KR20050008813A - 고리형 티오에테르류의 제조법 및 그 합성 중간체 - Google Patents

고리형 티오에테르류의 제조법 및 그 합성 중간체 Download PDF

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KR20050008813A
KR20050008813A KR10-2004-7020086A KR20047020086A KR20050008813A KR 20050008813 A KR20050008813 A KR 20050008813A KR 20047020086 A KR20047020086 A KR 20047020086A KR 20050008813 A KR20050008813 A KR 20050008813A
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상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

(과제) 고리형 티오에테르류의 제조법 및 그 합성 중간체를 제공한다.
(해결수단) 일반식 (5) 로 표현되는 화합물:
[G1: 알킬렌, R1: 티올기의 보호기, R2: 수소 또는 아미노기의 보호기, Ar: 아릴 등]

Description

고리형 티오에테르류의 제조법 및 그 합성 중간체 {PROCESS FOR PRODUCING CYCLIC THIOETHER AND SYNTHETIC INTERMEDIATE THEREOF}
고리형 티오에테르류의 합성법은 다음과 같은 방법이 알려져 있다.
W. E. Parham 등, J. 0rg. Chem., 41, 2628 (1976) 은 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠에 티오우레아를 반응시켜 가수분해에 의해 (2-브로모페닐)메탄티올로 하고, 부틸리튬을 사용한 리튬할로겐 교환 후, 케톤 (G 는 NMe 또는 CH2) 과 반응시켜 메르캅토알코올로 하고, 마지막으로 황산을 사용한 탈수반응에 의해 고리형 티오에테르를 합성하는 방법을 개시하고 있다.
(상기 식 중, Bu 는 n-부틸이고,g 는 > CH2또는 > NCH3이다.)
일본 공개특허공보 평10-182649 는 (2-브로모페닐)메탄올의 수산기를 메탄술포닐클로리드, p-톨루엔술포닐클로리드와 같은 술포닐할라이드에 의해 탈리기로 변환시키고, 이어서 아세틸티오기로 변환시킨 후, 가수분해하여 아세틸기를 제거함으로써 (2-브로모페닐)메탄티올로 하고, 부틸리튬과 반응시켜 리튬할로겐 교환을 실시한 후, 케톤과 반응시켜 알코올 화합물로 하고, 또한 탈수반응에 의해 고리형 티오에테르를 합성하는 방법을 개시하고 있다.
(상기 식 중, Ac 는 아세틸이고, Bu 는 n-부틸이고,tBu 는 tert-부틸이고, R 은 메틸 또는 p-톨릴이다.)
Hirokazu Kubota 등, Chem. Pharm. Bull., 46, 242 (1998) 는 (2-브로모페닐)메탄티올 또는 2-(2-브로모페닐)에탄티올과 부틸리튬을 반응시켜 리튬할로겐 교환을 실시하고, 이어서 케톤과 반응시켜 메르캅토알코올로 하고, 또한 트리플루오로아세트산을 사용한 탈수반응을 실시하여 고리형 티오에테르를 합성하는 방법을 개시하고 있다.
(상기 식 중, Bu 는 n-부틸이고, Et 는 에틸이고, m 은 1 또는 2 이다.)
Hirokazu Kubota 등의 방법에 있어서의 출발원료인 (2-브로모페닐)메탄티올은 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠과 티오우레아 또는 그 유도체를 반응시킨 후, 가수분해함으로써 합성되는 것이 알려져 있고 (Overberger 등, J. Amer. Chem. Soc., 78, 666 (1956) 및 T. Annalisa 등, Farmaco, 45, 617 (1990)), 적어도 2 공정을 필요로 한다.
이들 방법에서는 2 당량의 유기리튬 시약을 필요로 하고 (즉, 비용이 높은), 공정수가 많고 합성 수율이 낮다는 문제가 있어, 상기 방법들은 모두 경제적인 관점에서 공업적인 고리형 티오에테르의 제법에는 적합하지 않는 것이었다.
본 발명자들은 이들 문제를 해결하여 고리형 티오에테르류의 공업적인 제법을 확립할 목적으로 예의 연구한 결과, 하기 일반식 (3) 및 (5) 의 화합물을 경유함으로써, 공지된 방법에 비해, 적은 공정수로, 저렴하게, 고수율로 고리형 티오에테르류가 얻어지는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 고리형 티오에테르의 신규 제조방법에 관련된 것으로, 특히 고리형 티오에테르를 제조하기 위한 신규 화합물, 그 제조법 및 사용방법에 관한다.
[발명의 개시]
(1) 하기 일반식 (1) :
[식 중, Ar 은 C6-C14아릴기, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로 아릴기를 나타내고, G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고, X1및 X2는 동일하거나 상이하며, 각각 할로겐원자를 나타내고, 치환기군 α는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬티오기로 이루어진다.] 을 갖는 화합물을, 하기 일반식 (2):
[식 중, R1은 티올기의 보호기를 나타낸다.] 를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (3):
[식 중, R1, G1, X2및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.] 를 갖는 화합물을 제조하고, 또한 이 화합물에 카르반이온(carbanion)을 발생시키는 금속 또는 유기금속 시약을 반응시킨 후, 이 반응 혼합물에 하기 일반식 (4):
[식 중, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.] 를 갖는 화합물 (4) 를 반응시킴으로써, 하기 일반식 (5):
[식 중, R1, R2, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.] 를 갖는 화합물을 제조하고, 얻어진 화합물 (5) 에 관해서, 기 R1을 제거하여 탈수반응을 실시하고, 원하는 바에 따라 그 질소원자를 아미노기의 보호기로 보호하여 하기일반식 (6):
[식 중, R2, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.] 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
상기 중에서, 바람직한 방법은
(2) Ar 이, 페닐, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 방법,
(3) G1이, C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기인 방법,
(4) R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 방법,
(5) R2가, 수소원자; C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인 방법, 및 (6) X1및 X2가 동일하거나 상이하며, 각각 염소원자 또는 브롬원자인 방법이다.
또한, 본 발명은
(7) 하기 일반식 (5):
[식 중, G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고,
R1은 티올기의 보호기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
Ar 은 C6-C14아릴기, 하기 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 하기 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬티오기로 이루어진다.] 로 표현되는 화합물에 관한 것이다.
상기 중, 바람직한 화합물은
(8) R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 화합물, 및
(9) R2가, 수소원자; C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인 화합물이고,
특히 바람직한 화합물은
(10) 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물이다:
ㆍtert-부틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ에틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ메틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ벤질 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍtert-부틸 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ에틸 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ메틸 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ벤질 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ1-알릴-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
ㆍ1-tert-부틸-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-(1,1-디메틸프로필)피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-에틸피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-메틸피페리딘-4-올,
ㆍ1-벤질-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올,
ㆍ1-알릴-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ1-tert-부틸-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ1-(1,1-디메틸프로필)-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-1-에틸피페리딘-4-올,
ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-1-메틸피페리딘-4-올,
ㆍ1-벤질-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올,
ㆍ1-아세틸-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
ㆍ1-아세틸-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올, 및
ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올.
또한, 본 발명은
(11) 하기 일반식 (5):
[식 중, R1은 티올기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고, Ar 은 C6-C14아릴기, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬티오기로 이루어진다.] 에 대해서, 기 R1을 제거하여 탈수반응을 실시하고, 원하는 바에 따라 그 질소원자를 아미노기의 보호기로 보호하여 하기 일반식 (6):
[식 중, R2, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.] 을 갖는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 중, 바람직한 방법은
(12) Ar 이, 페닐, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 방법,
(13) G1이, C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기인 방법,
(14) R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 방법, 및
(15) R2가, 수소원자; C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐: 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기: 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인방법이다.
더욱, 본 발명은
(16) 하기 일반식 (1):
[식 중, Ar 은 C6-C14아릴기, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기를 나타내고, G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고, X1및 X2는 동일하거나 상이하며, 각각 할로겐원자를 나타내고, 치환기군 α는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬티오기로 이루어진다.] 을 갖는 화합물을, 하기 일반식 (2):
[식 중, R1은 티올기의 보호기를 나타낸다.] 를 갖는 화합물을 반응시켜 하기 일반식 (3):
[식 중, R1, G1, X2및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.] 을 갖는 화합물을 제조하고, 또한 이 화합물에 카르반이온을 발생시키는 금속 또는 유기금속 시약을 반응시킨 후, 이 반응 혼합물에 하기 일반식 (4):
[식 중, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.] 를 갖는 화합물 (4) 를 작용시킴으로써, 하기 일반식 (5):
[식 중, R1, R2, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.] 를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 중, 바람직한 방법은
(17) Ar 이, 페닐, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 방법,
(18) G1이, C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기인 방법,
(19) R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 방법,
(20) R2가, 수소원자: C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인 방법, 및
(21) X1및 X2가, 동일하거나 상이하며, 각각 염소원자 또는 브롬원자인 방법이다.
