PT1791811E - ¿derivados de aminoálcool - Google Patents

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amino
sulfonyl
biphenylcarboxamide
hydroxy
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Kouji Hattori
Susumu Toda
Kenichi Washizuka
Shinji Ito
Daisuke Tanabe
Takanobu Araki
Minoru Sakurai
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Astellas Pharma Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AMINOÁLCOOL"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a novos derivados aminoálcool e aos seus sais que sejam agonistas de receptores beta-3 (β3) -adrenérgicos, e úteis a titulo de medicamentos.
ESTADO DOS CONHECIMENTOS À DATA DA INVENÇÃO A Publicação Internacional No. WO 90/06.299, publicada a 14 de Junho de 1990, descreve derivados de feniletanolaminas a titulo de possuírem um efeito sobre o metabolismo, preferivelmente uma diminuição do teor de açúcar no sangue e de gordura no corpo, a Publicação Internacional No. WO 02/32.897, publicada a 25 de Abril de 2002, descreve derivados de alfa-ariletanolaminas úteis a título de agonistas dos receptores β3 adrenérgicos, e a Publicação Internacional No. WO 2004/002.939, publicada a 8 de Janeiro de 2004 bem como a WO 2005/061.433, publicada a 7 de Julho de 2005, descrevem derivados de aminoálcool úteis a título de agonistas de receptores β3 adrenérgicos. 2
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a novos derivados de aminoálcool que são agonistas dos receptores β3 adrenérgicos e aos seus sais.
Mais especificamente, ela diz respeito a novos derivados de aminoálcool e aos seus sais que sejam úteis para o tratamento e/ou a prevenção de patologias gastrointestinais, úlceras, bexiga hiperactiva, patologias da micção, pancreatite, obesidade, diabetes, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contenham, e a um método de os utilizar em terapêutica no tratamento e/ou na prevenção das patologias mencionadas acima num ser humano ou num animal.
Um objecto desta invenção é proporcionar novos derivados de aminoálcool úteis e os seus sais, que sejam úteis para o tratamento e/ou na prevenção das patologias mencionadas acima.
Outro objecto desta invenção é proporcionar processos para a preparação dos derivados de aminoálcool referidos e dos seus sais.
Um objecto adicional desta invenção é proporcionar uma composição farmacêutica incluindo, a titulo de ingrediente activo, os referidos derivados de aminoálcool e os seus sais. 3
Ainda outro objecto adicional desta invenção é proporcionar um método terapêutico para o tratamento e/ou a prevenção das doenças listadas acima num ser humano ou num animal, utilizando os referidos derivados de aminoálcool e os seus sais.
Os derivados de aminoálcool que são objecto desta invenção são novos e podem ser representados por um composto com a fórmula [I] seguinte: OH R3
na qual
A seja
—G \ seja R1 seja hidrogénio, halogéneo, nitro ou amino, R2 seja hidrogénio, 4 R3 seja hidrogénio,
-X- seja em que -Y- seja uma ligação, -0-, -NH- ou -CH2-, e R4, R5 e R6 sejam todos hidrogénio, R7 seja alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, -Z-R9 ou -NHR9, em que -Z- seja -0- ou -S-, e cada R9 seja independentemente alquilo Ci-C8 ou cicloalquilo C3-C8) , e R8 seja -D-E-R10, em que -D- seja -CONHSCq-, E seja alquileno C1-C6, e R10 seja -OH, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 5
De acordo com esta invenção, podem preparar-se os compostos objecto por processos que estão ilustrados nos esquemas seguintes. 5Processo 1
.A ,CH-CH
R3 HN
\_ / X R7 [II] [III] ou um seu sal OH R3
\
Processo 2
\ reacção de eliminação do grupo protector de amina
OH H
X-G, R7 \ R8 ou um seu sal 6 Processo 3
ou um seu sal ou um seu sal OH R3
R 7 s 7 Processo 4
ou um seu sal
Processo 5
"CONHSO,-E-R10 reacção de desesterificação h2nso2-e-r10 [VII] ou um seu sal
Processo 6 OH Ra3
[VIII] N R7 \ / X-+ HOOC-E-R10 so2nh2 [IX] ou um seu sal ou um seu sal 9
/ V so2nhco-e-r 10 em que
-X-, R1, R2, R3, R7, R8, E e R10 sejam todos eles tais como se definiram acima, r3 a seja um grupo protector de amina, R12 seja alquilo inferior, e Yi seja um grupo de saída.
