JP2010006707A - チアゼピン誘導体を含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れた11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1阻害作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬の提供。
【解決手段】一般式(I)
[式中、R1は、水素原子、C1−C6アルキル基等;R2は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基等;R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基;R4は、置換アリール基又は置換複素環基]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。該医薬は、糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防に有効である。
【選択図】なし
【解決手段】一般式(I)
[式中、R1は、水素原子、C1−C6アルキル基等;R2は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基等;R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基;R4は、置換アリール基又は置換複素環基]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。該医薬は、糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防に有効である。
【選択図】なし
Description
本発明は、11β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ1(以下、「11β−HSD1」という)阻害作用を有する特定の化学構造を有するチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩、並びに該化合物を有効成分として含有する医薬(好適には、糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームの治療薬及び/又は予防薬)に関する。
近年、食生活、生活習慣および生活環境の変化に伴って、高血糖、肥満、高脂血、高血圧、およびこれらの複数の危険因子が重複したメタボリックシンドローム患者が世界的に増加しており、社会的な問題となっている(非特許文献1)。いずれの治療においてもまず食事療法や運動療法が用いられ、効果が少ないまたは重度の場合に薬物療法が併用される。
糖尿病は、インスリン依存性(I型、IDDM)とインスリン非依存性(II型、NIDDM)とに分類され、糖尿病患者の90%以上は後者である。IDDMの治療にはインスリン注射が用いられ、NIDDMの治療には、インスリン分泌を促進するスルホニルウレア剤、インスリン抵抗性を改善するチアゾリジンジオン系薬剤、糖の消化吸収を抑制するグリコシダーゼ阻害剤、肝臓での糖新生を抑制するビグアナイド系薬剤などが用いられる(非特許文献2)。しかし、いずれの薬剤も必ずしも十分な効果は得られず、また長期間の使用により有効性が減弱することから、重篤な合併症に至る患者が増えている。
肥満治療では重度の患者において中枢性摂食抑制剤が用いられるが、使用限度期間がありリバウンドがおこることから、十分な効果は得られていない。
高血圧症の治療薬として、血管を拡張させるカルシウム拮抗薬、塩分の排泄を促す利尿薬、交感神経を抑えて心拍数を低下させるβ遮断薬、交感神経を抑えて末梢血管を拡張させるα遮断薬、アンジオテンシンによる血管収縮を抑えるためのアンジオテンシン変換酵素阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬などが挙げられる。しかし、脳卒中の最多発生時間帯である早朝の血圧コントロールが難しく降圧療法の現状はまだ十分とは言えない。
高脂血症の治療薬としては、肝臓でのコレステロール合成を阻害するHMG−CoA還元酵素阻害剤、肝臓での中性脂肪の合成を阻害するフィブラート系薬剤、胆汁酸の排泄を促す陰イオン交換樹脂などが用いられる。高脂血症治療の最終的な目的は冠動脈疾患や脳梗塞をはじめとする動脈硬化性疾患の予防であるが、動脈硬化という病態は高脂血症のみならず、高血圧、糖尿病、肥満、加齢など,さまざまな危険因子が重なり合って発症するため、常にこうしたその他の危険因子にも目を配ることが重要であり、多面的な取り組みが求められる(非特許文献3)。
糖質コルチコイド(ヒトにおけるコルチゾール、げっ歯類におけるコルチコステロン)は、血糖値、血圧などを調整する様々な生理活性を有する事が知られている。例えば、種々蛋白質の発現を介して筋肉からのアミノ酸を放出および脂肪組織からの脂肪酸とグリセロールの血中への放出を促進し、これらの基質を用いた肝臓での糖新生を促進させ、ひいては血糖の上昇を促すという生理活性が知られている。また、脂肪組織での未成熟な脂肪細胞を成熟させて肥満へと導き、腎臓では鉱質コルチコイド受容体に作用して、血圧を上昇させる活性を有することが知られている。糖質コルチコイドの活性制御機序としては、視床下部−脳下垂体−副腎皮質経路における糖質コルチコイドの産生・分泌制御の他に、肝臓、脂肪組織、肺などの標的臓器における11β−HSD1による糖質コルチコイドのリサイクリング(不活性型から活性型への変換)機構が存在する(非特許文献4)。11β−HSD1阻害剤はこれらの組織での糖質コルチコイドの作用を抑えることで、高血糖、肥満、高脂血症、及び/又は、高血圧を抑制すること、並びに、これらの病態を複合的に発症したメタボリックシンドロームに対して多面的な効果を発揮することが期待される。脂肪組織特異的11β−HSD1高発現マウスにおいて、内臓脂肪型肥満、耐糖能の悪化、インスリン抵抗性および血圧の上昇が報告され、これらの可能性を支持している(非特許文献5、または、非特許文献6)。なお、「メタボリックシンドローム」とは、生体における糖質及び脂質の代謝機能に異常をきたした症状である。その診断基準は、複数の国際組織団体で異なるものの、耐糖能異常(またはインスリン抵抗性)、肥満、高血圧、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症のうち複数の症状を有するという点で一致している。該症状の詳細は、非特許文献7に記載されている。11β−HSD1阻害剤としてアミノチアゾ−ルスルホンアミド誘導体(非特許文献8)、トリアゾール誘導体(特許文献1、特許文献2、特許文献3)が知られているが、実用化には至っていない。
国際特許公開番号WO03/065983号パンフレット
国際特許公開番号WO04/089367号パンフレット
国際特許公開番号WO04/089380号パンフレット
「ネイチャー(Nature)」、414巻、782頁(2001年)
「ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(The American Journal of Medicine)」、108巻、23S頁(2000年)
「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism)」、89巻、2601頁(2004年)
「エンドクリノロジー(Endocrinology)」、142巻、1371頁(2001年)
「サイエンス(Science)」、294巻、2166頁(2001年)
「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(The Journal of Clinical Investigation)」、112巻、83頁(2003年)
「ザ・ランセット(The Lancet)」、365巻、1415頁(2005年)
「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of medicinal chemistry)」、45巻、3813頁(2002年)
発明者らは、11β−HSD1阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するチアゼピン誘導体が、優れた11β−HSD1阻害作用を有することを見出した。また、本発明は、チアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬として有用であることを見出した。チアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は前述したような活性を有するので、該医薬は、11β−HSD1阻害剤あるいは糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症、及び/もしくは、メタボリックシンドロームの治療薬または予防薬として有用である。更に、本発明は、該医薬を投与することによる、生体内の11β−HSD1を阻害する方法、あるいは、糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症、及び/もしくは、メタボリックシンドロームの治療または予防方法として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
本発明は、(1)一般式(I)
[式中、
R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R2は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R4は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C2−C7アルキルカルボニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルスルホニル基及び置換基群bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基からなる群を示し、
置換基群bは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、オキソ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基及びモノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R2は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R4は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C2−C7アルキルカルボニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルスルホニル基及び置換基群bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基からなる群を示し、
置換基群bは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、オキソ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基及びモノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
本発明において、好適には、
(2) (1)において、
一般式(I)が一般式(Ia)又は一般式(Ib)である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(2) (1)において、
一般式(I)が一般式(Ia)又は一般式(Ib)である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(3) (1)又は(2)において、
R1がC1−C6アルキル基であり、R2がC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R1がC1−C6アルキル基であり、R2がC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(4) (1)又は(2)において、
R1がメチル基であり、R2がヒドロキシメチル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R1がメチル基であり、R2がヒドロキシメチル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(5) (1)乃至(4)から選択されるいずれか一項において、
R4が置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R4が置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(6) (1)乃至(4)から選択されるいずれか一項において、
R4が[ハロゲン原子、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、(ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基)から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基及び1H−ピロール−1−イル基]から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、(C1−C6アルキル基及びC3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基、又は(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R4が[ハロゲン原子、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、(ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基)から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基及び1H−ピロール−1−イル基]から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、(C1−C6アルキル基及びC3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基、又は(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(7) (1)乃至(4)から選択されるいずれか一項において、
R4が[塩素原子、メトキシ基及び(フッ素原子、塩素原子及びシアノ基)から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニル基]から選択される基で独立に2個置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R4が[塩素原子、メトキシ基及び(フッ素原子、塩素原子及びシアノ基)から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニル基]から選択される基で独立に2個置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(8) (1)乃至(4)から選択されるいずれか一項において、
R4が3−クロロビフェニル−4−イル基、3−メトキシビフェニル−4−イル基、3−クロロ−3’−フルオロビフェニル基、3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル基、3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基又は3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R4が3−クロロビフェニル−4−イル基、3−メトキシビフェニル−4−イル基、3−クロロ−3’−フルオロビフェニル基、3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル基、3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基又は3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(9) (1)において、
R1がC1−C6アルキル基であり、R2がC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R3が水素原子であり、R4が置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R1がC1−C6アルキル基であり、R2がC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R3が水素原子であり、R4が置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(10) (1)において、
R1がC1−C6アルキル基であり、R2がC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R3が水素原子であり、R4が[ハロゲン原子、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、(ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基)から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基及び1H−ピロール−1−イル基]から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、(C1−C6アルキル基及びC3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基、又は(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R1がC1−C6アルキル基であり、R2がC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R3が水素原子であり、R4が[ハロゲン原子、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、(ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基)から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基及び1H−ピロール−1−イル基]から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、(C1−C6アルキル基及びC3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基、又は(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(11) (1)において、
R1がメチル基であり、R2がヒドロキシメチル基であり、R3が水素原子であり、R4が[塩素原子、メトキシ基及び(フッ素原子、塩素原子及びシアノ基)から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニル基]から選択される基で独立に2個置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R1がメチル基であり、R2がヒドロキシメチル基であり、R3が水素原子であり、R4が[塩素原子、メトキシ基及び(フッ素原子、塩素原子及びシアノ基)から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニル基]から選択される基で独立に2個置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(12) (1)において、
R1がメチル基であり、R2がヒドロキシメチル基であり、R3が水素原子であり、R4が3−クロロビフェニル−4−イル基、3−メトキシビフェニル−4−イル基、3−クロロ−3’−フルオロビフェニル基、3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル基、3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基又は3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R1がメチル基であり、R2がヒドロキシメチル基であり、R3が水素原子であり、R4が3−クロロビフェニル−4−イル基、3−メトキシビフェニル−4−イル基、3−クロロ−3’−フルオロビフェニル基、3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル基、3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基又は3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(13) 一般式(I)を有する化合物が、
{8−メチル−3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
[8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
[3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール又は
{3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
{8−メチル−3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
[8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
[3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール又は
{3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(14) 一般式(I)を有する化合物が、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(15) 一般式(I)を有する化合物が、
{8−メチル−3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
[8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
[3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール又は
{3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
である(1)に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
{8−メチル−3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
[8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
[3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール、
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール又は
{3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
である(1)に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
(16) 一般式(I)を有する化合物が、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である(1)に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である(1)に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
(17) 一般式(Ia)又は一般式(Ib)を有する化合物が、
(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
(+)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である(2)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
(+)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である(2)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(18) 一般式(Ia)又は一般式(Ib)を有する化合物が、
(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
(+)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である(2)に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
(+)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である(2)に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
(19) (1)乃至(20)から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(20) 11β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ1を阻害するための(19)に記載の医薬。
(21) 11β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ1活性の亢進に起因する疾病の治療及び/又は予防のための(19)に記載の医薬。
(22) 糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防のための(19)に記載の医薬。
(23) 糖尿病の治療及び/又は予防のための(19)に記載の医薬
を挙げることができる。
を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
本発明において、「C1−C6アルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル又は1,2−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基(C1−C4アルキル基)であり、より好適には、メチル基又はエチル基(C1−C2アルキル基)であり、更に好適には、メチル基である。
本発明において、「C1−C6ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C6アルキル基」に結合した基である。例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル又は2−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C4アルキル基」に結合した基(C1−C4ハロゲン化アルキル基)であり、より好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C2アルキル基」に結合した基(C1−C2ハロゲン化アルキル基)であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。
本発明において、「C1−C6ヒドロキシアルキル基」は、ヒドロキシ基が前記「C1−C6アルキル基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピル基であり、好適には、ヒドロキシ基が炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基に結合した基(ヒドロキシ基で置換されているC1−C4アルキル基)であり、より好適には、ヒドロキシメチル基又は2−ヒドロキシエチル基であり、更により好適には、ヒドロキシメチル基である。
本発明において、「C2−C7アルキルカルボニル基」は、前記「C1−C6アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、s−ブチルカルボニル、t−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、2−メチルブチルカルボニル又はネオペンチルカルボニル基であり、好適には、前記「C1−C4アルキル基」がカルボニル基に結合した基(C2−C5アルキルカルボニル基)であり、より好適には、アセチル基又はエチルカルボニル基(C2−C3アルキルカルボニル基)であり、更により好適には、アセチル基である。
本発明において、「C1−C6アルコキシ基」は、前記「C1−C6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、2−メチルブトキシ、1−エチルプロポキシ、2−エチルプロポキシ又はネオペントキシ基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基(C1−C4アルコキシ基)であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基(C1−C2アルコキシ基)であり、更により好適には、メトキシ基である。
本発明において、「C1−C6ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C6アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ、2−ブロモエトキシ、2−クロロエトキシ又は2−フルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C4アルコキシ基」に結合した基(C1−C4ハロゲン化アルコキシ基)であり、より好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C2アルコキシ基」に結合した基(C1−C2ハロゲン化アルコキシ基)であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
本発明において、「(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基」は、1個の前記「C1−C6アルコキシ基」が前記「C1−C6アルキル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、s−ブトキシメチル、t−ブトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、2−イソプロポキシエチル又は2−(t−ブトキシ)エチル基であり、好適には、1個の前記「C1−C4アルコキシ基」が前記「C1−C4アルキル基」に結合した基((C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基)であり、より好適には、1個の前記「C1−C2アルコキシ基」が前記「C1−C2アルキル基」に結合した基((C1−C2アルコキシ)−(C1−C2アルキル)基)であり、更により好適には、メトキシメチル基である。
本発明において、「C3−C6シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。
本発明において、「C3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基」は、1個の前記「C3−C6シクロアルキル基」が前記「C1−C6アルキル基」に結合した基である。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル又はシクロブチルエチル基であり、好適には、シクロプロピルメチル基である。
本発明において、「C2−C7アルコキシカルボニル基」は、1個の前記「C1−C6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、s−ブトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基であり、好適には、1個の前記「C1−C4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基(C2−C5アルコキシカルボニル基)であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基(C2−C3アルコキシカルボニル基)であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。
本発明において、「C2−C7アルキルカルボニルオキシ基」は、1個の前記「C1−C6アルキル基」が結合したカルボニル基が、酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、1個の前記「C1−C4アルキル基」が結合したカルボニル基が、酸素原子に結合した基(C2−C5アルキルカルボニルオキシ基)であり、より好適には、アセトキシ基又はプロピオニルオキシ基(C2−C3アルキルカルボニルオキシ基)であり、更により好適には、アセトキシ基である。
本発明において、「C1−C6アルキルチオ基」は、1個の前記「C1−C6アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基である。例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ又はペンチルチオ基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基(C1−C4アルキルチオ基)であり、より好適には、メチルチオ基又はエチルチオ基(C1−C2アルキルチオ基)であり、更により好適には、メチルチオ基である。
本発明において、「C1−C6アルキルスルホニル基」は、1個の前記「C1−C6アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、s−ブチルスルホニル又はt−ブチルスルホニル基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基(C1−C4アルキルスルホニル基)であり、より好適には、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基(C1−C2アルキルスルホニル基)であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。
本発明において、「モノ−C1−C6アルキルアミノ基」は、1個の前記「C1−C6アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ又は4−メチルペンチルアミノ基であり、好適には、1個の前記「C1−C4アルキル基」がアミノ基に結合した基(モノ−C1−C4アルキルアミノ基)であり、より好適には、メチルアミノ基又はエチルアミノ基(モノ−C1−C2アルキルアミノ基)であり、更により好適には、メチルアミノ基である。
本発明において、「ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基」は、同一又は異なる2個の前記「C1−C6アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ又はN−イソプロピル−N−メチルアミノ基であり、好適には、同一又は異なる2個の前記「C1−C4アルキル基」がアミノ基に結合した基(ジ−(C1−C4アルキル)アミノ基)であり、より好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はN−エチル−N−メチルアミノ基(ジ−(C1−C2アルキル)アミノ基)であり、更により好適には、ジメチルアミノ基である。
本発明において、「モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基」は、1個の前記「C1−C6アルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基である。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、s−ブチルアミノカルボニル、t−ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル又は2−メチルブチルアミノカルボニル基であり、好適には、1個の前記「C1−C4アルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基(モノ−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル基)であり、より好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基(モノ−(C1−C2アルキル)アミノカルボニル基)であり、更により好適には、メチルアミノカルボニル基である。
本発明において、「モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基」は、1個の前記「C1−C6アルキル基」が結合したカルボニル基が、アミノ基に結合した基である。例えば、アセトアミド、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、s−ブチルカルボニルアミノ又はt−ブチルカルボニルアミノ基であり、好適には、1個の前記「C1−C4アルキル基」が結合したカルボニル基が、アミノ基に結合した基(モノ−C2−C5アルキルカルボニルアミノ基)であり、より好適には、アセトアミド基又はエチルカルボニルアミノ基(モノ−C2−C3アルキルカルボニルアミノ基)であり、更により好適には、アセトアミド基である。
本発明において、「モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基」は、1個の前記「C1−C6アルキルスルホニル基」がアミノ基に結合した基であり、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニルアミノ基である。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ又はイソプロピルスルホニルアミノ基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニルアミノ基(C1−C4アルキルスルホニルアミノ基)であり、より好適には、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基(C1−C2アルキルスルホニルアミノ基)であり、更により好適には、メチルスルホニルアミノ基である。
本発明において、「C6−C10アリール基」は、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基である。好適には、フェニル基又はナフチル基であり、より好適には、フェニル基である。
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含み、更に1又は2個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は2個の酸素原子が結合してよい4乃至7員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル若しくはジオキサニル基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく(「縮合二環式複素環基」)、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、1,3−ベンゾジオキソラニル、1,4−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、R4においては、好適には、縮合二環式複素環基であり、より好適には、インドリル基又はベンゾチオフェニル基であり、更により好適には、4−インドリル基又は2−ベンゾチオフェニル基であり、置換基群aにおいては、好適には、窒素原子を1個含み、更に1個の酸素原子を含有してよい5又は6員複素環基であり、より好適には、ピリジル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基又はピロリル基であり、更により好適には、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基又は1H−ピロール−1−イル基である。
本発明において、「置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基」は、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよい前記「C6−C10アリール基」である。好適には、ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子及びシアノ基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニル基であり、更により好適には、フッ素原子、塩素原子及びシアノ基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニル基であり、特に好適には、3−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、3−シアノフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基又は3−クロロ−4−フルオロフェニル基である。
本発明において、「置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルオキシ基」は、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルオキシ基である。好適には、1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルオキシ基であり、より好適には、4−フルオロフェニルオキシ基である。
本発明において、「置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基」は、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基である。好適には、1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基であり、より好適には、4−フルオロフェニルメチルオキシ基である。
本発明において、「置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルスルホニル基」は、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルスルホニル基である。好適には、1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基であり、より好適には、フェニルスルホニル基又は4−フルオロフェニルスルホニル基である。
本発明において、「置換基群bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基」は、置換基群bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい前記「複素環基」を示し、好適には、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基又は1H−ピロール−1−イル基である。
本発明において、「置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基」は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよい前記「C6−C10アリール基」を示し、好適には、[ハロゲン原子、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、(ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基)から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基及び1H−ピロール−1−イル基]から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適には、[塩素原子、メトキシ基及び(フッ素原子、塩素原子及びシアノ基)から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニル基]から選択される基で独立に2個置換されているフェニル基であり、更により好適には、3−クロロビフェニル−4−イル基、3−メトキシビフェニル−4−イル基、3−クロロ−3’−フルオロビフェニル基、3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル基、3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基又は3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基である。
本発明において、「置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基」は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい前記「複素環基」を示し、好適には、置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基であり、より好適には、(C1−C6アルキル基及びC3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基、又は(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である。
本発明において、好適なR1はC1−C6アルキル基であり、より好適なR1はメチル基である。
本発明において、好適なR2はC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、より好適なR2はヒドロキシメチル基である。
本発明において、好適なR3は水素原子である。
本発明において、好適なR4は置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基であり、より好適なR4は[ハロゲン原子、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、(ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基)から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基及び1H−ピロール−1−イル基]から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、(C1−C6アルキル基及びC3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基、又は(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基であり、更により好適なR4は[塩素原子、メトキシ基及び(フッ素原子、塩素原子及びシアノ基)から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニル基]から選択される基で独立に2個置換されているフェニル基であり、特に好適なR4は3−クロロビフェニル−4−イル基、3−メトキシビフェニル−4−イル基、3−クロロ−3’−フルオロビフェニル基、3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル基、3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基又は3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基である。
本発明の一般式(I)を有するチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体(ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等)を有する。
本発明の一般式(I)を有するチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
上記のような立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式(I)を有するチアゼピン誘導体は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなC1−C6アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の一般式(I)を有するチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式(I)を有するチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式(I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表1及び表2に示す化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるものではない。
下記表1及び表2における、略号の意味は以下のとおりである。即ち、
Meはメチル基を表し、
Etはエチル基を表し、
cPrはシクロプロピル基を表し、
Phはフェニル基を表し、
1−Naphは1−ナフチル基を表し、
4−OMe−C6H4は4−メトキシフェニル基を表し、
2−Cl−4−(3,4−di−F−C6H3)−C6H3は2−クロロ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル基を表し、
2−Cl−4−OCH2(4−F−C6H4)−C6H3は2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)メチルオキシフェニル基を表し、
Ph(A)は2−クロロ−4−(モルフォリン−4−イル)フェニル基を表し、
Ph(B)は2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(C)は2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(D)は2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(E)は2−クロロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(F)は2−クロロ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(G)は2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−イル)フェニル基を表し、
Ph(H)は2−メトキシ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(I)は2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(J)は2−メトキシ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(K)は2−メトキシ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(L)は2−メトキシ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Het(A)は1−メチル−4−インドリル基を表し、
Het(B)は1−シクロプロピルメチル−4−インドリル基を表し、
Het(C)は5−クロロ−3−メチル−2−ベンゾチオフェニル基を表し、
Het(D)は1−フェニル−4−インドリル基を表し、
Het(E)は1−(4−フルオロフェニル)−4−インドリル基を表し、
Het(F)は1−フェニルスルホニル−4−インドリル基を表し、
Het(G)は1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4−インドリル基を表す。
Meはメチル基を表し、
Etはエチル基を表し、
cPrはシクロプロピル基を表し、
Phはフェニル基を表し、
1−Naphは1−ナフチル基を表し、
4−OMe−C6H4は4−メトキシフェニル基を表し、
2−Cl−4−(3,4−di−F−C6H3)−C6H3は2−クロロ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル基を表し、
2−Cl−4−OCH2(4−F−C6H4)−C6H3は2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)メチルオキシフェニル基を表し、
Ph(A)は2−クロロ−4−(モルフォリン−4−イル)フェニル基を表し、
Ph(B)は2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(C)は2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(D)は2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(E)は2−クロロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(F)は2−クロロ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(G)は2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−イル)フェニル基を表し、
Ph(H)は2−メトキシ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(I)は2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(J)は2−メトキシ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(K)は2−メトキシ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)フェニル基を表し、
Ph(L)は2−メトキシ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル基を表し、
Het(A)は1−メチル−4−インドリル基を表し、
Het(B)は1−シクロプロピルメチル−4−インドリル基を表し、
Het(C)は5−クロロ−3−メチル−2−ベンゾチオフェニル基を表し、
Het(D)は1−フェニル−4−インドリル基を表し、
Het(E)は1−(4−フルオロフェニル)−4−インドリル基を表し、
Het(F)は1−フェニルスルホニル−4−インドリル基を表し、
Het(G)は1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4−インドリル基を表す。
(表1)
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化合物番号 R4
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1-1 C6H5
1-2 4-F-C6H4
1-3 3-F-C6H4
1-4 2-F-C6H4
1-5 4-Cl-C6H4
1-6 3-Cl-C6H4
1-7 2-Cl-C6H4
1-8 4-Me-C6H4
1-9 3-Me-C6H4
1-10 2-Me-C6H4
1-11 4-Et-C6H4
1-12 3-Et-C6H4
1-13 2-Et-C6H4
1-14 4-OMe-C6H4
1-15 3-OMe-C6H4
1-16 2-OMe-C6H4
1-17 4-OEt-C6H4
1-18 3-OEt-C6H4
1-19 2-OEt-C6H4
1-20 4-CF3-C6H4
1-21 3-CF3-C6H4
1-22 2-CF3-C6H4
1-23 4-OCF3-C6H4
1-24 3-OCF3-C6H4
1-25 2-OCF3-C6H4
1-26 2-Cl-3-F-C6H3
1-27 2-Cl-4-F-C6H3
1-28 2-Cl-5-F-C6H3
1-29 3-Cl-2-Me-C6H3
1-30 3-Cl-4-Me-C6H3
1-31 3-Cl-5-Me-C6H3
1-32 2-OMe-3-CF3-C6H3
1-33 2-OMe-4-CF3-C6H3
1-34 2-OMe-5-CF3-C6H3
1-35 1-Naph
1-36 2-Naph
1-37 Het(A)
1-38 Het(B)
1-39 Het(C)
1-40 2-Cl-4-Ph-C6H3
1-41 2-OMe-4-Ph-C6H3
1-42 2-F-4-(2-F-C6H4)-C6H3
1-43 4-(2-Cl-C6H4)-2-F-C6H3
1-44 2-F-4-(3-F-C6H4)-C6H3
1-45 4-(3-Cl-C6H4)-2-F-C6H3
1-46 2-F-4-(3-Me-C6H4)-C6H3
1-47 2-F-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3
1-48 2-F-4-(3-OMe-C6H4)-C6H3
1-49 4-(3-CN-C6H4)-2-F-C6H3
1-50 2-F-4-(3-NHSO2Me-C6H4)-C6H3
1-51 2-F-4-(4-F-C6H4)-C6H3
1-52 4-(4-Cl-C6H4)-2-F-C6H3
1-53 2-F-4-(4-Me-C6H4)-C6H3
1-54 2-F-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3
1-55 2-F-4-(4-OMe-C6H4)-C6H3
1-56 2-F-4-(4-OCF3-C6H4)-C6H3
1-57 4-(4-CN-C6H4)-2-F-C6H3
1-58 4-(4-CO2H-C6H4)-2-F-C6H3
1-59 2-F-4-(4-CO2Me-C6H4)-C6H3
1-60 2-Cl-4-(2-F-C6H4)-C6H3
1-61 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
1-62 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
1-63 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
1-64 2-Cl-4-(3-Me-C6H4)-C6H3
1-65 2-Cl-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3
1-66 2-Cl-4-(3-OMe-C6H4)-C6H3
1-67 2-Cl-4-(3-CN-C6H4)-C6H3
1-68 2-Cl-4-(3-NHSO2Me-C6H4)-C6H3
1-69 2-Cl-4-(4-F-C6H4)-C6H3
1-70 2-Cl-4-(4-Cl-C6H4)-C6H3
1-71 2-Cl-4-(4-Me-C6H4)-C6H3
1-72 2-Cl-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3
1-73 2-Cl-4-(4-OMe-C6H4)-C6H3
1-74 2-Cl-4-(4-OCF3-C6H4)-C6H3
1-75 2-Cl-4-(4-CN-C6H4)-C6H3
1-76 4-(4-CO2H-C6H4)-2-Cl-C6H3
1-77 2-Cl-4-(4-CO2Me-C6H4)-C6H3
1-78 4-(2-F-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-79 4-(2-Cl-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-80 4-(3-F-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-81 4-(3-Cl-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-82 4-(3-Me-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-83 2-CF3-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3