또한, 본 발명은
(22) 실질적으로 하기 제 3 공정, 제 4 공정 및 제 5 공정으로 이루어지는것을 특징으로 하는 하기 일반식 (9):
(식 중, Ar 은 C6-C14아릴기, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기를 나타내고,
G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고,
R5는 수산기, C1-C4알콕시기, C1-C4할로겐화알킬기 및 테트라졸릴에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
R6은 1 또는 2 개의 할로겐원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
n 은 1 또는 2 를 나타낸다.)
를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제조하는 방법
{여기서, 제 3 공정은 하기 일반식 (5):
[식 중, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타내고, R1은 티올기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.] 에 대해서, R1을 제거하여 탈수반응을 실시하고, 원하는 바에 따라 그 질소원자를 아미노기의 보호기로 보호하여 하기 일반식 (6):
[식 중, G1, R2및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.] 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고,
제 4 공정은 제 3 공정에서 얻어진 일반식 (6) 의 화합물을 산화시켜 하기일반식 (7):
[식 중, G1, R2및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.] 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고,
제 5 공정은 제 4 공정에서 얻어진 일반식 (7) 의 화합물의 아미노기가 보호되어 있는 경우는 이것을 제거하고, 이어서 하기 일반식 (8):
[식 중, R5및 R6은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타내고, Y 는 탈리기를 나타낸다.] 을 갖는 화합물과 반응시켜 상기 일반식 (9) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.} 에 관한 것이다.
상기 중 바람직한 방법은
Ar 이, 페닐, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 방법,
G1이, C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기인 방법,
R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기: 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 방법,
R2가, 수소원자; C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인 방법,
Y 가 할로겐원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 할로겐 저급 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기인 방법,
n 이 2 인 방법,
R5가 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-히드록시-4,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메톡시페닐 또는 2-메톡시-5-(1-테트라졸릴)페닐인 방법, 및
R6이 1 또는 2 개의 불소원자 또는 염소원자로 치환된 페닐기인 방법이다.
본 발명을 특정하기 위해서 사용되고 있는 「C6-C14아릴기」,「황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기」,「C1-C6알킬렌기」,「할로겐원자」,「C1-C6알킬기」,「C1-C6알콕시기」,「C1-C6알킬티오기」,「티올기의 보호기」,「아미노기의 보호기」,「수산기, C1-C4알콕시기, C1-C4할로겐화알킬기 및 테트라졸릴에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기」,「1 또는 2 개의 할로겐원자로 치환된 페닐기」및「탈리기」라는 단어 또는 구는 각각 다음과 같이 정의된다.
Ar 의 정의에 있어서의「C6-C14아릴기」및「치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기」의「C6-C14아릴기」부분은 예를 들어, 페닐, 나프틸, 페난트릴 또는 안트라세닐일 수 있고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 가장 바람직하게는 페닐이다.
또, 상기「C6-C14아릴기」는 C3-C10시클로알킬기 (바람직하게는 C5-C6시클로알킬기) 와 축환하고 있어도 되고, 그와 같은 기로서는 예를 들어, 5-인다닐 등을 들 수 있다.
Ar 의 정의에 있어서의,「치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기」는 바람직하게는 치환기군 α에서 선택되는 1 내지 4 개의 기로 치환된 C6-C14아릴기이고, 더욱 바람직하게는 치환기군 α에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 C6-C14아릴기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시 및 메틸티오에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 C6-C14아릴기이다.
Ar 의 정의에 있어서의,「황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기」 및 「치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기」의「황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기」부분은 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 아제피닐일 수 있고, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐과 같은 1 또는 2 개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 함유하는 5 내지 6 원 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는 피리딜 또는 피리미디닐이다.
또, 상기「황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기」는 다른 환식기 [예를 들어, C6-C14아릴기 (바람직하게는 C6-C10아릴기) 또는 C3-C10시클로알킬기 (바람직하게는 C5-C6시클로알킬기)] 와 축환하고 있어도 되고, 그와 같은 기는 예를 들어, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 또는 테트라히드로이소퀴놀릴일 수 있다.
Ar 의 정의에 있어서의,「치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기」는 바람직하게는 치환기군 α에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는 치환기군 α에서 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시 및 메틸티오에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이다.
G1의 정의에 있어서의「C1-C6알킬렌기」는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌 또는 헥사메틸렌과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 C1-C3직쇄 알킬렌기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 가장 바람직하게는 메틸렌이다.
X1및 X2의 정의에 있어서의「할로겐원자」및「1 또는 2 개의 할로겐원자로 치환된 페닐기」의 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다.
치환기군 α의 정의에 있어서의「C1-C6알킬기」는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 또는 2-에틸부틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
치환기군 α의 정의에 있어서의「C1-C6알콕시기」는 상기「C1-C6알킬기」에 산소원자가 결합된 기이고, 바람직하게는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이고, 특히 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
치환기군 α의 정의에 있어서의「C1-C6알킬티오기」는 상기「C1-C6알킬기」에 황원자가 결합된 기이고, 바람직하게는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 또는 부틸티오이고, 특히 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오이다.
R1의 정의에 있어서의「티올기의 보호기」는 유기 합성 화학 분야에서 일반적으로 티올기의 보호기로서 사용되는 기이고, 예를 들어, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필 또는 1,1-디메틸부틸과 같은 C3-C6분지쇄 알킬기;알릴, 또는 1-메틸-2-프로페닐과 같은 C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 에이코사노일 또는 헨에이코사노일과 같은 C1-C21알카노일기; 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은 C2-C4할로게노알카노일기; 메톡시아세틸과 같은 C1-C4알콕시 C2-C4알카노일기; (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화알카노일기; 벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일과 같은 C6-C10아릴카르보닐기; 2-브로모벤조일 또는 4-클로로벤조일과 같은 C6-C10할로게노아릴카르보닐기; 2,4,6-트리메틸벤조일 또는 p-톨루일과 같은 C1-C4알킬화 C6-C10아릴카르보닐기; p-아니소일기와 같은 C1-C4알콕시화 C6-C10아릴카르보닐기; 2-카르복시벤조일, 3-카르복시벤조일 또는 4-카르복시벤조일과 같은 카르복시화 C6-C10아릴카르보닐기; 4-니트로벤조일 또는 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 C6-C10아릴카르보닐기; 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 C1-C4알콕시카르보닐화 C6-C10아릴카르보닐기; 4-페닐벤조일과 같은 C6-C10아릴화 C6-C10아릴카르보닐기; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일 또는 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 테트라히드로피라닐기 또는 테트라히드로티오피라닐기; 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로티오푸라닐기; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 또는 tert-부톡시메틸과 같은 C1-C4알콕시메틸기; 2-메톡시에톡시메틸과 같은 C1-C4알콕시화 C1-C4알콕시메틸기; 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 또는 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 C1-C4할로게노알콕시메틸기; 1-메톡시-1-메틸에틸, 1-에톡시에틸 또는 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 C1-C4알콕시화에틸기; 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 또는 1-나프틸(디페닐)메틸과 같은, 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 비스(4-메톡시페닐)페닐메틸, 디페닐(p-톨릴)메틸, 트리(p-톨릴)메틸과 같은 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 아릴환을 1 개 이상 갖는 트리아릴메틸기; 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 또는 4-시아노벤질과 같은, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐과 같은 C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐과 같은 C1-C4할로겐화알콕시카르보닐기; 비닐옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐과 같은 C2-C5알케닐옥시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 1 또는 2 개의 C1-C4알콕시 또는 니트로기로 아릴환이 치환될 수도 있는 C7-C15아르알킬옥시카르보닐기; 또는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디이소프로필메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 메틸디페닐실릴, 부틸디페닐실릴, 이소프로필디페닐실릴 또는 디이소프로필페닐실릴과 같은 실릴기일 수 있고, 바람직하게는 C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기이고, 더욱 바람직하게는 tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메틸벤질 또는 4-메톡시벤질이고, 특히 바람직하게는 tert-부틸, 1,1-디메틸프로필 또는 트리페닐메틸이다.
