そしてその層を分離した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸(0.9g,77%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 224.2, found 225.3 (M+1)+; 保持時間: 1.15分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.98 - 7.73 (m, 2H), 7.10 - 6.90 (m, 2H), 3.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 15.0 Hz, 6H)。
5-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸(1.0g,7.2mmol)のメタノール(15mL)中の溶液に、硫酸(881μL,16.53mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、5-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸メチルを得、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS m/z calc. 150.1, found 154.1 (M+1)+; 保持時間: 0.33分(3分間の実行)。
DMF(3.6mL)中の5-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸メチル(0.6g,3.92mmol)に炭酸カリウム(2.2g,15.7mmol)を添加し、その後、2-ブロモプロパン(736μL,7.8mmol)を添加し、この反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてEtOAcを使用して濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をEtOAcに溶解させ、そして水(3×10mL)およびブライン溶液(10mL)で洗浄した。その有機物を分離し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を0%から50%のEtOAc:ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-イソプロポキシピリジン-2-カルボン酸メチル(555mg,73%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 195.1, found 196.3 (M+1)+; 保持時間: 1.09分(3分間の実行)。水酸化リチウム (2Mを5.7mL,11.37mmol)を、5-イソプロポキシピリジン-2-カルボン酸メチル(555mg,2.84mmol)のジオキサン(4mL)中の溶液に添加し、そして55℃で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そして層を分離した。その水層を1NのHCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機物を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、5-イソプロポキシピリジン-2-カルボン酸(150mg,29%)を得た。ESI-MS m/z calc. 182.1, found 182.3 (M+1)+; 保持時間: 0.33分(3分間の実行)。
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸(5.32g,34.1mmol)のメタノール(21mL)中の溶液に、塩化チオニル(4.86g,3mL,40.9mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を40℃で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてDCM(100mL)で希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液(2×50mL)で洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-フルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(2.3g,40%)を得た。ESI-MS m/z calc. 170.1, found 171.3 (M+1)+; 保持時間: 0.84分(3分間の実行)。
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(2.1g,12.4mmol)、炭酸カリウム(6.8g,49.5mmol)の乾燥DMF(13mL)中の混合物に、2-ヨードプロパン(2.5mL,24.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で2時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてエーテル(50mL)で希釈し、そしてセライト(登録商標)で濾過した。その濾液を水(3×25mL)およびブライン溶液(25mL)で順番に洗浄した。その有機層を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧中で濃縮して残渣を得、これを5%から45%のEtOAc/ヘキサン使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-フルオロ-4-イソプロポキシ安息香酸メチルを無色油状物として得た(2.2g,83%)。2-フルオロ-4-イソプロポキシ安息香酸メチル(2.2g,10.3mmol)のTHF(5.5mL)中の溶液に、水酸化リチウム(0.9g,37.1mmol)の水(5.5mL)中の懸濁物を添加した。この反応混合物を70℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして過剰なLiOHを濾過により除去した。その濾液を水(9ml)で希釈し、そしてエーテル(2×5mL)で洗浄した。その水層を分離し、そして0℃まで冷却し、そしてそのpHを、6MのHCl溶液の添加によりpH2に調整した。その水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。その有機物を分離し、そして水およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、2-フルオロ-4-イソプロポキシ-安息香酸(2.45g,67%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 15.1, 10.9, 2.0 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(10.00g,65.7mmol)およびDMF(100μL)のMeOH(35mL)中の溶液に、塩化チオニル(4.8mL,65.7mmol)を室温で滴下により添加しこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)の添加によりクエンチし、そしてメタノールを減圧下で除去した。その残渣をEtOAc(3×50mL)で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(10.53g,96%)を淡褐色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 166.0, found 167.1 (M+1)+; 保持時間: 1.09分(3分間の実行)。
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(498mg,3mmol)にDMF(3mL)および水素化ナトリウム(240mg,6.0mmol)を添加し、その後、オキセタン-3-オール(445mg,6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で4時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてブライン溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、3-メチル-4-(オキセタン-3-イルオキシ)安息香酸メチルを得た。3-メチル-4-(オキセタン-3-イルオキシ)安息香酸メチルに水酸化ナトリウム(1MのNaOHを3mL,3mmol)溶液を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。この反応物を1MのHCl溶液でpH3まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。その有機物を分離し、そして乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、3-メチル-4-(オキセタン-3-イルオキシ)安息香酸を得た。ESI-MS m/z calc. 208.1, found 209.3 (M+1)+; 保持時間: 1.04分(3分間の実行)。
4-フルオロ-3-メチル-安息香酸(27.4g,178.0mmol)のメタノール(200mL)中の溶液に、塩化チオニル(17.8mL,243.3mmol)をゆっくりと添加した。この溶液を35℃で7時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮して油状物にした。この油状物をEtOAc(75mL)に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×75mL)およびブライン溶液(1×75mL)で順番に洗浄した。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-フルオロ-3-メチル-安息香酸メチル(25.4g,85%)を赤色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 168.0, found 169.2 (M+1)+; 保持時間: 1.48分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。
DMF(64mL)中の4-フルオロ-3-メチル-安息香酸メチル(8.0g,47.6mmol)にエチルスルファニルナトリウム(10.0g,118.9mmol)を添加し、そしてこの反応物を55℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてブライン溶液でクエンチし、そして20分間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。その水層をClorox(登録商標)漂白剤溶液(150mL)で処理すると、この反応混合物は即座に無色になった。この反応混合物を10分間撹拌した。この反応物を1NのHCl溶液で処理してpH1にし、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機物を分離し、そしてブライン溶液(3×10mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、4-エチルスルホニル-3-メチル-安息香酸(9.4g,86%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 3H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
4-フルオロ安息香酸エチル(1.5g,8.9mmol)およびtert-ブチルスルファニルナトリウム(2.0g,17.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中で合わせた。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。この時間の後に、沈殿物が形成され、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃でさらに20時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。その水層を4Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-(tert-ブチルチオ)安息香酸を無色油状物として得た。この油状物を酢酸(10mL)に溶解させ、そして過酸化水素(30%w/wを5mL,52.0mmol)をこの反応混合物に添加した。得られた混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(50mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-tert-ブチルスルホニル安息香酸(2.2g,92%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H); ESI-MS m/z calc. 242.1, found 241.3 (M-1)-; 保持時間: 1.33分(3分間の実行)。
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(3.03g,18.2mmol)のDMF(9mL)中の溶液に、3-ブロモプロパン-1-オール(3.80g,2.4mL,27.4mmol)および炭酸セシウム(17.8g,54.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで水(250mL)と酢酸エチル(2×100ml)との間で分配した。その有機層を合わせ、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製油状物を得、これをEtOAc/ヘキサン(10%から100%)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチル-安息香酸メチル(1.87g,46%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 224.0, found 225.0 (M+1)+; 保持時間: 1.27分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.77 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98- 3.82 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (p, J = 5.9 Hz, 2H)。
4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチル-安息香酸メチル(0.9g,4.01mmol)のジオキサン(8mL)中の溶液に、1NのNaOH(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を70℃で22時間加熱した。その溶媒を減圧中で濃縮し、そしてその粗製残渣を水(20mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(1×20mL)で抽出し、その水層を1MのHCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機物を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチル-安息香酸(0.7g,87%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 210.0, found 211.0 (M+1)+; 保持時間: 0.95分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.5 (bs, 1H), 7.97 - 7.60 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (p, J = 6.2 Hz, 2H)。
4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸(5.0g,22.8mmol)をTHF(60mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mを20mL,50.2mmol)を滴下により添加し、そしてこの混合物を-78℃で1分間撹拌し、次いでアセトン(3.7mL,50.2mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、飽和クエン酸溶液で希釈し、そしてその水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。所望の化合物は3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸で汚染されていたので、この混合物を全く精製せずに持ち越した。ESI-MS m/z calc. 198.2, found 197 (M-1)+; 保持時間: 2.13分(15分間の実行)。
3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸(9.1g,45.7mmol)のDMF(40mL)中の溶液に、炭酸セシウム(22.3g,68.5mmol)を添加し、その後、臭化ベンジル(11.7g,8.1mL,68.5mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。その水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(3×10mL)、ブライン溶液で順番に洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を10%から20%のEtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸ベンジル(2.8g,21%)を得た。ESI-MS m/z calc. 288.2, found 289.3 (M+1)+; 保持時間: 1.79分(3分間の実行)。3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸ベンジル(2.8g,9.71mmol)のMeOH(50mL)中の溶液に、炭素担持パラジウム(100mg,0.09mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を水素の雰囲気に16時間供した。その触媒をセライト(登録商標)での濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸(1.8g,96%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 198.2, found 199.9 (M+1)+; 保持時間: 0.91分(3分間の実行)。
工程1:
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール(2.77g,12.1mmol)を乾燥THF(30mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。ペンタン中のtert-ブチルリチウム(1.7Mを15mL,25.4mmol)を10分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、Et2O中の粉砕した固体CO2(53.2g,1.21mol)に、窒素ガス流下でカニューレを介して添加した。この反応混合物を室温まで温め、EtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。その水相を1NのHCl溶液で酸性化し(pH2)、そしてその水層をEtOAcで抽出した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸(620mg,26%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 194.0, found 195.3 (M+1)+; 保持時間: 0.93分(3分間の実行)。