1-84 4-(3-OMe-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-85 4-(3-CN-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-86 4-(3-NHSO2Me-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-87 4-(4-F-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-88 4-(4-Cl-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-89 4-(4-Me-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-90 2-CF3-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3
1-91 4-(4-OMe-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-92 4-(4-OCF3-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-93 4-(4-CN-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-94 4-(4-CO2H-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-95 4-(4-CO2Me-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-96 4-(2-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-97 4-(2-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-98 4-(3-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-99 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-100 2-OMe-4-(3-Me-C6H4)-C6H3
1-101 2-OMe-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3
1-102 2-OMe-4-(3-OMe-C6H4)-C6H3
1-103 4-(3-CN-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-104 2-OMe-4-(3-NHSO2Me-C6H4)-C6H3
1-105 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-106 4-(4-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-107 2-OMe-4-(4-Me-C6H4)-C6H3
1-108 2-OMe-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3
1-109 2-OMe-4-(4-OMe-C6H4)-C6H3
1-110 2-OMe-4-(4-OCF3-C6H4)-C6H3
1-111 4-(4-CN-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-112 4-(4-CO2H-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-113 2-OMe-4-(4-CO2Me-C6H4)-C6H3
1-114 2-Cl-4-(3,4-di-F-C6H3)-C6H3
1-115 2-Cl-4-(3,5-di-F-C6H3)-C6H3
1-116 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
1-117 2-Cl-4-(5-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
1-118 2-Cl-4-(3-Cl-4-F-C6H3)-C6H3
1-119 4-(3,4-di-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-120 4-(3,5-di-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-121 4-(3-Cl-2-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-122 4-(5-Cl-2-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-123 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-124 2-Cl-3-(3,4-di-Cl-C6H3)-C6H3
1-125 2-Cl-3-(4-F-C6H4)-C6H3
1-126 6-Cl-3-(3,4-di-Cl-C6H3)-C6H3
1-127 6-Cl-3-(4-F-C6H4)-C6H3
1-128 2-Cl-4-(2-Py)-C6H3
1-129 2-Cl-4-(3-Py)-C6H3
1-130 2-Cl-4-(4-Py)-C6H3
1-131 3-(3,4-di-Cl-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-132 3-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-133 3-(3,4-di-Cl-C6H3)-6-OMe-C6H3
1-134 3-(4-F-C6H4)-6-OMe-C6H3
1-135 2-OMe-4-(2-Py)-C6H3
1-136 2-OMe-4-(3-Py)-C6H3
1-137 2-OMe-4-(4-Py)-C6H3
1-138 Ph(A)
1-139 Ph(B)
1-140 Ph(C)
1-141 Ph(D)
1-142 Ph(E)
1-143 Ph(F)
1-144 Ph(G)
1-145 Ph(H)
1-146 Ph(I)
1-147 Ph(J)
1-148 Ph(K)
1-149 Ph(L)
1-150 2-OCH2Ph-C6H4
1-151 2-OPh-C6H4
1-152 2-Cl-4-OCH2Ph-C6H3
1-153 2-Cl-4-OPh-C6H3
1-154 2-OMe-4-OCH2Ph-C6H3
1-155 2-OMe-4-OPh-C6H3
1-156 2-OCH2(4-F-C6H4)-C6H4
1-157 2-O(4-F-C6H4)-C6H4
1-158 2-Cl-4-OCH2(4-F-C6H4)-C6H3
1-159 2-Cl-4-O(4-F-C6H4)-C6H3
1-160 4-OCH2(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-161 4-O(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-162 Het(D)
1-163 Het(E)
1-164 Het(F)
1-165 Het(G)
――――――――――――――――――――――。
化合物番号 R4
――――――――――――――――――――――
1-1 C6H5
1-2 4-F-C6H4
1-3 3-F-C6H4
1-4 2-F-C6H4
1-5 4-Cl-C6H4
1-6 3-Cl-C6H4
1-7 2-Cl-C6H4
1-8 4-Me-C6H4
1-9 3-Me-C6H4
1-10 2-Me-C6H4
1-11 4-Et-C6H4
1-12 3-Et-C6H4
1-13 2-Et-C6H4
1-14 4-OMe-C6H4
1-15 3-OMe-C6H4
1-16 2-OMe-C6H4
1-17 4-OEt-C6H4
1-18 3-OEt-C6H4
1-19 2-OEt-C6H4
1-20 4-CF3-C6H4
1-21 3-CF3-C6H4
1-22 2-CF3-C6H4
1-23 4-OCF3-C6H4
1-24 3-OCF3-C6H4
1-25 2-OCF3-C6H4
1-26 2-Cl-3-F-C6H3
1-27 2-Cl-4-F-C6H3
1-28 2-Cl-5-F-C6H3
1-29 3-Cl-2-Me-C6H3
1-30 3-Cl-4-Me-C6H3
1-31 3-Cl-5-Me-C6H3
1-32 2-OMe-3-CF3-C6H3
1-33 2-OMe-4-CF3-C6H3
1-34 2-OMe-5-CF3-C6H3
1-35 1-Naph
1-36 2-Naph
1-37 Het(A)
1-38 Het(B)
1-39 Het(C)
1-40 2-Cl-4-Ph-C6H3
1-41 2-OMe-4-Ph-C6H3
1-42 2-F-4-(2-F-C6H4)-C6H3
1-43 4-(2-Cl-C6H4)-2-F-C6H3
1-44 2-F-4-(3-F-C6H4)-C6H3
1-45 4-(3-Cl-C6H4)-2-F-C6H3
1-46 2-F-4-(3-Me-C6H4)-C6H3
1-47 2-F-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3
1-48 2-F-4-(3-OMe-C6H4)-C6H3
1-49 4-(3-CN-C6H4)-2-F-C6H3
1-50 2-F-4-(3-NHSO2Me-C6H4)-C6H3
1-51 2-F-4-(4-F-C6H4)-C6H3
1-52 4-(4-Cl-C6H4)-2-F-C6H3
1-53 2-F-4-(4-Me-C6H4)-C6H3
1-54 2-F-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3
1-55 2-F-4-(4-OMe-C6H4)-C6H3
1-56 2-F-4-(4-OCF3-C6H4)-C6H3
1-57 4-(4-CN-C6H4)-2-F-C6H3
1-58 4-(4-CO2H-C6H4)-2-F-C6H3
1-59 2-F-4-(4-CO2Me-C6H4)-C6H3
1-60 2-Cl-4-(2-F-C6H4)-C6H3
1-61 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
1-62 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
1-63 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
1-64 2-Cl-4-(3-Me-C6H4)-C6H3
1-65 2-Cl-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3
1-66 2-Cl-4-(3-OMe-C6H4)-C6H3
1-67 2-Cl-4-(3-CN-C6H4)-C6H3
1-68 2-Cl-4-(3-NHSO2Me-C6H4)-C6H3
1-69 2-Cl-4-(4-F-C6H4)-C6H3
1-70 2-Cl-4-(4-Cl-C6H4)-C6H3
1-71 2-Cl-4-(4-Me-C6H4)-C6H3
1-72 2-Cl-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3
1-73 2-Cl-4-(4-OMe-C6H4)-C6H3
1-74 2-Cl-4-(4-OCF3-C6H4)-C6H3
1-75 2-Cl-4-(4-CN-C6H4)-C6H3
1-76 4-(4-CO2H-C6H4)-2-Cl-C6H3
1-77 2-Cl-4-(4-CO2Me-C6H4)-C6H3
1-78 4-(2-F-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-79 4-(2-Cl-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-80 4-(3-F-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-81 4-(3-Cl-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-82 4-(3-Me-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-83 2-CF3-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3
1-84 4-(3-OMe-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-85 4-(3-CN-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-86 4-(3-NHSO2Me-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-87 4-(4-F-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-88 4-(4-Cl-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-89 4-(4-Me-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-90 2-CF3-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3
1-91 4-(4-OMe-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-92 4-(4-OCF3-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-93 4-(4-CN-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-94 4-(4-CO2H-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-95 4-(4-CO2Me-C6H4)-2-CF3-C6H3
1-96 4-(2-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-97 4-(2-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-98 4-(3-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-99 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-100 2-OMe-4-(3-Me-C6H4)-C6H3
1-101 2-OMe-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3
1-102 2-OMe-4-(3-OMe-C6H4)-C6H3
1-103 4-(3-CN-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-104 2-OMe-4-(3-NHSO2Me-C6H4)-C6H3
1-105 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-106 4-(4-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-107 2-OMe-4-(4-Me-C6H4)-C6H3
1-108 2-OMe-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3
1-109 2-OMe-4-(4-OMe-C6H4)-C6H3
1-110 2-OMe-4-(4-OCF3-C6H4)-C6H3
1-111 4-(4-CN-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-112 4-(4-CO2H-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-113 2-OMe-4-(4-CO2Me-C6H4)-C6H3
1-114 2-Cl-4-(3,4-di-F-C6H3)-C6H3
1-115 2-Cl-4-(3,5-di-F-C6H3)-C6H3
1-116 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
1-117 2-Cl-4-(5-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
1-118 2-Cl-4-(3-Cl-4-F-C6H3)-C6H3
1-119 4-(3,4-di-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-120 4-(3,5-di-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-121 4-(3-Cl-2-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-122 4-(5-Cl-2-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-123 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-124 2-Cl-3-(3,4-di-Cl-C6H3)-C6H3
1-125 2-Cl-3-(4-F-C6H4)-C6H3
1-126 6-Cl-3-(3,4-di-Cl-C6H3)-C6H3
1-127 6-Cl-3-(4-F-C6H4)-C6H3
1-128 2-Cl-4-(2-Py)-C6H3
1-129 2-Cl-4-(3-Py)-C6H3
1-130 2-Cl-4-(4-Py)-C6H3
1-131 3-(3,4-di-Cl-C6H3)-2-OMe-C6H3
1-132 3-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-133 3-(3,4-di-Cl-C6H3)-6-OMe-C6H3
1-134 3-(4-F-C6H4)-6-OMe-C6H3
1-135 2-OMe-4-(2-Py)-C6H3
1-136 2-OMe-4-(3-Py)-C6H3
1-137 2-OMe-4-(4-Py)-C6H3
1-138 Ph(A)
1-139 Ph(B)
1-140 Ph(C)
1-141 Ph(D)
1-142 Ph(E)
1-143 Ph(F)
1-144 Ph(G)
1-145 Ph(H)
1-146 Ph(I)
1-147 Ph(J)
1-148 Ph(K)
1-149 Ph(L)
1-150 2-OCH2Ph-C6H4
1-151 2-OPh-C6H4
1-152 2-Cl-4-OCH2Ph-C6H3
1-153 2-Cl-4-OPh-C6H3
1-154 2-OMe-4-OCH2Ph-C6H3
1-155 2-OMe-4-OPh-C6H3
1-156 2-OCH2(4-F-C6H4)-C6H4
1-157 2-O(4-F-C6H4)-C6H4
1-158 2-Cl-4-OCH2(4-F-C6H4)-C6H3
1-159 2-Cl-4-O(4-F-C6H4)-C6H3
1-160 4-OCH2(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-161 4-O(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
1-162 Het(D)
1-163 Het(E)
1-164 Het(F)
1-165 Het(G)
――――――――――――――――――――――。
(表2)
――――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号 R1 R2 R4
――――――――――――――――――――――――――――――
2-1 H Me 2-Cl-C6H4
2-2 H Me 2-Me-C6H4
2-3 H Me 2-OMe-C6H4
2-4 H Me 2-Et-C6H4
2-5 H Me 2-OEt-C6H4
2-6 H Me 2-Cl-4-F-C6H3
2-7 H Me 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-8 H Me 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-9 H Me 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-10 H Me 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-11 H Me 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-12 H Me 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-13 H Me 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-14 H Et 2-Cl-C6H4
2-15 H Et 2-Me-C6H4
2-16 H Et 2-OMe-C6H4
2-17 H Et 2-Et-C6H4
2-18 H Et 2-OEt-C6H4
2-19 H Et 2-Cl-4-F-C6H3
2-20 H Et 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-21 H Et 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-22 H Et 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-23 H Et 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-24 H Et 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-25 H Et 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-26 H Et 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-27 H CH2OH 2-Cl-C6H4
2-28 H CH2OH 2-Me-C6H4
2-29 H CH2OH 2-OMe-C6H4
2-30 H CH2OH 2-Et-C6H4
2-31 H CH2OH 2-OEt-C6H4
2-32 H CH2OH 2-Cl-4-F-C6H3
2-33 H CH2OH 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-34 H CH2OH 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-35 H CH2OH 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-36 H CH2OH 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-37 H CH2OH 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-38 H CH2OH 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-39 H CH2OH 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-40 Me Me 2-Cl-C6H4
2-41 Me Me 2-Me-C6H4
2-42 Me Me 2-OMe-C6H4
2-43 Me Me 2-Et-C6H4
2-44 Me Me 2-OEt-C6H4
2-45 Me Me 2-Cl-4-F-C6H3
2-46 Me Me 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-47 Me Me 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-48 Me Me 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-49 Me Me 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-50 Me Me 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-51 Me Me 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-52 Me Me 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-53 Me Et 2-Cl-C6H4
2-54 Me Et 2-Me-C6H4
2-55 Me Et 2-OMe-C6H4
2-56 Me Et 2-Et-C6H4
2-57 Me Et 2-OEt-C6H4
2-58 Me Et 2-Cl-4-F-C6H3
2-59 Me Et 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-60 Me Et 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-61 Me Et 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-62 Me Et 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-63 Me Et 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-64 Me Et 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-65 Me Et 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-66 Me cPr 2-Cl-C6H4
2-67 Me cPr 2-Me-C6H4
2-68 Me cPr 2-OMe-C6H4
2-69 Me cPr 2-Et-C6H4
2-70 Me cPr 2-OEt-C6H4
2-71 Me cPr 2-Cl-4-F-C6H3
2-72 Me cPr 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-73 Me cPr 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-74 Me cPr 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-75 Me cPr 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-76 Me cPr 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-77 Me cPr 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-78 Me cPr 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-79 Me CH2F 2-Cl-C6H4
2-80 Me CH2F 2-Me-C6H4
2-81 Me CH2F 2-OMe-C6H4
2-82 Me CH2F 2-Et-C6H4
2-83 Me CH2F 2-OEt-C6H4
2-84 Me CH2F 2-Cl-4-F-C6H3
2-85 Me CH2F 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-86 Me CH2F 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-87 Me CH2F 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-88 Me CH2F 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-89 Me CH2F 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-90 Me CH2F 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-91 Me CH2F 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-92 Me CH2CH2OH 2-Cl-C6H4
2-93 Me CH2CH2OH 2-Me-C6H4
2-94 Me CH2CH2OH 2-OMe-C6H4
2-95 Me CH2CH2OH 2-Et-C6H4
2-96 Me CH2CH2OH 2-OEt-C6H4
2-97 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-F-C6H3
2-98 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-99 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-100 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-101 Me CH2CH2OH 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-102 Me CH2CH2OH 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-103 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-104 Me CH2CH2OH 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
――――――――――――――――――――――――――――――。
化合物番号 R1 R2 R4
――――――――――――――――――――――――――――――
2-1 H Me 2-Cl-C6H4
2-2 H Me 2-Me-C6H4
2-3 H Me 2-OMe-C6H4
2-4 H Me 2-Et-C6H4
2-5 H Me 2-OEt-C6H4
2-6 H Me 2-Cl-4-F-C6H3
2-7 H Me 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-8 H Me 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-9 H Me 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-10 H Me 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-11 H Me 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-12 H Me 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-13 H Me 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-14 H Et 2-Cl-C6H4
2-15 H Et 2-Me-C6H4
2-16 H Et 2-OMe-C6H4
2-17 H Et 2-Et-C6H4
2-18 H Et 2-OEt-C6H4
2-19 H Et 2-Cl-4-F-C6H3
2-20 H Et 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-21 H Et 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-22 H Et 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-23 H Et 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-24 H Et 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-25 H Et 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-26 H Et 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-27 H CH2OH 2-Cl-C6H4
2-28 H CH2OH 2-Me-C6H4
2-29 H CH2OH 2-OMe-C6H4
2-30 H CH2OH 2-Et-C6H4
2-31 H CH2OH 2-OEt-C6H4
2-32 H CH2OH 2-Cl-4-F-C6H3
2-33 H CH2OH 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-34 H CH2OH 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-35 H CH2OH 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-36 H CH2OH 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-37 H CH2OH 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-38 H CH2OH 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-39 H CH2OH 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-40 Me Me 2-Cl-C6H4
2-41 Me Me 2-Me-C6H4
2-42 Me Me 2-OMe-C6H4
2-43 Me Me 2-Et-C6H4
2-44 Me Me 2-OEt-C6H4
2-45 Me Me 2-Cl-4-F-C6H3
2-46 Me Me 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-47 Me Me 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-48 Me Me 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-49 Me Me 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-50 Me Me 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-51 Me Me 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-52 Me Me 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-53 Me Et 2-Cl-C6H4
2-54 Me Et 2-Me-C6H4
2-55 Me Et 2-OMe-C6H4
2-56 Me Et 2-Et-C6H4
2-57 Me Et 2-OEt-C6H4
2-58 Me Et 2-Cl-4-F-C6H3
2-59 Me Et 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-60 Me Et 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-61 Me Et 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-62 Me Et 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-63 Me Et 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-64 Me Et 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-65 Me Et 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-66 Me cPr 2-Cl-C6H4
2-67 Me cPr 2-Me-C6H4
2-68 Me cPr 2-OMe-C6H4
2-69 Me cPr 2-Et-C6H4
2-70 Me cPr 2-OEt-C6H4
2-71 Me cPr 2-Cl-4-F-C6H3
2-72 Me cPr 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-73 Me cPr 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-74 Me cPr 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-75 Me cPr 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-76 Me cPr 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-77 Me cPr 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-78 Me cPr 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-79 Me CH2F 2-Cl-C6H4
2-80 Me CH2F 2-Me-C6H4
2-81 Me CH2F 2-OMe-C6H4
2-82 Me CH2F 2-Et-C6H4
2-83 Me CH2F 2-OEt-C6H4
2-84 Me CH2F 2-Cl-4-F-C6H3
2-85 Me CH2F 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-86 Me CH2F 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-87 Me CH2F 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-88 Me CH2F 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-89 Me CH2F 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-90 Me CH2F 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-91 Me CH2F 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
2-92 Me CH2CH2OH 2-Cl-C6H4
2-93 Me CH2CH2OH 2-Me-C6H4
2-94 Me CH2CH2OH 2-OMe-C6H4
2-95 Me CH2CH2OH 2-Et-C6H4
2-96 Me CH2CH2OH 2-OEt-C6H4
2-97 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-F-C6H3
2-98 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3
2-99 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3
2-100 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3
2-101 Me CH2CH2OH 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-102 Me CH2CH2OH 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3
2-103 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3
2-104 Me CH2CH2OH 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3
――――――――――――――――――――――――――――――。
表1及び表2において、好適な化合物は、化合物番号1−4、1−7、1−16、1−22、1−25、1−30、1−33、1−35、1−37、1−38、1−39、1−40、1−41、1−62、1−63、1−69、1−70、1−77、1−87、1−98、1−99、1−103、1−105、1−119、1−123、1−125、1−127、1−129、1−130、1−138、1−139、1−140、1−141、1−156、1−159、1−163、2−22、2−33、2−40、2−41、2−42、2−50、2−53、2−58、2−66、2−77、2−81、2−89、2−92又は2−102である。
より好適な化合物は、化合物番号1−7、1−22、1−25、1−33、1−35、1−37、1−38、1−39、1−40、1−41、1−62、1−63、1−69、1−70、1−77、1−87、1−98、1−99、1−103、1−105、1−119、1−123、1−125、1−127、1−129、1−130、1−138、1−139、1−140、1−141、1−156、1−159、1−163、2−22、2−50、2−77、2−89又は2−102である。
更により好適な化合物は、
{8−メチル−3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−33)、
[8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−37)、
{3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−38)、
[3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−39)、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−40)、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−41)、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−62)、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−63)、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−69)、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−70)、
[3−(3−クロロ−4’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−77)、
{3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−87)、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−98)、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−99)、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル(化合物番号1−103)、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−105)、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−119)、
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−123)、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−129)、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−130)、
{3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−138)、
{3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−139)、
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−140)又は
{3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−141)である。
{8−メチル−3−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−33)、
[8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−37)、
{3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−38)、
[3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−39)、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−40)、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−41)、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−62)、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−63)、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−69)、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−70)、
[3−(3−クロロ−4’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−77)、
{3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−87)、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−98)、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−99)、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル(化合物番号1−103)、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−105)、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−119)、
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−123)、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−129)、
{3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−130)、
{3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−138)、
{3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−139)、
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−140)又は
{3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(化合物番号1−141)である。
特に好適な化合物は、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−40)、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−41)、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−62)、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−63)、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−69)、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−70)、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−98)、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−99)、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル(化合物番号1−103)、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−105)、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−119)又は
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−123)である。
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−40)、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−41)、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−62)、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−63)、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−69)、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−70)、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−98)、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−99)、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル(化合物番号1−103)、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−105)、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−119)又は
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(化合物番号1−123)である。
本発明の一般式(I)で表される新規なチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れた11β−HSD1阻害作用を有しており、温血動物(好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む)における下記の疾患:糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症及びそれらを複合的に発症したメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の予防及び/又は治療のための医薬として有用である。
本発明の一般式(I)を有する化合物は、以下に記載するA法乃至D法に従って製造することができる。
下記A法乃至D法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホランのようなスルホン類;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピペリジンのようなアミン類;水;及び、これらの混合溶媒からなる。
下記A法乃至D法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−t−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類;メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類;又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類である。
下記A法乃至D法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記A法乃至D法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
以下にA法乃至D法の各工程の反応を説明する。
A法は、一般式(I)を有する化合物を製造する方法である。
本発明において、R1、R2、R3及びR4は、前述したものと同意義を示し、R1aは、R1の基に置換基として含まれるヒドロキシ基が、保護されてもよいヒドロキシ基である他、R1の基の定義における基と同様の基を示し、R2aは、R2の基に置換基として含まれるヒドロキシ基が、保護されてもよいヒドロキシ基である他、R2の基の定義における基と同様の基を示し、R4aは、R4の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基である他、R4の基の定義における基と同様の基を示し、R5は、C1−C6アルキル基(好適には、メチル基である。)を示し、Xは、ハロゲン原子(好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。)を示す。
第A1工程
本工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(IV)を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(V)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適にはn−ブチルリチウムである。
本工程における反応温度は、通常、−100℃乃至100℃であり、好適には−78℃乃至0℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至100時間であり、好適には1時間乃至3時間である。
第A2工程
本工程は、一般式(VII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(VII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(VI)を有する化合物を、2−アミノエタンチオールと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類又はアミン類であり、より好適には、ピペリジンである。
本工程における反応温度は、通常、30℃乃至200℃であり、好適には100℃乃至150℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至100時間であり、好適には3時間乃至24時間である。
第A3工程
本工程は、一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(VII)を有する化合物を、硫化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
本工程において使用される硫化剤は、例えば、ローソン試薬又は五硫化二リンであり、好適には、ローソン試薬である。
本工程における反応温度は、通常、30℃乃至200℃であり、好適には80℃乃至120℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至3時間である。
第A4工程
本工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式(VIII)を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(IX)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランと水との混合溶媒である。
本工程において使用される塩基は、好適にはアルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至12時間である。
第A5工程
本工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(X)を有する化合物を、一般式(XI)を有する化合物と反応させた後、所望によりR1a、R2a及び/又はR4aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、n−ブタノールである。
本工程における反応温度は、通常、80℃乃至200℃であり、好適には100℃乃至140℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至4時間である。
B法は、前記A法第A5工程で用いる一般式(XI)を有する化合物を製造する方法である。
本発明において、R4aは、前述したものと同意義を示す。
第B1工程
本工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程であり、(i)〜(ii)から成る。
本工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程であり、(i)〜(ii)から成る。
(i)本工程は、溶媒中、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下又は非存在下(好適には、存在下)、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(XII)を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸のような無機酸;塩素のようなハロゲン分子類;三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類;塩化オキサリルのような塩化物;塩化チオニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルフィン酸試薬類;又は、塩化スルホニルのようなスルホン酸試薬類であり、好適には、塩化物類であり、より好適には、塩化オキサリルである。
本工程における反応温度は、通常、0℃乃至80℃であり、好適には15℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至3時間である。
(ii)本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には、存在下)、前記(i)で得られた化合物をカルバジン酸t−ブチルと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、0℃乃至40℃であり、好適には10℃乃至25℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至12時間であり、好適には1時間乃至2時間である。
第B2工程
本工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XIII)を有する化合物を、酸と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エステル類であり、より好適には、酢酸エチルである。