R2의 정의에 있어서의「아미노기의 보호기」는 유기 합성 화학 분야에서 일반적으로 아미노기의 보호기로서 사용되는 기이고, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴 또는 헥사노일과 같은 C1-C6알카노일기; 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 4,4-디클로로부티릴, 메톡시아세틸, 부톡시아세틸, 에톡시프로피오닐 또는 프로폭시부티릴과 같은, 할로겐 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알카노일기; 아크릴로일, 프로피오로일, 메타크릴로일, 크로토노일 또는 이소크로토노일과 같은 불포화 C2-C4알카노일기; 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 2-플루오로벤조일, 2-브로모벤조일, 2,4-디클로로벤조일, 6-클로로-1-나프토일, p-톨루오일, 4-프로필벤조일, 4-tert-부틸벤조일, 2,4,6-트리메틸벤조일, 6-에틸-1-나프토일, p-아니소일, 4-프로폭시벤조일, 4-tert-부톡시벤조일, 6-에톡시-1-나프토일, 2-에톡시카르보닐벤조일, 4-tert-부톡시카르보닐벤조일, 6-메톡시카르보닐-1-나프토일, 4-페닐벤조일, 4-페닐-1-나프토일, 6-1-나프틸벤조일, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일 또는 6-니트로-1-나프토일과 같은, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C6-C10아릴 또는 니트로로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴카르보닐기; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-플루오로프로폭시카르보닐, 2-브로모-1,1-디메틸에톡시카르보닐, 2,2-디브로모-1,1-디메틸에톡시카르보닐, 트리에틸실릴메톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 4-(트리프로필실릴)부톡시카르보닐 또는 3-(tert-부틸디메틸실릴)프로폭시카르보닐과 같은, 할로겐 또는 트리 C1-C4알킬실릴로 치환될 수도 있는 C1-C4알콕시카르보닐기; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1,3-부타디에닐옥시카르보닐 또는 2-펜테닐옥시카르보닐과 같은 C2-C5알케닐옥시카르보닐기; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필 또는 1,1,2-트리메틸프로필과 같은 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 알릴 또는 1-메틸-2-프로페닐과 같은 C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 또는 1-나프틸디페닐메틸과 같은, 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 비스(4-메톡시페닐)페닐메틸; 디페닐(p-톨릴)메틸, 트리(p-톨릴)메틸과 같은 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 아릴환을 1 개 이상 갖는 트리아릴메틸기; 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 4-브로모벤질 또는 4-시아노벤질과 같은, 1 내지 3 개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기; 벤질옥시카르보닐, (1-페닐)벤질옥시카르보닐, 1-나프틸메틸옥시카르보닐, 2-나프틸메틸옥시카르보닐, 9-안트릴메틸옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 메톡시 또는 니트로로 치환될 수도 있는 C7-C15아르알킬옥시카르보닐기; 메탄술포닐 또는 에탄술포닐과 같은 저급알칸술포닐기; 트리플루오로메탄술포닐 또는 펜타플루오로에탄술포닐과 같은 할로겐 저급 알칸술포닐기; 또는 벤젠술포닐, p-톨루엔 술포닐 또는 4-니트로벤젠술포닐과 같은 아릴술포닐기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일: C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 4-니트로벤질옥시카르보닐; 또는 아릴술포닐기이고, 더욱 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 벤조일, p-아니소일, 4-니트로벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸, 에틸, tert-부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 벤질옥시카르보닐 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐이고, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, tert-부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필 또는 1-페닐에틸이다.
R5의 정의에 있어서의「수산기, C1-C4알콕시기, C1-C4할로겐화알킬기 및 테트라졸릴에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기」의 C1-C4알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시기, 이소프로폭시 또는 부톡시와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고, 특히 바람직하게는 메톡시이다.
R5의 정의에 있어서의「수산기, C1-C4알콕시기, C1-C4할로겐화알킬기 및 테트라졸릴에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기」의 C1-C4할로겐화알킬기는 C1-C4알킬기의 1 개 또는 2 개 이상의 수소원자가 상기「할로겐원자」로 치환된 기이고, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디브로모에틸이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
Y 의 정의에 있어서의「탈리기」는 구핵 치환 반응시에 사용되는 탈리기이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐원자; 메톡시카르보닐옥시 또는 에톡시카르보닐옥시와 같은 저급알콕시카르보닐옥시기; 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시와 같은 저급알칸술포닐옥시기; 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로겐 저급 알칸술포닐옥시기; 또는 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 4-니트로벤젠술포닐옥시와같은 아릴술포닐옥시기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 할로겐원자, 할로겐 저급 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기이고, 보다 더 바람직하게는 아릴술포닐옥시기이다.
일반식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) 및 (9) 에 있어서의 약호, 즉, Ar, G1, R1, R2, R5, R6, X1, X2및 n 은 각각 상기 정의된 바이지만, 바람직한 기는 다음과 같다.
Ar 은 바람직하게는 페닐, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고, 더욱 바람직하게는 페닐, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐이고, 특히 바람직하게는 페닐이다.
치환기군 α는 바람직하게는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 및 C1-C4알킬티오기로 이루어지고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시 및 메틸티오로 이루어진다.
G1은 바람직하게는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 C1-C3직쇄 알킬렌기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 가장 바람직하게는 메틸렌이다.
R1은 바람직하게는 C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기이고, 더욱 바람직하게는 tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메틸벤질 또는 4-메톡시벤질이고, 특히 바람직하게는 tert-부틸, 1,1-디메틸프로필 또는 트리페닐메틸이다.
R2는 바람직하게는 수소원자; C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐이고, 더욱 바람직하게는 수소원자; 포르밀, 아세틸, 벤조일, p-아니소일, 4-니트로벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸, 에틸, tert-부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 벤질옥시카르보닐 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐이고, 특히 바람직하게는 수소원자; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, tert-부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필 또는1-페닐에틸이다.
R5는 바람직하게는 수산기, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 및 테트라졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기이고, 더욱 바람직하게는 수산기, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 테트라졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기 (예를 들어, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-히드록시-4,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메톡시페닐 또는 2-메톡시-5-(1-테트라졸릴)페닐이고, 보다 더 바람직하게는 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 테트라졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기 (예를 들어, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 2-메톡시-5-(1-테트라졸릴)페닐) 이고, 특히 바람직하게는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐이다.
R6은 바람직하게는 1 또는 2 개의 불소원자 또는 염소원자로 치환된 페닐기이고, 더욱 바람직하게는 2 개의 불소원자 또는 염소원자로 치환된 페닐기이고, 보다 더 바람직하게는 3,4-디플루오로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이고, 특히 바람직하게는 3,4-디클로로페닐이다.
X1및 X2는 바람직하게는 동일하거나 상이하며, 각각 염소원자 또는 브롬원자이고, 특히 바람직하게는 각각 브롬원자이다.
n 은 바람직하게는 2 이다.
또한, 상기 일반식 (5) 로 표현되는 화합물 중, 바람직한 화합물은 하기에서 선택되는 1 개의 화합물이다.
ㆍtert-부틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ에틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ메틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ벤질 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍtert-부틸 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ에틸 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ메틸 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ벤질 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
ㆍ1-알릴-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
ㆍ1-tert-부틸-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-(1,1-디메틸프로필)피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-에틸피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-메틸피페리딘-4-올,
ㆍ1-벤질-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올,
ㆍ1-알릴-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ1-tert-부틸-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ1-(1,1-디메틸프로필)-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-1-에틸피페리딘-4-올,
ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-1-메틸피페리딘-4-올,
ㆍ1-벤질-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올,
ㆍ1-아세틸-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
ㆍ1-아세틸-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올, 및
ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올.
[발명의 실시형태]
본 발명의 고리형 티오에테르의 제조방법은 하기 제 1 공정, 제 2 공정 및제 3 공정에 따라서 실시된다.
[식 중, Ar, G1, R1, R2, X1및 X2는 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.]
제 1 공정은 불활성 용매 중, 염기 존재 하, 할로겐화아릴 화합물 (1) 과 티올 화합물 (2) 를 반응시켜 화합물 (3) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 헥산, 헵탄 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 4 염화탄소 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸알코올 또는 tert-부틸알코올과 같은 알코올류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 물; 또는 물과, 상기「지방족 탄화수소류」,「방향족 탄화수소류」,「에테르류」,「할로겐화탄화수소류」,「아미드류」,「알코올류」또는「니트릴류」의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 알코올류; 물; 또는 물과 알코올류의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 물 또는 이들의 혼합물이다.