イソプロパノール(10mL)中の(4-シアノ-2-メチル-フェニル)ボロン酸(1.75g,10.90mmol)、ヨウ化ニッケル(0.10g,0.33mmol)、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール(0.05g,0.33mmol)およびNaHMDS(2.01g,10.90mmol)に、窒素の雰囲気下でイソプロパノール(1mL)中の3-ヨードオキセタン(1.00g,5.40mmol)をカニューレを介して添加した。この反応混合物を90℃で2時間加熱し、次いで冷却し、エタノール(20mL)で希釈し、そしてセライト(登録商標)で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、次いでその残渣を0%から60%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ベンゾニトリル(0.62g,65%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 173.1, found 174.3 (M+1)+; 保持時間: 1.09分(3分間の実行)。
エタノール(7.5mL)中の3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ベンゾニトリル(500mg,2.89mmol)にNaOH(5Mを3mL,15.00mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を85℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧中で濃縮し、そして酢酸エチル(20mL)で希釈した。6NのHCl溶液(約3mL)を、pHが6に達するまで添加し、次いでその水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、そして合わせた有機物をブライン溶液(10mL)で洗浄した。その有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得、これをエーテルで粉砕して、酸とアミドとの混合物(NMRによれば2:3)を得た。ESI-MS m/z (酸) calc. 192.1, found 193.3 (M+1)+; 保持時間: 0.88分(3分間の実行)。ESI-MS m/z (アミド) calc. 191.1, found 192.3 (M+1) +; 保持時間: 0.47分間 (3分間の実行)。
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸(5.0g,32mmol)のメタノール(20mL)中の溶液に、塩化チオニル(5.0g,42mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次いで50℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮し、そして得られた残渣を0%から50%の酢酸エチル/ヘキサンの混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチル(5.1g,94%)を白色結晶として得た。ESI-MS m/z calc. 170.0, found 170.9 (M+1)+; 保持時間: 1.33分(3分間の実行)。
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチル(1.5g,8.8mmol)、2-クロロ-2,2-ジフルオロ-酢酸(1.62g,1.05mL,10.6mmol)および炭酸カリウム(1.46g,10.6mmol)の混合物をDMF(5mL)中120℃で5時間加熱した。この反応混合物を水(20mL)で希釈し、そしてエーテル(2×10mL)で抽出した。その有機物を分離し、そして水(5mL)およびブライン溶液(5mL)で順番に洗浄した。その有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これを0%から30%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ安息香酸メチル(0.8g,39%)を得た。2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ安息香酸メチル(0.8g,3.64mmol)に12%の水性NaOH(3mL)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃で1時間加熱した。その水層を1:1のエーテル/ヘキサン(2×5mL)で抽出した。その水層を6NのHCl溶液でpH1まで酸性化して、懸濁物を得た。その固体を濾過し、そして水で洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-安息香酸(555mg,31%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 74.4 Hz, 1H)。
トリメチルシリルジアゾメタン(トルエン中2Mを11.6mL,23.2mmol)を、2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)酢酸(4.5g,19.3mmol)のトルエン(7.65mL)/メタノール(7.65mL)の混合物中の溶液に、窒素雰囲気下室温で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を数滴の酢酸でクエンチし、そしてその溶媒を減圧中で濃縮した。その残渣を0%から10%のEtOAc-ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)酢酸メチル(4.3g,91%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (d, J = 1.0 Hz, 2H)。
2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)酢酸メチル(4.0g,16.2mmol)のTHF(56mL)中の溶液を窒素雰囲気下で0℃まで冷却し、そしてこの溶液にメチルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中3Mを16.2mL,48.6mmol)を30分間かけて添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その水層をEtOAcでもう1回抽出し、そして合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を0%から15%のEtOAc-ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール(3.0g,75%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 246.0, found 231.1 (M-17)+; 保持時間: 1.53分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 0.8 Hz, 6H)。
DMF(26mL)中の1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール(2.35g,9.51mmol)、酢酸パラジウム(214mg,0.95mmol)、3-ジフェニルホスファニルプロピル-ジフェニル-ホスファン(404mg,0.95mmol)およびトリエチルアミン(4.24mL,30.4mmol)を入れた反応容器にMeOH(20mL)を添加した。この反応容器に、50psiになるまでCOガスを入れ、そして80℃で15時間加熱した。この反応混合物を冷却し、EtOAcとブライン溶液との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう1回抽出した。合わせた有機物をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物にした。その残渣を0%から30%のEtOAc-ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸メチル(1.83g,85%)を得た。ESI-MS m/z calc. 226.1, found 227.5 (M+1)+; 保持時間: 1.29分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H)。
3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸メチル(1.59g,7.03mmol)をTHF(40mL)/水(20mL)/MeOH(20mL)の混合物に溶解させ、そしてLiOH(1.01g,42.2mmol)を添加した。この反応混合物を55℃で30分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水に溶解させ、そして0℃まで冷却し、そして1MのHCl溶液で(pH3になるまで)処理した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸(999mg,67%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 212.1, found 211.1 (M-1)+; 保持時間: 0.98分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)。
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸メチル(5.77g,34.7mmol)のDMF(17mL)中の溶液に、2-ブロモエタノール(6.51g,3.7mL,52.1mmol)および炭酸セシウム(33.95g,104.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで水(250mL)と酢酸エチル(2×100ml)との間で分配した。その有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製油状物を得、これをEtOAc/ヘキサン(10%から100%)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-安息香酸メチル(1.87g,26%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 210.1, found 211.1 (M+1) +; 保持時間: 1.08分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.79 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 3H)。
4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-安息香酸メチル(1.87g,8.9mmol)のジオキサン(16mL)中の溶液に、1NのNaOH(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を70℃で18時間加熱した。5MのNaOH(0.5ml)を添加し、そしてその反応物を70℃で22時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧中で濃縮し、そしてその粗製残渣を水(20mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その水層を1MのHCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機物を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-安息香酸(0.77g,44%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 196.1, found 197.0 (M+1)+; 保持時間: 0.72分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 7.96 - 7.49 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 20.3 Hz, 3H)。
4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸メチル(2.5g,10.7mmol)およびヨウ化銅(I)(204mg,1.07mmol)およびパラジウムジクロロビス(トリフェニルホスフィン)錯体(753mg,1.07mmol)の混合物に、アルゴンの雰囲気下でDMF(21mL)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.95mL,13.9mmol)を添加し、その後、3-メトキシプロパ-1-イン(997μL,11.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で70分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、そしてセライト(登録商標)で濾過した。その濾液を1MのHCl、10%のNH4OHおよびブラインで順番に洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をEtOAc-ヘキサン(10%から100%)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イニル)安息香酸メチル(1.45g,61%)を得た。ESI-MS m/z calc. 222.2, found 223.2 (M+1)+; 保持時間: 1.53分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (ddd, J = 11.2, 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)。
THF:MeOHの2:1の混合物(15mL)中の3-フルオロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イニル)安息香酸メチル(1.4g,6.3mmol)に、室温で4Mの水酸化ナトリウム溶液(1.9mL,7.56mmol)を添加し、そして反応混合物を1時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてこの反応混合物をエチルエーテルで抽出し、そして層を分離した。その水層を1MのHCl溶液で酸性化し、そしてエチルエーテルで抽出した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチル-安息香酸(1.1g,85%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 208.2, found 209.2 (M+1)+; 保持時間: 1.22分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.48 (s, 3H)。
4-スルファニル安息香酸メチル(0.85g,5.05mmol)、炭酸カリウム(1.39g,10.1mmol)のDMF(10mL)中の懸濁物に、室温で3-ヨードテトラヒドロフラン(1.00g,5.05mmol)を添加した。得られた懸濁物を16時間撹拌した。この反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をDCM(25mL)に溶解させ、そして水(3×15mL)およびブライン飽和水溶液(1×15mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-テトラヒドロフラン-3-イルスルファニル安息香酸メチル(1.03g,86%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 238.1, found 239.3 (M+1)+; 保持時間: 1.47分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 5H), 3.55 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H)。
4-テトラヒドロフラン-3-イルスルファニル安息香酸メチル(1.01g,4.24mmol)をメタノール(25mL)に溶解させ、その後、水(2.5mL)およびOxone(2.61g,4.24mmol)を添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。さらに0.1当量のOxone(0.26g)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌し、次いで濾過し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、そして水(2×25mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-テトラヒドロフラン-3-イルスルホニル安息香酸メチル(1.07g,93%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 270.1, found 271.3 (M+1) +; 保持時間: 1.02分(3分間の実行)。
ジオキサン(11mL)中の4-テトラヒドロフラン-3-イルスルホニル安息香酸メチル(1.07g,3.96mmol)に1Mの水酸化ナトリウム(10.5mL,10.5mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で10分間加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を水(30mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(3×25mL)で洗浄した。その水層を塩酸で酸性化した。その水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-テトラヒドロフラン-3-イルスルホニル安息香酸(0.86g,85%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 256.0, found 257.3 (M+1)+; 保持時間: 0.69分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.38 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H)。
塩化チオニル(5.8g,3.5mL,48.7mmol)を4-フルオロ-3-メチル-安息香酸(5.0g,32.4mmol)のメタノール(40mL)中の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を35℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた4-フルオロ-3-メチル安息香酸メチルを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ESI-MS m/z calc. 167.1, found 168.2 (M+1)+; 保持時間: 1.57分(3分間の実行)。この粗製エステルをDMF(20mL)に溶解させ、そして粉末化ナトリウムチオメトキシド(2.3g,32.4mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間、そして80℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、その残渣を1MのHCl溶液と酢酸エチルとの間で分配し、その層を分離し、そしてその有機物を1Mの塩酸溶液で洗浄した。次いで、その酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-メチル-4-(メチルチオ)安息香酸メチルを得た。ESI-MS m/z calc. 182.2, found 183.1 (M+1)+; 保持時間: 1.48分(3分間の実行)。3-メチル-4-(メチルチオ)安息香酸メチル(32.4mmol)を、酢酸(80mL)と過酸化水素(30%w/wを40mL)との混合物中で、80℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機物を水(1×20mL)、飽和NaHCO3(1×20mL)およびブライン(1×20mL)で順番に洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をエチルエーテルで粉砕して、3-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸メチル(5.8g)を白色固体として得た。その母液を減圧中で濃縮し、次いでヘキサンで粉砕して(3回)、第二の回収物(1.2g)を得た(合計収率95%)。ESI-MS m/z calc. 228.3, found 229.5 (M+1)+; 保持時間: 1.04分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.09 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。