No que toca aos compostos de que se parte, [II] , [III], [la], [IV], [V], [VI], [Id], [VIII] e [IX], alguns deles são novos e podem ser preparados pelos processos que se descrevem nas preparações e Exemplos mencionados adiante ou por métodos convencionais.
Na descrição acima e adiante que consta desta especificação, incluem-se exemplos adequados das diversas 10 definições que integram o âmbito da invenção e estão explicados em pormenor adiante.
Pretende-se que o termo "inferior" signifique um grupo com 1 a 8, preferivelmente 1 a 7, mais preferivelmente 1 a 6, e de preferência 1 a 4, átomo (s) de carbono, a não ser quando se indicar algo em contrário.
As espécies "alquilo inferior" e os "alquilos inferiores"podem incluir as que são lineares ou ramificadas e contenham 1 a 8, preferivelmente 1 a 7, mais preferivelmente 1 a 6 átomo(s) de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, 1-metilpentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo, das quais as preferidas podem ser metilo, etilo, propilo, isopropilo ou isobutilo.
Podem incluir-se nos grupos "cicloalquilo inferior" adequados os ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, dos quais os preferidos podem ser os cicloalquilo C3-C7, e os mais preferíveis podem ser ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.
Podem incluir-se nos grupos "alquileno inferior" adequados, grupos alquileno com cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metileno, etileno, trimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 3,3- 11 dimetiltrimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno e propileno, dos quais os preferidos podem ser os alquilenos com cadeia linear e contendo 1 a 4 átomos de carbono.
Os "halogéneo" adequados podem ser fluoro, cloro, bromo e iodo, dos quais os preferidos podem ser fluoro ou cloro.
Os "grupos de saída" adequados podem incluir hidroxilo, e grupos reactivos provenientes do hidroxilo.
Qualquer "grupo reactivo proveniente de hidroxilo" adequado pode incluir um resíduo ácido.
Um "resíduo ácido" adequado pode incluir halogéneo [por exemplo fluoro, cloro, bromo, iodo], aciloxilo [por exemplo acetoxilo, tosiloxilo, mesiloxilo, trifluorometaosesulfoniloxilo].
Um exemplo adequado de um "grupo protector de amino" pode ser qualquer grupo habitual para a protecção de amino, tal como um alcanoílo inferior substituído ou não substituído [por exemplo formilo, acetilo, propionilo, trifluoroacetilo], ftaloílo, alcoxicarbonilo inferior [por exemplo terc-butoxicarbonilo, terc-amiloxicarbonilo], aralquiloxicarbonilo substituído ou não substituído [por exemplo benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo], arenossulfonilo substituído ou não substituído [por exemplo 12 benzenossulfonilo, tosilo], nitrofenilsulfenilo, arilalquilo inferior [por exemplo tritilo, benzilo], dos quais o preferível é o terc-butoxicarbonilo. São sais adequados dos derivados de aminoálcool que são objectos da invenção [I], os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e neles se incluem os sais convencionais não tóxicos tais como os sais de adição a um ácido inorgânico [por exemplo cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos] , os sais de adição a um ácido orgânico [por exemplo sais formato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato], um sal de metal alcalino [por exemplo o sal sódico, o sal potássico], dos quais o preferido é o cloridrato.
Em seguida explanam-se em pormenor os Processos 1 a 6 para se prepararem os compostos objecto da invenção presente.