사용되는 염기는 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨같은 알칼리금속수산화물류; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨같은 알칼리금속탄산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 인산 3 칼륨 또는 인산 3 나트륨과 같은 알칼리금속인산염; 리튬메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 리튬에톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시 및 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 이미다졸, N-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데센-5 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄-5 (DBCO), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린 또는 N-메틸피롤리딘과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속수산화물류이고, 특히 바람직하게는 수산화나트륨이 사용된다. 이들의 염기는 원하는 바에 따라, 수용액의 형태로 반응에 첨가해도 된다.
사용되는 염기의 양은 바람직하게는 상기 할로겐화아릴 화합물 (1) 1 당량에대하여 0.5 내지 10 당량 (바람직하게는 0.8 내지 2 당량) 이다.
사용되는 상기 티올 화합물 (2) 의 양은 바람직하게는 상기 할로겐화아릴 화합물 (1) 1 당량에 대하여 0.5 내지 5 당량 (더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량) 이다.
반응온도는 통상, －80 내지 100℃ (바람직하게는 －20 내지 50℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라서도 달라지지만, 통상 10 분 내지 20 시간 (바람직하게는 0.5 시간 내지 4 시간) 이다.
반응 종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물을 첨가하고 톨루엔과 같은 혼화되지 않는 유기용제로 추출하여 물 등으로 세정하고, 추출액을 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예를 들어 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
제 2 공정은 화합물 (3) 과 유기금속 시약 또는 금속을 불활성 용매 중에서 반응시켜 카르반이온을 발생시키고, 이어서 그 반응 혼합물과 케톤 화합물 (4) 를 반응시켜 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 헵탄 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류: 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 또는 이들의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는 헥산, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 이들의 혼합물이다.
카르반이온을 발생시키기 위해서 사용되는 유기금속 시약은 예를 들어, 메틸리튬, 부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 헥실리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기리튬류; 그리고 메틸마그네슘클로리드, 메틸마그네슘브로미드, 이소프로필마그네슘클로리드 및 부틸마그네슘클로리드와 같은 그리냐르 시약류일 수 있고, 바람직하게는 유기리튬류이고, 더욱 바람직하게는 부틸리튬 또는 헥실리튬이다. 사용되는 유기금속 시약의 양은 바람직하게는 화합물 (3) 1 당량에 대하여, 0.5 내지 10 당량 (더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량, 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량) 이다.
카르반이온을 발생시키기 위해 사용되는 금속은 예를 들어, 리튬 (Li), 나트륨 (Na), 칼륨 (K), 마그네슘 (Mg), 구리 (Cu), 또는 아연 (Zn) 일 수 있고, 바람직하게는 리튬 또는 마그네슘이다. 사용되는 금속의 양은 바람직하게는 화합물 (3) 1 당량에 대하여, 0.5 내지 10 당량 (더욱 바람직하게는 0.8 내지 2.2 당량, 특히 바람직하게는 0.9 내지 2 당량) 이다.
화합물 (3) 과 유기금속 시약을 반응시키는 경우, 반응온도는 바람직하게는 －100 내지 100℃ (더욱 바람직하게는 －80 내지 －20℃) 이고, 반응시간은 온도 등에 따라서도 달라지지만, 통상 1 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 5 분 내지 3 시간이다.
화합물 (3) 과 금속을 작용시키는 경우, 반응온도는 바람직하게는 －80 내지 100℃ (더욱 바람직하게는 －10 내지 80℃) 이고, 반응시간은 온도 등에 따라서도 달라지지만, 통상 10 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 4 시간이다.
사용되는 상기 케톤 화합물 (4) 의 양은 바람직하게는 화합물 (3) 1 당량에 대하여, 0.5 내지 10 당량 (더욱, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량) 이다.
후단계의 반응에 있어서 상기 케톤 화합물 (4) 를 첨가하는 경우의 반응온도는 바람직하게는 －100 내지 100℃ (더욱 바람직하게는 －80 내지 －20℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라서도 달라지지만, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 2 시간이다.
반응종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화시키고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물을 첨가하고 톨루엔과 같은 혼화되지 않는 유기용제로 추출하여 물 등으로 세정하고, 추출액을 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
제 3 공정은 산의 존재 하, 화합물 (5) 의 티올의 보호기를 제거하고, 이어서 탈수반응을 실시하여 고리형 티오에테르 화합물 (6) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 산은 예를 들어, 염화수소, 염산, 인산, 브롬화수소, 브롬화수소산, 요오드화수소, 요오드화수소산 또는 황산과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 유기산; 또는 이들의 무기산 및 유기산의 혼합물이고, 무기산으로서는 바람직하게는 염화수소, 염산, 브롬화수소, 브롬화수소산 또는 황산이 사용되고, 유기산으로서는 바람직하게는 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산 (더욱 바람직하게는 트리플루오로아세트산) 이 사용된다. 또한, 무기산과 유기산의 혼합물을 사용하는 경우에는 유기산으로서 아세트산도 바람직하게 사용된다.
무기산을 사용하는 경우, 그 양은 화합물 (5) 1 당량에 대하여, 3 내지 50 당량 (바람직하게는 5 내지 30 당량) 이다. 유기산을 사용하는 경우, 그 양은 화합물 (5) 1 당량에 대하여, 3 내지 50 당량 (바람직하게는 5 내지 20 당량) 이다. 무기산과 유기산의 혼합물을 사용하는 경우, 이들의 비율은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 화합물 (5) 1 당량에 대하여, 무기산 3 내지 50 당량 (바람직하게는 5 내지 30 당량), 유기산 3 내지 50 당량 (바람직하게는 5 내지 20 당량) 을 조합하여 사용할 수 있다.
반응온도는 통상, 0 내지 150℃ (바람직하게는 80 내지 120℃) 에서 실시되고, 반응시간은 반응온도 등에 따라서도 달라지지만, 통상 10 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 5 시간 내지 20 시간이다.
또, 본 공정에서 티올의 보호기 (R1) 를 제거하는 단계에서, 아미노기의 보호기도 제거되는 경우가 있다. 그와 같은 경우는 상기 탈수반응 종료 후, 원하는 바에 따라, 정법에 준하여 보호화할 수 있고, 예를 들어 이하의 방법 1 내지 3 에 따라서 실시할 수 있다.
<방법 1>
방법 1 은 일반식: R3-Y' 를 갖는 화합물, 또는 일반식: R4-O-R4를 갖는 화합물 [식 중, R3은 R2의 정의에 있어서의「아미노기의 보호기」이고, R4는「아미노기의 보호기」로서 상기한「C1-C6알카노일기」,「할로겐 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알카노일기」,「불포화 C2-C4알카노일기」,「할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C6-C10아릴 또는 니트로로 치환될 수도 있는 C6- C10아릴카르보닐기」,「할로겐 또는 트리 C1-C4알킬실릴로 치환될 수도 있는 C1-C4알콕시카르보닐기」,「C2-C5알케닐옥시카르보닐기」,「메톡시 또는 니트로로 치환될 수도 있는 C7-C15아르알킬옥시카르보닐기」, 또는「메탄술포닐 또는 에탄술포닐과 같은 저급알칸술포닐기」,「트리플루오로메탄술포닐 또는 펜타플루오로에탄술포닐과 같은 할로겐 저급 알칸술포닐기」이고, Y' 는 탈리기를 나타내는데, 이러한 탈리기는 통상, 구핵 치환 반응시에 사용되는 탈리기이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐원자; 메톡시카르보닐옥시 또는 에톡시카르보닐옥시와 같은 저급알콕시카르보닐옥시기; 클로로아세틸옥시, 디클로로아세틸옥시, 트리클로로아세틸옥시 또는 트리플루오로아세틸옥시와 같은 할로겐화알킬카르보닐옥시기; 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시와 같은 저급알칸술포닐옥시기; 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로겐 저급 알칸술포닐옥시기; 또는 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 4-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐원자, 할로겐 저급 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기이고, 보다 더 바람직하게는 염소원자 또는 브롬원자이다.] 의 0.5 내지 4 당량 (바람직하게는 0.8 내지 2 당량) 과, 생성된 화합물 (탈보호체) 을, 불활성 용매 중, 염기의 존재 또는 비존재 하에, 반응시킴으로써 보호화하는 방법이다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 메틸렌클로리드, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류, 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 등의 유기용매; 물; 및 물과 상기 유기용매의 혼합용매이다.