3-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸メチル(5.8g,25.4mmol)のジオキサン(25mL)中の混合物に、NaOH(20g,125.0mmol)(水性25%)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で半分の体積まで濃縮し、そして6NのHCl溶液でpH2に調整した。その水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、その有機物をブライン溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、3-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸(5.3g,97%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 214.5, found 215.5 (M+1)+; 保持時間: 0.67分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.48 (s, 1H), 8.13 - 7.81 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。
3-ホルミル-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(3.0g,16.7mmol)、ブロモエタン(2.7g,1.85mL,24.9mmol)および粉末状K2CO3(6.9g,49.9mmol)のDMF(15mL)中の懸濁物を40℃で16時間加熱した。16時間後、ブロモエタンのさらなるアリコート(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに2時間加熱した。この反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをエーテル(200mL)で希釈し、水(50mL)、飽和水性NaHCO3(50mL)およびブライン溶液(50mL)で順番に洗浄した。その有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-エトキシ-3-ホルミル安息香酸メチル(3.52g,100%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 208.0, found 209.3 (M+1)+; 保持時間: 1.34分(3分間の実行)。4-エトキシ-3-ホルミル安息香酸メチル(1.73g,8.91mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却した。LiBH4(100mg,4.59mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸を滴下により添加することによってゆっくりとクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(20mL)およびブライン(20mL)で順番に洗浄した。その有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-エトキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(1.6g,46%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 210.0, found 211.3 (M+1)+; 保持時間: 1.11分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.86 (m, 2H), 6.99 - 6.79 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4-エトキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(1.6g,7.61mmol)のジオキサン(10mL)中の溶液に、NaOH(6.0g,37.5mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃で2時間加熱した。この反応混合物を減圧中で半分の体積まで濃縮し、6NのHCl水溶液でpH2まで酸性化した。得られた懸濁物を濾過し、その固体を水およびアセトニトリルですすぎ、次いで減圧中で乾燥させて、4-エトキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸(740mg,50%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(4-エトキシカルボニルフェニル)-ヨード-亜鉛(THF中0.5Mを20mL,10.0mmol)を、10分間かけてTHF(20mL)中のジクロロ-ビス(トリフェニルホスホラニル)パラジウム(211mg,0.3mmol)に窒素の雰囲気下0℃で添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、シクロプロパンカルボニルクロリド(941mg,817μL,9.0mmol)を0℃で滴下により添加し、そして2時間撹拌した。この反応混合物を1MのHCl(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を飽和水性NaHCO3(5mL)およびブライン溶液(50mL)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして0%から30%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(シクロプロパンカルボニル)安息香酸エチル(1.54g,71%)を淡黄色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 218.0, found 219.3 (M+1)+; 保持時間: 1.57分(3分間の実行)。
エタノール(10mL)中の4-(シクロプロパンカルボニル)安息香酸エチル(400mg,1.83mmol)に室温でNaBH4(69mg,1.83mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてNaOH(1.5g,9.38mmol)およびジオキサン(1.5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応混合物を減圧中で半分の体積まで濃縮し、そして3NのHClでpHを2に調整した。その水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、そして合わせた有機物をブライン溶液(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]安息香酸(300mg,85%)を得た。ESI-MS m/z calc. 192.2, found 193.5 (M+1)+; 保持時間: 0.78分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 1.12 - 0.87 (m, 1H), 0.54 - 0.20 (m, 4H)。
DMF(12mL)中の3-フルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(2.0g,11.8mmol)にK2CO3(6.50g,47.04mmol)を添加し、その後、2-ヨードプロパン(2.35mL,23.5mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてEtOAcで希釈し、濾過し、そしてその溶媒を減圧中でエバポレートした。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、そして水(3×10mL)およびブライン溶液(1×10mL)で順番に洗浄した。その有機物を分離し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望のエステルを得た。ESI-MS m/z calc. 212.2, found 213.3 (M+1)+; 保持時間: 1.7分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (ddd, J = 8.6, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
上記からのエステルにジオキサン(31mL)およびNaOH溶液(1Mを31.2mL,31.2mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で20分間加熱し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製混合物を水に溶解させ、そしてEtOAc(3×10mL)で洗浄した。その層を分離し、そしてその水層を1MのHCl溶液を使用して酸性化した。その水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-フルオロ-4-イソプロポキシ-安息香酸(1.7g,72%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 198.1, found 199.1 (M+1)+; 保持時間: 1.7分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.90 (br s, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.6, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
2-ブロモプロパン(3.39mL,36.2mmol)を、4-ブロモ-2-メトキシ-フェノール(5g,24.1mmol)、K2CO3(6.67g,48.3mmol)およびDMSO(71mL)の懸濁物に室温で添加した。この不均質な混合物を55℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして水で希釈した。この反応混合物をEt2Oで抽出し、そしてその抽出物を10%のNaOH水溶液、水、次いでブライン溶液で順番に洗浄した。その有機物を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ブロモ-1-イソプロポキシ-2-メトキシ-ベンゼン(5.83g,94%)を淡黄色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 244.0, found 245.0 (M+1)+; 保持時間: 1.93分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
窒素の雰囲気下で、tert-ブチルリチウム(トルエン中1.6Mを2.14mL,3.42mmol)を4-ブロモ-1-イソプロポキシ-2-メトキシ-ベンゼン(400mg,1.63mmol)のTHF(6mL)中の溶液に-78℃で滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでTHF(2mL)中のCO2(1.8g,40.8mmol)(固体、ドライアイス)を含むフラスコに滴下により添加した。この反応混合物を30分間撹拌して、室温まで温めた。水(20mL)をこの反応混合物に添加し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去した。得られた水層を1NのHCl溶液でpH1に酸性化し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。その有機物を分離し、そして合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-イソプロポキシ-3-メトキシ-安息香酸(310mg,85%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 210.1, found 211.1 (M+1)+; 保持時間: 1.23分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
炭酸カリウム(1.2g,8.9mmol)を、4-スルファニル安息香酸メチル(1.0g,6.0mmol)、1-ブロモ-2-メチル-プロパン(1.2g,970μL,8.9mmol)、およびDMF(10mL)の混合物に室温で添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、そして得られた固体を濾過により除去した。その濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブライン溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-イソブチルスルファニル安息香酸メチル(1.1g,83%)を透明油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 242.0, found 243.2 (M+1)+; 保持時間: 1.73分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
3-クロロ過安息香酸(3.6g,15.6mmol)を、4-イソブチルスルファニル安息香酸メチル(1.0g,4.5mmol)のDCM(20mL)中の溶液に室温で添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残渣を(0%から100%)酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-イソブチルスルホニル安息香酸メチルを得た。ESI-MS m/z calc. 256.1, found 257.2 (M+1)+; 保持時間: 1.96分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
4-イソブチルスルホニル安息香酸メチル(1.0g,3.9mmol)、NaOH溶液(1Mを10mL,10.00mmol)、およびジオキサン(10mL)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その固体残渣を水に溶解させ、そして酢酸エチル(1×10mL)で洗浄した。その水層を1NのHCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、そして層を分離した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を(0%から100%)酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-イソブチルスルホニル安息香酸(1.0g,98%)を得た。ESI-MS m/z calc. 242.1, found 243.2 (M+1)+; 保持時間: 1.73分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
1-クロロ-2-メチル-プロパン-2-オール(10mL)、4-ヒドロキシベンゾニトリル(2g,16.8mmol)、K2CO3(9.3g,67.3mmol)の、水(6mL)およびエタノール(60mL)中の混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮した。その残渣をエーテル(200mL)で希釈し、そして濾過し、そしてその濾液を水(50mL)およびブライン溶液(50mL)で順番に洗浄した。その有機物を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧中で除去して、残渣を得、これを(0%から100%)EtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)ベンゾニトリル(3.0g,94%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 191.1, found 192.3 (M+1)+; 保持時間: 1.05分(3分間の実行)。
エタノール(15mL)中の4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)ベンゾニトリル(1.0g,5.2mmol)にNaOH溶液(5Mを5mL,25mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を85℃で1時間加熱し、減圧中で濃縮し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。その有機層にブライン溶液(10mL)と6NのHCl(3mL,pH6に調整するため)との混合物を添加した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをジエチルエーテルで2回粉砕して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)安息香酸(0.8g,76%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 195.1, found 196.1 (M+1)+; 保持時間: 0.62分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ12.59 (s, 1H), 7.98 - 7.66 (m, 2H), 7.09 - 6.81 (m, 2H), 4.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.30 - 1.00 (s, 6H)。
3-ホルミル-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(10.0g,55.5mmol)、炭酸カリウム(30.7g,222.0mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(62.5mL)の混合物に、2-ヨードプロパン(18.9g,11.1mL,111.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で18時間加熱した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(150mL)に溶解させ、そして水(3×75mL)およびブライン溶液(1×75mL)で順番に洗浄した。その層を分離し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-ホルミル-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(12.2g,99%)を黄色の粘性液体として得た。ESI-MS m/z calc. 222.2, found 223.3 (M+1)+; 保持時間: 1.51分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