本工程において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス若しくは臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類;硫酸、硫酸メチル、臭化水素酸若しくは塩酸のような鉱酸類;メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類;酢酸、蟻酸若しくはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;塩化アルミ、塩化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、ボロントリフルオリド若しくはボロントリブロミドのようなルイス酸;又は、酸性イオン交換樹脂であり、好適には、ハロゲン化水素類であり、より好適には、塩化水素である。
本工程における反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には10℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至12時間であり、好適には1時間乃至2時間である。
C法は、前記A法第A5工程で用いる一般式(XI)を有する化合物を製造する方法である。
本発明において、R4aは、前述したものと同意義を示す。
第C1工程
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(XII)を有する化合物を、ヒドラジンと反応させることにより行われる。
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(XII)を有する化合物を、ヒドラジンと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される縮合剤は、例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−プロパンホスホン酸 環状無水物(T3P)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)、クロロぎ酸イソブチル(IBCF)、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)、シアノホスホン酸ジエチル(DEPC)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、N−ヒドロキシサクシンイミド、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド又はジピリジルジスルフィドであり、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt)を共存させることもでき、好適には、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI)である。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至2時間である。
D法は、前記A法第A5工程で用いる一般式(XI)を有する化合物を製造する方法である。
本発明において、R4aは、前述したものと同意義を示し、R6は、C1−C6アルキル基(好適には、メチル基である。)を示す。
第D1工程
本工程は、溶媒中、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(XIV)を有する化合物を、ヒドラジンと反応させることにより行われる。
本工程は、溶媒中、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式(XIV)を有する化合物を、ヒドラジンと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
本工程における反応温度は、通常、50℃乃至150℃であり、好適には80℃乃至100℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至24時間であり、好適には2時間乃至4時間である。
一般式(IV)、(V)、(XII)及び(XIV)を有する原料化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
上記において、R1a、R2a及びR4aの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す(例えば、T. W. Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999年)参照)。
上記において、R1a、R2a及びR4aの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、ホルミル基、前記「C2−C7アルキルカルボニル基」、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、(E)−2−メチル−2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」;ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2−ブロモベンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾイル、4−トルオイルのようなC1−C6アルキル化アリ−ルカルボニル基、4−アニソイルのようなC1−C6アルコキシ化アリールカルボニル基、4−ニトロベンゾイル、2−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのようなC2−C7アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」;前記「C2−C7アルコキシカルボニル基」、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−(C1−C6アルキル)シリル基で置換されたC2−C7アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」;テトラヒドロピラン−2−イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロチオピラン−4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」;テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロチオフラン−2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」;トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−(C1−C6アルキル)シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような(C1−C6アルキル)ジアリールシリル又はジ−(C1−C6アルキル)アリールシリル基等の「シリル基」;メトキシメチル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t−ブトキシメチルのような(C1−C6アルコキシ)メチル基、2−メトキシエトキシメチルのような(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルコキシ)メチル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルのような(C1−C6ハロゲン化アルコキシ)メチル等の「アルコキシメチル基」;1−エトキシエチル、1−(イソプロポキシ)エチルのような(C1−C6アルコキシ)エチル基、2,2,2−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」;ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3個のアリ−ル基で置換されたC1−C6アルキル基、4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジルのようなC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された1乃至3個のアリ−ル基で置換されたC1−C6アルキル基等の「アラルキル基」;ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」;ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、1又は2個のC1−C6アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、より好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
上記において、R4aの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「カルボキシル基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、前記「C1−C6アルキル基」;エテニル、1−プロペニル、2−プロペニルのような「C2−C6アルケニル基」;エチニル、1−プロピニル、2−プロピニルのような「C2−C6アルキニル基」;前記「C1−C6ハロゲン化アルキル基」;前記「C1−C6ヒドロキシアルキル基」;アセチルメチルのような(C2−C7アルキルカルボニル)−(C1−C6アルキル基);前記「アラルキル基」;又は前記「シリル基」であり、より好適には、C1−C6アルキル基又はアラルキル基である。
上記において、R4aの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」における、「アルキルカルボニル基」;「アリールカルボニル基」;「アルコキシカルボニル基」;「シリル基」;「アラルキル基」;「アルケニルオキシカルボニル基」;又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはN,N−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、4−メトキシベンジリデン、4−ニトロベンジリデン、サリシリデン、5−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法(例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法)に準じて行われる。
本発明のチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤(液剤)等による経口投与、または注射剤(静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与)、点滴剤、坐剤(直腸投与)等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤;水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤;乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤;白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;グリセリン、デンプン等の保湿剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤;アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤;ラミナラン寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶液は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中0.5乃至70重量%、好ましくは1乃至30重量%含む。
その使用量は患者(温血動物、特に人間)の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1日あたり、上限として2000mg(好ましくは100mg)であり、下限として0.1mg(好ましくは1mg、さらに好ましくは10mg)を成人に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与することが望ましい。
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK−85(230〜400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学 Chromatorex NH (200−350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置(SP-1)を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg:ミリグラム,g:グラム,mL:ミリリットル,MHz:メガヘルツ。
mg:ミリグラム,g:グラム,mL:ミリリットル,MHz:メガヘルツ。
以下の実施例において、核磁気共鳴(以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をqで示した。
質量分析(以下、MS)は、FAB(Fast Atom Bombardment) 法、EI(Electron Ionization)法、もしくはESI(Electron Spray Ionization)法で行った。
(実施例1)[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−69)
(1a)(2EZ)−4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−メチル−2−ブテン酸 エチル
窒素雰囲気下、−70℃、ジエチルホスホノ酢酸エチル(4.03g、18mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.52M、12mL、18mmol)を滴下、30分攪拌後、1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−プロパノン(3.22g、17mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温まで昇温しつつ2時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として4.02g得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08および0.09 (合わせて 6H, 各々 s), 0.91および0.93 (合わせて 9H, 各々s), 1.27 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.97および2.05 (合わせて3H, 各々s), 4.11および4.79 (合わせて 2H, 各々s), 4.12-4.19(2H, m), 5.67および5.97 (合わせて 1H, 各々s).
(1b)7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
実施例(1a)で得られた(2EZ)−4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−メチル−2−ブテン酸 エチル(1.18g、4.6mmol)、2−アミノエタンチオール(690mg、9.0mmol)のピペリジン(10mL)溶液を120℃、4時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、標記化合物を白色固体として370mg得た。(34%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.36 (3H, s), 2.76-2.87 (3H, m), 3.03 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.48-3.67 (4H, m), 5.97 (1H, br, NH).
(1c)7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(1b)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(368mg、1.4mmol)、ローソン試薬(290mg、0.70mmol)のトルエン(10mL)溶液を120℃、1時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、標記化合物を白色固体として420mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.41 (3H, s), 2.81-2.88 (2H, m), 3.35 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.49 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.60 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.62 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.70-3.75 (2H, m), 8.15 (1H, br, NH)
(1d)7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(1c)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン(124mg、0.40mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)、水(2mL)溶液に水酸化カリウム(110mg、2.0mmmol)、ヨウ化メチル(340mg、2.4mmol)を加え室温、1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を無色油状物質として106mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.30 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 2.87 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.06 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.46 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.96-4.02 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m).
(1e)2−(4−ブロモ−2−クロロベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(2.07g、8.8mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液にシュウ酸クロリド(1.2mL、14mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を加えて室温下で2時間撹拌した。減圧濃縮後、塩化メチレン(10mL)に溶かし、氷冷下のカルバジン酸 t−ブチル(1.58g、12mmol)、トリエチルアミン(3.0mL、22mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液中に加え30分攪拌した。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として2.10g得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H,s), 6.83 (1H, br, NH), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.90 (1H, br, NH).
(1f)2−[(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(1e)で得られた2−(4−ブロモ−2−クロロベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル (490mg、1.4mmol)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)、水(2.5mL)溶液に(4−フルオロフェニル)ボロン酸(350mg、2.5mmol)、炭酸カリウム(390mg、2.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(277mg、0.24mmol)を加え、100℃、3時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として247mg得た。(48%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H,s), 6.76 (1H, br, NH), 7.16 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.39-7.61 (4H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 8.03 (1H, br, NH).
(1g)3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(1f)で得られた2−[(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(246mg、0.67mmol)に4規定塩化水素/酢酸エチル(8mL)を加えて室温下で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ヘキサン、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を薄黄色固体として161mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.12-4.20 (2H, br, NH2), 7.16 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.50-7.61 (5H, m), 7.77 (1H, d, J=8.2 Hz).
(1h)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (190mg、0.60mmol)、実施例(1g)で得られた3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド (154mg、0.58mmol)のn−ブタノール(10mL)溶液を140℃、3時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)で精製し、標記化合物を薄黄色油状物質として236mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=17.3 Hz), 3.63 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.56-7.59 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz).
(1i)[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(1h)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(236mg、1.4mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を加えて70℃、1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=8/1)で精製、生じた固体をろ取、ジエチルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として140mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m, OH), 2.65-2.75 (1H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.18 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.54-7.60 (4H, m), 7.69 (1H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 404 (M+H)+
融点: 190-193℃。
(1a)(2EZ)−4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−メチル−2−ブテン酸 エチル
窒素雰囲気下、−70℃、ジエチルホスホノ酢酸エチル(4.03g、18mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.52M、12mL、18mmol)を滴下、30分攪拌後、1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−プロパノン(3.22g、17mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温まで昇温しつつ2時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として4.02g得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08および0.09 (合わせて 6H, 各々 s), 0.91および0.93 (合わせて 9H, 各々s), 1.27 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.97および2.05 (合わせて3H, 各々s), 4.11および4.79 (合わせて 2H, 各々s), 4.12-4.19(2H, m), 5.67および5.97 (合わせて 1H, 各々s).
(1b)7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
実施例(1a)で得られた(2EZ)−4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−メチル−2−ブテン酸 エチル(1.18g、4.6mmol)、2−アミノエタンチオール(690mg、9.0mmol)のピペリジン(10mL)溶液を120℃、4時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、標記化合物を白色固体として370mg得た。(34%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.36 (3H, s), 2.76-2.87 (3H, m), 3.03 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.48-3.67 (4H, m), 5.97 (1H, br, NH).
(1c)7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(1b)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(368mg、1.4mmol)、ローソン試薬(290mg、0.70mmol)のトルエン(10mL)溶液を120℃、1時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、標記化合物を白色固体として420mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.41 (3H, s), 2.81-2.88 (2H, m), 3.35 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.49 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.60 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.62 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.70-3.75 (2H, m), 8.15 (1H, br, NH)
(1d)7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(1c)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン(124mg、0.40mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)、水(2mL)溶液に水酸化カリウム(110mg、2.0mmmol)、ヨウ化メチル(340mg、2.4mmol)を加え室温、1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を無色油状物質として106mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.30 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 2.87 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.06 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.46 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.96-4.02 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m).
(1e)2−(4−ブロモ−2−クロロベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(2.07g、8.8mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液にシュウ酸クロリド(1.2mL、14mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を加えて室温下で2時間撹拌した。減圧濃縮後、塩化メチレン(10mL)に溶かし、氷冷下のカルバジン酸 t−ブチル(1.58g、12mmol)、トリエチルアミン(3.0mL、22mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液中に加え30分攪拌した。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として2.10g得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H,s), 6.83 (1H, br, NH), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.90 (1H, br, NH).
(1f)2−[(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(1e)で得られた2−(4−ブロモ−2−クロロベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル (490mg、1.4mmol)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)、水(2.5mL)溶液に(4−フルオロフェニル)ボロン酸(350mg、2.5mmol)、炭酸カリウム(390mg、2.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(277mg、0.24mmol)を加え、100℃、3時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として247mg得た。(48%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H,s), 6.76 (1H, br, NH), 7.16 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.39-7.61 (4H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 8.03 (1H, br, NH).
(1g)3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(1f)で得られた2−[(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(246mg、0.67mmol)に4規定塩化水素/酢酸エチル(8mL)を加えて室温下で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ヘキサン、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を薄黄色固体として161mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.12-4.20 (2H, br, NH2), 7.16 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.50-7.61 (5H, m), 7.77 (1H, d, J=8.2 Hz).
(1h)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (190mg、0.60mmol)、実施例(1g)で得られた3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド (154mg、0.58mmol)のn−ブタノール(10mL)溶液を140℃、3時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)で精製し、標記化合物を薄黄色油状物質として236mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=17.3 Hz), 3.63 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.56-7.59 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz).
(1i)[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(1h)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(236mg、1.4mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を加えて70℃、1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=8/1)で精製、生じた固体をろ取、ジエチルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として140mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m, OH), 2.65-2.75 (1H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.18 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.54-7.60 (4H, m), 7.69 (1H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 404 (M+H)+
融点: 190-193℃。
(実施例2)[3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−7)
(2a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (133mg、0.42mmol)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (72.0mg、0.42mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として145mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.83-2.93 (2H, m), 3.51-3.65 (4H, m), 4.11-4.13 (2H, m), 7.41-7.65 (4H, m).
(2b)[3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(2a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(143mg、0.34mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を無色泡状物質として80.2mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.41 (3H, s), 2.28 (1H, br, OH), 2.64-2.71 (1H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.46 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.50 (2H, s), 3.74 (1H, d, J=15.9 Hz), 4.10-4.21 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.48-7.55 (3H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 310 (M+H)+。
(2a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (133mg、0.42mmol)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (72.0mg、0.42mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として145mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.83-2.93 (2H, m), 3.51-3.65 (4H, m), 4.11-4.13 (2H, m), 7.41-7.65 (4H, m).
(2b)[3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(2a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(143mg、0.34mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を無色泡状物質として80.2mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.41 (3H, s), 2.28 (1H, br, OH), 2.64-2.71 (1H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.46 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.50 (2H, s), 3.74 (1H, d, J=15.9 Hz), 4.10-4.21 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.48-7.55 (3H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 310 (M+H)+。
(実施例3){8−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−22)
(3a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (134mg、0.42mmol)、2−(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド (81.6mg、0.40mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として150mg得た。このものは脱水前の化合物も含んでいたがそのまま次の反応に用いた。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.33 (3H, s), 2.68-2.93 (2H, m), 3.13 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.17 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.52-3.60 (3H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.65-7.72 (2H, m).
(3b)8−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(3a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(157mg、0.35mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、得られた物をさらにトルエン(5mL)、酢酸(0.5mL)に溶かし、120℃3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=8/1)で精製し、標記化合物を白色泡状物質として25.2mg得た。(21%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.39 (3H, s), 2.35 (1H, br, OH), 2.55-2.64 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.43-3.51 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.06-4.14 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.83-7.87 (1H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 344 (M+H)+。
(3a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (134mg、0.42mmol)、2−(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド (81.6mg、0.40mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として150mg得た。このものは脱水前の化合物も含んでいたがそのまま次の反応に用いた。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.33 (3H, s), 2.68-2.93 (2H, m), 3.13 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.17 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.52-3.60 (3H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.65-7.72 (2H, m).
(3b)8−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(3a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(157mg、0.35mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、得られた物をさらにトルエン(5mL)、酢酸(0.5mL)に溶かし、120℃3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=8/1)で精製し、標記化合物を白色泡状物質として25.2mg得た。(21%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.39 (3H, s), 2.35 (1H, br, OH), 2.55-2.64 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.43-3.51 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.06-4.14 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.83-7.87 (1H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 344 (M+H)+。
(実施例4){8−メチル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−25)
(4a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (140mg、0.44mmol)、2−(トリフルオロメトキシ)安息香酸ヒドラジド (91.0mg、0.41mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として148mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.58 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.12-4.17 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.57-7.65 (2H, m).
(4b){8−メチル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(4a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(147mg、0.31mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として85.5mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.39 (3H, s), 2.39 (1H, br, OH), 2.63-2.76 (1H, m), 2.94-3.04 (1H, m), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, s), 3.72 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.13-4.24 (2H, m), 7.35-7.52 (2H, m), 7.56-7.66 (2H, m).
マススペクトル(EI): m/z 360 (M+H)+。
(4a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (140mg、0.44mmol)、2−(トリフルオロメトキシ)安息香酸ヒドラジド (91.0mg、0.41mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として148mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.58 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.12-4.17 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.57-7.65 (2H, m).
(4b){8−メチル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(4a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(147mg、0.31mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として85.5mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.39 (3H, s), 2.39 (1H, br, OH), 2.63-2.76 (1H, m), 2.94-3.04 (1H, m), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, s), 3.72 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.13-4.24 (2H, m), 7.35-7.52 (2H, m), 7.56-7.66 (2H, m).
マススペクトル(EI): m/z 360 (M+H)+。
(実施例5)[8−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−35)
(5a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (142mg、0.45mmol)、ナフタレン−1−カルボン酸ヒドラジド (80.2mg、0.43mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として152mg得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.10 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.95 (9H, s), 1.33 (3H, s), 2.74-2.80 (1H, m), 2.82-2.87 (1H, m), 3.54 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.60-3.68 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 7.51-7.59 (5H, m), 7.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J=2.4, 6.8 Hz).
(5b)[8−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(5a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(152mg、0.35mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として81.7mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.43 (3H, s), 2.49-2.58 (1H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 3.48 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50-3.58 (2H, m), 3.83 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.06-4.15 (2H, m), 7.44-7.64 (5H, m), 7.93 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J=2.4, 7.5 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 325 (M+)。
(5a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (142mg、0.45mmol)、ナフタレン−1−カルボン酸ヒドラジド (80.2mg、0.43mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として152mg得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.10 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.95 (9H, s), 1.33 (3H, s), 2.74-2.80 (1H, m), 2.82-2.87 (1H, m), 3.54 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.60-3.68 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 7.51-7.59 (5H, m), 7.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J=2.4, 6.8 Hz).
(5b)[8−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(5a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−(ナフタレン−1−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(152mg、0.35mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として81.7mg得た。(77%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.43 (3H, s), 2.49-2.58 (1H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 3.48 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50-3.58 (2H, m), 3.83 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.06-4.15 (2H, m), 7.44-7.64 (5H, m), 7.93 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J=2.4, 7.5 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 325 (M+)。
(実施例6)[8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−37)
(6a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
1−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸 メチル(700mg、3.7mmol)のエタノール(5mL)溶液にヒドラジン1水和物(2mL、32mmol)を加え100℃、2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジエチルエーテルで洗い、1−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジドを白色固体として467mg得た。(66%)
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (122mg、0.38mmol)、先に得られた1−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジド(72.0mg、0.38mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として153mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.30 (3H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.62 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.66 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.18-4.24 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.21-7.34 (3H, m), 7.47 (1H, d, J=8.3 Hz).
(6b)[8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(6a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(153mg、0.35mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として72.5mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.42 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J=5.5, 14.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J=9.0, 14.5 Hz), 3.44 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.45-3.49 (2H, m), 3.76 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H, dd, J=8.6, 14.0 Hz), 4.45 (1H, dd, J=6.1, 14.0 Hz), 6.41 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.0 Hz).
マススペクトル(EI): m/z 328 (M+)。
(6a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
1−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸 メチル(700mg、3.7mmol)のエタノール(5mL)溶液にヒドラジン1水和物(2mL、32mmol)を加え100℃、2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジエチルエーテルで洗い、1−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジドを白色固体として467mg得た。(66%)
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (122mg、0.38mmol)、先に得られた1−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジド(72.0mg、0.38mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として153mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.30 (3H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.62 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.66 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.18-4.24 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.21-7.34 (3H, m), 7.47 (1H, d, J=8.3 Hz).