사용되는 염기는 통상의 반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물류; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속탄산염류; 인산 3 칼륨 또는 인산 3 나트륨과 같은 알칼리금속인산염; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린과 같은 유기아민류이다.
또, 4-디메틸아미노피리딘 및 4-피리디노피리딘은 다른 염기와 조합하여 촉매량을 사용할 수도 있고, 또한 반응을 효과적으로 실시하게 하기 위해서, 벤질트리에틸암모늄클로리드, 테트라부틸암모늄클로리드와 같은 제 4 급 암모늄염류, 디벤조-18-크라운-6 과 같은 크라운에테르류 등을 첨가할 수도 있다.
반응온도는 통상, －20℃ 내지 사용하는 용매의 환류온도이고, 바람직하게는 0 내지 실온이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료 화합물, 사용되는 염기 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 달라지지만, 통상, 10 분간 내지 3 일간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 1 일간이다.
일반식 R3-Y' 를 갖는 화합물의 구체예로서는 예를 들어, 아세틸클로리드, 프로피오닐클로리드, 부티릴브로미드, 발레릴클로리드 또는 헥사노일클로리드와 같은 지방족 아실할라이드; 메톡시카르보닐클로리드, 메톡시카르보닐브로미드, 에톡시카르보닐클로리드, 프로폭시카르보닐클로리드, 부톡시카르보닐클로리드 또는 헥실옥시카르보닐클로리드와 같은 저급알콕시카르보닐할라이드, 또는 벤조일클로리드, 벤조일브로미드 또는 나프토일클로리드와 같은 아릴카르보닐할라이드와 같은 아실할라이드류;
tert-부틸디메틸실릴클로리드, 트리메틸실릴클로리드, 트리에틸실릴클로리드, 트리에틸실릴브로미드, 트리이소프로필실릴클로리드, 이소프로필디메틸실릴클로리드, 디에틸이소프로필실릴클로리드, tert-부틸디페닐실릴클로리드, 메틸디페닐실릴클로리드 또는 트리페닐실릴클로리드와 같은 실릴할라이드류; 실릴할라이드류에 대응하는 실릴트리플루오로메탄술포네이트류; 벤질클로리드 또는 벤질브로미드와 같은 아르알킬할라이드류; 메탄술포닐클로리드와 같은 저급알칸술포닐할라이드류; 또는 p-톨루엔술포닐클로리드 또는 4-니트로벤젠술포닐클로리드와 같은 아릴술포닐할라이드류일 수 있다.
일반식: R4-O-R4를 갖는 화합물은 예를 들어, 무수아세트산, 무수프로피온산, 무수발레릴산, 또는 무수헥산산과 같은 지방족 카르복시산무수물; 무수트리플루오로메탄술폰산과 같은 할로겐 저급 알칸술폰산무수물; 또는 포름산과 아세트산과 같은 혼합산무수물일 수 있다.
<방법 2>
방법 2 는 일반식: R4-OH 를 갖는 화합물 (식 중, R4는 상기와 동일한 의미임을 나타낸다.) 과, 생성된 화합물 (탈보호체) 을, 불활성 용매 중, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 반응시킴으로써 보호화하는 방법이다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류: 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 또는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류이다.
사용되는 염기로서는 상기 <방법 1> 에 있어서 기재한 것과 같은 염기를 사용할 수 있다.
사용되는 축합제는 예를 들어,
(1) 디에틸포스포릴디아니드 또는 디페닐포스포릴아지드와 같은 인산에스테르류와 상기 염기의 조합;
(2) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 상기 카르보디이미드류와 상기 염기의 조합; 또는 상기 카르보디이미드류와, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시류의 조합;
(3) 2,2'-디피리딜디술피드 또는 2,2'-디벤조티아졸릴디술피드와 같은 디술피드류와, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀류의 조합;
(4) N,N'-디숙신이미딜카보네이트, 디-2-피리딜카보네이트, 또는 S,S'-비스(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)디티오카보네이트와 같은 카보네이트류;
(5) N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로리드와 같은 포스피닉클로리드류;
(6) N,N'-디숙신이미딜옥잘레이트, N,N'-디프탈이미드옥잘레이트, N,N'-비스(5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미딜)옥잘레이트, 1,1'-비스(벤조트리아졸릴)옥잘레이트, 1,1'-비스(6-클로로벤조트리아졸릴)옥잘레이트 또는 1,1'-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸)옥잘레이트와 같은 옥살레이트류;
(7) 상기 포스핀류와, 아조디카르복실산디에틸 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르복실산에스테르 또는 아조디카르복시아미드류의 조합; 또는 상기 포스핀류와 상기 염기의 조합;
(8) N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-술포네이트와 같은 N-저급알킬-5-아릴이소옥사졸륨-3'-술포네이트류;
(9) 디-2-피리딜디셀레니드와 같은 디헤테로아릴디셀레니드류;
(10) 4-니트로벤젠술포닐트리아졸리드와 같은 아릴술포닐트리아졸리드류;
(11) 2-클로르-1-메틸피리디늄요오다이드와 같은 2-할로-1-저급알킬피리디늄할라이드류;
(12) 1,1'-옥자릴디이미다졸, N,N'-카르보닐디이미다졸과 같은 이미다졸류;
(13) 3-에틸-2-클로로-벤조티아졸륨플루오로보레이트와 같은 3-저급알킬-2-할로겐-벤조티아졸륨플루오로보레이트류;
(14) 3-메틸-벤조티아졸-2-셀론과 같은 3-저급알킬-벤조티아졸-2-세론류;
(15) 페닐디클로로포스페이트, 폴리포스페이트에스테르와 같은 포스페이트류;
(16) 클로로술포닐이소시아네이트와 같은 할로게노술포닐이소시아네이트류;
(17) 트리메틸실릴클로리드 또는 트리에틸실릴클로리드와 같은 할로게노실란류;
(18) 메탄술포닐클로리드와 같은 저급알칸술포닐할라이드와, 상기 염기의 조합; 또는
(19) N,N,N',N'-테트라메틸클로로포르마미듐클로리드와 같은 N,N,N',N'-테트라저급알킬할로게노포르마미듐클로리드류일 수 있고, 바람직하게는 상기 (1) 이다.
반응온도는 통상, －20℃ 내지 80℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응시간은 주로 반응온도, 원료 화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 3 일간, 바람직하게는 30 분간 내지 1 일간이다.
<방법 3>
아미노산 보호기가 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐인 경우에는 tert-부톡시카르보닐화제 또는 벤질옥시카르보닐화제와, 생성된 화합물 (탈보호체) 을, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시킴으로써, 질소원자를 보호할 수 있다.
사용되는 불활성 용매는 상기 <방법 1> 에서 기재된 것과 동일한 불활성 용매이다.
사용되는 염기는 상기 <방법 1> 에서 기재된 것과 동일한 염기이다.
사용되는 tert-부톡시카르보닐화제는 바람직하게는 디-tert-부틸디카보네이트, 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴, S-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)티올카르복시산 tert-부틸에스테르 또는 1,2,2,2-테트라클로로에틸 tert-부틸카보네이트일 수 있고, 더욱 바람직하게는 디-tert-부틸디카보네이트이다.
사용되는 벤질옥시카르보닐화제는 바람직하게는 벤질옥시카르보닐클로리드, 벤질옥시카르보닐시아니드 또는 디벤질디카보네이트이다.
반응온도는 통상, －20℃ 내지 80℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료 화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 3 일간, 바람직하게는 30 분간 내지 1 일간이다.
반응종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또한, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물을 첨가하고 톨루엔과 같은 혼화되지 않는 유기용제로 추출하여 물 등으로 세정하고, 추출액을 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
상기 고리형 티오에테르 화합물 (6) 은 예를 들어, WO 95/28389 및 미국특허 제6159967호에 개시되어 있는 방법에 의해, 뉴로키닌 수용체 항길제에 쉽게 유도할 수 있기 때문에, 의약의 원료 화합물로서 유용하다. 보다 상세하게는 하기 제 4 공정 및 제 5 공정에 따라서 반응을 실시함으로써, 뉴로키닌 수용체 길항제를 제조할 수 있다.
(식 중, Ar, G1, R2, R5, R6, Y 및 n 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다.)
제 4 공정은 불활성 용매 중, 고리형 티오에테르 화합물 (6) 에 산화제를 반응시켜 고리형 술폭시드 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, sec-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 저급알코올류, 아세톤, 에틸메틸케톤 또는 이소프로필메틸케톤과 같은 케톤류, 메틸렌클로리드, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류, 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 저급알칸산류, 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 등의 유기용매; 물; 및 물과 상기 유기용매의 혼합용매일 수 있고, 더욱 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 저급알칸산류, 케톤류, 또는 물과 그와 같은 유기용매의 혼합용매이다.