3-ホルミル-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(180mg,0.8mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、そして水素化ホウ素リチウム(35mg,1.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでメタノール(3mL)でクエンチした。この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加(3mL)により中和し、そして酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層をブライン溶液(1×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(180mg,99%)を粘性液体として得た。ESI-MS m/z calc. 224.3, found 225.3 (M+1)+; 保持時間: 1.26分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
ジオキサン(2mL)中の3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(180mg,0.8mmol)に水酸化ナトリウム(1Mを2.1mL,2.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で50分間加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を水(10mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(3×10mL)で洗浄した。その層を分離し、そして水層を塩酸で酸性化した。その水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸(150mg,89%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 210.2, found 211.3 (M+1)+; 保持時間: 1.01分(3分間の実行)。
DCM(40mL)中のMgSO4(4.8g,1.8mL,40mmol)にH2SO4(1.0g,533μL,10mmol)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸(2.3g,10mmol)を添加し、その後、2-メチルプロパン-2-オール(3.7g,4.8mL,50mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。MgSO4を濾過により除去し、そして1NのNaOH溶液を、pHが9に達するまで添加した。その層を分離し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸tert-ブチル(0.4g,14%)を得た。
ジフルオロ亜鉛(36mg,0.35mmol)およびPd(tBu3P)2(7mg,0.01mmol)に、窒素の雰囲気下で、DMF(2.5mL)に溶解させた4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸tert-ブチル(200mg,0.69mmol)を添加し、その後、(1-メトキシ-2-メチル-プロパ-1-エノキシ)-トリメチルシラン(182mg,1.05mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、そしてEtOAcとブライン溶液との間で分配した。その有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をDCM(1mL)に溶解させ、そしてTFA(794mg,537μL,6.97mmol)で処理した。この反応混合物を2時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧中で濃縮し、その残渣をDMFに溶解させ、濾過し、そしてMeOH:H2Oの混合物(1%から99%)(HCl改質剤(5mM)を含む)を使用するHPLCにより精製して、3-メトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)安息香酸(55mg,31%)を得た。ESI-MS m/z calc. 252.0, found 253.2 (M+1)+; 保持時間: 2.46分(3分間の実行)。
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸(1.00g,6.57mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に、炭酸カリウム(2.73g,19.7mmol)およびブロモエタン(3.58g,2.44mL,32.9mmol)を添加した。この反応混合物を密封チューブ内45℃で48時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで水およびエーテルで希釈した。そのエーテル層を50%の飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、4-エトキシ-3-メチル安息香酸エチルを橙色油状物として得た。この粗製生成物を次の工程に直接用いた。ESI-MS m/z calc. 208.10994, found 209.3 (M+1)+ ; 保持時間: 1.78分(3分間の実行)。
この粗製4-エトキシ-3-メチル-安息香酸エチルを、NaOH(10.5g,263mmol)の水(50mL)およびメタノール(25mL)中の溶液に懸濁させた。この反応混合物を1時間還流した。この反応混合物を0℃まで冷却し、12MのHCl(24.7mL,296mmol)で酸性化し、そして得られた固体を濾過した。この固体をアセトニトリルでスラリー化し、そして濾過して、4-エトキシ-3-メチル-安息香酸(760mg,4.22mmol,64%)を淡桃色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 180.07864, found 181.3 (M+1)+; 保持時間: 1.31分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸(3.00g,19.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液に1-ヨードプロパン(16.8g,9.62mL,98.6mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で3時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、次いで水およびエーテルで希釈した。そのエーテル層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%から30%の酢酸エチル/ヘキサン)により、3-メチル-4-プロポキシ安息香酸プロピルを橙色油状物として得、これを次の工程に直接用いた。
この粗製3-メチル-4-プロポキシ安息香酸プロピルをメタノール(25mL)および水(50mL)に溶解させ、そして固体の水酸化ナトリウム(31.6g,789mmol)で処理した。この反応混合物を1時間還流した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして12MのHCl(74mL,890mmol)で酸性化した。得られた固体を濾過して、3-メチル-4-プロポキシ-安息香酸(3.22g,16.6mmol,84%)を淡桃色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 194.0943, found 195.3 (M+1)+ ; 保持時間: 1.41分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
4-スルファニル安息香酸メチル(2.00g,11.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(13mL)中の溶液に、炭酸カリウム(6.57g,47.6mmol)および1-ブロモ-3-クロロ-プロパン(2.35mL,23.8mmol)を添加した。この混合物を60℃で16時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その物質をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そして水(3×10mL)および飽和水性NH4Cl(10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から100%のジクロロメタン/ヘキサン)により、4-(3-クロロプロピルスルファニル)安息香酸メチル(1.87g,64%)を無色の粘性液体として得た。ESI-MS m/z calc. 244.0, found 245.1 (M+1)+; 保持時間: 1.83分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 2H)。
4-(3-クロロプロピルスルファニル)安息香酸メチル(1.84g,7.52mmol)をメタノール(46mL)に溶解させ、その後、水(4.6mL)およびOxone(4.62g,7.52mmol)を添加した。この反応混合物を室温で14時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、そして水(2×10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、4-(3-クロロプロピルスルホニル)安息香酸メチル(1.89g,91%)を粘性液体として得た。ESI-MS m/z calc. 276.0, found 277.1 (M+1)+; 保持時間: 1.36分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 - 3.46 (m, 4H), 2.21 - 1.79 (m, 2H)。
4-(3-クロロプロピルスルホニル)安息香酸メチル(1.89g,6.83mmol)の2-メチルプロパン-2-オール(20mL)中の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(1.53g,13.7mmol)を添加し、そしてこのスラリーを80℃で10分間加熱した。さらなる2-メチルプロパン-2-オール(20mL)を添加してスラリー化を容易にし、そして加熱を25分間続けた。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×100mL)で洗浄した。その水層を1NのHClで酸性化し、そして酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、4-シクロプロピルスルホニル安息香酸(1.22g,79%)をベージュの固体として得た。ESI-MS m/z calc. 226.0, found 227.3 (M+1)+; 保持時間: 0.86分(3分間の実行)。
4-ベンジル-2-フェニル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(222mg,0.69mmol)、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(140mg,0.72mmol)およびHATU(262mg,0.69mmol)の混合物を、DCM(1mL)とDMF(1mL)との混合物中で5分間撹拌した。トリエチルアミン(192μL,1.38mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮し、飽和水性NaHCO3で希釈し、酢酸エチル(3×2mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そして0%から60%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(10-ベンジル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(343mg,100%)を黄色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 406.5, found 407.7 (M+1)+; 保持時間: 1.13分(3分間の実行)。
(10-ベンジル-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(264mg,0.53mmol)、ギ酸アンモニウム(167mg,2.65mmol)、パラジウム(30mg,0.03mmol)(炭素担持の10%)にメタノール(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で40分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルと1:1の飽和水性NaHCO3/25%水性NaOHとの間で分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-(8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン(170mg,79%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z calc. 408.5, found 409.7 (M+1)+; 保持時間: 1.24分(3分間の実行)。
8-ベンジル-10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(100mg,0.28mmol)および4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(54mg,0.28mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、DIEA(98μL,0.56mmol)を添加し、その後、HATU(128mg,0.34mmol)を添加した。この反応混合物を10分間撹拌し、次いで水でクエンチし、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した(2回)。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を0%から50%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(44mg,29%)を得た。ESI-MS m/z calc. 532.2, found 533.3 (M+1)+; 保持時間: 2.17分(3分間の実行)。
クロロギ酸1-クロロエチル(142mg,108μL,0.99mmol)を、[8-ベンジル-10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(44mg,0.08mmol)のDCE(508μL)中の溶液に室温で添加し、次いでこの反応混合物を1時間加熱還流した。過剰な溶媒を減圧中で除去し、そしてこのカルバメート中間体をMeOH(2mL)に溶解させ、そして20分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS-HPLC:(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製した。所望の画分を濃縮乾固させ、EtOAcに溶解させ、そして1MのNaOHで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、[10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(22mg,60%)を得た。ESI-MS m/z calc. 442.2, found 443.5 (M+1)+; 保持時間: 1.51分(3分間の実行)。
トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(17mg,0.08mmol)を、[10-(4-クロロフェニル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(22mg,0.05mmol)およびNaHCO3(13mg,0.15mmol)の無水エタノール(0.3mL)中の溶液に室温で添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、キャップで密封し、そして70℃で40分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、MeOHで1mLまで希釈し、精密濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS:(10%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製して、[10-(4-クロロフェニル)-8-(2,2-ジフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(27mg,100%)を得た。ESI-MS m/z calc. 506.21478, found 507.2 (M+1)+; 保持時間: 2.17分(3分間の実行)。
8-ベンジル-10-(p-トリル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(100mg,0.30mmol)、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(61mg,0.31mmol)およびHATU(119mg,0.31mmol)の混合物を、DCM(450μL)およびDMF(450μL)中で5分間撹拌した。トリエチルアミン(83μL,0.59mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を飽和水性NaHCO3(5mL)で希釈し、そしてDCM(3×5mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、[8-ベンジル-10-(p-トリル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンを無色油状物として得た(120mg,79%)。ESI-MS m/z calc. 512.3, found 513.3 (M+1)+; 保持時間: 1.86分(3分間の実行)。
エタノール(1.2mL)中の[8-ベンジル-10-(p-トリル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(120mg,0.23mmol)にギ酸アンモニウム(69mg,1.09mmol)およびPd(OH)2(18mg,0.025mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で60分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル(10mL)で溶解させ、そして飽和水性NaHCO3(5mL)で洗浄した。その水層を酢酸エチル(2×10mL)でさらに抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、アミン中間体を得た。このアミン中間体をエタノール(600μL)に溶解させ、そしてNaHCO3(79mg,0.94mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(74mg,0.35mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で一晩加熱し、濾過し、次いで分取LCMS(10%から99%のACN/水,改質剤としてHCl改質剤)により精製して、[8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(p-トリル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンを得た。ESI-MS m/z calc. 486.3, found 487.3 (M+1)+; 保持時間: 2.39分(3分間の実行)。