(6b)[8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(6a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(153mg、0.35mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として72.5mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.42 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J=5.5, 14.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J=9.0, 14.5 Hz), 3.44 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.45-3.49 (2H, m), 3.76 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H, dd, J=8.6, 14.0 Hz), 4.45 (1H, dd, J=6.1, 14.0 Hz), 6.41 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.0 Hz).
マススペクトル(EI): m/z 328 (M+)。
(実施例7){3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−38)
(7a)1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸 メチル
氷冷下、1H−インドール−4−カルボン酸 メチル(255mg、1.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に水素化ナトリウム(63%、85.0mg、2.2mmol)を加え10分攪拌後、ブロモメチルシクロプロパン(330mg、2.4mmol)を加え、室温3時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として250mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.37-0.39(2H, m), 0.63-0.66 (2H, m), 1.21-1.30 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.03 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=3.0Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=7.4 Hz).
(7b)1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(7a)で得られた1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸 メチル(250mg、1.1mmol)のエタノール(10mL)溶液にヒドラジン1水和物(2mL、32mmol)を加え100℃、2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として170mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.37-0.39(2H, m), 0.63-0.66 (2H, m), 1.21-1.29 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.18 (2H, br, NH2), 6.86 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.42-7.56(2H, m).
(7c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (195mg、0.61mmol)、実施例(7b)で得られた1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジド(128mg、0.56mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として159mg得た。(59%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.36-0.40(2H, m), 0.65-0.69 (2H, m), 0.94 (9H, s), 1.21-1.29 (1H, m), 1.30 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 3.51-3.56 (2H, m),3.60-3.68 (2H, m), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.18-4.41 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.19-7.31 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=7.0 Hz).
(7d){3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(7c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(159mg、0.33mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として63.2mg得た。(51%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.36-0.40 (2H, m), 0.64-0.68 (2H, m), 1.26-1.32 (1H, m), 1.40 (3H, s). 2.59 (1H, dd, J=6.7, 15.0 Hz), 2.79 (1H, br, OH), 2.90 (1H, dd, J=5.1, 15.0 Hz), 3.45 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50 (2H, s), 3.76 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.04 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.25 (1H, dd, J=9.8, 15.0 Hz), 4.48 (1H, dd, J=5.4, 15.0 Hz), 6.44 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.2 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 369 (M+H)+。
(7a)1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸 メチル
氷冷下、1H−インドール−4−カルボン酸 メチル(255mg、1.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に水素化ナトリウム(63%、85.0mg、2.2mmol)を加え10分攪拌後、ブロモメチルシクロプロパン(330mg、2.4mmol)を加え、室温3時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として250mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.37-0.39(2H, m), 0.63-0.66 (2H, m), 1.21-1.30 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.03 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=3.0Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=7.4 Hz).
(7b)1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(7a)で得られた1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸 メチル(250mg、1.1mmol)のエタノール(10mL)溶液にヒドラジン1水和物(2mL、32mmol)を加え100℃、2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として170mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.37-0.39(2H, m), 0.63-0.66 (2H, m), 1.21-1.29 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.18 (2H, br, NH2), 6.86 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.42-7.56(2H, m).
(7c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (195mg、0.61mmol)、実施例(7b)で得られた1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジド(128mg、0.56mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として159mg得た。(59%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.36-0.40(2H, m), 0.65-0.69 (2H, m), 0.94 (9H, s), 1.21-1.29 (1H, m), 1.30 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 3.51-3.56 (2H, m),3.60-3.68 (2H, m), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.18-4.41 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.19-7.31 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=7.0 Hz).
(7d){3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(7c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(159mg、0.33mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として63.2mg得た。(51%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:0.36-0.40 (2H, m), 0.64-0.68 (2H, m), 1.26-1.32 (1H, m), 1.40 (3H, s). 2.59 (1H, dd, J=6.7, 15.0 Hz), 2.79 (1H, br, OH), 2.90 (1H, dd, J=5.1, 15.0 Hz), 3.45 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50 (2H, s), 3.76 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.04 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.25 (1H, dd, J=9.8, 15.0 Hz), 4.48 (1H, dd, J=5.4, 15.0 Hz), 6.44 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.2 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 369 (M+H)+。
(実施例8)[3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−39)
(8a)2−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸(250mg、1.1mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)溶液にカルバジン酸 t−ブチル(220mg、1.7mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]3−エチルカルボジイミド 1塩酸塩(308mg、1.6mmol)を加え終夜攪拌した。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し標記化合物を白色固体として101mg得た。(27%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H,s), 2.70 (3H, s), 6.62 (1H, br, NH), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.58 (1H, br, NH), 7.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80(1H, d, J=2.0 Hz).
(8b)5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸ヒドラジド
実施例(8a)で得られた2−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(100mg、0.29mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(5mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として60.2mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 2.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 4.14 (2H, br, NH2), 7.16 (1H, br, NH), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.78(1H, d, J=2.0 Hz).
(8c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (86.5mg、0.27mmol)、実施例(8b)で得られた5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸ヒドラジド(58.9mg、0.24mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として111mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.82-2.88 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.64 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.22-4.28 (1H, m), 4.30-4.38 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.77-7.80 (2H, m).
(8d)[3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(8c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(107mg、0.22mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として76.5mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J=6.0, 15.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J=10.0, 15.0 Hz), 3.44 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.51 (2H, s), 3.75 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.24-4.30 (1H, m), 4.43-4.47 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=1.5, 8.2 Hz), 7.75-7.78 (2H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 380 (M+H)+。
(8a)2−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸(250mg、1.1mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)溶液にカルバジン酸 t−ブチル(220mg、1.7mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]3−エチルカルボジイミド 1塩酸塩(308mg、1.6mmol)を加え終夜攪拌した。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し標記化合物を白色固体として101mg得た。(27%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H,s), 2.70 (3H, s), 6.62 (1H, br, NH), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.58 (1H, br, NH), 7.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80(1H, d, J=2.0 Hz).
(8b)5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸ヒドラジド
実施例(8a)で得られた2−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(100mg、0.29mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(5mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として60.2mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 2.68 (3H, d, J=1.6 Hz), 4.14 (2H, br, NH2), 7.16 (1H, br, NH), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.78(1H, d, J=2.0 Hz).
(8c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (86.5mg、0.27mmol)、実施例(8b)で得られた5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸ヒドラジド(58.9mg、0.24mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として111mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.82-2.88 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.64 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.22-4.28 (1H, m), 4.30-4.38 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.77-7.80 (2H, m).
(8d)[3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(8c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(107mg、0.22mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として76.5mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J=6.0, 15.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J=10.0, 15.0 Hz), 3.44 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.51 (2H, s), 3.75 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.24-4.30 (1H, m), 4.43-4.47 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=1.5, 8.2 Hz), 7.75-7.78 (2H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 380 (M+H)+。
(実施例9)[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−40)
(9a)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(1.90g、6.21mmol)及び4−ブロモ−2−クロロ安息香酸ヒドラジド(Tetrahedron.2005.22.5323−5350.)(1.55g、6.21mmol)を使用して、実施例(1h)に記載した方法に従い、標記化合物(2.37g,収率76%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.50 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.55 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.59 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.63 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.12 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz).
(9b)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(157mg、0.312mmol)及びフェニルホウ酸(45.7mg、0.374mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(156mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.17-4.21 (2H, m), 7.42-7.74 (8H, m).
(9c)[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(9b)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(156mg、0.312mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、241μL、0.263mmol)加え、1時間室温にて攪拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL)で抽出後、水(10mL、2回)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテルにて結晶化し、標記化合物を白色粉末として85.1mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.23 (1H, t, J=6.6 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 3.01 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.50 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.22-4.25 (2H, m), 7.43-7.64 (7H, m), 7.74 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 386.1088 (M+H)+
融点: 166-169 ℃。
(9a)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(1.90g、6.21mmol)及び4−ブロモ−2−クロロ安息香酸ヒドラジド(Tetrahedron.2005.22.5323−5350.)(1.55g、6.21mmol)を使用して、実施例(1h)に記載した方法に従い、標記化合物(2.37g,収率76%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.50 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.55 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.59 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.63 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.12 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz).
(9b)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(157mg、0.312mmol)及びフェニルホウ酸(45.7mg、0.374mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(156mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.17-4.21 (2H, m), 7.42-7.74 (8H, m).
(9c)[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(9b)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(156mg、0.312mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、241μL、0.263mmol)加え、1時間室温にて攪拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL)で抽出後、水(10mL、2回)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテルにて結晶化し、標記化合物を白色粉末として85.1mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.23 (1H, t, J=6.6 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 3.01 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.50 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.22-4.25 (2H, m), 7.43-7.64 (7H, m), 7.74 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 386.1088 (M+H)+
融点: 166-169 ℃。
(実施例10)[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−105)
(10a)4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(452mg、2.5mmol)の塩化メチレン(10mL)、トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)溶液に氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.02g、3.6mmol)を加え、1時間撹拌した。水を加えて攪拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後トルエン(15mL)に溶かし、エタノール(7mL)、水(3mL)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(420mg、3.0mmol)、炭酸ナトリウム(430mg、4.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(320mg、0.28mmol)を加え、100℃、1時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として635mg得た。(98%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91(3H, s), 3.98 (3H, s), 7.11-7.17 (4H, m), 7.57 (2H, dd, J=5.5, 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz).
(10b)4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
実施例(10a)で得られた4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(633mg、2.4mmol)のエタノール(10mL)溶液に、水(2mL)、水酸化ナトリウム(400mg、10mmol)を加え、100℃、1時間撹拌した。希塩酸を加え減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後生じた固体をろ取、ヘキサンで洗い、標記化合物を白色固体として550mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.15 (3H, s), 7.14-7.22 (3H, m), 7.31 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=8.2 Hz).
(10c)2−[(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(10b)で得られた4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(548mg、2.2mmol)、シュウ酸クロリド(0.4mL、4.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(490mg、3.7mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として720mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H, s), 4.07 (3H, s), 6.93(1H, br, NH), 7.11-7.16 (3H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.55 (1H, br, NH).
(10d)4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(10c)で得られた2−[(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(720mg、2.0mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として440mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.04 (3H, s), 4.19 (2H, br, NH2), 7.11 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.13-7.21 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.95 (1H, br, NH).
(10e)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (198mg、0.62mmol)、実施例(10d)で得られた4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(160mg、0.61mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として272mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.89-2.93 (2H, m), 3.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.56-3.65 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.10-4.25 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.52-7.61 (3H, m).
(10f)[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(10e)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(272mg、0.53mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として134mg得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.35-2.42 (1H, m, OH), 2.62-2.72 (1H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51-3.58 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.18-4.26 (2H, m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.56-7.60 (3H, m)
マススペクトル(EI): m/z 399 (M+)
融点: 212-215 ℃。
(10a)4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(452mg、2.5mmol)の塩化メチレン(10mL)、トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)溶液に氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.02g、3.6mmol)を加え、1時間撹拌した。水を加えて攪拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後トルエン(15mL)に溶かし、エタノール(7mL)、水(3mL)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(420mg、3.0mmol)、炭酸ナトリウム(430mg、4.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(320mg、0.28mmol)を加え、100℃、1時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として635mg得た。(98%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91(3H, s), 3.98 (3H, s), 7.11-7.17 (4H, m), 7.57 (2H, dd, J=5.5, 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz).
(10b)4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
実施例(10a)で得られた4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(633mg、2.4mmol)のエタノール(10mL)溶液に、水(2mL)、水酸化ナトリウム(400mg、10mmol)を加え、100℃、1時間撹拌した。希塩酸を加え減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後生じた固体をろ取、ヘキサンで洗い、標記化合物を白色固体として550mg得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.15 (3H, s), 7.14-7.22 (3H, m), 7.31 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=8.2 Hz).
(10c)2−[(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(10b)で得られた4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(548mg、2.2mmol)、シュウ酸クロリド(0.4mL、4.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(490mg、3.7mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として720mg得た。(90%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H, s), 4.07 (3H, s), 6.93(1H, br, NH), 7.11-7.16 (3H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.55 (1H, br, NH).
(10d)4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(10c)で得られた2−[(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(720mg、2.0mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として440mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.04 (3H, s), 4.19 (2H, br, NH2), 7.11 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.13-7.21 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.95 (1H, br, NH).
(10e)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (198mg、0.62mmol)、実施例(10d)で得られた4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(160mg、0.61mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として272mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.89-2.93 (2H, m), 3.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.56-3.65 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.10-4.25 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.52-7.61 (3H, m).
(10f)[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(10e)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(272mg、0.53mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として134mg得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.35-2.42 (1H, m, OH), 2.62-2.72 (1H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51-3.58 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.18-4.26 (2H, m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.56-7.60 (3H, m)
マススペクトル(EI): m/z 399 (M+)
融点: 212-215 ℃。
(実施例11)[3−(3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−45)
(11a)4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸ヒドラジド
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(2.86g、13.1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.77g、13.1mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド1塩酸塩(3.26g、17.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を0℃にてヒドラジン1水和物(6.6mL,131mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に滴下した。室温にて4時間攪拌後、水(100mL)を反応溶液に加え塩化メチレン(100mL)にて3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテルにて結晶化し、標記化合物を白色粉末として2.26g得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.17 (2H, brs), 7.35 (1H, dd, J = 2.0, 11.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.85 (1H, brs), 7.99 (1H, t, J=8.5 Hz).
(11b)3−[4−ブロモ−2−フルオロフェニル]−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (262mg、0.857mmol)、実施例(11a)で得られた4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸ヒドラジド(190mg、0.815mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色粉末として244mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.87-2.93 (1H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.51 (2H, d, J=1.6 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.19-4.23 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=1.6, 9.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.54 (1H, t, J=8.2 Hz).
(11c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(11b)で得られた3−[4−ブロモ−2−フルオロフェニル]−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(119mg、0.245mmol)及び(3−クロロフェニル)ホウ酸(46.0mg、0.294mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(127mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.92-3.06 (2H, m), 3.53 (2H, d, J=2.3 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.23-4.30 (2H, m), 7.39-7.75 (7H, m).
(11d)[3−(3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(11c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(127mg、0.245mmol)を用いて実施例(9c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色粉末として74.4mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.37 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J=7.6, 15.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J=9.0, 15.5 Hz), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.47-3.53 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.24-4.39 (2H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.72 (1H, t, J=7.8 Hz).
マススペクトル(ESI): 404.0998 (M+H)+
融点: 165-168 ℃。
(11a)4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸ヒドラジド
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(2.86g、13.1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.77g、13.1mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド1塩酸塩(3.26g、17.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を0℃にてヒドラジン1水和物(6.6mL,131mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に滴下した。室温にて4時間攪拌後、水(100mL)を反応溶液に加え塩化メチレン(100mL)にて3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテルにて結晶化し、標記化合物を白色粉末として2.26g得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.17 (2H, brs), 7.35 (1H, dd, J = 2.0, 11.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.85 (1H, brs), 7.99 (1H, t, J=8.5 Hz).
(11b)3−[4−ブロモ−2−フルオロフェニル]−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (262mg、0.857mmol)、実施例(11a)で得られた4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸ヒドラジド(190mg、0.815mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色粉末として244mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.87-2.93 (1H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.51 (2H, d, J=1.6 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.19-4.23 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=1.6, 9.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.54 (1H, t, J=8.2 Hz).
(11c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(11b)で得られた3−[4−ブロモ−2−フルオロフェニル]−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(119mg、0.245mmol)及び(3−クロロフェニル)ホウ酸(46.0mg、0.294mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(127mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.92-3.06 (2H, m), 3.53 (2H, d, J=2.3 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.23-4.30 (2H, m), 7.39-7.75 (7H, m).
(11d)[3−(3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(11c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(127mg、0.245mmol)を用いて実施例(9c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色粉末として74.4mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.37 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J=7.6, 15.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J=9.0, 15.5 Hz), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.47-3.53 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.24-4.39 (2H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.72 (1H, t, J=7.8 Hz).
マススペクトル(ESI): 404.0998 (M+H)+
融点: 165-168 ℃。
(実施例12)[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−41)
(12a)3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(696mg、3.82mmol)、トリエチルアミン(0.786mL、5.73mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.940mL、5.73mmol)および、フェニルボロン酸(559mg、4.58mmol)、炭酸ナトリウム(1.62g、15.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(439mg、0.382mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として632mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.16-7.62 (7H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8 Hz).
(12b)3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(12a)で得られた3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(759mg、3.13mmol)、ヒドラジン1水和物(1.60mL、31.3mmol)を用いて実施例(7b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として364mg得た。(48%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.04 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.38-7.49 (3H, m), 7.60-7.62 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.95 (1H, brs).
(12c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (232mg、1.09mmol)、実施例(12b)で得られた3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(132mg、0.545mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として221mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.54 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.04-4.24 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.48 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=7.4 Hz).
(12d)[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(12c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(218mg、0.440mmol)を用いて実施例(9c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として149mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J=6.3, 15.6 Hz), 2.89 (1H, brs), 3.03 (1H, dd, J=9.4, 15.3 Hz), 3.44 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.55 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.72 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.89 (3H, s), 4.12-4.29 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.2 Hz).
マススペクトル(ESI): 382.1596 (M+H)+。
(12a)3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(696mg、3.82mmol)、トリエチルアミン(0.786mL、5.73mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.940mL、5.73mmol)および、フェニルボロン酸(559mg、4.58mmol)、炭酸ナトリウム(1.62g、15.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(439mg、0.382mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として632mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.16-7.62 (7H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8 Hz).
(12b)3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(12a)で得られた3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(759mg、3.13mmol)、ヒドラジン1水和物(1.60mL、31.3mmol)を用いて実施例(7b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として364mg得た。(48%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.04 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.38-7.49 (3H, m), 7.60-7.62 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.95 (1H, brs).
(12c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (232mg、1.09mmol)、実施例(12b)で得られた3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(132mg、0.545mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として221mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.54 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.04-4.24 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.48 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=7.4 Hz).
(12d)[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(12c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(218mg、0.440mmol)を用いて実施例(9c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として149mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J=6.3, 15.6 Hz), 2.89 (1H, brs), 3.03 (1H, dd, J=9.4, 15.3 Hz), 3.44 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.55 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.72 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.89 (3H, s), 4.12-4.29 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.2 Hz).
マススペクトル(ESI): 382.1596 (M+H)+。
(実施例13)[3−(3−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−60)
(13a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(156mg、0.310mmol)及び(2−フルオロフェニル)ホウ酸(52.1mg、0.372mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(160mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.30 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 7.45-7.72 (7H, m).
(13b)[3−(3−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(13a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(160mg、0.310mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(69.8mg,収率56%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.32 (1H, t, J=6.7 Hz), 2.68-2.72 (1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.72 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 404.1002 (M+H)+
融点: 147-149 ℃。
(13a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(156mg、0.310mmol)及び(2−フルオロフェニル)ホウ酸(52.1mg、0.372mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(160mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.30 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 7.45-7.72 (7H, m).
(13b)[3−(3−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(13a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(160mg、0.310mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(69.8mg,収率56%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.32 (1H, t, J=6.7 Hz), 2.68-2.72 (1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.72 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 404.1002 (M+H)+
融点: 147-149 ℃。
(実施例14)[3−(3,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−61)
(14a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(198mg、0.394mmol)及び(2−クロロフェニル)ホウ酸(73.9mg、0.473mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(211mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.98 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.57 (1H, d, J=10.6 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.19-4.22 (2H, m), 7.34-7.70 (7H, m).
(14b)[3−(3,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(14a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(211mg、0.394mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(81.0mg,収率49%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.42 (3H, s), 2.37 (1H, t, J=6.7 Hz), 2.70-2.76 (1H, m), 3.06 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 7.36-7.37 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.63 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 420.0692 (M+H)+
融点: 177-180 ℃。
(14a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(198mg、0.394mmol)及び(2−クロロフェニル)ホウ酸(73.9mg、0.473mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(211mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.98 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.57 (1H, d, J=10.6 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.19-4.22 (2H, m), 7.34-7.70 (7H, m).
(14b)[3−(3,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(14a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,2’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(211mg、0.394mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(81.0mg,収率49%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.42 (3H, s), 2.37 (1H, t, J=6.7 Hz), 2.70-2.76 (1H, m), 3.06 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 7.36-7.37 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.63 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 420.0692 (M+H)+
融点: 177-180 ℃。
(実施例15)[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−62)
(15a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(164mg、0.326mmol)及び(3−フルオロフェニル)ホウ酸(54.7mg、0.391mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(169mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.11-7.56 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.65-7.77 (1H, m).
(15b)[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(15a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(121mg、0.219mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(110mg,収率83%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.25 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.67-2.73 (1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.24 (2H, t, J=5.1 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.30 (1H, dt, J=1.6, 9.8 Hz), 7.39 (1H, dt, J=1.2, 7.8 Hz), 7.44-7.49 (1H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=1.2 Hz).
マススペクトル(ESI): 404.1410 (M+H)+
融点: 206-209 ℃。
(15a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(164mg、0.326mmol)及び(3−フルオロフェニル)ホウ酸(54.7mg、0.391mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(169mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.11-7.56 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.65-7.77 (1H, m).
(15b)[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(15a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(121mg、0.219mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(110mg,収率83%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.25 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.67-2.73 (1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.24 (2H, t, J=5.1 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.30 (1H, dt, J=1.6, 9.8 Hz), 7.39 (1H, dt, J=1.2, 7.8 Hz), 7.44-7.49 (1H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=1.2 Hz).
マススペクトル(ESI): 404.1410 (M+H)+
融点: 206-209 ℃。
(実施例16)[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−63)
(16a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(156mg、0.310mmol)及び(3−クロロフェニル)ホウ酸(58.2mg、0.372mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(166mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.16-4.19 (2H, m), 7.41-7.71 (7H, m).
(16b)[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(16a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(166mg、0.310mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(90.3mg,収率69%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.27 (1H, brs), 2.67-2.71 (1H, m), 3.01 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.50-3.51 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.22-4.24 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.72 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 420.0688 (M+H)+
融点: 173-176 ℃。
(実施例17)[3−(3−クロロ−3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−65)
(17a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(3−トリフルオロメチルフェニル)ホウ酸(70.2mg、0.397mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(175mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.17-4.19 (2H, m), 7.44-7.84 (7H, m).
(17b)[3−(3−クロロ−3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(17a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(175mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(107mg,収率76%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.23 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.67-2.73 (1H, m), 3.05 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.23-4.25 (2H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.85 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 454.1096 (M+H)+
融点: 195-198 ℃。
(16a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(156mg、0.310mmol)及び(3−クロロフェニル)ホウ酸(58.2mg、0.372mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(166mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.16-4.19 (2H, m), 7.41-7.71 (7H, m).
(16b)[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(16a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(166mg、0.310mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(90.3mg,収率69%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.27 (1H, brs), 2.67-2.71 (1H, m), 3.01 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.50-3.51 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.22-4.24 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.72 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 420.0688 (M+H)+
融点: 173-176 ℃。
(実施例17)[3−(3−クロロ−3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−65)
(17a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(3−トリフルオロメチルフェニル)ホウ酸(70.2mg、0.397mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(175mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.17-4.19 (2H, m), 7.44-7.84 (7H, m).
(17b)[3−(3−クロロ−3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(17a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(175mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(107mg,収率76%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.23 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.67-2.73 (1H, m), 3.05 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.23-4.25 (2H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.85 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 454.1096 (M+H)+
融点: 195-198 ℃。
(実施例18)[3−(3−クロロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−66)
(18a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(176mg、0.350mmol)及び(3−メトキシフェニル)ホウ酸(63.8mg、0.420mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(186mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.56 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.17-4.19 (2H, m), 6.97-7.70 (6H, m), 7.73 (1H, d, J=1.6 Hz).
(18b)[3−(3−クロロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(18a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(176mg、0.350mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(51.7mg,収率35%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.42 (3H, s), 2.31 (1H, t, J=7.4 Hz), 2.67-2.72 (1H, m), 3.02 (1H, brs), 3.46-3.53 (3H, m), 3.75 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.24-4.25 (2H, m), 6.97-7.00 (1H, m), 7.13-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.42 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz).