사용되는 산화제는 술피드를 산화시켜 술폭시드를 생성하는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 과산화 수소, 과요오드산나트륨 또는 퍼옥소 2 황산칼륨과 같은 무기과산화물; 또는 디메틸디옥실란, 에틸메틸디옥실란, 이소프로필메틸디옥실란, 과포름산, 과아세트산, 과트리플루오로아세트산, 과벤조산, m-클로로과벤조산, 모노퍼옥시프탈산마그네슘, tert-부틸히드로퍼옥시드 또는 쿠멘히드로퍼옥시드와 같은 유기과산화물일 수 있고, 바람직하게는 과산화 수소, 과아세트산, 디메틸디옥실란, 에틸메틸디옥실란, 이소프로필메틸디옥실란, tert-부틸히드로퍼옥시드, 쿠멘히드로퍼옥시드와 같은 과산화물이고, 더욱 바람직하게는 과산화 수소 또는 디메틸디옥실란이다. 또, 산화제로서 디메틸디옥실란, 에틸메틸디옥실란 또는 이소프로필메틸디옥실란을 채용하는 경우에는 대응하는 케톤 및 퍼옥시 1 황산 1 칼륨 (KHSO5) 을 사용하여 반응계 내에서 조정할 수도 있다.
또한, 불활성 용매로서, 물 또는 함수 용매를 사용하는 경우에는 염소분자, 브롬분자, 염화술푸릴 또는 차아염소산나트륨과 같은 무기할로겐 화합물; 또는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 클로라민-T 또는 tert-부틸하이포클로리드와 같은 유기할로겐 화합물을 사용할 수도 있다.
사용되는 산화제의 양은 바람직하게는 고리형 티오에테르 화합물 (6) 1 당량에 대하여, 0.1 당량 내지 20 당량 (더욱 바람직하게는 0.5 당량 내지 1.5 당량) 이다.
반응온도는 통상 －20 내지 100℃ (바람직하게는 0 내지 10℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라서도 달라지지만, 통상 10 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
또, 본 공정에서, 광학활성인 고리형 술폭시드 화합물 (7) 을 원하는 경우, (a) 라세미의 고리형 술폭시드 화합물 (7) 에 관해서 광학분할을 하거나, 또는 (b) 화합물 (6) 을 직접 부제 산화함으로써 그와 같은 광학활성체를 얻을 수 있다.
(a-1) 디아스테레오머법에 의해서 광학분할을 하는 경우에는, 라세미의 고리형 술폭시드 화합물 (7) 이 아미노기의 보호기를 갖는 경우에는 이것을 제거한 후, 적당한 광학활성인 카르복시산을 광학분할제로서 사용하여 염을 형성시키고, 분별결정화를 실시함으로써 고리형 술폭시드 화합물 (7) 의 광학활성체를 얻을 수 있다.
전단계의 아미노기의 보호기의 제거는 주지된 방법에 준하여 실시되고, 예를 들어, 불활성 용매 중, 산 또는 염기로 처리함으로써 제거할 수 있다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류;디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 트리클로로메틸벤젠 또는 트리플루오로메틸벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올,2-프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방산류; 또는, 물 또는 물과 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 지방산류 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 (특히, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠 또는 트리플루오로메틸벤젠), 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 지방산류 (특히 아세트산), 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올), 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이다.
사용되는 산은 예를 들어, 염화수소, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있고, 바람직하게는 염산, 황산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 염기는 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속중탄산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 메틸메르캅탄나트륨 또는 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄알칼리금속류; 히드라진, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리금속수산화물류 (특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리금속알콕시드류 (특히 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨-tert-부톡시드) 또는 유기염기류 (특히 히드라진 또는 메틸아민) 이다.
반응온도는 원료 화합물, 용매 또는 사용되는 산 또는 염기에 따라서 달라지지만, 통상 －10℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다.
반응시간은 원료 화합물, 용매 또는 사용되는 산 또는 염기에 따라서 달라지지만, 통상 5 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 15 시간이다.
광학분할을 하기 위해서 사용되는 광학분할제는 예를 들어, 타르타르산, 캠퍼-10-술폰산 또는 만델산일 수 있고, 바람직하게는 만델산이다.
사용되는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세토니트릴이다.
분할하여 얻어진 염을, 수산화나트륨 수용액 등의 알칼리 수용액을 사용하여, 프리체로서, 물에 용해되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로리드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류; 또는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 등) 로 추출하여 고리형 술폭시드 화합물 (7) 의 광학활성체를 얻을 수 있다.
(a-2) 또한, 라세미의 고리형 술폭시드 화합물 (7) 을, 광학분할용의 담체를 충전한 칼럼을 사용한 크로마토그래피에 제공함으로써도, 고리형 술폭시드 화합물 (7) 의 광학활성체를 얻을 수 있다.
(b) 술피드로부터 술폭시드를 얻는 부제 산화에 대해서는 광학활성인 산화제나, 광학활성인 리간드와 산화제의 조합에 의한 화학적수법 및 빵 효모나 미생물 등을 사용한 생물적 수법이 알려져 있다. 이러한 부제 산화는 예를 들어, 하기 문헌에 기재되어 있다.
1) G. Solladie, Synthesis 185 (1981):
2) K. K. Andersen, The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides: S. Patai, Z. Rappoport, C. J. M. Stirling., Eds. Wiley & Sons, Ltd.; Chichester, England, 1988, Chapter 3, pp 55-94: G. H. Posner., ibid. Chapter 16, pp 823-849:
3) H. B. Kagan 등, Synlett 643 (1990):
4) H. B. Kagan, "Asymmetric Oxidation of Sulfides" in "Catalytic Asymmetric Synthesis" 1, Ojima Ed. VCH, pp 203-226 (1993):
5) F. A. Davis 등, J. Am. Chem. Soc., 114, 1428 (1992)).
이들 중에서, 특히 F. A. Davis 등에 의해서 보고되어 있는 (3'S, 2R)-(－)-N-(페닐술포닐)(3,3-디클로로캄포릴)옥사지리딘 또는 (＋)－[(8,8-디메톡시캄포릴)술포닐]옥사지리딘을 사용한 부제 산화가 바람직하다.
F. A. Davis 등의 방법에 준하여 부제 산화를 실시하는 경우, 사용되는 불활성 용매는 바람직하게는 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세트니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 또는 피리딘 등일 수 있다.
반응온도는 예를 들어 －50℃ 내지 50℃ 일 수 있고, 바람직하게는 －20℃ 내지 실온이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료 화합물, 반응시약 및 사용되는 용매의 종류에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 3 일간일 수 있고, 바람직하게는 2 시간 내지 1 일간이다.
제 5 공정은 고리형 술폭시드 화합물 (7) 이 아미노기의 보호기를 갖는 경우에는 그것을 제거하고, 이어서, 얻어진 화합물과 화합물 (8) 을 반응시켜 화합물 (9) 를 제조하는 공정이다.
아미노기의 보호기 (R2) 의 제거는 제 4 공정의 아미노보호기의 제거방법에 준하여 실시된다.
전단계의 반응에서 얻어진 화합물과 화합물 (8) 의 반응은 불활성 용매 중, 염기의 존재 하에서 행해진다.
사용되는 불활성 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 아미드류, 에테르류 또는 니트릴류이고, 특히 바람직하게는 니트릴류이다.
사용되는 염기로서는 통상의 반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산칼슘 또는 탄산바륨과 같은 탄산알칼리토금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 또는 수산화칼슘또는 수산화바륨과 같은 알칼리토금속수산화물류; 또는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 무기염기류이고, 가장 바람직하게는 알칼리금속탄산수소염류이다. 또, 반응을 촉진시킬 목적으로, 촉매량의 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨과 같은 알칼리금속요오드화물류를 첨가하는 것도 유용하다.