エタノール(1mL)中の8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(600mg,1.61mmol)にHCl(ジオキサン中4Mを4mL,16.11mmol)を添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでDMF(4mL)、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(313mg,1.61mmol)およびジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(613mg,1.61mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を10分間撹拌した。トリエチルアミン(898μL,6.44mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(5mL)で希釈し、1Nの水性NaOH(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を0%から100%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノンを淡黄色油状物として得た(715mg,99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.15 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 3.59 - 3.14 (m, 7H), 2.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.69 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z calc. 448.6, found 449.5 (M+1)+; 保持時間: 1.54分(3分間の実行)。
アセトン(22mL)および水(2.5mL)中の(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(2.4g,5.6mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(698mg,5.96mmol)に四酸化オスミウム(2.5%w/wを677μL,0.05mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を1Mのチオ硫酸ナトリウム(100mL)でクエンチし、そして5分間撹拌し、次いでEtOAc(4×100mL)で抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム(100mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、ジオール中間体(約2.5g)を得た。この反応混合物を、0%から20%のMeOH/DCMを溶出液として使用する塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(2.18g,84%)を得た。ESI-MS m/z calc. 482.6, found 483.7 (M+1)+; 保持時間: 1.10分(3分間の実行)。
THF(28mL)中の[8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(1.53g,3.17mmol)にNaIO4(1.36g,6.34mmol)を添加し、その後、水(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配し、そしてその水層を酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出した。その有機物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この中間体アルデヒド(約1.4g)に2-メチルプロパン-2-オール(17mL)および2-メチルブタ-2-エン(9mL,85.08mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却した。NaClO2(938mg,8.29mmol)およびNaH2PO4(1.15g,8.31mmol)の水(17mL)中の溶液を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、次いで酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸を白色泡状物として得た(1.48g,100%)。ESI-MS m/z calc. 466.6, found 467.5 (M+1)+; 保持時間: 1.27分(3分間の実行)。
8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸(201mg,0.43mmol)、1-アミノプロパン-2-オン(47mg,0.43mmol)およびT3P(50%w/wを641μL,1.08mmol)に2-メチルテトラヒドロフラン(1mL)を添加し、次いでこの反応混合物を75℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc/飽和水性NaHCO3との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、暗色泡状物にした。その粗製生成物をDCM中20%から70%のEtOACを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-アセトニル-8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボキサミド(92mg,41%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 521.6, found 522.5 (M+1)+; 保持時間: 1.48分(3分間の実行)。
THF(3mL)中のN-アセトニル-8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボキサミド(136mg,0.26mmol)にBurgess塩(155mg,0.65mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封容器内75℃で2時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をDMF(1mL)に溶解させ、濾過し、そしてWaters分取LC/MS(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製した。所望の画分を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAc/NaHCO3飽和水溶液との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-ベンジル-10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(76mg,58%)を泡状物として得た。ESI-MS m/z calc. 503.6, found 504.5 (M+1)+; 保持時間: 1.74分(3分間の実行)。
8-ベンジル-10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(46mg,0.09mmol)、パラジウム(活性炭担持の10wt.%)(19mg,0.18mmol)およびギ酸アンモニウム(35mg,0.55mmol)のEtOH(750μL)中の混合物を65℃で50分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、精密濾過し、そして80%の溶媒を減圧中で除去し、次いでDMF(1mL)で希釈し、そしてWaters分取LC/MS(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン塩酸塩(32mg,78%)を得た。ESI-MS m/z calc. 413.2, found 414.7 (M+1)+; 保持時間: 0.99分(3分間の実行)。
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン塩酸塩(32mg,0.07mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(17μL,0.11mmol)およびNaHCO3(24mg,0.28mmol)の無水EtOH(800μL)中の混合物を密封容器内80℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、精密濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS:(10%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製し、そして減圧中で濃縮して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(3mg,9%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 495.5, found 496.7 (M+1)+; 保持時間: 1.99分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.27 - 7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 3.32 - 3.14 (m, 5H), 3.07 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.64 - 1.39 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
[8-ベンジル-10-(1,2-ジヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(417mg,0.86mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、NaIO4(468mg,2.19mmol)およびH2O(4mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム/酢酸エチルの間で分配した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出した。その有機物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルバルデヒド(384mg,99%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 450.3, found 451.3 (M+1)+; 保持時間: 1.33分(3分間の実行)。
オキサルデヒド(40%w/wを543.1μL,4.75mmol)を、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルバルデヒド(306mg,0.68mmol)および水酸化アンモニウム(30%w/wを881.4μL,6.79mmol)のMeOH(3mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、さらに、0.5当量のオキサルデヒドおよび1.0当量の水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの反応混合物をさらに14時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcと飽和水性NaHCO3との間で分配し、その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう1回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、暗色油状物を得た。その残渣をDCM中0%から5%のMeOH使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(1H-イミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(236mg,71%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 488.3, found 489.5 (M+1)+ ; 保持時間: 1.45分(3分間の実行)。
[8-ベンジル-10-(1H-イミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(233mg,0.48mmol)を、無水DMF(1.5mL)/THF(0.1mL)の混合物に、窒素の雰囲気下0℃で懸濁させた。NaH(19mg,0.48mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌し、次いでMeI(68mg,30μL,0.48mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を10分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで希釈し、その層を分離し、そしてその水層をEtOAcでもう1回抽出した。合わせた有機物をブライン溶液(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物にした。その残渣をDCM中0%から5%のMeOH使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(205mg,86%)を白色泡状物として得た。ESI-MS m/z calc. 502.3, found 503.1 (M+1)+ ; 保持時間: 1.51分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 5.9, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.96 (ddd, J = 9.9, 6.7, 2.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (td, J = 13.6, 9.0 Hz, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 11.1, 0.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.61 - 1.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
[8-ベンジル-10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(50mg,0.10mmol)のEtOH(500μL)中の溶液に、Pd(OH)2(6.98mg,0.01mmol)およびギ酸アンモニウム(29mg,0.46mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を65℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、そして飽和水性NaHCO3(pH10)/ブラインで洗浄した。その水性物質を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(38mg,94%)を無色透明の油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 412.2, found 413.3 (M+1)+ ; 保持時間: 1.16分(3分間の実行)。
トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(24mg,0.11mmol)を、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(38mg,0.09mmol)およびNaHCO3(23mg,0.28mmol)のEtOH(0.3mL)中の混合物に添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、密封し、そして50℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、DMF(1mL)で希釈し、そして精密濾過した。その残渣をWaters質量分離LC/MS:(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製して、[8-(2,2-ジフルオロエチル)-10-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(28mg,58%)を得た。ESI-MS m/z calc. 476.3, found 477.3 (M+1)+; 保持時間: 1.5分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 6.20 (tt, J = 55.5, 4.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.09 (m, 3H), 2.87 (ddd, J = 19.6, 18.4, 7.9 Hz, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(500mg,1.11mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、HCl(ジオキサン中4Mを3mL,11.05mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を最少量のDCMに溶解させ、そしてエーテルで沈殿させた。その溶媒をデカンテーションし、そしてその残渣をエーテルで再度洗浄し、そして乾燥させて、8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(400mg,93%)を得た。ESI-MS m/z calc. 352.2, found 353.7 (M+1)+; 保持時間: 0.99分(3分間の実行)。
8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(400mg,1.03mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、DIEA(266mg,358μL,2.06mmol)を添加し、その後、4-イソプロポキシ-3-メトキシ-安息香酸(238mg,1.13mmol)およびHATU(469mg,1.23mmol)を添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水(3×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をヘキサン中0%から60%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-[8-(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イルメタノン(300mg,54%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40 - 7.18 (m, 7H), 6.97 - 6.78 (m, 5H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 3.69 - 3.39 (m, 3H), 3.32 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.29 - 1.14 (m, 1H), 0.95 - 0.79 (m, 1H); ESI-MS m/z calc. 544.7, found 545.3 (M+1)+; 保持時間: 1.58分(3分間の実行)。