マススペクトル(FAB): 416 (M+H)+
融点: 181-184 ℃。
(18a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(176mg、0.350mmol)及び(3−メトキシフェニル)ホウ酸(63.8mg、0.420mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(186mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.56 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.17-4.19 (2H, m), 6.97-7.70 (6H, m), 7.73 (1H, d, J=1.6 Hz).
(18b)[3−(3−クロロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(18a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(176mg、0.350mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(51.7mg,収率35%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.42 (3H, s), 2.31 (1H, t, J=7.4 Hz), 2.67-2.72 (1H, m), 3.02 (1H, brs), 3.46-3.53 (3H, m), 3.75 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.24-4.25 (2H, m), 6.97-7.00 (1H, m), 7.13-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.42 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz).
マススペクトル(FAB): 416 (M+H)+
融点: 181-184 ℃。
(実施例19)[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−70)
(19a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(157mg、0.312mmol)及び(4−クロロフェニル)ホウ酸(58.5mg、0.374mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(170mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.44-7.70 (7H, m).
(19b)[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(19a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(170mg、0.312mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(99.6mg,収率76%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.27 (1H, t, J=6.6 Hz), 2.67-2.72 (1H, m), 3.02 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.47-3.51 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.22-4.24 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.71 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 420.0839 (M+H)+
融点: 219-223 ℃。
(19a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(157mg、0.312mmol)及び(4−クロロフェニル)ホウ酸(58.5mg、0.374mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(170mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.44-7.70 (7H, m).
(19b)[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(19a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(170mg、0.312mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(99.6mg,収率76%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.27 (1H, t, J=6.6 Hz), 2.67-2.72 (1H, m), 3.02 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.47-3.51 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.22-4.24 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.71 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 420.0839 (M+H)+
融点: 219-223 ℃。
(実施例20)[3−(3−クロロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−71)
(20a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(159mg、0.316mmol)及び4−トルイルホウ酸(51.6mg、0.379mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(162mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.50 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.44-7.71 (5H, m).
(20b)[3−(3−クロロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(20a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(162mg、0.316mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(87.5mg,収率69%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.30 (1H, brs), 2.42 (3H, s), 2.66-2.72 (1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50 (2H, brs), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.21-4.24 (2H, m), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz).
マススペクトル(ESI): 400.1238 (M+H)+
融点: 223-225 ℃。
(20a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(159mg、0.316mmol)及び4−トルイルホウ酸(51.6mg、0.379mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(162mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.50 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.44-7.71 (5H, m).
(20b)[3−(3−クロロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(20a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(162mg、0.316mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(87.5mg,収率69%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.30 (1H, brs), 2.42 (3H, s), 2.66-2.72 (1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50 (2H, brs), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.21-4.24 (2H, m), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz).
マススペクトル(ESI): 400.1238 (M+H)+
融点: 223-225 ℃。
(実施例21)[3−(3−クロロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−73)
(21a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(173mg、0.344mmol)及び(4−メトキシフェニル)ホウ酸(62.7mg、0.413mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(182mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.50 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.64 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.87 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.45-7.70 (5H, m).
(21b)[3−(3−クロロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(21a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(182mg、0.344mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(86.3mg,収率60%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.23 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50 (2H, d, J=8.2 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.22-4.25 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.52-7.60 (4H, m), 7.71 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 416.1675 (M+H)+
融点: 179-182 ℃。
(21a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(173mg、0.344mmol)及び(4−メトキシフェニル)ホウ酸(62.7mg、0.413mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(182mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.50 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.64 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.87 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.45-7.70 (5H, m).
(21b)[3−(3−クロロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(21a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(182mg、0.344mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(86.3mg,収率60%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.23 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50 (2H, d, J=8.2 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.22-4.25 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.52-7.60 (4H, m), 7.71 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 416.1675 (M+H)+
融点: 179-182 ℃。
(実施例22){3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−87)
(22a)2−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
窒素雰囲気下、カルバジン酸 t−ブチル(5.71g、43.2mmol)及びピリジン(6.98mL、86.4mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸クロリド(YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.,EP1445253 A1)(12.42g、43.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を0℃にて滴下し、20時間室温にて攪拌した。反応液に水(100mL)を加えて、酢酸エチル(100mL)で抽出後、1M塩酸(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテルにて結晶化し、標記化合物を白色粉末として3.89g得た。(24%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.51 (9H, s), 6.64 (1H, brs), 7.43 (1H, brs), 7.82 (1H, d, J=8.0Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.6 Hz).
(22b)4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド
実施例(22a)にて得られた2−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(249mg、0.650mmol)のメタノール(2mL)溶液に4M塩酸(ジオキサン溶液、2mL)を加え、1時間室温にて攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL)で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を白色粉末として181mg得た。(99%)
1H NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 4.11 (2H, brs), 6.97 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (1H, s).
(22c)3−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(208mg、0.651mmol)及び実施例(22b)で得られた4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド(181mg、0.639mmol)を使用して、実施例(1h)に記載した方法に従い、標記化合物(106mg,収率30%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.82-2.85 (2H, m), 3.49-3.52 (2H, m), 3.57 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.04 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J=1.2, 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=1.2 Hz).
(22d)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(22c)で得られた3−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(86.3mg、0.161mmol)及び(4−フルオロフェニル)ホウ酸(27.0mg、0.193mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(88.8mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.76-2.85 (2H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.10-4.13 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.44-7.70 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.0 Hz).
(22e){3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(22d)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(121mg、0.219mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、241μL、0.263mmol)加え、1時間室温にて攪拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL)で抽出後、水(10mL、2回)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテルにて結晶化し、標記化合物を白色粉末として43.6mg得た。(46%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.27 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.90-2.96 (1H, m), 3.44-3.50 (3H, m), 3.75 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.15-4.17 (2H, m), 7.21 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 438.1291 (M+H)+
融点: 202-204 ℃。
(22a)2−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
窒素雰囲気下、カルバジン酸 t−ブチル(5.71g、43.2mmol)及びピリジン(6.98mL、86.4mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸クロリド(YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.,EP1445253 A1)(12.42g、43.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を0℃にて滴下し、20時間室温にて攪拌した。反応液に水(100mL)を加えて、酢酸エチル(100mL)で抽出後、1M塩酸(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテルにて結晶化し、標記化合物を白色粉末として3.89g得た。(24%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.51 (9H, s), 6.64 (1H, brs), 7.43 (1H, brs), 7.82 (1H, d, J=8.0Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.6 Hz).
(22b)4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド
実施例(22a)にて得られた2−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(249mg、0.650mmol)のメタノール(2mL)溶液に4M塩酸(ジオキサン溶液、2mL)を加え、1時間室温にて攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL)で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を白色粉末として181mg得た。(99%)
1H NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 4.11 (2H, brs), 6.97 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (1H, s).
(22c)3−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(208mg、0.651mmol)及び実施例(22b)で得られた4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド(181mg、0.639mmol)を使用して、実施例(1h)に記載した方法に従い、標記化合物(106mg,収率30%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.82-2.85 (2H, m), 3.49-3.52 (2H, m), 3.57 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.04 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J=1.2, 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=1.2 Hz).
(22d)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(22c)で得られた3−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(86.3mg、0.161mmol)及び(4−フルオロフェニル)ホウ酸(27.0mg、0.193mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(88.8mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.76-2.85 (2H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.10-4.13 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.44-7.70 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.0 Hz).
(22e){3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(22d)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[4’−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(121mg、0.219mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、241μL、0.263mmol)加え、1時間室温にて攪拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL)で抽出後、水(10mL、2回)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテルにて結晶化し、標記化合物を白色粉末として43.6mg得た。(46%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.27 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.90-2.96 (1H, m), 3.44-3.50 (3H, m), 3.75 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.15-4.17 (2H, m), 7.21 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 438.1291 (M+H)+
融点: 202-204 ℃。
(実施例23)[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−98)
(23a)3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(603mg、3.31mmol)、トリエチルアミン(0.692mL、4.97mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.814mL、4.97mmol)および、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(556mg、3.97mmol)、炭酸ナトリウム(1.40g、13.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(382mg、0.31mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として632mg得た。(73%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.92 (3H, s), 3.99(3H, s), 7.10 (1H, dt, J=1.6, 7.0 Hz), 7.14 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.30 (1H, dt, J=1.6, 9.4 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8Hz).
(23b)3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(23a)で得られた3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(632mg、2.43mmol)、ヒドラジン1水和物(1.20mL、24.3mmol)を用いて実施例(7b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として317mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.04 (3H, s), 4.19 (2H, brs), 7.10 (1H, t, J=9.8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.29-7.31 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.94 (1H, brs).
(23c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (156mg、0.510mmol)、実施例(23b)で得られた3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(119mg、0.459mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として115mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.48 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.54 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.18-4.20 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.28-7.45 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=7.8 Hz).
(23d)[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(23c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(115mg、0.224mmol)を用いて実施例(9c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として36.0mg得た。(47%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.57 (1H, brs), 2.69 (1H, dd, J=6.3, 15.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J=9.0, 15.0Hz), 3.44 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.49-3.51 (2H, m), 3.72 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.17-4.29 (2H, m), 7.11 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz).
マススペクトル(ESI): 400.1484 (M+H)+。
(23a)3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(603mg、3.31mmol)、トリエチルアミン(0.692mL、4.97mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.814mL、4.97mmol)および、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(556mg、3.97mmol)、炭酸ナトリウム(1.40g、13.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(382mg、0.31mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として632mg得た。(73%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.92 (3H, s), 3.99(3H, s), 7.10 (1H, dt, J=1.6, 7.0 Hz), 7.14 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.30 (1H, dt, J=1.6, 9.4 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8Hz).
(23b)3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(23a)で得られた3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(632mg、2.43mmol)、ヒドラジン1水和物(1.20mL、24.3mmol)を用いて実施例(7b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として317mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.04 (3H, s), 4.19 (2H, brs), 7.10 (1H, t, J=9.8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.29-7.31 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.94 (1H, brs).
(23c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (156mg、0.510mmol)、実施例(23b)で得られた3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(119mg、0.459mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として115mg得た。(49%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.48 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.54 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.18-4.20 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.28-7.45 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=7.8 Hz).
(23d)[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(23c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(115mg、0.224mmol)を用いて実施例(9c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として36.0mg得た。(47%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.57 (1H, brs), 2.69 (1H, dd, J=6.3, 15.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J=9.0, 15.0Hz), 3.44 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.49-3.51 (2H, m), 3.72 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.17-4.29 (2H, m), 7.11 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz).
マススペクトル(ESI): 400.1484 (M+H)+。
(実施例24)[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−99)
(24a)3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(268mg、1.5mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(560mg、2.0mmol)および、3−クロロフェニルボロン酸(280mg、1.8mmol)、炭酸ナトリウム(310mg、3.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(170mg、0.15mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として419mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91(3H, s), 3.98 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.2 Hz).
(24b)3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(24a)で得られた3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(314mg、1.1mmol)のエタノール(8mL)溶液にヒドラジン1水和物(1mL、16mmol)を加え100℃、2.5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として273mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.05 (3H, s), 4.19(2H, br, NH2), 7.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.58 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.94 (1H, br, NH).
(24c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (176mg、0.55mmol)、実施例(24b)で得られた3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(144mg、0.52mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として234mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.90-2.96 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.09-4.21 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.22-7.30 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.59-7.61 (2H, m).
(24d)[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(24c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(234mg、0.44mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として130mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.36 (1H, br, OH), 2.60-2.70 (1H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.40-3.52 (3H, m), 3.70 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.15-4.26 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.55-7.62 (2H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 416 (M+H)+
融点: 173-176 ℃。
(24a)3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(268mg、1.5mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(560mg、2.0mmol)および、3−クロロフェニルボロン酸(280mg、1.8mmol)、炭酸ナトリウム(310mg、3.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(170mg、0.15mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として419mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91(3H, s), 3.98 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.2 Hz).
(24b)3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(24a)で得られた3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(314mg、1.1mmol)のエタノール(8mL)溶液にヒドラジン1水和物(1mL、16mmol)を加え100℃、2.5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として273mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.05 (3H, s), 4.19(2H, br, NH2), 7.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.58 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.94 (1H, br, NH).
(24c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (176mg、0.55mmol)、実施例(24b)で得られた3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(144mg、0.52mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として234mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.90-2.96 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.09-4.21 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.22-7.30 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.59-7.61 (2H, m).
(24d)[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(24c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(234mg、0.44mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として130mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.36 (1H, br, OH), 2.60-2.70 (1H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.40-3.52 (3H, m), 3.70 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.15-4.26 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.55-7.62 (2H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 416 (M+H)+
融点: 173-176 ℃。
(実施例25)4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル(例示化合物番号1−103)
(25a)3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(646mg、3.5mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.7mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.13g、4.0mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い1.10gのトリフルオロメタンスルホン酸エステル未精製物が得られた。そのうちの348mgの未精製物、(3−シアノフェニル)ボロン酸(192mg、1.3mmol)、炭酸ナトリウム(212mg、2.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg、0.10mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として240mg得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.93 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.93 (1H, s).
(25b)3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
実施例(25a)で得られた3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(240mg、0.90mmol)、水酸化ナトリウム(200mg、5.0mmol)を用いて実施例(10b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として195mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.18 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.58-7.80 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(25c)2−[(3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(25b)で得られた3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(195mg、0.77mmol)、シュウ酸クロリド(0.2mL、2.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(150mg、1.1mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として168mg得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H, s), 4.10 (3H, s), 6.98 (1H, br, NH), 7.14 (1H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 9.58 (1H, br, NH).
(25d)3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(25c)で得られた2−[(3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(166mg、0.45mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として106mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.06 (3H, s), 4.21 (2H, br, NH2), 7.12 (1H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.95 (1H, br, NH).
(25e)4’−[8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (154mg、0.48mmol)、実施例(25d)で得られた3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(106mg、0.40mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として141mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.91-2.97 (2H, m), 3.49 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.55 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.12-4.21 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.58-7.71 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, s).
(25f)4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル
実施例(25e)で得られた4’−[8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル(140mg、0.27mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として69.0mg得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.36 (1H, br, OH), 2.70 (1H, dd, J=6.6, 15.6 Hz), 3.02-3.06 (1H, m), 3.44 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.45-3.48 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.85 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 407 (M+H)+
融点: 232-236℃。
(25a)3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(646mg、3.5mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.7mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.13g、4.0mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い1.10gのトリフルオロメタンスルホン酸エステル未精製物が得られた。そのうちの348mgの未精製物、(3−シアノフェニル)ボロン酸(192mg、1.3mmol)、炭酸ナトリウム(212mg、2.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg、0.10mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として240mg得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.93 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.93 (1H, s).
(25b)3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
実施例(25a)で得られた3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(240mg、0.90mmol)、水酸化ナトリウム(200mg、5.0mmol)を用いて実施例(10b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として195mg得た。(86%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.18 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.58-7.80 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(25c)2−[(3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(25b)で得られた3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(195mg、0.77mmol)、シュウ酸クロリド(0.2mL、2.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(150mg、1.1mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として168mg得た。(60%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H, s), 4.10 (3H, s), 6.98 (1H, br, NH), 7.14 (1H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 9.58 (1H, br, NH).
(25d)3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(25c)で得られた2−[(3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(166mg、0.45mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として106mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.06 (3H, s), 4.21 (2H, br, NH2), 7.12 (1H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.95 (1H, br, NH).
(25e)4’−[8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (154mg、0.48mmol)、実施例(25d)で得られた3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(106mg、0.40mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を黄色泡状物質として141mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.91-2.97 (2H, m), 3.49 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.55 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.12-4.21 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.58-7.71 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, s).
(25f)4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル
実施例(25e)で得られた4’−[8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル(140mg、0.27mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として69.0mg得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.36 (1H, br, OH), 2.70 (1H, dd, J=6.6, 15.6 Hz), 3.02-3.06 (1H, m), 3.44 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.45-3.48 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.85 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 407 (M+H)+
融点: 232-236℃。
(実施例26)[3−(3−クロロ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−114)
(26a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(3、4−ジフルオロフェニル)ホウ酸(58.4mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(165mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.16-4.18 (2H, m), 7.31-7.69 (6H, m).
(26b)[3−(3−クロロ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(26a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(165mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(88.4mg,収率68%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.16 (3H, s), 2.86-3.02 (2H, brs), 3.27-3.43 (4H, m), 4.09 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.15 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 7.8 Hz), 7.95-8.00 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=2.0 Hz).
マススペクトル(FAB): 422 (M+H)+
融点: 231-234 ℃ 。
(26a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(3、4−ジフルオロフェニル)ホウ酸(58.4mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(165mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.16-4.18 (2H, m), 7.31-7.69 (6H, m).
(26b)[3−(3−クロロ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(26a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(165mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(88.4mg,収率68%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.16 (3H, s), 2.86-3.02 (2H, brs), 3.27-3.43 (4H, m), 4.09 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.15 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 7.8 Hz), 7.95-8.00 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=2.0 Hz).
マススペクトル(FAB): 422 (M+H)+
融点: 231-234 ℃ 。
(実施例27)[3−(3−クロロ−3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−115)
(27a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(156mg、0.310mmol)及び(3,5−ジフルオロフェニル)ホウ酸(58.7mg、0.372mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(166mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.54 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.62 (1H, d, J=6.7 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 4.15-4.18 (2H, m), 7.12-7.69 (6H, m).
(27b)[3−(3−クロロ−3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(27a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(166mg、0.310mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(94.2mg,収率72%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.16 (3H, s), 2.89-3.01 (2H, brs), 3.27-3.44 (4H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 5.16 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.34 (1H, tt, J=2.3, 9.8 Hz), 7.63-7.66 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.2, 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 422.0898 (M+H)+
融点: 260-265 ℃。
(27a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(156mg、0.310mmol)及び(3,5−ジフルオロフェニル)ホウ酸(58.7mg、0.372mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(166mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.54 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.62 (1H, d, J=6.7 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 4.15-4.18 (2H, m), 7.12-7.69 (6H, m).
(27b)[3−(3−クロロ−3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(27a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(166mg、0.310mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(94.2mg,収率72%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.16 (3H, s), 2.89-3.01 (2H, brs), 3.27-3.44 (4H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 5.16 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.34 (1H, tt, J=2.3, 9.8 Hz), 7.63-7.66 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.2, 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 422.0898 (M+H)+
融点: 260-265 ℃。
(実施例28)[3−(3,3’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−116)
(28a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ホウ酸(64.5mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(170mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.65 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 7.19-7.70 (6H, m).
(28b)[3−(3,3’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(28a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(170mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(75.2mg,収率56%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.31 (1H, t, J=6.3 Hz), 2.68-2.74 (1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 7.21 (1H, dt, J=1.2, 7.8 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.58-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 438.0981 (M+H)+
融点: 156-160 ℃。
(28a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ホウ酸(64.5mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(170mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.65 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 7.19-7.70 (6H, m).
(28b)[3−(3,3’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(28a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(170mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(75.2mg,収率56%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.31 (1H, t, J=6.3 Hz), 2.68-2.74 (1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 7.21 (1H, dt, J=1.2, 7.8 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.58-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 438.0981 (M+H)+
融点: 156-160 ℃。
(実施例29)[3−(3,5’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−117)
(29a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,5’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ホウ酸(64.5mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(170mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.17-4.20 (2H, m), 7.13-7.69 (6H, m).
(29b)[3−(3,5’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(29a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,5’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(170mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(89.3mg,収率66%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.30 (1H, t, J=7.4 Hz), 2.68-2.72 (1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=8.2 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.23-4.25 (2H, m), 7.15 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.4, 6.7 Hz), 7.58-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 438.0799 (M+H)+
融点: 186-189 ℃。
(29a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,5’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ホウ酸(64.5mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(170mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.17-4.20 (2H, m), 7.13-7.69 (6H, m).
(29b)[3−(3,5’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(29a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,5’−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(170mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(89.3mg,収率66%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.30 (1H, t, J=7.4 Hz), 2.68-2.72 (1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=8.2 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.23-4.25 (2H, m), 7.15 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.4, 6.7 Hz), 7.58-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, s).
マススペクトル(ESI): 438.0799 (M+H)+
融点: 186-189 ℃。
(実施例30)[3−(3,3’−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−118)
(30a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(168mg、0.334mmol)及び(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ホウ酸(69.9mg、0.401mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(167mg,収率90%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.17-4.19 (2H, m), 7.46-7.70 (6H, m).
(30b)[3−(3,3’−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(30a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(165mg、0.299mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(75.1mg,収率57%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.29 (1H, t, J=6.7 Hz), 2.67-2.73 (1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.21-4.24 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=2.3, 7.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 438.0593 (M+H)+
融点: 235-239 ℃。
(30a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(168mg、0.334mmol)及び(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ホウ酸(69.9mg、0.401mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(167mg,収率90%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.17-4.19 (2H, m), 7.46-7.70 (6H, m).
(30b)[3−(3,3’−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(30a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3,3’−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(165mg、0.299mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(75.1mg,収率57%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.29 (1H, t, J=6.7 Hz), 2.67-2.73 (1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.21-4.24 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=2.3, 7.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.6 Hz).
マススペクトル(ESI): 438.0593 (M+H)+
融点: 235-239 ℃。
(実施例31)[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−119)
(31a)3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(316mg、1.7mmol)、トリエチルアミン(0.6mL、4.3mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(620mg、2.2mmol)および、(3、4―ジフルオロフェニル)ボロン酸(320mg、2.0mmol)、炭酸ナトリウム(320mg、3.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(203mg、0.17mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として399mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.92(3H, s), 3.98 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.22-7.43 (3H, m), 7.88 (1H, d, J=7.8Hz).
(31b)3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
実施例(31a)で得られた3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(398mg、1.4mmol)、水酸化ナトリウム(280mg、7.0mmol)を用いて実施例(10b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として386mg得た。(97%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.16 (3H, s), 7.16 (1H,s), 7.25-7.45 (4H, m), 8.25 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.67 (1H, br, OH).
(31c)2−[(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(31b)で得られた3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(368mg、0.14mmol)、シュウ酸クロリド(0.3mL、3.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(290mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として470mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H, s), 4.08 (3H, s), 6.93(1H, br, NH), 7.09 (1H, s), 7.23-7.35 (3H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.55 (1H, br, NH).
(31d)3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(31c)で得られた2−[(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(470mg、1.2mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として329mg得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.04 (3H, s), 4.19(2H, br, NH2), 7.08 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.94 (1H, br, NH).
(31e)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (165mg、0.52mmol)、実施例(31d)で得られた3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(133mg、0.48mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として189mg得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.89-2.96 (2H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 3.62 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.63 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.10-4.19 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.22-7.43 (4H, m), 7.59 (1H, d, J=7.9 Hz).
(31f)[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(31e)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(189mg、0.36mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として79.8mg得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.40 (1H, br, OH), 2.62-2.70 (1H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.42 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.42-3.54 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.18-4.28 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.23-7.49 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=7.4 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 418 (M+H)+
融点: 183-185℃。
(31a)3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(316mg、1.7mmol)、トリエチルアミン(0.6mL、4.3mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(620mg、2.2mmol)および、(3、4―ジフルオロフェニル)ボロン酸(320mg、2.0mmol)、炭酸ナトリウム(320mg、3.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(203mg、0.17mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として399mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.92(3H, s), 3.98 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.22-7.43 (3H, m), 7.88 (1H, d, J=7.8Hz).
(31b)3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
実施例(31a)で得られた3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(398mg、1.4mmol)、水酸化ナトリウム(280mg、7.0mmol)を用いて実施例(10b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として386mg得た。(97%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.16 (3H, s), 7.16 (1H,s), 7.25-7.45 (4H, m), 8.25 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.67 (1H, br, OH).
(31c)2−[(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(31b)で得られた3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(368mg、0.14mmol)、シュウ酸クロリド(0.3mL、3.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(290mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として470mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H, s), 4.08 (3H, s), 6.93(1H, br, NH), 7.09 (1H, s), 7.23-7.35 (3H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.55 (1H, br, NH).
(31d)3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(31c)で得られた2−[(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(470mg、1.2mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として329mg得た。(95%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.04 (3H, s), 4.19(2H, br, NH2), 7.08 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.94 (1H, br, NH).