반응온도는 예를 들어, 0℃ 내지 150℃ 일 수 있고, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃ 이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료 화합물, 반응시약 또는 사용되는 불활성 용매의 종류에 따라 달라지지만, 30 분간 내지 48 시간일 수 있고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 톨루엔과 같은 혼화되지 않는 유기용제로 추출하여 추출액을 물 등으로 세정하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
또한, 화합물 (9) 는 원하는 바에 따라 산 (해당 산은 예를 들어, 염화수소, 황산 또는 인산과 같은 무기산; 또는 아세트산, 푸말산 또는 숙신산과 같은 유기산일 수 있고, 바람직하게는 염화수소 또는 푸마르산이다.) 을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 처리함으로써, 용이하게 약리상 허용되는 염으로 유도할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하에 실시예 및 참고예를 들어 본 발명에 관해서 더욱 구체적으로 상세히 설명하지겠만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
(a) 1-브로모-2-[(tert-부틸티오)메틸]벤젠
질소기류 하, 48% 수산화나트륨 수용액 36.5g (438mmol) 과 메탄올 400ml 의 혼합액에, 실온 하, tert-부틸메르캅탄 36.6g (406mmol) 을 첨가하였다. 이 용액에 2-브로모벤질브로미드 99.5g (398mmol) 의 메탄올 100ml 용액을 40℃ 이하에서 적하하였다. 40℃ 에서 30 분간 교반 후, 반응액에 톨루엔 1000ml 및 물 500ml 를 차례로 첨가하였다. 수층을 분리하고, 유기층을 5% 수산화나트륨 수용액 500ml 및 물 500ml 로 차례로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 잔사가 300ml 가 될 때까지 용매를 감압증류 제거하여 다음 공정에 사용하였다.
(b) 에틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
질소기류 하, －70℃ 이하로 냉각시킨 테트라히드로푸란 500ml 에 부틸리튬-헥산용액 253.3ml (398mmol) 를 적하하고, 이어서 실시예 1(a) 에서 얻은 1-브로모-2-[(tert-부틸티오)메틸]벤젠 (398mmol) 의 톨루엔용액을 1 시간 이상에 걸쳐 －70℃ 이하를 유지하면서 적하하였다. 동 온도에서 15 분간 교반한 후, N-에톡시카르보닐-4-피페리돈 74.9g (438mmol) 의 톨루엔 300ml 용액을 1 시간 이상에 걸쳐 －70℃ 이하를 유지하면서 적하하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 약 －20℃ 까지 승온시키고, 20% 염화암모늄 수용액 500ml, 톨루엔 350ml 를 차례로 첨가하였다. 수층을 분리하고, 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 500ml 로 세정하였다. 유기층을 감압 농축한 후, 잔사에 톨루엔 200ml 및 헵탄 1000ml 를 첨가하여 실온 하 1 시간 교반하였다. 0 내지 5℃ 로 냉각시키고, 30 분간 더 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 감압 하 50℃ 에서 15 시간 건조시키고, 미정제 에틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 101g (미정제 수율: 72.2%, 순도: 96.4%) 을 백색결정으로서 얻었다.
(c) tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1 (3H), 4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
질소기류 하, 48% 브롬화수소산 200ml (1.77mol) 및 아세트산 300ml (5.24mol) 의 혼합액에, 실시예 1(c) 에서 얻은 미정제 에틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 100g (274mmol) 을 첨가하여 6 시간 가열환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하, 잔사가 250ml 가 될 때까지 농축시킨 후, 물 100ml 및 톨루엔 500ml 를 차례로 첨가하였다. pH 가 13 내지14 가 될 때까지 25% 수산화나트륨 수용액을 적하하고, 40℃ 로 가온 후 30 분간 교반하였다. 이어서 10℃ 이하로 냉각시킨 후, 디-tert-부틸디카보네이트 62.8g (288mmol) 을 적하하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 35 내지 40℃ 에서 30 분간 더 교반한 후, 톨루엔 500ml 를 첨가하여 수층을 분리하였다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액 500ml 로 2 회 세정한 후, 감압 하 농축하였다. 잔사에 메탄올 200ml 를 첨가하고, 환류 하에서 30 분간 가열교반한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 0 내지 5℃ 로 냉각시키고, 30 분간 더 교반한 후, 석출한 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 감압 하 50℃ 에서 15 시간 건조시키고, tert-부틸스피로[벤조[c]티오펜-1 (3H), 4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 79.5g (조 수율: 91.5%, 순도: 99.2%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
[실시예 2] 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-에틸피페리딘-4-올
질소 기류 하, －70℃ 이하로 냉각시킨 테트라히드로푸란 25ml 에 부틸리튬-헥산용액 12.1ml (19.0mmol) 를 적하하고, 이어서 실시예 1(a) 에서 합성한 1-브로모-2-[(tert-부틸티오)메틸]벤젠 (19.0mmol) 의 톨루엔용액을 1 시간 이상에 걸쳐－70℃ 이하를 유지하면서 적하하였다. 동 온도에서 5 분간 교반한 후, 1-에틸-4-피페리돈 2.66g (20.9mmol) 의 톨루엔 15ml 용액을 30 분에 걸쳐 －70℃ 이하를 유지하면서 적하하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 약 －20℃ 까지 승온시키고, 20% 염화암모늄 수용액 25ml 를 첨가하였다. 수층을 분리하고, 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 25ml 로 세정하였다. 유기층을 감압 농축한 후, 잔사에 톨루엔 5ml 및 헥산 30ml 를 첨가하고, 빙랭 하 1 시간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 감압 하 40℃ 에서 15 시간 건조시키고, 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-에틸피페리딘-4-올 2.85g (조 수율: 48.8%) 을 백색결정으로서 얻었다.
[실시예 3] 1-벤질-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올
질소 기류 하, －70℃ 이하로 냉각시킨 테트라히드로푸란 25ml 에 부틸리튬-헥산용액 12.1ml (19.0mmol) 를 적하하고, 이어서 실시예 1(a) 에서 합성한 1-브로모-2-[(tert-부틸티오)메틸]벤젠 (19.0mmol) 의 톨루엔용액을 1 시간 이상에 걸쳐 －70℃ 이하를 유지하면서 적하하였다. 동 온도에서 5 분간 교반한 후, 1-벤질-4-피페리돈 4.00g (20.9mmol) 의 톨루엔 15ml 용액을 30 분에 걸쳐 －70℃ 이하를 유지하면서 적하하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 약 －20℃ 까지 승온시키고, 20% 염화암모늄 수용액 25ml 를 첨가하였다. 수층을 분리하고, 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 25ml 로 세정하였다. 유기층을 감압 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 1-벤질-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올 4.52g (수율: 64.4%) 을 유상물로서 얻었다.
[참고예]
[참고예 1] tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1 (3H), 4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드
염화메틸렌 50ml 및 아세톤 150ml 에, 실시예 1 에서 얻어진 미정제 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1 (3H), 4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 10.0g 을 첨가하여 0 내지 5℃ 로 냉각시켰다. 다음에, OXONETM15.0g (24.4mmol) 의 물 75ml용액을 5℃ 이하에서 적하하여 0 내지 5℃ 에서 3 시간 교반하였다. 티오황산나트륨 1 수화물 1.72g (9.8mmol) 의 물 50ml 용액을 첨가하여 20 내지 25℃ 에서 30 분간 교반하였다. 염화메틸렌 100ml 및 물 100ml 를 첨가하여 수층을 분리하였다. 유기층을 물 100ml 로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압증류함으로써, tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1 (3H), 4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드 10.5g (조 수율 100%) 을 백색 포말상 결정으로서 얻었다.
[참고예 2] 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1 (3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 염산염
(a) 2-{(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에탄올 메탄술포네이트
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 (미국특허 제6159967호 명세서, 실시예 51(d)) 5.60g (20.3 mmol) 을 염화메틸렌 (60mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 2.83mL (24.3mmol) 를 첨가하였다. 빙랭 하 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 5.60g (20.3mmol) 및, 4-디메틸아미노피리딘, 248mg (2.03mmol) 을 첨가하여 질소분위기 하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌층을 물 및 포화식염수로 세정하고 무수황산나그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매: 헥산/아세트산에틸＝1/1) 에 의해 정제하여 2-{(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에탄올 5.68g (54%) 을 얻었다.
얻어진 알코올체 5.68g (11mmol) 을 염화메틸렌 (60mL) 에 용해하고, 질소분위기 하, 트리에틸아민 2.3mL (16.5mmol) 을 첨가하고, 빙랭 하 메탄술포닐클로리드 1.02ml (13.2mmol) 를 첨가하여 질소분위기 하, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌층을 물 및 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 감압 하 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매: 헥산/아세트산에틸＝3/2) 에 의해 정제하여 표기 화합물 6.09g (93%) 을 얻었다.