(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-[8-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(175mg,0.32mmol)、Pd(OH)2(129mg,0.9186mmol)およびギ酸アンモニウム(405mg,6.43mmol)にエタノールを添加した。次いで、この反応混合物を65℃で16時間加熱した。この反応混合物を濾過し、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をヘキサン中0%から60%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-(9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノンを得た。ESI-MS m/z calc. 424.5, found 425.5 (M+1)+; 保持時間: 1.28分(3分間の実行)。
(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-(9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メタノン(15mg,0.04mmol)のエタノール(375μL)中の溶液に、NaHCO3(12mg,0.14mmol)を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(11mg,0.05mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS:(1%から99%のACN/H2O(5mMのHCl)により精製して、[8-(2,2-ジフルオロエチル)-9-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)メタノン(5mg,29%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.36 (m, 5H), 6.98 - 6.83 (m, 3H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.12 (m, 6H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 1.88 - 1.50 (m, 5H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H); ESI-MS m/z calc. 488.5, found 489.7 (M+1)+; 保持時間: 2.17分(3分間の実行)。
エタノール(1mL)中の8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(600mg,1.61mmol)にHCl(ジオキサン中4Mを4.028mL,16.11mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでDMF(4mL)、4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(313mg,1.61mmol)およびHATU(613mg,1.61mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を10分間撹拌した。トリエチルアミン(898μL,6.44mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌し、この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM(5mL)で希釈し、1Nの水性NaOH(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を0%から100%のEtOAc/ヘキサン溶出液使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(715mg,99%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.15 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 3.59 - 3.14 (m, 7H), 2.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.69 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z calc. 448.6, found 449.5 (M+1)+; 保持時間: 1.48分(3分間の実行)。
(8-ベンジル-10-ビニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(150mg,0.33mmol)、ギ酸アンモニウム(74mg,1.17mmol)およびPd(17mg,0.02mmol)(活性炭担持の10%)にメタノール(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、精密濾過し、そして減圧中で濃縮し、次いでDCM(20mL)で希釈し、水性1MのNaOH(10mL)で洗浄し、DCM(120mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、(10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(100mg,83%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 360.5, found 361.3 (M+1)+; 保持時間: 1.25分(3分間の実行)。
エタノール(0.5mL)中の(10-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(33mg,0.09mmol)にNaHCO3(15mg,0.18mmol)を添加し、次いでヨードエタン(21mg,11μL,0.14mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で16時間加熱し、次いで精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、(8,10-ジエチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(39mg,100%)を得た; ESI-MS m/z calc. 388.3, found 389.7 (M+1)+; 保持時間: 1.36 (3分間の実行)。
DMF(0.5mL)中の[8-ベンジル-10-(ヒドロキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(43mg,0.09mmol)に、水素化ナトリウム(11mg,0.30mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20分間撹拌した。ヨードエタン(30μL,0.38mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を3時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を10から100のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エーテル中間体を淡黄色油状物として得た。この油状物をメタノール(0.6mL)に溶解させ、そしてPd(5mg,0.004mmol)およびギ酸アンモニウム(27mg,0.44mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で40分間加熱した。この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1:1の3M NaOH/飽和水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、[10-(エトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(25mg,74%)を淡黄色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 390.5, found 391.3 (M+1)+; 保持時間: 1.17分(3分間の実行)。
エタノール(0.5mL)中の[10-(エトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(25mg,0.06mmol)およびNaHCO3(16mg,0.19mmol)にヨードエタン(15mg,8μL,0.10mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封バイアル内70℃で24時間加熱した。この反応混合物を精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、[10-(エトキシメチル)-8-エチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(19mg,66%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 418.3, found 419.7 (M+1)+; 保持時間: 1.20分(3分間の実行)。
DMF(0.1mL)中の8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸(10mg,0.02mmol)、K2CO3(12mg,0.09mmol)およびヨードメタン(2μL,0.03mmol)を1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸メチル(10mg,100%)を得た。ESI-MS m/z calc. 480.6, found 481.5 (M+1)+; 保持時間: 1.82分(3分間の実行)。
THF(0.5mL)中の8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸メチル(100mg,0.21mmol)に、-78℃でクロロ(メチル)マグネシウム(THF中3Mを150μL,0.45mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌し、次いで室温まで温めた。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そしてMgSO4で乾燥させ、次いで0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(81mg,80%)を白色泡状物として得た。ESI-MS m/z calc. 480.6, found 481.7 (M+1)+; 保持時間: 1.22分(3分間の実行)。
[8-ベンジル-10-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(75mg,0.16mmol)をエタノール(3mL)に溶解させ、そしてPd(8mg,0.008mmol)およびギ酸アンモニウム(50mg,0.80mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で30分間加熱した。この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、3MのNaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノン(60mg,94%)を得た。ESI-MS m/z calc. 390.3, found 391.5 (M+1)+; 保持時間: 1.27分(3分間の実行)。
(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノン(25mg,0.06mmol)を乾燥エタノール(300μL)に溶解させ、そしてNaHCO3(50mg,0.60mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(20μL,0.13mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、そして0%から100%のEtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[10-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(15mg,53%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 472.5, found 473.5 (M+1)+; 保持時間: 1.93分(3分間の実行)。
[8-ベンジル-10-(2-ヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(40mg,0.08mmol)のメタノール(750μL)中の溶液に、Pd(4mg,0.004mmol)およびギ酸アンモニウム(25mg,0.39mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で1時間加熱した。この反応混合物を精密濾過し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、[10-(2-ヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(20mg,62%)を得た。ESI-MS m/z calc. 376.2, found 377.3 (M+1)+; 保持時間: 1.01分(3分間の実行)。
エタノール(0.5mL)中の[10-(2-ヒドロキシエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン塩酸塩(20mg,0.05mmol)およびNaHCO3(16mg,0.19mmol)に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(11μL,0.07mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封容器内80℃で5時間加熱した。この反応混合物を精密濾過し、そして分取LCMS(10%から99%のACN/水,5mMのHCl改質剤)により精製して、[10-(2-ヒドロキシエチル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(16mg,87%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 458.2, found 459.7(M+1)+; 保持時間: 1.78分(3分間の実行)。
T3P(546mg,50%w/wを510μL,0.86mmol)を、8-ベンジル-3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-10-カルボン酸(160mg,0.34mmol)、N'-ヒドロキシアセトアミド(25mg,0.34mmol)およびトリエチルアミン(173mg,239μL,1.71mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(800μL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を75℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc/飽和水性NaHCO3の間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、暗色泡状物にした。その粗製生成物をDCM中0%から30%のEtOAcを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[8-ベンジル-10-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(67mg,39%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 504.6, found 505.3 (M+1)+; 保持時間: 1.63分(3分間の実行)。
クロロギ酸1-クロロエチル(89μL,0.80mmol)のDCE(0.1mL)中の溶液を、[8-ベンジル-10-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(67mg,0.13mmol)のDCE(488μL)中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を加熱還流した。1時間後、クロロギ酸1-クロロエチルのさらなるアリコート(89μL,0.80mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに8時間加熱還流した。8時間後、さらなるクロロギ酸1-クロロエチル(89μL,0.80mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに15時間加熱還流した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、そしてこのカルバメート中間体をMeOH(2mL)に溶解させ、そして1時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS-HPLC:(10%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン塩酸塩(28mg,47%)を得た。ESI-MS m/z calc. 414.2, found 415.7 (M+1)+; 保持時間: 1.54分(3分間の実行)。
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン塩酸塩(28mg,0.06mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(14μL,0.09mmol)およびNaHCO3(21mg,0.23mmol)の混合物を密封容器内80℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、精密濾過し、そしてWaters質量分離LC/MS:(10%から99%のACN/H2O(5mMのHCl))により精製し、そして濃縮して、(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(3mg,10%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 496.5, found 497.7 (M+1)+; 保持時間: 1.99分(3分間の実行); 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.27 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 5H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 12.0, 10.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.70 - 1.40 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
4-ヒドロキシ-4-[[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.06g,3.01mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1mL,5.74mmol)のDCM(15mL)中の混合物に、0℃で2-クロロ-2-フェニル-アセチルクロリド(654mg,3.46mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-[[(2-クロロ-2-フェニル-アセチル)-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.11g,73%)を淡黄色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 502.2, found 503.5 (M+1)+; 保持時間: 1.90分(3分間の実行)。