(31e)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (165mg、0.52mmol)、実施例(31d)で得られた3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(133mg、0.48mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として189mg得た。(74%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.89-2.96 (2H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 3.62 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.63 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.10-4.19 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.22-7.43 (4H, m), 7.59 (1H, d, J=7.9 Hz).
(31f)[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(31e)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(189mg、0.36mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として79.8mg得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.40 (1H, br, OH), 2.62-2.70 (1H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.42 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.42-3.54 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.18-4.28 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.23-7.49 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=7.4 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 418 (M+H)+
融点: 183-185℃。
(実施例32)[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−123)
(32a)3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(401mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.7mL、5.0mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(840mg、3.0mmol)および、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸(202mg、1.2mmol)、炭酸ナトリウム(202mg、1.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(160mg、0.14mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として419mg得た。(42%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz).
(32b)3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(32a)で得られた3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(277mg、0.94mmol)、ヒドラジン1水和物(1mL、16mmol)を用いて実施例(7b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として240mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.05 (3H, s), 4.21(2H, br, NH2), 7.08(1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.93 (1H, br, NH).
(32c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (184mg、0.58mmol)、実施例(32b)で得られた3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(164mg、0.56mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として264mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.87-2.94 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m),3.60 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 7.10(1H, s), 7.22-7.30 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.59-7.65 (2H, m).
(32d)[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(32c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(264mg、0.48mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として130mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m, OH), 2.64-2.73 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.43-3.52 (2H, m), 3.70 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.12-4.24 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.59-7.62 (1H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 434 (M+H)+
融点: 238-241 ℃。
(32a)3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(401mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.7mL、5.0mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(840mg、3.0mmol)および、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸(202mg、1.2mmol)、炭酸ナトリウム(202mg、1.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(160mg、0.14mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として419mg得た。(42%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz).
(32b)3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(32a)で得られた3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(277mg、0.94mmol)、ヒドラジン1水和物(1mL、16mmol)を用いて実施例(7b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として240mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.05 (3H, s), 4.21(2H, br, NH2), 7.08(1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.93 (1H, br, NH).
(32c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (184mg、0.58mmol)、実施例(32b)で得られた3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(164mg、0.56mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として264mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.87-2.94 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m),3.60 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 7.10(1H, s), 7.22-7.30 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.59-7.65 (2H, m).
(32d)[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(32c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(264mg、0.48mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として130mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m, OH), 2.64-2.73 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.43-3.52 (2H, m), 3.70 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.12-4.24 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.59-7.62 (1H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 434 (M+H)+
融点: 238-241 ℃。
(実施例33)[3−(2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−125)
(33a)2−[(3−ブロモ−2−クロロフェニル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
3−ブロモ−2−クロロ安息香酸(J.Org.Chem.2003,68,2030−2033.)(480mg、2.0mmol)、シュウ酸クロリド(0.5mL、5.7mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(430mg、3.3mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.6mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として335mg得た。(47%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.51 (9H, s), 6.73 (1H, br, NH), 7.21 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 7.68 (1H, br, NH), 7.75 (1H, dd, J=1.5, 8.0 Hz).
(33b)3−ブロモ−2−クロロ安息香酸ヒドラジド
実施例(33a)で得られた2−[(3−ブロモ−2−クロロフェニル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(330mg、0.94mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として195mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.13 (2H, br, NH2), 7.21 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz).
(33c)3−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (202mg、0.63mmol)、実施例(33b)で得られた3−ブロモ−2−クロロ安息香酸ヒドラジド(147mg、0.59mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白泡状物質として270mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93-2.97 (2H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.60 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.62 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.09-4.14 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz).
(33d)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(33c)で得られた3−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(143mg、40.28mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(47.0mg、0.34mmol)、炭酸ナトリウム(76.0g、0.72mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(67.0mg、0.058mmol)を用いて実施例(1f)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として180mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.82-3.01 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.60 (1H, d, J=17.0 Hz), 3.62 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.09-4.21 (2H, m), 7.15 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.53-7.58 (3H, m), 7.63-7.72 (2H, m).
(33e)[3−(2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(33d)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(180mg、0.28mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として78.6mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.28-2.36 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.45 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.47-3.52 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.18-4.23 (2H, m), 7.15 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.37-7.53 (5H, m).
マススペクトル(EI): m/z 404 (M+H)+
融点: 192-195℃。
(33a)2−[(3−ブロモ−2−クロロフェニル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
3−ブロモ−2−クロロ安息香酸(J.Org.Chem.2003,68,2030−2033.)(480mg、2.0mmol)、シュウ酸クロリド(0.5mL、5.7mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(430mg、3.3mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.6mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として335mg得た。(47%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.51 (9H, s), 6.73 (1H, br, NH), 7.21 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 7.68 (1H, br, NH), 7.75 (1H, dd, J=1.5, 8.0 Hz).
(33b)3−ブロモ−2−クロロ安息香酸ヒドラジド
実施例(33a)で得られた2−[(3−ブロモ−2−クロロフェニル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(330mg、0.94mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として195mg得た。(83%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.13 (2H, br, NH2), 7.21 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz).
(33c)3−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (202mg、0.63mmol)、実施例(33b)で得られた3−ブロモ−2−クロロ安息香酸ヒドラジド(147mg、0.59mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白泡状物質として270mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93-2.97 (2H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.60 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.62 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.09-4.14 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz).
(33d)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(33c)で得られた3−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(143mg、40.28mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(47.0mg、0.34mmol)、炭酸ナトリウム(76.0g、0.72mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(67.0mg、0.058mmol)を用いて実施例(1f)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として180mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.82-3.01 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.60 (1H, d, J=17.0 Hz), 3.62 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.09-4.21 (2H, m), 7.15 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.53-7.58 (3H, m), 7.63-7.72 (2H, m).
(33e)[3−(2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(33d)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(180mg、0.28mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として78.6mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.28-2.36 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.45 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.47-3.52 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.18-4.23 (2H, m), 7.15 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.37-7.53 (5H, m).
マススペクトル(EI): m/z 404 (M+H)+
融点: 192-195℃。
(実施例34)[3−(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−127)
(34a)4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸 エチル
5−ブロモ−2−クロロ安息香酸 エチル(1.23g、4.7mmol)のトルエン(14mL)、エタノール(7mL)、水(4mL)溶液に(4−フルオロフェニル)ボロン酸(780mg、5.6mmol)、炭酸ナトリウム(1.06g、10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(440mg、0.38mmol)を加え、100℃、3時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として515mg得た。(39%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.0 Hz) 7.15 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 7.97 (1H, d, J=2.3 Hz).
(34b)2−[(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(34a)で得られた4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸 エチル(510mg、1.8mmol)のエタノール(10mL)溶液に、水(2mL)、水酸化ナトリウム(500mg、13mmol)を加え、100℃、1時間撹拌した。希塩酸を加え減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後生じた固体をろ取、ヘキサンで洗い、4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸を白色固体として385mg得た。(84%)
この4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸(380mg、1.5mmol)、シュウ酸クロリド(0.4mL、4.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(290mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.6mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として483mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H, s), 7.14 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.48-7.59 (4H, m), 7.92 (1H, s).
(34c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(34b)で得られた2−[(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(483mg、1.3mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸ヒドラジドを白色固体として293mg得た。(84%)
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (171mg、0.54mmol)、先に得られた4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸ヒドラジド (130mg、0.50mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として198mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93-2.97 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.63 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 7.14 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.52-7.58 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz).
(34d)[3−(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(34c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(197mg、0.38mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として134mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.46-3.53 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.15 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 7.65-7.69 (2H, m).
マススペクトル(EI): m/z 404 (M+H)+
融点: 165-168 ℃。
(34a)4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸 エチル
5−ブロモ−2−クロロ安息香酸 エチル(1.23g、4.7mmol)のトルエン(14mL)、エタノール(7mL)、水(4mL)溶液に(4−フルオロフェニル)ボロン酸(780mg、5.6mmol)、炭酸ナトリウム(1.06g、10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(440mg、0.38mmol)を加え、100℃、3時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として515mg得た。(39%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.0 Hz) 7.15 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 7.97 (1H, d, J=2.3 Hz).
(34b)2−[(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(34a)で得られた4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸 エチル(510mg、1.8mmol)のエタノール(10mL)溶液に、水(2mL)、水酸化ナトリウム(500mg、13mmol)を加え、100℃、1時間撹拌した。希塩酸を加え減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後生じた固体をろ取、ヘキサンで洗い、4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸を白色固体として385mg得た。(84%)
この4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸(380mg、1.5mmol)、シュウ酸クロリド(0.4mL、4.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(290mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.6mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として483mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.52 (9H, s), 7.14 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.48-7.59 (4H, m), 7.92 (1H, s).
(34c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(34b)で得られた2−[(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(483mg、1.3mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸ヒドラジドを白色固体として293mg得た。(84%)
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (171mg、0.54mmol)、先に得られた4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸ヒドラジド (130mg、0.50mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として198mg得た。(78%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93-2.97 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.63 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 7.14 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.52-7.58 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz).
(34d)[3−(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(34c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(4−クロロ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(197mg、0.38mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として134mg得た。(87%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.46-3.53 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.15 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 7.65-7.69 (2H, m).
マススペクトル(EI): m/z 404 (M+H)+
融点: 165-168 ℃。
(実施例35){3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−129)
(35a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(ピリジン−3−イル}ホウ酸(45.4mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(154mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.17-4.21 (2H, m), 7.42-7.70 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.90-7.93 (1H, m), 8.69 (1H, dd, J=2.0, 4.7 Hz), 8.88 (1H, dd, J=0.8, 2.0 Hz).
(35b){3−[2−クロロ−(4−ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(35a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(154mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(83.1mg,収率70%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.32 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.68-2.74 (1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.52 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.23-4.25 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=6.7, 7.8 Hz), 7.63 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.91 (1H, dt, J=2.0, 7.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J=2.0, 5.1 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0 Hz).
マススペクトル(ESI): 387.1068 (M+H)+
融点: 206-209 ℃。
(35a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(ピリジン−3−イル}ホウ酸(45.4mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(154mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.17-4.21 (2H, m), 7.42-7.70 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.90-7.93 (1H, m), 8.69 (1H, dd, J=2.0, 4.7 Hz), 8.88 (1H, dd, J=0.8, 2.0 Hz).
(35b){3−[2−クロロ−(4−ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(35a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(154mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(83.1mg,収率70%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.32 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.68-2.74 (1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.52 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.23-4.25 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=6.7, 7.8 Hz), 7.63 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.91 (1H, dt, J=2.0, 7.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J=2.0, 5.1 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0 Hz).
マススペクトル(ESI): 387.1068 (M+H)+
融点: 206-209 ℃。
(実施例36){3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−130)
(36a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(ピリジン−4−イル)ホウ酸(45.4mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(154mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.53 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.58 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.18-4.19 (2H, m), 7.45-7.70 (4H, m), 7.79 (1H, s), 8.75 (2H, d, J=6.5 Hz).
(36b){3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(36a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(154mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(65.0mg,収率55%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.16 (3H, s), 2.87-3.01 (2H, m), 3.28-3.44 (4H, m), 4.09-4.11 (2H, m), 5.16 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.84-7.85 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.71 (2H, d, J=6.3 Hz).
マススペクトル(ESI): 387.1036 (M+H)+
融点: 229-233 ℃。
(36a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(9a)で得られた3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(155mg、0.308mmol)及び(ピリジン−4−イル)ホウ酸(45.4mg、0.370mmol)を使用して、実施例(1f)に記載した方法に従い、標記化合物(154mg,収率99%)を得た。
1H NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.53 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.58 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.18-4.19 (2H, m), 7.45-7.70 (4H, m), 7.79 (1H, s), 8.75 (2H, d, J=6.5 Hz).
(36b){3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(36a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピリジン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(154mg、0.308mmol)を使用して、実施例(9c)に記載した方法に従い、標記化合物(65.0mg,収率55%)を白色粉末として得た。
1H NMRスペクトル(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.16 (3H, s), 2.87-3.01 (2H, m), 3.28-3.44 (4H, m), 4.09-4.11 (2H, m), 5.16 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.84-7.85 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.71 (2H, d, J=6.3 Hz).
マススペクトル(ESI): 387.1036 (M+H)+
融点: 229-233 ℃。
(実施例37){3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−138)
(37a)2−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)安息香酸(J.Med.Chem.2000,43,4388−4397.)(353mg、1.5mmol)、シュウ酸クロリド(0.3mL、3.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(560mg、4.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、6.0mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として353mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.50 (9H, s), 3.25 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.85 (4H, t, J=5.0 Hz), 6.79-6.83 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.22 (1H, br, NH).
(37b)2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)安息香酸ヒドラジド
実施例(37a)で得られた2−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(350mg、1.0mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として165mg得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.24 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.85 (4H, t, J=5.0 Hz), 6.80-6.83 (2H, m), 7.61 (1H, br, NH), 7.74 (1H, d, J=8.6 Hz).
(37c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (181mg、0.57mmol)、実施例(37b)で得られた2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)安息香酸ヒドラジド(130mg、0.53mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として215mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.88-2.94 (2H, m), 3.25 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.47 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.53 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.84-3.88 (4H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(37d){3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(37c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(215mg、0.42mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として107mg得た。(64%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (3H, s), 2.41 (1H, br, OH), 2.62-2.68 (1H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.25 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.42 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.43-3.48 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.87 (4H, t, J=5.0 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=3.0, 8.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.6 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 395 (M+H)+
融点: 191-193 ℃。
(37a)2−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)安息香酸(J.Med.Chem.2000,43,4388−4397.)(353mg、1.5mmol)、シュウ酸クロリド(0.3mL、3.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(560mg、4.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、6.0mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として353mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.50 (9H, s), 3.25 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.85 (4H, t, J=5.0 Hz), 6.79-6.83 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.22 (1H, br, NH).
(37b)2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)安息香酸ヒドラジド
実施例(37a)で得られた2−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(350mg、1.0mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として165mg得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.24 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.85 (4H, t, J=5.0 Hz), 6.80-6.83 (2H, m), 7.61 (1H, br, NH), 7.74 (1H, d, J=8.6 Hz).
(37c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (181mg、0.57mmol)、実施例(37b)で得られた2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)安息香酸ヒドラジド(130mg、0.53mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として215mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.88-2.94 (2H, m), 3.25 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.47 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.53 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.84-3.88 (4H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(37d){3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(37c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(215mg、0.42mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として107mg得た。(64%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (3H, s), 2.41 (1H, br, OH), 2.62-2.68 (1H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.25 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.42 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.43-3.48 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.87 (4H, t, J=5.0 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=3.0, 8.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.6 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 395 (M+H)+
融点: 191-193 ℃。
(実施例38){3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−139)
(38a)2−{[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)安息香酸(J.Med.Chem.2000,43,4388−4397.)(373mg、1.6mmol)、シュウ酸クロリド(0.3mL、3.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(490mg、3.7mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、6.0mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として387mg得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.50 (9H, s), 1.62-1.80 (6H, m), 3.27-3.33 (4H, m), 6.70-6.80 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.26 (1H, br, NH).
(38b)2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)安息香酸ヒドラジド
実施例(38a)で得られた2−{[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(387mg、1.1mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として246mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.63-1.67 (6H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 4.14 (2H, br, NH2), 6.78-6.81 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m).
(38c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (177mg、0.55mmol)、実施例(38b)で得られた2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)安息香酸ヒドラジド(126mg、0.50mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として175mg得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.26 (3H, s), 1.63-1.67 (6H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 3.46 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.53 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.62 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.10-4.19 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.6 Hz).
(38d){3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(38c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(173mg、0.34mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として73.8mg得た。(55%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (3H, s), 1.63-1.73 (6H, m), 2.40 (1H, br, OH), 2.61-2.68 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.27-3.31 (4H, m), 3.41 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.44-3.48 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.15-4.21 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J=3.0, 8.2 Hz), 6.95 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.2 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 393 (M+H)+
融点: 195-198 ℃。
(38a)2−{[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)安息香酸(J.Med.Chem.2000,43,4388−4397.)(373mg、1.6mmol)、シュウ酸クロリド(0.3mL、3.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(490mg、3.7mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、6.0mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として387mg得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.50 (9H, s), 1.62-1.80 (6H, m), 3.27-3.33 (4H, m), 6.70-6.80 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.26 (1H, br, NH).
(38b)2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)安息香酸ヒドラジド
実施例(38a)で得られた2−{[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(387mg、1.1mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として246mg得た。(89%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.63-1.67 (6H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 4.14 (2H, br, NH2), 6.78-6.81 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m).
(38c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (177mg、0.55mmol)、実施例(38b)で得られた2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)安息香酸ヒドラジド(126mg、0.50mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として175mg得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.26 (3H, s), 1.63-1.67 (6H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 3.46 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.53 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.62 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.10-4.19 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.6 Hz).
(38d){3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(38c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(173mg、0.34mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として73.8mg得た。(55%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (3H, s), 1.63-1.73 (6H, m), 2.40 (1H, br, OH), 2.61-2.68 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.27-3.31 (4H, m), 3.41 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.44-3.48 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.15-4.21 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J=3.0, 8.2 Hz), 6.95 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.2 Hz).
マススペクトル(FAB): m/z 393 (M+H)+
融点: 195-198 ℃。
(実施例39){3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−140)
(39a)2−{[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(J.Med.Chem.2000,43,4388−4397.)(490mg、2.2mmol)、シュウ酸クロリド(0.4mL、4.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(570mg、4.4mmol)、トリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として498mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.50 (9H, s), 1.96-2.08 (4H, m), 3.22-3.38 (4H, m), 6.39-6.47 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.33 (1H, br, NH).
(39b)2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸ヒドラジド
実施例(39a)で得られた2−{[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(498mg、1.5mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として319mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 2.00-2.06 (4H, m), 3.28-3.34(4H, m), 4.20 (2H, br, NH2), 6.44-6.47 (2H, m), 7.71-7.80 (2H, m).
(39c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (178mg、0.56mmol)、実施例(39b)で得られた2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸ヒドラジド(126mg、0.53mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として196mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.02-2.08 (4H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.28-3.36 (4H, m), 3.46 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.53 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.58 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.10-4.16 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=3.0, 8.6 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.6 Hz).
(39d){3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(39c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(196mg、0.40mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として84.0mg得た。(56%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (3H, s), 2.02-2.08 (4H, m), 2.41 (1H, br, OH), 2.60-2.66 (1H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.29-3.35 (4H, m), 3.42 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.43-3.48 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.11-4.22 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.5, 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.25-7.33 (1H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 379 (M+H)+
融点: 193-196℃。
(39a)2−{[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(J.Med.Chem.2000,43,4388−4397.)(490mg、2.2mmol)、シュウ酸クロリド(0.4mL、4.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(570mg、4.4mmol)、トリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として498mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.50 (9H, s), 1.96-2.08 (4H, m), 3.22-3.38 (4H, m), 6.39-6.47 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.33 (1H, br, NH).
(39b)2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸ヒドラジド
実施例(39a)で得られた2−{[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(498mg、1.5mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として319mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 2.00-2.06 (4H, m), 3.28-3.34(4H, m), 4.20 (2H, br, NH2), 6.44-6.47 (2H, m), 7.71-7.80 (2H, m).
(39c)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (178mg、0.56mmol)、実施例(39b)で得られた2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸ヒドラジド(126mg、0.53mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として196mg得た。(76%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.02-2.08 (4H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.28-3.36 (4H, m), 3.46 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.53 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.58 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.10-4.16 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=3.0, 8.6 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.6 Hz).
(39d){3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(39c)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(196mg、0.40mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として84.0mg得た。(56%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (3H, s), 2.02-2.08 (4H, m), 2.41 (1H, br, OH), 2.60-2.66 (1H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.29-3.35 (4H, m), 3.42 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.43-3.48 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.11-4.22 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.5, 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.25-7.33 (1H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 379 (M+H)+
融点: 193-196℃。
(実施例40){3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−141)
(40a)2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)安息香酸ヒドラジド
2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)安息香酸(US6521666 B1.)(380mg、1.7mmol)、トリエチルアミン(0.4mL、2.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液中に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド1塩酸塩(495mg、2.6mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(270mg、2.0mmol)を加え2時間攪拌後、ヒドラジン1水和物(0.5mL、8mmol)を加え、室温1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として190mg得た。(47%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.16 (2H, br, NH2), 6.39(2H, t, J=3.0 Hz), 7.11 (2H, t, J=3.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.56 (1H, br, NH), 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz).
(40b)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (155mg、0.49mmol)、実施例(40a)で得られた2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)安息香酸ヒドラジド(108mg、0.46mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として208mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.50 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.11-4.20 (2H, m), 6.41(2H, t, J=3.0 Hz),7.13 (2H, t, J=3.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.3, 7.8 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
(40c){3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(40b)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(208mg、0.43mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として82.3mg得た。(52%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.33 (1H, br, OH), 2.67-2.74 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.45 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.46-3.49 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.18-4.26 (2H, m), 6.42(2H, t, J=3.0 Hz),7.14 (2H, t, J=3.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.7, 8.2 Hz), 7.52-7.57 (2H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 375 (M+H)+
融点: 110-112℃。
(40a)2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)安息香酸ヒドラジド
2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)安息香酸(US6521666 B1.)(380mg、1.7mmol)、トリエチルアミン(0.4mL、2.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液中に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド1塩酸塩(495mg、2.6mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(270mg、2.0mmol)を加え2時間攪拌後、ヒドラジン1水和物(0.5mL、8mmol)を加え、室温1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として190mg得た。(47%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.16 (2H, br, NH2), 6.39(2H, t, J=3.0 Hz), 7.11 (2H, t, J=3.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.56 (1H, br, NH), 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz).
(40b)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (155mg、0.49mmol)、実施例(40a)で得られた2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)安息香酸ヒドラジド(108mg、0.46mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として208mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.50 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.11-4.20 (2H, m), 6.41(2H, t, J=3.0 Hz),7.13 (2H, t, J=3.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.3, 7.8 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
(40c){3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(40b)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(208mg、0.43mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として82.3mg得た。(52%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.33 (1H, br, OH), 2.67-2.74 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.45 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.46-3.49 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.18-4.26 (2H, m), 6.42(2H, t, J=3.0 Hz),7.14 (2H, t, J=3.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.7, 8.2 Hz), 7.52-7.57 (2H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 375 (M+H)+
融点: 110-112℃。
(実施例41)3−{2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−156)
(41a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−{2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (144mg、0.45mmol)、2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]安息香酸ヒドラジド (Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1863−1865.)(113mg、0.43mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として150mg得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.07 (3H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.52 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.52-3.54 (2H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.10-4.13 (1H, m), 4.98 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.02 (1H, d, J=10.0 Hz), 6.99-7.17 (4H, m), 7.21-7.31 (1H, m), 7.39-7.54 (3H, m).
(41b)3−{2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(41a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−{2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(157mg、0.31mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として85.6mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.29 (3H, s), 2.36 (1H, br, OH), 2.41 (1H, dd, J=5.9, 15.6 Hz), 2.67 (1H, dd, J=9.3, 15.6 Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 3.34 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.64 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.01-4.05 (1H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.03-7.17 (4H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m).
マススペクトル(EI): m/z 399 (M+)。
(41a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−{2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (144mg、0.45mmol)、2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]安息香酸ヒドラジド (Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1863−1865.)(113mg、0.43mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として150mg得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.07 (3H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.52 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.52-3.54 (2H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.10-4.13 (1H, m), 4.98 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.02 (1H, d, J=10.0 Hz), 6.99-7.17 (4H, m), 7.21-7.31 (1H, m), 7.39-7.54 (3H, m).
(41b)3−{2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(41a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−{2−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(157mg、0.31mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として85.6mg得た。(69%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.29 (3H, s), 2.36 (1H, br, OH), 2.41 (1H, dd, J=5.9, 15.6 Hz), 2.67 (1H, dd, J=9.3, 15.6 Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 3.34 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.64 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.01-4.05 (1H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.03-7.17 (4H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m).
マススペクトル(EI): m/z 399 (M+)。
(実施例42){3−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−159)
(42a)2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸 メチル
2−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸 メチル(500mg、2.7mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(750mg、5.4mmol)、酢酸銅(II)(540mg、3.0mmol)、トリエチルアミン(2mL、14mmol)、モレキュラーシーブ4A(800mg)を加え、終夜撹拌した。ろ過、酢酸エチルで洗浄、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として405mg得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.02-7.13 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=9.0 Hz).