(b) 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1 (3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 염산염
참고예 2(a) 에서 얻어진 2-{(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에탄올 메탄술포네이트 400mg (0.67mmol) 을 디메틸아세트아미드 4mL 에 용해하고, 탄산수소나트륨 170mg (2.02mmol), 요오화칼륨 168mg (1.01mmol) 및 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 염산염 (미국특허 제6159967호 명세서, PREPARATI0N 6) 191mg (0.74mmol) 을 첨가하여 80℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 2 회 추출하여 아세트산에틸층을 합치고, 물 및 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매: 염화메틸렌/메탄올＝50/1) 에 의해 정제하여 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 408mg (84%) 을 얻었다.
얻어진 유리(free) 형 408mg (0.57mmol) 을 에탄올 8ml 에 용해하고, 질소분위기 하, 빙랭 하에서 4N-염산디옥산 0.71ml (2.84mmol) 를 첨가하였다. 빙랭 하에서 10 분간 교반후, 감압 하 용매를 증류 제거하여 디에틸에테르로써 공비하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 결정화를 실시하여 표기 화합물 363mg (85%) 을 백색결정으로서 얻었다.
고리형 티오에테르 화합물은 예를 들어 뉴로키닌 수용체 길항제의 출발원료로서 사용되고 (W0 95/28389 및 미국특허 제6159967호), 본 발명의 방법에서는 공지된 방법에 비해, 적은 공정수로, 저렴하게, 고수율로 고리형 티오에테르류를 제조할 수 있다.

Claims (30)

  1. 하기 일반식 (1) :
    [식 중, Ar 은 C6-C14아릴기, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로 아릴기를 나타내고, G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고, X1및 X2는 동일하거나 상이하며, 각각 할로겐원자를 나타내고, 치환기군 α는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬티오기로 이루어진다] 을 갖는 화합물을, 하기 일반식 (2) :
    [식 중, R1은 티올기의 보호기를 나타낸다] 를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (3):
    [식 중, R1, G1, X2및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다] 을 갖는 화합물을 제조하고, 또한 이 화합물에 카르반이온(carbanion)을 발생시키는 금속 또는 유기금속 시약을 반응시킨 후, 이 반응 혼합물에 하기 일반식 (4):
    [식 중, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다] 를 갖는 화합물 (4) 를 반응시킴으로써, 하기 일반식 (5):
    [식 중, R1, R2, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다] 을 갖는 화합물을 제조하고, 얻어진 화합물 (5) 에 관해서, 기 R1을 제거하여 탈수반응을 실시하고, 원하는 바에 따라 그 질소원자를 아미노기의 보호기로 보호하여 하기 일반식 (6):
    [식 중, R2, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다] 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar 이, 페닐, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, G1이, C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, 수소원자; C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐;트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X1및 X2가 동일하거나 상이하며, 각각 염소원자 또는 브롬원자인 방법.
  7. 하기 일반식 (5):
    [식 중, G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고,
    R1은 티올기의 보호기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
    Ar 은 C6-C14아릴기, 하기 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 하기 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬티오기로 이루어진다] 로 표현되는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, R2가, 수소원자; C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
    ㆍtert-부틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
    ㆍ에틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
    ㆍ메틸 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
    ㆍ벤질 4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
    ㆍtert-부틸 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
    ㆍ에틸 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
    ㆍ메틸 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
    ㆍ벤질 4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
    ㆍ1-알릴-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
    ㆍ1-tert-부틸-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
    ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-(1,1-디메틸프로필)피페리딘-4-올,
    ㆍ4-{2-[tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-에틸피페리딘-4-올,
    ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-메틸피페리딘-4-올,
    ㆍ1-벤질-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
    ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올,
    ㆍ1-알릴-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
    ㆍ1-tert-부틸-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
    ㆍ1-(1,1-디메틸프로필)-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
    ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-1-에틸피페리딘-4-올,
    ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-1-메틸피페리딘-4-올,
    ㆍ1-벤질-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
    ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올,
    ㆍ1-아세틸-4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올,
    ㆍ1-아세틸-4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올,
    ㆍ4-{2-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}피페리딘-4-올, 및
    ㆍ4-(2-{[(1,1-디메틸프로필)티오]메틸}페닐)피페리딘-4-올.
  11. 하기 일반식 (5):
    [식 중, R1은 티올기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고, Ar 은 C6-C14아릴기, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬티오기로 이루어진다] 에 대해서, 기 R1을 제거하여 탈수반응을 실시하고, 원하는 바에 따라 그 질소원자를 아미노기의 보호기로 보호하여 하기 일반식 (6):
    [식 중, R2, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다] 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, Ar 이, 페닐, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, G1이, C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기인 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, 수소원자; C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐: 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기: 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인 방법.
  16. 하기 일반식 (1):
    [식 중, Ar 은 C6-C14아릴기, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기를 나타내고, G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고, X1및 X2는 동일하거나 상이하며, 각각 할로겐원자를 나타내고, 치환기군 α는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬티오기로 이루어진다] 을 갖는 화합물을, 하기 일반식 (2):
    [식 중, R1은 티올기의 보호기를 나타낸다] 를 갖는 화합물을 반응시켜 하기 일반식 (3):
    [식 중, R1, G1, X2및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다] 을 갖는 화합물을 제조하고, 또한 이 화합물에 카르반이온을 발생시키는 금속 또는 유기금속 시약을 반응시킨 후, 이 반응 혼합물에 하기 일반식 (4):
    [식 중, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다] 를 갖는 화합물 (4) 를 작용시킴으로써, 하기 일반식 (5):
    [식 중, R1, R2, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다] 를 갖는 화합물을 제조하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, Ar 이, 페닐, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, G1이, C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기인 방법.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 방법.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, 수소원자: C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인 방법.
  21. 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, X1및 X2가, 동일하거나 상이하며, 각각 염소원자 또는 브롬원자인 방법.
  22. 실질적으로 하기 제 3 공정, 제 4 공정 및 제 5 공정으로 이루어지는, 하기 일반식 (9) 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제조하는 방법:
    (식 중, Ar 은 C6-C14아릴기, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C6-C14아릴기, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기를 나타내고,
    G1은 C1-C6알킬렌기를 나타내고,
    R5는 수산기, C1-C4알콕시기, C1-C4할로겐화알킬기 및 테트라졸릴에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R6은 1 또는 2 개의 할로겐원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
    n 은 1 또는 2 를 나타낸다); 여기서,
    {제 3 공정은, 하기 일반식 (5):
    [식 중, G1및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타내고, R1은 티올기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다] 에 대해서, R1을 제거하여 탈수반응을 실시하고, 원하는 바에 따라 그 질소원자를 아미노기의 보호기로 보호하여 하기 일반식 (6):
    [식 중, G1, R2및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다] 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고,
    제 4 공정은, 상기 제 3 공정에서 얻어진 일반식 (6) 의 화합물을 산화시켜하기 일반식 (7):
    [식 중, G1, R2및 Ar 은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타낸다] 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고,
    제 5 공정은, 상기 제 4 공정에서 얻어진 일반식 (7) 의 화합물의 아미노기가 보호되어 있는 경우는 이것을 제거하고, 이어서 하기 일반식 (8):
    [식 중, R5및 R6은 전술한 것과 동일한 의미임을 나타내고, Y 는 탈리기를 나타낸다] 을 갖는 화합물과 반응시켜 상기 일반식 (9) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.}
  23. 제 22 항에 있어서, Ar 이, 페닐, 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 치환기군 α에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 방법.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, G1이, C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기인 방법.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, C3-C6분지쇄 알킬기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기: 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 아릴환이 치환된 C7-C15아르알킬기인 방법.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가, 수소원자; C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸; 메톡시아세틸; 벤조일; 1-나프토일; 2-나프토일; 아니소일; 니트로벤조일; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; 트리에틸실릴메톡시카르보닐; 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐; 비닐옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C3-C6직쇄 또는 분지쇄 2-알케닐기; 1 내지 3 개의 C6-C10아릴 및 C1-C3알킬을 포함하는 아르알킬기; 벤질옥시카르보닐; 또는 니트로벤질옥시카르보닐인 방법.
  27. 제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 할로겐원자, 저급알칸술포닐옥시기, 할로겐 저급 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기인 방법.
  28. 제 22 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 2 인 방법.
  29. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-히드록시-4,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메톡시페닐 또는 2-메톡시-5-(1-테트라졸릴)페닐인 방법.
  30. 제 22 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 1 또는 2 개의 불소원자 또는 염소원자로 치환된 페닐기인 방법.
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