Processo 1
Pode preparar-se o composto objecto [I] ou um seu sal fazendo reagir um composto [II] com um composto [III] ou um seu sal. 0 sal adequado do composto [III] pode ser o mesmo do que qualquer um dos exemplificados para o composto [I]. 13
Leva-se a cabo de preferência a reacção na presença de uma a base tal como um carbonato de metal alcalino [por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio], de um carbonato de metal alcalino-terroso [por exemplo carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.], um bicarbonato de metal alcalino [por exemplo bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio], uma trialquilamina inferior [por exemplo trimetilamina, trietilamina], picolina.
Leva-se a cabo a reacção em geral num solvente convencional, tal como num álcool [por exemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol], em éter dietilico, em tetrahidrofurano, em dioxano, ou em qualquer outro solvente orgânico que não influencie a reacção de modo adverso. A temperatura reaccional não é um factor critico, e pode levar-se a cabo a reacção sob arrefecimento ou com aquecimento.
Processo 2
Pode preparar-se o composto objecto [Ib] ou um seu sal submetendo um composto [Ia] ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector de amino.
Os sais adequados dos compostos [la] e [Ib] podem ser os mesmos que se exemplificaram para o composto [I]. 14
Pode levar-se a cabo esta reacção de um modo semelhante ao utilizado no Exemplo 3 mencionado adiante.
Processo 3
Pode preparar-se o composto objecto [Ic] ou um seu sal fazendo reagir um composto [IV] ou um seu sal com um composto [V] ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos [Ic], [IV] e [V] podem ser os mesmos que os exemplificados para o composto [I] ·
Pode levar-se a cabo esta reacção de um modo semelhante ao utilizado no Exemplo 2 mencionado adiante.
Processo 4
Pode preparar-se o composto objecto [Ic] ou um seu sal fazendo reagir um composto [IV] ou um seu sal com um composto [VI] ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos [Ic], [IV] e [VI] podem ser os mesmos que os exemplificados para o composto [I] .
Pode levar-se a cabo esta reacção de um modo semelhante ao utilizado na Preparação 43 mencionada adiante. 15
Processo 5
Pode preparar-se o composto objecto [If] ou um seu sal submetendo um composto [Id] ou um seu sal a uma reacção de desesterificação seguida por uma reacção do composto resultante [Ie] ou um seu sal com um composto [VII] ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos [If], [Id], [Ie] e [VII] podem ser os mesmos que os exemplificados para o composto [I] .
Podem levar-se a cabo estas reacções de um modo semelhante ao utilizado na Preparação 3 e no Exemplo 11 mencionados adiante.
Processo 6
Pode preparar-se o composto objecto [Ig] ou um seu sal fazendo reagir um composto [VIII] ou um seu sal com um composto [IX] ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos [Ig], [VIII] e [IX] podem ser os mesmos que os exemplificados para o composto [I] .
Pode levar-se a cabo esta reacção de um modo semelhante ao utilizado no Exemplo 18 mencionado adiante. 16
Podem isolar-se e purificar-se os compostos obtidos pelos processos acima por um método convencional tal como pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação, e outros semelhantes, e transformar-se no sal pretendido por métodos convencionais, caso seja necessário.
Deve sublinhar-se que o composto [Ie os outros compostos podem incluir um ou mais estereoisómeros devido à presença de carbonos quirais, e que todos esses isómeros bem como as suas misturas estão incluídos no âmbito desta invenção.
Deve também sublinhar-se que pode ocorrer uma isomerização ou uma transposição do composto objecto [I] devido ao efeito da luz, ou de ácidos ou bases, e que o composto obtido em resultado da referida isomerização ou transposição também está incluído no âmbito da invenção presente.