(42b)2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸
実施例(42a)で得られた2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸 メチル(405mg、1.4mmol)、水酸化ナトリウム(310mg、7.8mmol)を用いて実施例(10b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として350mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 6.90 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.05-7.15 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=8.0 Hz).
(42c)2−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]カルボニルヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(42b)で得られた2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸(350mg、1.3mmol)、シュウ酸クロリド(0.3mL、3.0mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(290mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として471mg得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.51 (9H, s), 6.74 (1H, br, NH), 6.90 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.04 (1H, br, NH).
(42d)2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息酸ヒドラジド
実施例(42c)で得られた2−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]カルボニルヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(471mg、1.2mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として286mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.14 (2H, br, NH2), 6.89 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.01-7.12 (4H, m), 7.49 (1H, br, NH), 7.69 (1H, d, J=9.0 Hz).
(42e)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (148mg、0.46mmol)、実施例(42d)で得られた2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息酸ヒドラジド(120mg、0.44mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として195mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.89-2.96 (2H, m), 3.49 (1H, d, J=22.2 Hz), 3.53 (1H, d, J=22.2 Hz),3.60 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.62 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.12-4.17 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.3, 9.0 Hz), 7.02-7.14 (5H, m), 7.44 (1H, d, J=9.0 Hz).
(42f){3−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(42e)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(195mg、0.37mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として107mg得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.33(1H, br, OH), 2.65-2.75 (1H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.46-3.51 (2H, m), 3.72 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.13-4.21 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 7.05-7.15 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=8.2 Hz).
マススペクトル(EI): m/z 419 (M+)
融点: 138-140 ℃。
(42a)2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸 メチル
2−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸 メチル(500mg、2.7mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(750mg、5.4mmol)、酢酸銅(II)(540mg、3.0mmol)、トリエチルアミン(2mL、14mmol)、モレキュラーシーブ4A(800mg)を加え、終夜撹拌した。ろ過、酢酸エチルで洗浄、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として405mg得た。(54%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.02-7.13 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=9.0 Hz).
(42b)2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸
実施例(42a)で得られた2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸 メチル(405mg、1.4mmol)、水酸化ナトリウム(310mg、7.8mmol)を用いて実施例(10b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として350mg得た。(91%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 6.90 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.05-7.15 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=8.0 Hz).
(42c)2−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]カルボニルヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(42b)で得られた2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸(350mg、1.3mmol)、シュウ酸クロリド(0.3mL、3.0mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(290mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として471mg得た。(94%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.51 (9H, s), 6.74 (1H, br, NH), 6.90 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.04 (1H, br, NH).
(42d)2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息酸ヒドラジド
実施例(42c)で得られた2−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]カルボニルヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(471mg、1.2mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として286mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 4.14 (2H, br, NH2), 6.89 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.01-7.12 (4H, m), 7.49 (1H, br, NH), 7.69 (1H, d, J=9.0 Hz).
(42e)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (148mg、0.46mmol)、実施例(42d)で得られた2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息酸ヒドラジド(120mg、0.44mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として195mg得た。(82%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.89-2.96 (2H, m), 3.49 (1H, d, J=22.2 Hz), 3.53 (1H, d, J=22.2 Hz),3.60 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.62 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.12-4.17 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.3, 9.0 Hz), 7.02-7.14 (5H, m), 7.44 (1H, d, J=9.0 Hz).
(42f){3−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(42e)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(195mg、0.37mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として107mg得た。(70%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.33(1H, br, OH), 2.65-2.75 (1H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.46-3.51 (2H, m), 3.72 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.13-4.21 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 7.05-7.15 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=8.2 Hz).
マススペクトル(EI): m/z 419 (M+)
融点: 138-140 ℃。
(実施例43){3−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール(例示化合物番号1−163)
(43a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−カルボン酸 メチル(600mg、2.2mmol)のエタノール(10mL)溶液にヒドラジン1水和物(3mL、48mmol)を加え100℃、3時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジドを白色固体として546mg得た。(91%)
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (172mg、0.37mmol)、先に得られた1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジド(146mg、0.54mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として256mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.09 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.31 (3H, s), 2.84-2.88 (1H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.63-3.69 (2H, m), 4. 25-4.30 (1H, m), 4.40-4.44 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.22-7.53 (7H, m), 7.57 (1H, d, J=8.3 Hz).
(43b){3−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(43a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(254mg、0.49mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として119mg得た。(61%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.43 (3H, s), 2.50 (1H, br, OH), 2.59-2.67 (1H, m), 2.90-2.95 (1H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.79 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.22-4.29 (1H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz).
マススペクトル(EI): m/z 408 (M+)。
融点: 117-120℃。
(43a)8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−カルボン酸 メチル(600mg、2.2mmol)のエタノール(10mL)溶液にヒドラジン1水和物(3mL、48mmol)を加え100℃、3時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジドを白色固体として546mg得た。(91%)
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (172mg、0.37mmol)、先に得られた1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−カルボン酸ヒドラジド(146mg、0.54mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として256mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.09 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.31 (3H, s), 2.84-2.88 (1H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.63-3.69 (2H, m), 4. 25-4.30 (1H, m), 4.40-4.44 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.22-7.53 (7H, m), 7.57 (1H, d, J=8.3 Hz).
(43b){3−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル}メタノール
実施例(43a)で得られた8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−4−イル]−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(254mg、0.49mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として119mg得た。(61%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.43 (3H, s), 2.50 (1H, br, OH), 2.59-2.67 (1H, m), 2.90-2.95 (1H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.79 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.22-4.29 (1H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz).
マススペクトル(EI): m/z 408 (M+)。
融点: 117-120℃。
(実施例44)3−(2−クロロフェニル)−8−エチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−14)
(44a)7−エチル−1,4−チアゼパン−5−オン
(2E)−2−ペンテン酸 メチル(3.43g、30.1mmol)、2−アミノエタンチオール(2.78g、36.0mmol)を用いて実施例(1b)と同様に反応を行い、標記化合物を白色固体として1.64g得た。(34%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.61-1.74 (2H,m), 2.69-2.86 (3H, m), 2.94-3.00 (2H,m), 3.59-3.63 (2H, m), 6.00 (1H, br, NH).
(44b)7−エチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(44a)で得られた7−エチル−1,4−チアゼパン−5−オン(1.64g、10.3mmol)、ローソン試薬(2.3g、5.69mmol)を用いて実施例(1c)と同様に反応を行い標記化合物2.39gを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(44c)7−エチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(44b)で得られた7−エチル−1,4−チアゼパン−5−チオン混合物(600mg)、水酸化カリウム(685mg、10.4mmmol)、ヨウ化メチル(1.1ml、17.7mmol)を用いて実施例(1d)と同様に反応を行い、標記化合物363mgを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(44d)3−(2−クロロフェニル)−8−エチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(44c)で得られた7−エチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン混合物 (363mg)、2−クロロベンゾヒドラジド (330mg、1.93mmol)を用いて実施例(1h)と同様に反応を行い標記化合物515mgを白色固体として得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.09 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.75 (2H, m), 2.77-2.95 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 3.69-3.73 (1H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 7.39-7.54 (4H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 293 (M+H)+
融点: 92-93 ℃。
(44a)7−エチル−1,4−チアゼパン−5−オン
(2E)−2−ペンテン酸 メチル(3.43g、30.1mmol)、2−アミノエタンチオール(2.78g、36.0mmol)を用いて実施例(1b)と同様に反応を行い、標記化合物を白色固体として1.64g得た。(34%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.61-1.74 (2H,m), 2.69-2.86 (3H, m), 2.94-3.00 (2H,m), 3.59-3.63 (2H, m), 6.00 (1H, br, NH).
(44b)7−エチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(44a)で得られた7−エチル−1,4−チアゼパン−5−オン(1.64g、10.3mmol)、ローソン試薬(2.3g、5.69mmol)を用いて実施例(1c)と同様に反応を行い標記化合物2.39gを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(44c)7−エチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(44b)で得られた7−エチル−1,4−チアゼパン−5−チオン混合物(600mg)、水酸化カリウム(685mg、10.4mmmol)、ヨウ化メチル(1.1ml、17.7mmol)を用いて実施例(1d)と同様に反応を行い、標記化合物363mgを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(44d)3−(2−クロロフェニル)−8−エチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(44c)で得られた7−エチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン混合物 (363mg)、2−クロロベンゾヒドラジド (330mg、1.93mmol)を用いて実施例(1h)と同様に反応を行い標記化合物515mgを白色固体として得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.09 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.75 (2H, m), 2.77-2.95 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 3.69-3.73 (1H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 7.39-7.54 (4H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 293 (M+H)+
融点: 92-93 ℃。
(実施例45)3−(2−クロロフェニル)−8,8−ジメチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−40)
(45a)7,7−ジメチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
7,7−ジメチル−1,4−チアゼパン−5−オン(98.0mg、0.61mmol)、ローソン試薬(140mg、0.34mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として169mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.46 (6H, s), 2.77-2.79 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.75-3.79 (2H, m).
(45b)7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(45a)で得られた7,7−ジメチル−1,4−チアゼパン−5−チオン(88.8mg、0.51mmol)、水酸化カリウム(90mg、1.6mmol)、ヨウ化メチル(220mg、1.5mmol)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として43.6mg得た。(45%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.37 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 2.94 (2H, s), 4.02-4.09 (2H, m).
(45c)3−(2−クロロフェニル)−8,8−ジメチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(42.0mg、0.22mmol)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (38.0mg、0.22mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として46.5mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (6H, s), 2.80-2.92 (2H, m), 3.50 (2H,s), 4.11-4.18 (2H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.46-7.54 (3H, m).
マススペクトル(EI): m/z 293 (M+).
融点: 183-185℃。
(45a)7,7−ジメチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
7,7−ジメチル−1,4−チアゼパン−5−オン(98.0mg、0.61mmol)、ローソン試薬(140mg、0.34mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として169mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.46 (6H, s), 2.77-2.79 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.75-3.79 (2H, m).
(45b)7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(45a)で得られた7,7−ジメチル−1,4−チアゼパン−5−チオン(88.8mg、0.51mmol)、水酸化カリウム(90mg、1.6mmol)、ヨウ化メチル(220mg、1.5mmol)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として43.6mg得た。(45%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3) δppm: 1.37 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 2.94 (2H, s), 4.02-4.09 (2H, m).
(45c)3−(2−クロロフェニル)−8,8−ジメチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(42.0mg、0.22mmol)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (38.0mg、0.22mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として46.5mg得た。(71%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (6H, s), 2.80-2.92 (2H, m), 3.50 (2H,s), 4.11-4.18 (2H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.46-7.54 (3H, m).
マススペクトル(EI): m/z 293 (M+).
融点: 183-185℃。
(実施例46)8,8−ジメチル−3−(2−メチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−41)
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.20g、1.06mmol)、2−メチル安息香酸ヒドラジド (0.16g、1.07mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として99mg得た。(34%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.73-2.78 (2H, m), 3.50 (2H,s), 4.10-4.16 (2H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.39-7.46 (1H, m).
マススペクトル(EI): m/z 273 (M+).
融点: 106-107℃。
(実施例47)8,8−ジメチル−3−(2−メトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−42)
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.13g、0.69mmol)、2−メトキシ安息香酸ヒドラジド (0.11g、0.66mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.10g得た。(51%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (6H, s), 2.80-2.87 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.11-4.18 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.47-7.55 (2H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 290 (M+H)+.
融点: 141-143℃。
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.20g、1.06mmol)、2−メチル安息香酸ヒドラジド (0.16g、1.07mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として99mg得た。(34%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.73-2.78 (2H, m), 3.50 (2H,s), 4.10-4.16 (2H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.39-7.46 (1H, m).
マススペクトル(EI): m/z 273 (M+).
融点: 106-107℃。
(実施例47)8,8−ジメチル−3−(2−メトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−42)
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.13g、0.69mmol)、2−メトキシ安息香酸ヒドラジド (0.11g、0.66mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.10g得た。(51%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (6H, s), 2.80-2.87 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.11-4.18 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.47-7.55 (2H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 290 (M+H)+.
融点: 141-143℃。
(実施例48)3−(2−エチルフェニル)−8,8−ジメチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−43)
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.18g、0.94mmol)、2−エチル安息香酸ヒドラジド (0.15g、0.91mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.12g得た。(45%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.13 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.39 (6H, s), 2.55 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.71-2.77 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=1.5, 7.5 Hz), 7.30 (1H, dt, J=1.5, 7.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.5, 7.5 Hz), 7.46 (1H, dt, J=1.5, 7.5 Hz).
マススペクトル(EI): m/z 287 (M+).
融点: 125℃。
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.18g、0.94mmol)、2−エチル安息香酸ヒドラジド (0.15g、0.91mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.12g得た。(45%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.13 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.39 (6H, s), 2.55 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.71-2.77 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=1.5, 7.5 Hz), 7.30 (1H, dt, J=1.5, 7.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.5, 7.5 Hz), 7.46 (1H, dt, J=1.5, 7.5 Hz).
マススペクトル(EI): m/z 287 (M+).
融点: 125℃。
(実施例49)3−(2−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−44)
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.20g、1.06mmol)、2−エトキシ安息香酸ヒドラジド (0.19g、1.05mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.23g得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40 (6H, s), 2.84-2.91 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.14-4.20 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.08 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.46-7.53 (2H, m).
マススペクトル(EI): m/z 303 (M+).
融点: 136-137℃。
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.20g、1.06mmol)、2−エトキシ安息香酸ヒドラジド (0.19g、1.05mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.23g得た。(72%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40 (6H, s), 2.84-2.91 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.14-4.20 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.08 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.46-7.53 (2H, m).
マススペクトル(EI): m/z 303 (M+).
融点: 136-137℃。
(実施例50)3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−8,8−ジメチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−45)
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.15g、0.79mmol)、2−クロロ−4−フルオロ安息香酸ヒドラジド (0.15g、0.80mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.17g得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (6H, s), 2.80-2.92 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m).
マススペクトル(EI): m/z 311 (M+).
融点: 177-182℃。
実施例(45b)で得られた7,7−ジメチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(0.15g、0.79mmol)、2−クロロ−4−フルオロ安息香酸ヒドラジド (0.15g、0.80mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として0.17g得た。(67%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (6H, s), 2.80-2.92 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=4.7 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m).
マススペクトル(EI): m/z 311 (M+).
融点: 177-182℃。
(実施例51)3−(2−クロロフェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−53)
(51a)7−エチル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
(2EZ)−3−メチル−2−ペンテン酸 エチル(3.42g、21.9mmol)、2−アミノエタンチオール(5.10g、66.1mmol)を用いて実施例(1b)と同様に反応を行い、標記化合物を白色固体として1.31g得た。(35%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35 (3H, s), 1.71 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.74-2.77 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=14.1 Hz), 2.98 (1H, d J=14.1 Hz), 3.59-3.63 (2H, m), 5.94 (1H, br, NH).
(51b)7−エチル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(51a)で得られた7−エチル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(1.31g、7.56mmol)、ローソン試薬(1.68g、4.15mmol)を用いて実施例(1c)と同様に反応を行い標記化合物2.17gを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(51c)7−エチル−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(51b)で得られた7−エチル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン混合物(500mg)、水酸化カリウム(300mg、4.57mmol)、ヨウ化メチル(0.35ml、5.62mmol)を用いて実施例(1d)と同様に反応を行い、標記化合物353mgを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(51d)3−(2−クロロフェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(51c)で得られた7−エチル−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン混合物 (353mg)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (280mg、1.64mmol)を用いて実施例(1h)と同様に反応を行い標記化合物310mgを白色固体として得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.30 (3H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.13-4.15 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.48-7.53 (3H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 307 (M+H)+
融点: 161-162℃。
(51a)7−エチル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
(2EZ)−3−メチル−2−ペンテン酸 エチル(3.42g、21.9mmol)、2−アミノエタンチオール(5.10g、66.1mmol)を用いて実施例(1b)と同様に反応を行い、標記化合物を白色固体として1.31g得た。(35%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35 (3H, s), 1.71 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.74-2.77 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=14.1 Hz), 2.98 (1H, d J=14.1 Hz), 3.59-3.63 (2H, m), 5.94 (1H, br, NH).
(51b)7−エチル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(51a)で得られた7−エチル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(1.31g、7.56mmol)、ローソン試薬(1.68g、4.15mmol)を用いて実施例(1c)と同様に反応を行い標記化合物2.17gを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(51c)7−エチル−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(51b)で得られた7−エチル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン混合物(500mg)、水酸化カリウム(300mg、4.57mmol)、ヨウ化メチル(0.35ml、5.62mmol)を用いて実施例(1d)と同様に反応を行い、標記化合物353mgを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(51d)3−(2−クロロフェニル)−8−エチル−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(51c)で得られた7−エチル−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン混合物 (353mg)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (280mg、1.64mmol)を用いて実施例(1h)と同様に反応を行い標記化合物310mgを白色固体として得た。(58%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.30 (3H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.13-4.15 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.48-7.53 (3H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 307 (M+H)+
融点: 161-162℃。
(実施例52)3−(2−クロロフェニル)−8−シクロプロピル−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−66)
(52a)7−シクロプロピル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
(2EZ)−3−シクロプロピル−2−ブテン酸 エチル(1.82g、11.8mmol)、2−アミノエタンチオール(1.80g、23.3mmol)を用いて実施例(1b)と同様に反応を行い、標記化合物を白色固体として849mg得た。(39%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.46-0.56(1H, m), 0.50 (3H, t, J=7.02 Hz), 1.08-1.14 (1H, m), 1.17 (3H, s), 2.70-2.90 (3H, m), 3.10 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.57-3.70 (2H, m), 6.22 (1H, br, NH)
(52b)7−シクロプロピル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(52a)で得られた7−シクロプロピル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(849mg、4.58mmol)、ローソン試薬(1.02g、2.52mmol)を用いて実施例(1c)と同様に反応を行い標記化合物1.14gを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(52c)7−シクロプロピル−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(52b)で得られた7−シクロプロピル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン混合物(380mg)、水酸化カリウム(380mg、5.79mmol)、ヨウ化メチル(0.47ml、7.55mmol)を用いて実施例(1d)と同様に反応を行い、標記化合物367mgを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(52d)3−(2−クロロフェニル)−8−シクロプロピル−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(52c)で得られた7−シクロプロピル−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン混合物 (367mg)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (320mg、1.65mmol)を用いて実施例(1h)と同様に反応を行い標記化合物279mgを白色固体として得た。(43%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.52-0.60 (4H, m), 1.05 (3H, s), 1.07 -1.13 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 3.49 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.58 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.14-4.19 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.47-7.53 (3H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 343 (M+H)+
融点: 218-220℃。
(52a)7−シクロプロピル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
(2EZ)−3−シクロプロピル−2−ブテン酸 エチル(1.82g、11.8mmol)、2−アミノエタンチオール(1.80g、23.3mmol)を用いて実施例(1b)と同様に反応を行い、標記化合物を白色固体として849mg得た。(39%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.46-0.56(1H, m), 0.50 (3H, t, J=7.02 Hz), 1.08-1.14 (1H, m), 1.17 (3H, s), 2.70-2.90 (3H, m), 3.10 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.57-3.70 (2H, m), 6.22 (1H, br, NH)
(52b)7−シクロプロピル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(52a)で得られた7−シクロプロピル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(849mg、4.58mmol)、ローソン試薬(1.02g、2.52mmol)を用いて実施例(1c)と同様に反応を行い標記化合物1.14gを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(52c)7−シクロプロピル−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(52b)で得られた7−シクロプロピル−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン混合物(380mg)、水酸化カリウム(380mg、5.79mmol)、ヨウ化メチル(0.47ml、7.55mmol)を用いて実施例(1d)と同様に反応を行い、標記化合物367mgを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(52d)3−(2−クロロフェニル)−8−シクロプロピル−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(52c)で得られた7−シクロプロピル−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン混合物 (367mg)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (320mg、1.65mmol)を用いて実施例(1h)と同様に反応を行い標記化合物279mgを白色固体として得た。(43%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.52-0.60 (4H, m), 1.05 (3H, s), 1.07 -1.13 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 3.49 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.58 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.14-4.19 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.47-7.53 (3H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 343 (M+H)+
融点: 218-220℃。
(実施例53)3−(2−クロロフェニル)−8−(フルオロメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(例示化合物番号2−79)
(53a)(2EZ)−4−フルオロ−3−メチル−2−ブテン酸 ベンジル
水素化ナトリウム(930mg、21.3mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁させ氷冷下、(ジメトキシホスホリル)酢酸 ベンジル(5.00g、19.4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)を加え、室温で15分間撹拌した。1−フルオロアセトン(1.00g、13.1mmol)を加えた後さらに5時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=30/1)にて精製し、標記化合物1.73gを無色油状物質、約2:1のEZ混合物として得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 2.01 (3x1/3H, s), 2.11 (3x2/3H, s), 4.82 (2x2/3H, d, J=46 Hz), 5.12 (2x1/3H, s), 5.17 (2x2/3H, s), 5.53 (2x1/3H, d, J=49 Hz), 5.79 (1x1/3H, s), 6.01 (1x2/3H, s), 7.31-7.37 (5H, m).
(53b)7−(フルオロメチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
実施例(53a)で得られた(2EZ)−4−フルオロ−3−メチル−2−ブテン酸 ベンジル(1.73g、8.30mmol)、2−アミノエタンチオール(1.90g、24.6mmol)を用いて実施例(1b)と同様に反応を行い、標記化合物を白色固体として1.19g得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.73(1H, ddd, J=15.2, 5.9, 3.5 Hz), 2.92-2.98 (1H, m), 2.99 (2H, s), 3.61-3.66 (2H, m), 4.35 (1H, dd, J=17.3, 9.4 Hz), 4.47 (1H, dd, J=17.3, 9.4 Hz), 6.01 (1H, br, NH)
(53c)7−(フルオロメチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(53b)で得られた7−(フルオロメチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(1.18g、6.66mmol)、ローソン試薬(1.50g、3.71mmol)を用いて実施例(1c)と同様に反応を行い標記化合物1.27gを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(53d)7−(フルオロメチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(53c)で得られた7−(フルオロメチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン混合物(800mg)、水酸化カリウム(820mg、12.5mmol)、ヨウ化メチル(0.78ml、12.5mmol)を用いて実施例(1d)と同様に反応を行い、標記化合物847mgを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(53e)3−(2−クロロフェニル)−8−(フルオロメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(53d)で得られた7−(フルオロメチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン混合物 (357mg)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (285mg、1.67mmol)を用いて実施例(1h)と同様に反応を行い標記化合物298mgを白色固体として得た。(23%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (3H,s), 2.80-3.04 (2H, m), 3.53 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.68(1H, d, J=15.1 Hz), 4.16-4.19 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J=11.3, 9.4 Hz), 4.44 (1H, dd, J=11.3, 9.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.48-7.54 (3H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 311 (M+H)+
融点: 167-168℃。
(53a)(2EZ)−4−フルオロ−3−メチル−2−ブテン酸 ベンジル
水素化ナトリウム(930mg、21.3mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁させ氷冷下、(ジメトキシホスホリル)酢酸 ベンジル(5.00g、19.4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)を加え、室温で15分間撹拌した。1−フルオロアセトン(1.00g、13.1mmol)を加えた後さらに5時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=30/1)にて精製し、標記化合物1.73gを無色油状物質、約2:1のEZ混合物として得た。(63%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 2.01 (3x1/3H, s), 2.11 (3x2/3H, s), 4.82 (2x2/3H, d, J=46 Hz), 5.12 (2x1/3H, s), 5.17 (2x2/3H, s), 5.53 (2x1/3H, d, J=49 Hz), 5.79 (1x1/3H, s), 6.01 (1x2/3H, s), 7.31-7.37 (5H, m).