4-[[(2-クロロ-2-フェニル-アセチル)-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(322mg,0.64mmol)のDMF(3mL)中の懸濁物に、0℃でNaH(27mg,0.67mmol)を添加した。この反応混合物を一晩で室温まで温め、次いで水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を0%から40%のEtOAc/DCMを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-オキソ-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(215mg,72%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 502.2, found 503.5 (M+1)+; 保持時間: 1.90分(3分間の実行)。
アセトニトリル(2.5mL)中の10-[(4-メトキシフェニル)メチル]-9-オキソ-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(215mg,0.46mmol)に、水(2.5mL)を添加し、その後、硝酸セリウムアンモニウム(500mg,0.91mmol)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌した。この時間の後に、硝酸セリウムアンモニウムのさらなるアリコート(250mg,0.46mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに45分間撹拌し、次いでこれを1Mの水性HClで希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(1mL)に溶解させ、そしてHCl(ジオキサン中4Mを1mL,4.00mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、10-フェニル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン塩酸塩(130mg,100%)を得た。ESI-MS m/z calc. 246.1, found 247.5 (M+1)+; 保持時間: 0.46分(3分間の実行)。
DMF(0.5mL)中の4-イソプロポキシ-3-メチル-安息香酸(114mg,0.59mmol)、4-フェニル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン塩酸塩(166mg,0.59mmol)およびHATU(223mg,0.59mmol)にジイソプロピルエチルアミン(228mg,307μL,1.76mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、メタノールで希釈し、そして分取LCMS(1%から99%のACN/H20,5mMのHCl改質剤)により精製して、3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン(100mg,40%)を黄色泡状物として得た。ESI-MS m/z calc. 422.2, found 423.5 (M+1)+; 保持時間: 1.61分(3分間の実行)。
3-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-8-フェニル-7-オキサ-3,10-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン(65mg,0.15mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、0℃でNaH(6mg,0.15mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。ブロモエタン(34mg,23μL,0.31mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして0%から100%のEtOAc/DCMを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-エチル-9-(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾイル)-4-フェニル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.56 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.19 (m, 5H), 3.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 450.3, found 451.1 (M+1)+; 保持時間: 1.76分(3分間の実行)。
NaBH4(66mg,1.75mmol)を、4-(アミノメチル)-1-ベンジル-ピペリジン-4-オール(167mg,0.76mmol)および3-メチルブタナール(74μL,0.68mmol)のMeOH(7.5mL)および酢酸(350μL)中の撹拌溶液に少しずつ添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでH2O(5mL)でクエンチした。その水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物を得た。この油状物にピリジン(1mL)を添加し、その後、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2,2,2-トリフルオロアセチル)(105μL,0.76mmol)を室温で滴下により添加した。この反応混合物を30分間激しく撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして水層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を0%から100%のヘキサン/EtOAcを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-ピペリジル)メチル]-2,2,2-トリフルオロ-N-イソペンチル-アセトアミド(112mg,38%)を淡黄褐色油状物として得た。
プロパン-2-オール(3mL)中のパラジウム(50.8mg,0.48mmol)(活性炭担持の10%)およびN-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-ピペリジル)メチル]-2,2,2-トリフルオロ-N-イソペンチル-アセトアミド(112mg,0.29mmol)を、水素の雰囲気下で18時間撹拌した。その触媒をセライト(登録商標)で濾過し、そしてMeOHで洗浄した。その有機物を減圧中で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物にDMF(2mL)およびトリエチルアミン(40μL,0.29mmol)を添加し、そしてこの溶液を、4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(64mg,0.29mmol)およびHATU(110mg,0.29mmol)のDMF(1mL)中の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を16時間撹拌した。この溶液を水とEtOAcとの間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOHに溶解させ、そして逆相HPLC(Gilson 20%から99%の水/MeOH)により精製して、2,2,2-トリフルオロ-N-[[4-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-ピペリジル]メチル]-N-イソペンチル-アセトアミド(82mg,56%)を得た。ESI-MS m/z calc. 498.5, found 499.5 (M+1)+; 保持時間: 1.86分(3分間の実行)。
水酸化ナトリウム(0.2Mを1.4mL,0.29mmol)を、2,2,2-トリフルオロ-N-[[4-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-ピペリジル]メチル]-N-イソペンチル-アセトアミド(72mg,0.14mmol)のMeOH(722μL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を65℃で16時間加熱した。この溶液を水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分配し、そしてその水層をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製アミンを透明油状物として得た(54mg,92%)。ESI-MS m/z calc. 402.4, found 403.7 (M+1)+; 保持時間: 1.34分(3分間の実行)。その残渣をTHF(480μL)に溶解させ、そしてカリウムtert-ブトキシド(36mg,0.32mmol)のtert-ブタノール(480μL)中の溶液に滴下により添加し、そしてこの反応混合物を83℃で20分間加熱した。この溶液をAcOHで中和し、そして水(2mL)とEtOAc(2mL)との間で分配し、その水層をEtOAc(3×2mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH(3mL)に溶解させ、そして逆相HPLC(Gilson)20%から99%の水/MeOHにより精製して、2-イソペンチル-9-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-フェニル-5-オキサ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン(39mg,45%)を白色泡状物として得た。ESI-MS m/z calc. 518.6, found 519.5 (M+1)+; 保持時間: 2.03分(3分間の実行)。
2-(ベンジルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール塩酸塩(539mg,2.50mmol)を水性水酸化ナトリウム(2Mを50mL,100mmol)で処理し、次いでジエチルエーテル(50mL)をこの溶液に添加し、そして3分間撹拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-(ベンジルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール遊離塩基を白色粉末として得た。この2-(ベンジルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール(2.50mmol)および1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル(500mg,2.344mmol)をエタノール(2mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物を密封チューブ内100℃で48時間加熱した。そのエタノールをエバポレートし、そしてその粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4-((ベンジル(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色粉末として得た(551mg,60%)。ESI-MS m/z calc. 392.5, found 373.3 (M+1)+; 保持時間: 1.14分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 13H), 0.88 (s, 6H)。
4-[[ベンジル-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(330mg,0.841mmol)のテトラヒドロフラン中の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(439μL,2.52mmol)およびメタンスルホン酸無水物(439mg,2.52mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を65℃で18時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(89mg,28%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z calc. 374.5, found 375.3 (M+1)+; 保持時間: 1.30分(3分間の実行)。
8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(89mg,0.24mmol)をジオキサン中の塩化水素溶液(4Mを240μL,0.95mmol)で処理した。この反応混合物を18時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(56mg,86%)を得た。ESI-MS m/z calc. 274.4, found 275.5 (M+1)+; 保持時間: 0.80分(3分間の実行)。
4-イソプロポキシ-3-メチル安息香酸(31.0mg,0.161mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(61.3mg,0.161mmol)のアセトニトリル中の溶液をトリエチルアミン(67μL,0.48mmol)で処理し、そして5分間撹拌した。8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(56.0mg,0.161mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー(0%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(51.0mg,70%)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z calc. 450.6, found 451.3 (M+1)+; 保持時間: 1.54分(3分間の実行)。
(8-ベンジル-9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(51mg,0.11mmol)のエタノール(2mL)中の溶液に、Pd(OH)2(16mg,0.11mmol)を添加し、その後、ギ酸アンモニウム(29mg,0.45mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、(9,9-ジメチル-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)メタノン(40mg,98%)を得た。ESI-MS m/z calc. 360.5, found 361.3 (M+1)+; 保持時間: 1.29分(3分間の実行)。
(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-[10-(メトキシメチル)-11-オキサ-3,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル]メタノン(343mg,0.912mmol)およびシクロブタノン(96.0mg,1.36mmol)のジクロロエタン(3mL)中の溶液を酢酸(78μL,1.4mmol)で処理し、そして30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(387mg,1.82mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物をMTBEで希釈し、そして1NのNaOH(100mL)で洗浄した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により、(4-シクロブチル-2-(メトキシメチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノン(330mg,84%)を得た。ESI-MS m/z calc. 430.3, found 431.3 (M+1)+; 保持時間: 1.24分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 6H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.55 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.57 - 1.39 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
(電気刺激を用いたE-VIPR光学膜電位アッセイ法)
ナトリウムチャネルは、電場を適用することによって膜電位(membrane voltage)変化を誘導することにより活性化され得る、電位依存性タンパク質である。電気刺激機器および使用方法は、本明細書中に参考として援用されるIon Channel Assay Methods PCT/US01/21652に記載されており、E-VIPRと呼ばれる。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリンおよびオキソノールの放射を記録する間にクマリン色素を励起させるための光学システムと、波形発生器と、電流または電圧制御増幅器と、ウェル内に電極を挿入するための装置とを備える。総合的なコンピュータ制御の下、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザがプログラムした電気刺激プロトコールを与える。
無水DMSO中100mg/mLのPluronic F-127(Sigma #P2443)
化合物用プレート:384ウェルの丸底プレート、例えば、Corning 384ウェルPolypropylene Round Bottom #3656
細胞用プレート:384ウェルの組織培養処理済プレート、例えば、Greiner #781091-1B
無水DMSO中10mMのDiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)
無水DMSO中10mMのCC2-DMPE(Aurora #00-100-008)
H20中200mMのABSC1
Bath1バッファー。グルコース10mM(1.8g/L)、塩化マグネシウム(無水物),1mM(0.095g/L)、塩化カルシウム,2mM(0.222g/L)、HEPES 10mM(2.38g/L)、塩化カリウム,4.5mM(0.335g/L)、塩化ナトリウム160mM(9.35g/L)。
1)化合物(純(neat)DMSO中)を化合物プレートに事前スポットする。ビヒクルコントロール(純DMSO)、ポジティブコントロール(20mM DMSOストック テトラカイン、アッセイにおいて最終的に125μM)および試験化合物を純DMSO中の所望の最終濃度の160倍で各ウェルに添加する。最終的な化合物プレートの容量は、80μLとなる(1μLのDMSOスポットから80倍の中間希釈;細胞プレートに移した後に、160倍の最終希釈)。アッセイにおける全てのウェルについての最終DMSO濃度は、0.625%である。
データを分析し、460nmおよび580nmチャネルで測定されたバックグラウンド強度を減算した放出強度の正規化された比として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同一に処理されたアッセイウェルからの、同じ時間での放出強度を測定することによって得られる。次いで時間の関数としての応答を、下式を使用して得られた比として報告する:
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネル遮断薬の効力および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で培地中に2〜10日間維持した(培養培地は、B27、グルタミン、および抗生物質を補充したNeurobasalAからなるものであった)。小直径のニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)を視覚により確認し、増幅器(Axon Instruments)に接続された微細なチップのガラス電極でプローブを行った。「電位クランプ」モードを使用して、-60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位発生を遮断する化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルの定義に寄与した。
ナトリウム電流を、自動化パッチクランプシステムIonWorks(Molecular Devices Corporation,Inc.)を用いて記録した。Navサブタイプを発現する細胞を組織培養物から回収し、そして、Bath1 1mLあたり0.5〜400万細胞で懸濁液中に配置する。IonWorks機器は、384ウェルフォーマットである点を除いて、従来のパッチクランプアッセイと同様に、印加された電位クランプに応答するナトリウム電流の変化を測定する。IonWorksを用い、試験化合物の添加前および添加後に、細胞を、実験特異的な保持電位から約0mVの試験電位まで脱分極させることによって、電位クランプモードにおいて容量−応答の関係性を決定した。電流に対する化合物の影響を、試験電位において測定する。
本発明の化合物のナトリウムチャネル阻害特性はまた、Williams,B.S.ら、”Characterization of a New Class of Potent Inhibitors of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV 1.7”,Biochemistry,2007,46,14693-14703(この文献の全内容が本明細書中に参考として援用される)に記載されるアッセイ方法によっても決定され得る。
Claims (79)
- 式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Iにおいて、各存在について独立して:
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CN、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、もしくはNR8で置き換えられ得;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、COR8、CO2R8、CON(R8)2、CF3、CHF2、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R3は、C1〜C6アルキルまたはハロであり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキル、1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、もしくはNRで置き換えられ得るか、または2個のR8は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
R9は、H、CF3、CHF2、CH2F、CO2R、OH、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、またはSO2Rであり;
Rは、H、C1〜C6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
nは、0と4とを含めて0〜4の整数であり;そして
oは、0と4とを含めて0〜4の整数であり、
該化合物が、
ではない、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - R1は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、もしくはNR8で置き換えられ得る、請求項1に記載の化合物。
- R1は、F、あるいは必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、CH2OCH3、CH2F、CH2OCH(CH3)2、CH2OCHF2、CH3、CH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CH2OH、CH2OCH2CH3、CH(CH2)2、
である、請求項1に記載の化合物。 - R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、CF3、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、またはNR8で置き換えられ得る、請求項1に記載の化合物。
- R2は、H、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、tBu、CH2CN、CH(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH2CF2CH3、CH2CCCH3、CH2C(O)tBu、CH2CH2OCH3、CH2OCH3、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OCH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2CCCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH(CH2CH3)2、n-ブチル、n-プロピル、
である、請求項1に記載の化合物。 - nは、0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物。
- nは、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- nは1である、請求項1に記載の化合物。
- oは、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- oは0である、請求項1に記載の化合物。
- Aは
であり、ここで:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
請求項1に記載の化合物。 - R4は、H、C1〜C6アルキル、ハロ、またはOCHF2である、請求項11に記載の化合物。
- R4は、H、F、CH3、またはOCHF2である、請求項11に記載の化合物。
- R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、CN、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、またはNR8で置き換えられ得る、請求項11に記載の化合物。
- R5は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、CF3、CN、またはCH2OHである、請求項11に記載の化合物。
- R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、SO2R8、SO2N(R8)2、R9、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、N、またはNR8で置き換えられ得る、請求項11に記載の化合物。
- R6は、H、CH2OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OtBu、tBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、C(OH)(CH2CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
である、請求項11に記載の化合物。 -
が:
である、請求項11に記載の化合物。 - Aは、ヘテロアリールまたは複素環式である、請求項1に記載の化合物。
- Aは、1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロ原子
は独立して、N、O、またはSである、請求項19に記載の化合物。 - Aは、1個〜3個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロ原子
は独立して、N、O、またはSである、請求項19に記載の化合物。 - Aは
であり、ここで:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、また
はNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
請求項19に記載の化合物。 - R4は、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R4はHである、請求項22に記載の化合物。
- R5は、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、請求項22に記載の化合物。
- R5は、H、CH3、またはOCH3である、請求項22に記載の化合物。
- R6は、H、CN、C1〜C6アルコキシ、またはCF3である、請求項22に記載の化合物。
- R6は、H、CN、OCH3、またはCF3である、請求項22に記載の化合物。
- Aは:
である、請求項22に記載の化合物。 - 前記化合物が式IA:
を有し、式IAにおいて:
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物。 - R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項30に記載の化合物。
- R2は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3、またはCOCH(CH3)2である、請求項30に記載の化合物。
- R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項30に記載の化合物。
- R5は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F、またはCH2OHである、請求項30に記載の化合物。
- R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項30に記載の化合物。
- R6は、H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
である、請求項30に記載の化合物。 - R7はハロである、請求項30に記載の化合物。
- R7はFである、請求項30に記載の化合物。
-
部分が:
である、請求項30に記載の化合物。 - 前記化合物が式IB:
を有し、式IBにおいて:
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
請求項30に記載の化合物。 - R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項40に記載の化合物。
- R2は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3、またはCOCH(CH3)2である、請求項40に記載の化合物。
- R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルキル、ハロ、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項40に記載の化合物。
- R5は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F、またはCH2OHである、請求項40に記載の化合物。
- R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項40に記載の化合物。
- R6は、H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
である、請求項40に記載の化合物。 - R7はハロである、請求項40に記載の化合物。
- R7はFである、請求項40に記載の化合物。
-
部分が:
である、請求項40に記載の化合物。 - 前記化合物が式IC:
を有し、式ICにおいて、
Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記Het環は、必要に応じて置換されたチアゾール、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、またはオキサジアゾールである、請求項50に記載の化合物。
- pは、0または1である、請求項50に記載の化合物。
- R7はC1〜C6アルキルである、請求項50に記載の化合物。
- R7は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、またはtBuである、請求項50に記載の化合物。
- 前記Het環が
である、請求項50に記載の化合物。 - R2は、C1〜C6アルキルまたは1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、
請求項50に記載の化合物。 - R2は、CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3、または
である、請求項50に記載の化合物。 - R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロである、請求項50に記載の化合物。
- R5は、H、CH3、OCH3、F、またはClである、請求項50に記載の化合物。
- R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項50に記載の化合物。
- R6は、OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
である、請求項50に記載の化合物。 - 前記化合物が式ID:
を有し、式IDにおいて、
前記Het環は、単環式または二環式の、必要に応じて置換された複素環式環またはヘテロアリール環であり;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6フルオロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、ヘテロシクロアルキル、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;そして
pは、0と3とを含めて0〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記Het環は、必要に応じて置換されたチアゾール、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、またはオキサジアゾールである、請求項62に記載の化合物。
- pは、0または1である、請求項62に記載の化合物。
- R7はC1〜C6アルキルである、請求項62に記載の化合物。
- R7は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、またはtBuである、請求項62に記載の化合物。
- 前記Het環が
である、請求項62に記載の化合物。 - R2は、C1〜C6アルキルまたは1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、
請求項62に記載の化合物。 - R2は、CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3、または
である、請求項62に記載の化合物。 - R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロである、請求項62に記載の化合物。
- R5は、H、CH3、OCH3、F、またはClである、請求項62に記載の化合物。
- R6は、H、C1〜C6アルコキシ、または1個のR 9 で置換されたC1〜C8アルキルもしくは1個のR 9 で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、N、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項62に記載の化合物。
- R6は、OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
である、請求項62に記載の化合物。 - 以下の表:
から選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- 電位開口型ナトリウムイオンチャネルを:
患者;または
生物学的サンプル;
において阻害するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。 - 前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがNaV 1.7である、請求項76に記載の組成物。
- 被験体において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性を処置するかまたはその重篤度を軽減するための組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 大腿骨癌性疼痛;非悪性慢性骨痛;慢性関節リウマチ;変形性関節症;脊髄狭窄;神経障害性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;線維筋痛症;側頭下顎関節痛;慢性内臓痛、腹痛;膵臓痛;IBS痛;慢性および急性頭痛;片頭痛;群発性頭痛を含めた緊張性頭痛;慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛;糖尿病性ニューロパチー;HIV関連ニューロパチー;三叉神経痛;シャルコー−マリートゥースニューロパチー;遺伝性感覚ニューロパチー;末梢神経損傷;疼痛性神経腫;異所性近位および遠位興奮;神経根症;化学療法誘発性神経障害性疼痛;放射線療法誘発性神経障害性疼痛;乳房切除後疼痛;中枢性疼痛;脊髄損傷疼痛;卒中後疼痛;視床痛;複合性局所疼痛症候群;幻肢痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性術後疼痛;急性筋骨格疼痛;関節痛;機械的腰痛;頸痛;腱炎;損傷/運動痛;急性内臓痛、腹痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;胸痛、心臓痛;骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛;帝王切開疼痛;急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛;急性間欠的疼痛、子宮内膜症;急性帯状疱疹疼痛:鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつ病の疼痛;らい病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎疼痛;ギランバレー疼痛;痛む脚と動く足趾;ハグルンド症候群;肢端紅痛症疼痛;ファブリー病疼痛;尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患;機能亢進膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およびII型;広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するためのものである、請求項78に記載の組成物。
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