Também se deve sublinhar que as formas solvatadas do composto [I] [por exemplo um hidrato] e qualquer das formas cristalinas do composto [I] estão também incluídos o âmbito da invenção presente. 0 composto objecto [I] ou um seu sal são úteis para o tratamento e/ou a prevenção de patologias gastrointestinais em seres humanos ou em animais, e mais especificamente para o tratamento e/ou a prevenção de 17 espasmos ou de hiperanaquinésia no caso da síndrome de intestino irritável, gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, enterite, colecistopatia, colantite, litiase urinária; para o tratamento e/ou a prevenção de úlceras tais como úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera péptica; para o tratamento e/ou a prevenção da bexiga hiperactiva tal como na polaciúria nervosa, na disfunção da bexiga neurogénica, na noctúria, na bexiga instável, no cistoespasmo, na cistite crónica, na prostatite crónica, na hipertrofia prostática, para o tratamento e/ou prevenção de perturbações da micção tais como incontinência urinária de esforço, incontinência de urgência, incontinência mista, incontinência funcional, incontinência de transbordamento; para o tratamento e/ou a prevenção de pancreatite, obesidade, diabetes, glicosúria, hiperlipidemia, hipertensão, aterosclerose, glaucoma, melancolia, depressão, para o tratamento e/ou a prevenção de doenças em resultado da resistência à insulina [por exemplo hipertensão, hiperinsulinemia]; para o tratamento e/ou a prevenção de inflamação neurogénica, e para diminuir doenças de desgaste muscular.
Para além disto, sabe-se que os agonistas dos receptores p3-adrenérgicos diminuem os teores em triacilgliceróis e em colesterol e aumentam os teores em lipoproteina de alta densidade, nos mamíferos (Patente US No. 5.451.677). 0 composto objecto [I] é portanto útil no tratamento e/ou na prevenção de estados tais como a hiper-triacilglicerolémia, a hipercolesterolémia e para aumentar 18 os teores em lipoproteína de alta densidade bem como no tratamento da aterosclerose e de doenças cardiovasculares e condições relacionadas.
Para além disto, o composto objecto [I] é útil para inibir contracções uterinas, para impedir o trabalho de parto prematuro, e para tratar e impedir a dismenorreia.
Além disto, pode esperar-se que o composto objecto [I], quando utilizado em conjunto com um agente anticolinérgico para uma bexiga hiperactiva, tal como o cloridrato de propiverina, o cloridrato de oxibutinina, o cloridrato de flavoxato, o tartarato de tolterodina, to exerça um maior efeito contra a bexiga hiperactiva.
Para uma finalidade terapêutica, pode utilizar-se o composto (I) e um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico da invenção presente sob a forma de uma preparação farmacêutica contendo um dos compostos referidos, a titulo de ingrediente activo, misturado com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico tal como um excipiente sólido ou liquido adequado para administração oral, parenteral, externa incluindo tópica, interna, endovenosa, intramuscular, por inalação, nasal, intra-articular, intraespinal, transtraqueal ou transocular. As preparações farmacêuticas podem ser sólidas, semi-sólidas ou soluções tais como cápsulas, comprimidos, pérolas, drageias, pós, grânulos, supositórios, unguentos, cremes, loções, inalações, injecções, cataplasmas, geles, fitas 19 adesivas, gotas oculares, soluções, xaropes, aerossóis, suspensões, emulsões. Caso tal se pretenda, podem incluir-se nestas preparações substâncias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes ou emulsionantes, tampões e outros aditivos habitualmente utilizados.
Enquanto a dosagem do composto (I) variará de acordo com a idade e o estado de um paciente, uma dose média única de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg do composto (I) pode ser eficaz para tratar doenças tais como úlceras, bexiga hiperactiva, patologias da micção. Em geral, podem administrar-se quantidades de entre 0,1 mg/paciente e cerca de 1.000 mg/paciente, por dia.
Para se mostrar a utilidade do composto [I] para o tratamento profilático e terapêutico das doenças mencionadas acima em seres humanos ou em animais, testou-se um composto representativo do composto [I] através do seguinte teste farmacêutico.