(53b)7−(フルオロメチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
実施例(53a)で得られた(2EZ)−4−フルオロ−3−メチル−2−ブテン酸 ベンジル(1.73g、8.30mmol)、2−アミノエタンチオール(1.90g、24.6mmol)を用いて実施例(1b)と同様に反応を行い、標記化合物を白色固体として1.19g得た。(81%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.40 (3H, s), 2.73(1H, ddd, J=15.2, 5.9, 3.5 Hz), 2.92-2.98 (1H, m), 2.99 (2H, s), 3.61-3.66 (2H, m), 4.35 (1H, dd, J=17.3, 9.4 Hz), 4.47 (1H, dd, J=17.3, 9.4 Hz), 6.01 (1H, br, NH)
(53c)7−(フルオロメチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(53b)で得られた7−(フルオロメチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(1.18g、6.66mmol)、ローソン試薬(1.50g、3.71mmol)を用いて実施例(1c)と同様に反応を行い標記化合物1.27gを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(53d)7−(フルオロメチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(53c)で得られた7−(フルオロメチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン混合物(800mg)、水酸化カリウム(820mg、12.5mmol)、ヨウ化メチル(0.78ml、12.5mmol)を用いて実施例(1d)と同様に反応を行い、標記化合物847mgを試薬残渣の混合物として得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
(53e)3−(2−クロロフェニル)−8−(フルオロメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(53d)で得られた7−(フルオロメチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン混合物 (357mg)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (285mg、1.67mmol)を用いて実施例(1h)と同様に反応を行い標記化合物298mgを白色固体として得た。(23%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.39 (3H,s), 2.80-3.04 (2H, m), 3.53 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.68(1H, d, J=15.1 Hz), 4.16-4.19 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J=11.3, 9.4 Hz), 4.44 (1H, dd, J=11.3, 9.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.48-7.54 (3H, m).
マススペクトル(FAB): m/z 311 (M+H)+
融点: 167-168℃。
(実施例54){2−[3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]}エタノール(例示化合物番号2−92)
(54a)(2EZ)−5−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−メチル−2−ペンテン酸 エチル
窒素雰囲気下、−20℃、ヨウ化銅(I)(4.75g、25mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)懸濁液にメチルリチウム/ジエチルエーテル溶液(1.14M、50mL、56mmol)を滴下、15分攪拌後、−70℃で5−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ペンチン酸 エチル(5.83g、20mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え2時間、さらにメタノール(5mL)を加え室温まで昇温した。反応液に希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として5.70g得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.24-1.29 (3H, m), 1.94および2.18 (合わせて 3H, 各々 s), 2.34および2.84 (合わせて2H, 各々 t, J=6.7Hz), 3.72-3.80 (2H, m), 4.10-4.17(2H, m), 5.67および5.70 (合わせて 1H, 各々 s).
(54b)7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
実施例(54a)で得られた(2EZ)−5−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−メチル−2−ペンテン酸 エチル(5.70g、21mmol)、2−アミノエタンチオール(1.93g、25mmol)、ピペリジン(12mL)を用いて実施例(1b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として820mg得た。(13%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1. 41 (3H, s), 1.92 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.75-2.77 (2H, m), 2.94 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.01 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.58-3.62 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.95 (1H, br, NH).
(54c)7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(54b)で得られた7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(820mg、2.7mmol)、ローソン試薬(570mg、1.4mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として730mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.93-1.99 (2H, m), 2.75-2.79 (2H, m), 3.50-3.52 (1H, m), 3.74-3.92 (5H, m).
(54d)7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(54c)で得られた7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン(156mg、0.49mmol)、水酸化カリウム(190mg、3.4mmmol)、ヨウ化メチル(0.2mL、3.2mmol)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として111mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.83-1.88 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 3.00 (1H, d, J=14.0Hz), 3.04 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.81 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 4.06-4.14 (1H, m).
(54e)8−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(54d)で得られた7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(92.5mg、0.28mmol)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (47.0mg、0.27mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として106mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.81-1.89 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.53-3.56 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.11-4.15 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.46-7.53(3H, m).
(54f){2−[3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]}エタノール
実施例(54e)で得られた8−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(105mg、0.24mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として48.5mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.43 (3H, s), 1.87 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.27 (1H, br, OH), 2.73-2.83 (1H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 3.50 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.66 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.84-3.95 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.50-7.54 (3H, m).
マススペクトル(EI): m/z 324 (M+H)+。
(54a)(2EZ)−5−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−メチル−2−ペンテン酸 エチル
窒素雰囲気下、−20℃、ヨウ化銅(I)(4.75g、25mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)懸濁液にメチルリチウム/ジエチルエーテル溶液(1.14M、50mL、56mmol)を滴下、15分攪拌後、−70℃で5−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ペンチン酸 エチル(5.83g、20mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え2時間、さらにメタノール(5mL)を加え室温まで昇温した。反応液に希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、標記化合物を無色油状物質として5.70g得た。(92%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.24-1.29 (3H, m), 1.94および2.18 (合わせて 3H, 各々 s), 2.34および2.84 (合わせて2H, 各々 t, J=6.7Hz), 3.72-3.80 (2H, m), 4.10-4.17(2H, m), 5.67および5.70 (合わせて 1H, 各々 s).
(54b)7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン
実施例(54a)で得られた(2EZ)−5−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−メチル−2−ペンテン酸 エチル(5.70g、21mmol)、2−アミノエタンチオール(1.93g、25mmol)、ピペリジン(12mL)を用いて実施例(1b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として820mg得た。(13%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1. 41 (3H, s), 1.92 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.75-2.77 (2H, m), 2.94 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.01 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.58-3.62 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.95 (1H, br, NH).
(54c)7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン
実施例(54b)で得られた7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−オン(820mg、2.7mmol)、ローソン試薬(570mg、1.4mmol)を用いて実施例(1c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として730mg得た。(85%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.93-1.99 (2H, m), 2.75-2.79 (2H, m), 3.50-3.52 (1H, m), 3.74-3.92 (5H, m).
(54d)7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン
実施例(54c)で得られた7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−1,4−チアゼパン−5−チオン(156mg、0.49mmol)、水酸化カリウム(190mg、3.4mmmol)、ヨウ化メチル(0.2mL、3.2mmol)を用いて実施例(1d)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として111mg得た。(68%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.83-1.88 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 3.00 (1H, d, J=14.0Hz), 3.04 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.81 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 4.06-4.14 (1H, m).
(54e)8−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
実施例(54d)で得られた7−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン(92.5mg、0.28mmol)、2−クロロ安息香酸ヒドラジド (47.0mg、0.27mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として106mg得た。(88%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.81-1.89 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.53-3.56 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.11-4.15 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.46-7.53(3H, m).
(54f){2−[3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]}エタノール
実施例(54e)で得られた8−(2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−(2−クロロフェニル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン(105mg、0.24mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色泡状物質として48.5mg得た。(62%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:1.43 (3H, s), 1.87 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.27 (1H, br, OH), 2.73-2.83 (1H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 3.50 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.66 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.84-3.95 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.50-7.54 (3H, m).
マススペクトル(EI): m/z 324 (M+H)+。
(実施例55)N−{4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−イル}メタンスルホンアミド(例示化合物番号1−104)
(55a)3’−アミノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(646mg、3.5mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.7mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.13g、4.0mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い1.10gのトリフルオロメタンスルホン酸エステル未精製物が得られた。そのうちの一部(748mg)、(3−アミノフェニル)ボロン酸(204mg、2.8mmol)、炭酸ナトリウム(424mg、4.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(270mg、0.23mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として195mg得た。(32%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.87 (2H, br, NH2), 3.91(3H, s), 3.97 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz).
(55b)3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸 メチル
実施例(55a)で得られた3’−アミノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(193mg、0.75mmol)の塩化メチレン(10mL)、トリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol)溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド(290mg、2.5mmol)を加え、1時間撹拌した。水を加えて攪拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として266mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.45 (3H, s), 3.92(3H, s), 3.99 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=1.5, 8.0 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.0 Hz).
(55c)3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸
実施例(55b)で得られた3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸 メチル(266mg、0.79mmol)、水酸化ナトリウム(200mg、5.0mmol)を用いて実施例(10b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として236mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.07 (3H, s), 4.16 (3H, s), 7.21(1H, s), 7.32 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.50 (4H, m), 8.25 (1H, d, J=7.8 Hz).
(55d)2−({3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(55c)で得られた3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(236mg、0.73mmol)、シュウ酸クロリド(0.2mL、2.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(150mg、1.1mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として238mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.50 (9H, s), 3.04 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.15(1H, s), 7.21-7.30 (1H, m), 7.39-7.58 (4H, m), 7.60 (1H, br, NH), 8.25 (1H, d, J=8.2 Hz). 9.64 (1H, br, NH).
(55e)3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(55d)で得られた2−({3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(238mg、0.54mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を薄黄色固体として145mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.07 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.28 (2H, br, NH2), 7.17(1H, s), 7.20-7.52 (5H, m), 8.28 (1H, d, J=8.2 Hz). 9.00 (1H, br, NH).
(55f)N−{4’−[8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−イル}メタンスルホンアミド
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (167mg、0.52mmol)、実施例(55e)で得られた3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(145mg、0.43mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として142mg得た。(56%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.89-3.04 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.14-4.27 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.54-7.59 (3H, m), 8.17(1H, br, NH).
(55g)N−{4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−イル}メタンスルホンアミド
実施例(55f)で得られたN−{4’−[8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−イル}メタンスルホンアミド(142mg、0.24mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として69.5mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.43 (3H, s), 2.32-2.36 (1H, m), 2.75-2.82 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=16.0 Hz),3.54-3.65 (2H, m), 3.87 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.20-4.38 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.48-7.59 (3H, m), 8.14 (1H, br, NH).
マススペクトル(FAB): m/z 475 (M+H)+
融点: 250-252 ℃。
(55a)3’−アミノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル
4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸 メチル(646mg、3.5mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.7mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.13g、4.0mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い1.10gのトリフルオロメタンスルホン酸エステル未精製物が得られた。そのうちの一部(748mg)、(3−アミノフェニル)ボロン酸(204mg、2.8mmol)、炭酸ナトリウム(424mg、4.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(270mg、0.23mmol)を用いて実施例(10a)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として195mg得た。(32%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.87 (2H, br, NH2), 3.91(3H, s), 3.97 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz).
(55b)3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸 メチル
実施例(55a)で得られた3’−アミノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸 メチル(193mg、0.75mmol)の塩化メチレン(10mL)、トリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol)溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド(290mg、2.5mmol)を加え、1時間撹拌した。水を加えて攪拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記化合物を白色固体として266mg得た。(100%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.45 (3H, s), 3.92(3H, s), 3.99 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=1.5, 8.0 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.0 Hz).
(55c)3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸
実施例(55b)で得られた3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸 メチル(266mg、0.79mmol)、水酸化ナトリウム(200mg、5.0mmol)を用いて実施例(10b)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として236mg得た。(93%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.07 (3H, s), 4.16 (3H, s), 7.21(1H, s), 7.32 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.50 (4H, m), 8.25 (1H, d, J=7.8 Hz).
(55d)2−({3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル
実施例(55c)で得られた3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(236mg、0.73mmol)、シュウ酸クロリド(0.2mL、2.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)および、カルバジン酸 t−ブチル(150mg、1.1mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を用いて実施例(1e)と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として238mg得た。(75%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.50 (9H, s), 3.04 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.15(1H, s), 7.21-7.30 (1H, m), 7.39-7.58 (4H, m), 7.60 (1H, br, NH), 8.25 (1H, d, J=8.2 Hz). 9.64 (1H, br, NH).
(55e)3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド
実施例(55d)で得られた2−({3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)ヒドラジンカルボン酸 t−ブチル(238mg、0.54mmol)、4規定塩化水素/酢酸エチル(10mL)を用いて実施例(1g)と同様の操作を行い、標記化合物を薄黄色固体として145mg得た。(79%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 3.07 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.28 (2H, br, NH2), 7.17(1H, s), 7.20-7.52 (5H, m), 8.28 (1H, d, J=8.2 Hz). 9.00 (1H, br, NH).
(55f)N−{4’−[8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−イル}メタンスルホンアミド
実施例(1d)で得られた7−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−7−メチル−5−メチルチオ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−チアゼピン (167mg、0.52mmol)、実施例(55e)で得られた3−メトキシ−3’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−カルボン酸ヒドラジド(145mg、0.43mmol)を用いて実施例(1h)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として142mg得た。(56%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.89-3.04 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.14-4.27 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.54-7.59 (3H, m), 8.17(1H, br, NH).
(55g)N−{4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−イル}メタンスルホンアミド
実施例(55f)で得られたN−{4’−[8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−イル}メタンスルホンアミド(142mg、0.24mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として69.5mg得た。(50%)
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.43 (3H, s), 2.32-2.36 (1H, m), 2.75-2.82 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=16.0 Hz),3.54-3.65 (2H, m), 3.87 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.20-4.38 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.48-7.59 (3H, m), 8.14 (1H, br, NH).
マススペクトル(FAB): m/z 475 (M+H)+
融点: 250-252 ℃。
(実施例56)(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−69の(−)体)
(56a)実施例(1h)で得られた化合物の光学分割
実施例(1h)で得られた(+/−)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピンのエタノール溶液(4〜6 mg/mL)を 4 mL 用い、下記のHPLCの条件による分割を8回実施し、異性体Aを含有する分画(tR = 9.8min)から55.3mg、異性体B(tR = 14.5min)を含有する分画から54.6mgを各々固体として得た。
装置:SHIMADZU CLASS-VPシステム(LC-8 / SCL-10AVP / SPD-10AVP)
カラム:CHIRALPAK AD-H (2 cm x 25 cm) セミ分取カラム、流速:10.0 mL/min、溶出溶媒:エタノール(100%, isocratic)、検出:UV(254 nm)
キラルカラムを用いたHPLCによる分析は下記の条件を用いた。以下、同様の分析条件で実施した。Retention timeはキラルHPLCによるものである。
分析装置:SHIMADZU CLASS-VPシステム(LC-10ADVP / SCL-10AVP / SPD-M10AVP /CTO10ACVP / DGU12A)
カラム:CHIRALPAK AD-H (0.46 cm x 25 cm)、流速:1.0 mL/min、溶出溶媒:エタノール(100%, isocratic)、検出:UV(254 nm)
光学異性体A:8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=17.3 Hz), 3.63 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.56-7.59 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz).
Retention time : 4.5 min.
光学異性体B:8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=17.3 Hz), 3.63 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.56-7.59 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz).
Retention time : 10.0 min.
(56b)(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(56a)で得られた光学異性体A(tR = 4.5min)すなわち、8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピンの光学異性体(55.3mg、0.11mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として40.3mg得た。(93%)
[α]D 21 -6.7° (c 0.52, MeOH).
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m, OH), 2.65-2.75 (1H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.18 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.54-7.60 (4H, m), 7.69 (1H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 404 (M+H)+
融点: 212-215℃。
(56a)実施例(1h)で得られた化合物の光学分割
実施例(1h)で得られた(+/−)−8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピンのエタノール溶液(4〜6 mg/mL)を 4 mL 用い、下記のHPLCの条件による分割を8回実施し、異性体Aを含有する分画(tR = 9.8min)から55.3mg、異性体B(tR = 14.5min)を含有する分画から54.6mgを各々固体として得た。
装置:SHIMADZU CLASS-VPシステム(LC-8 / SCL-10AVP / SPD-10AVP)
カラム:CHIRALPAK AD-H (2 cm x 25 cm) セミ分取カラム、流速:10.0 mL/min、溶出溶媒:エタノール(100%, isocratic)、検出:UV(254 nm)
キラルカラムを用いたHPLCによる分析は下記の条件を用いた。以下、同様の分析条件で実施した。Retention timeはキラルHPLCによるものである。
分析装置:SHIMADZU CLASS-VPシステム(LC-10ADVP / SCL-10AVP / SPD-M10AVP /CTO10ACVP / DGU12A)
カラム:CHIRALPAK AD-H (0.46 cm x 25 cm)、流速:1.0 mL/min、溶出溶媒:エタノール(100%, isocratic)、検出:UV(254 nm)
光学異性体A:8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=17.3 Hz), 3.63 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.56-7.59 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz).
Retention time : 4.5 min.
光学異性体B:8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=17.3 Hz), 3.63 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.56-7.59 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz).
Retention time : 10.0 min.
(56b)(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
実施例(56a)で得られた光学異性体A(tR = 4.5min)すなわち、8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピンの光学異性体(55.3mg、0.11mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として40.3mg得た。(93%)
[α]D 21 -6.7° (c 0.52, MeOH).
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m, OH), 2.65-2.75 (1H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.18 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.54-7.60 (4H, m), 7.69 (1H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 404 (M+H)+
融点: 212-215℃。
(実施例57)(+)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール(例示化合物番号1−69の(+)体)
実施例(56a)で得られた光学異性体B(tR = 10.0min)すなわち、8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピンの光学異性体(54.3mg、0.10mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として40.2mg得た。(95%)
[α]D 21 +9.8°(c 0.66, MeOH).
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m, OH), 2.65-2.75 (1H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.18 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.54-7.60 (4H, m), 7.69 (1H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 404 (M+H)+
融点: 211-214℃。
実施例(56a)で得られた光学異性体B(tR = 10.0min)すなわち、8−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピンの光学異性体(54.3mg、0.10mmol)、4規定塩化水素/ジオキサン(5mL)を用いて実施例(1i)と同様の操作を行い、標記化合物を白色固体として40.2mg得た。(95%)
[α]D 21 +9.8°(c 0.66, MeOH).
1H NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 1.41 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m, OH), 2.65-2.75 (1H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=16.4 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.18 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.54-7.60 (4H, m), 7.69 (1H, s).
マススペクトル(FAB): m/z 404 (M+H)+
融点: 211-214℃。
(試験例1)11β−HSD1酵素阻害実験
(1)酵素源
ヒト11β−HSD1の全長をコードするcDNAを哺乳類細胞発現ベクターpCIneo(Promega社)に組み込んだプラスミドをLipofectamineプラス試薬(Invitrogen社)を用いて添付文書に従ってHEK293細胞に導入し、48時間後の細胞を回収して−80℃で凍結した。コントロールとしてpCIneoベクターを導入した細胞を同様に準備した。細胞を融解し、終濃度20mMのヘペス、1mMのエチレンジアミン四酢酸、2mMの塩化マグネシウム、およびプロテアーゼインヒビターカクテル(ロシュ社)を含む緩衝液で懸濁し、N2キャビテーションにより氷上で4.1MPaの圧力を30分間かけ、細胞を破砕した。細胞破砕液を4℃で10分間、1,000×gにて遠心分離し、その上清を回収した。得られた上清を更に4℃で30分間、10,5000×g超遠心し、得られた沈殿をミクロソーム画分としてアッセイバッファー(50mM トリス緩衝液、10% グリセロール)に懸濁し、酵素源とした。
(1)酵素源
ヒト11β−HSD1の全長をコードするcDNAを哺乳類細胞発現ベクターpCIneo(Promega社)に組み込んだプラスミドをLipofectamineプラス試薬(Invitrogen社)を用いて添付文書に従ってHEK293細胞に導入し、48時間後の細胞を回収して−80℃で凍結した。コントロールとしてpCIneoベクターを導入した細胞を同様に準備した。細胞を融解し、終濃度20mMのヘペス、1mMのエチレンジアミン四酢酸、2mMの塩化マグネシウム、およびプロテアーゼインヒビターカクテル(ロシュ社)を含む緩衝液で懸濁し、N2キャビテーションにより氷上で4.1MPaの圧力を30分間かけ、細胞を破砕した。細胞破砕液を4℃で10分間、1,000×gにて遠心分離し、その上清を回収した。得られた上清を更に4℃で30分間、10,5000×g超遠心し、得られた沈殿をミクロソーム画分としてアッセイバッファー(50mM トリス緩衝液、10% グリセロール)に懸濁し、酵素源とした。
(2)酵素阻害実験
反応は384ウェルプレート(グライナー社)上、反応容量25μLで行ない、いずれの試料もアッセイバッファー(50mM トリス緩衝液,pH7.4,10% グリセロール)に希釈して用いた。終濃度0.8mMとなるNADPH、6mMとなるグルコース6リン酸、0.35ユニット/mLとなるグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ(シグマ社)、3mMとなる塩化マグネシウムおよび1ウェルあたり蛋白量0.7μgとなるミクロソーム画分をプレートに添加し、ジメチルスルフォキシドに溶解した被検化合物を含む溶液を終濃度0.1%となるよう加えて、室温で15分間プレインキュベートした。プレインキュベーション終了後、終濃度160nMとなるコルチゾンを添加して反応を開始し、室温で3時間反応を行った。25μLの100mMカルベノキソロン(シグマ社)を添加して反応を止め、生成したコルチゾール量をコルチゾールプロトタイプキット(CISバイオインターナショナル社)を用い、添付文書に従ってDiscovery(パッカード社)にて測定した。同様に処理したコントロール細胞由来のミクロソーム画分では見られない、11β−HSD1発現細胞依存的なコルチゾール生成に対し、実施例1、8、32及び52の化合物は、39nMでそれぞれ71.8%、67.1%、35.8%及び89.0%の阻害を示した。
反応は384ウェルプレート(グライナー社)上、反応容量25μLで行ない、いずれの試料もアッセイバッファー(50mM トリス緩衝液,pH7.4,10% グリセロール)に希釈して用いた。終濃度0.8mMとなるNADPH、6mMとなるグルコース6リン酸、0.35ユニット/mLとなるグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ(シグマ社)、3mMとなる塩化マグネシウムおよび1ウェルあたり蛋白量0.7μgとなるミクロソーム画分をプレートに添加し、ジメチルスルフォキシドに溶解した被検化合物を含む溶液を終濃度0.1%となるよう加えて、室温で15分間プレインキュベートした。プレインキュベーション終了後、終濃度160nMとなるコルチゾンを添加して反応を開始し、室温で3時間反応を行った。25μLの100mMカルベノキソロン(シグマ社)を添加して反応を止め、生成したコルチゾール量をコルチゾールプロトタイプキット(CISバイオインターナショナル社)を用い、添付文書に従ってDiscovery(パッカード社)にて測定した。同様に処理したコントロール細胞由来のミクロソーム画分では見られない、11β−HSD1発現細胞依存的なコルチゾール生成に対し、実施例1、8、32及び52の化合物は、39nMでそれぞれ71.8%、67.1%、35.8%及び89.0%の阻害を示した。
(製剤例)カプセル剤
実施例1又は32の化合物 100 mg
乳糖 100 mg
トウモロコシ澱粉 148.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2 mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 350 mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいに通した後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
実施例1又は32の化合物 100 mg
乳糖 100 mg
トウモロコシ澱粉 148.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2 mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 350 mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいに通した後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
本発明の一般式(I)を有する新規なチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れた11β−HSD1阻害作用を有し、温血動物(特に、ヒト)用の、糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症又はそれらを複合的に発症したメタボリックシンドロームの治療剤もしくは予防剤(特に、治療剤)として有用である。
Claims (13)
- 一般式(I)
[式中、
R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R2は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R4は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C2−C7アルキルカルボニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルスルホニル基及び置換基群bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基からなる群を示し、
置換基群bは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、オキソ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基及びモノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 - 請求項1において、一般式(I)が一般式(Ia)又は一般式(Ib)である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1又は2において、R1がC1−C6アルキル基であり、R2がC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1又は2において、R1がメチル基であり、R2がヒドロキシメチル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が[ハロゲン原子、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、(ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基)から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基及び1H−ピロール−1−イル基]から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、(C1−C6アルキル基及びC3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基、又は(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が3−クロロビフェニル−4−イル基、3−メトキシビフェニル−4−イル基、3−クロロ−3’−フルオロビフェニル基、3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル基、3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基又は3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 一般式(I)を有する化合物が、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 - 一般式(Ia)又は一般式(Ib)を有する化合物が、
(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
(+)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である請求項2に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 - 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 11β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ1を阻害するための請求項9に記載の医薬。
- 11β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ1活性の亢進に起因する疾病の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬。
- 糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬。
- 糖尿病の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬。
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