Teste
Efeito sobre a pressão intravesical induzida por carbacol em cão anestesiado
Composto em teste 20 (1) Cloridrato de 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida (o composto objecto do Exemplo 1—(8) mencionado adiante). Método do Teste
Mantiveram-se em jejum durante 24 horas cadelas Beagle pesando 8,0-15,0 kg e anestesiaram-se com halotano durante o teste. Lubrificou-se um cateter de Foley 12F com geleia solúvel em água, inseriu-se pelo orifício uretral e fez-se avançar cerca de 10 cm até a ponta do balão estar colocada bem no interior da bexiga. Encheu-se então o balão com 5 mL de ar ambiente e retirou-se lentamente o cateter até logo após a primeira resistência que se fazia sentir no colo da bexiga. Retirou-se toda a urina através do cateter, e infundiram-se 30 mL de soro salino biológico. Ligou-se o cateter a um transdutor de pressão, e registou-se em contínuo a pressão intravesical (IVP). Administrou-se o composto em teste por via intradérmica aos 30 minutos antes da administração do carbacol (a 1,8 yg/kg). Calculou-se a percentagem de inibição do aumento da IVP pelo composto em teste dividindo o IVPa (aumento de IVP induzido pelo carbacol após a administração do composto em teste) pelo IVPb (aumento de IVP induzido pelo carbacol logo antes da administração do composto em teste).
Resultado do Teste 21
Tratamento Percentagem de inibição do aumento da IVP Composto (1) em teste (a 78 0,032 mg/kg)
Incluem-se as Preparações e os Exemplos seguintes com o propósito de ilustrar esta invenção. Pode doravante mencionar-se o grupo "carbamoílo" a que se fez referência acima como tratando-se de um grupo "aminocarbonilo".
Preparação 1
Adicionou-se à temperatura ambiente a uma solução de [(2R)-2-hidroxi-2-feniletil] [2 - [3'- (isopropoxi)-4 ' - [[(metilsulfonil)-amino]carbonil]-4- bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo (65 mg) em 1,4-dioxano (2 mL) uma solução de 1,4-dioxano em ácido clorídrico (4N, 4 mL) , e agitou-se a mistura a essa mesma temperatura durante 2,5 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter o cloridrato de 4'—[2— [[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-3-isopropoxi-N-(metilsulfonil)-4-bifenilcarboxamida (38 mg). RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,37 (6H, d, J=5,7Hz), 3, 06-3,25 (6H, m) , 3,38 (3H, s) , 4, 97-5, 00 (2H, m) , 6,23 (1H, s lg), 7,28-7,48 (9H, m) , 7,72-7,79 (3H, m) . (+)ESI-MS (m/z): 497 (M+H)+ 22
Exemplo 1
Obtiveram-se os compostos seguintes operando de um modo semelhante ao da Preparação 1. (1) Cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2- feniletil]amino]etil]-N-[ (3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,36 (6H, d, J=6,0Hz) , 1,81-1,95 (2H, m) , 2,99-2,73 (6H, m) , 3,47-3,58 (4H, m), 4,75 (1H, t, J=5,0Hz), 4,91-5,05 (2 H, m) , 6,24 (1H, d, J=4,0Hz), 7,31-7,43 (9H, m), 7, 68-7,76 (3H, m) . (+)ESI-MS (m/z): 541 (M+H)+ (2) Cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2- feniletil]amino]etil]-N-[ (3- hidroxipropil)sulfonil]-3-(isopropilthio)-4- bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,25 (6H, d, J=6,5Hz), 1,85-1, 99 (2H, m) , 3, 02-3,27 (6H, m) , 3, 49-3, 58 (4H, m) , 3, 62-3, 72 (1H, m), 4,76 (1H, s lg) , 4, 95-5, 04 (1H, m) , 6,23 (1H, d, J=4Hz) , 7,31-7,42 (7 H, m), 7,55-7, 64 (2H, m), 7,70-7,74 (3H, m), 8,92 (1H, s lg), 9,26 (1H, s lg), 12,14 (1H, s) . 23 (-)ESI-MS (m/z): 555 (M-H)' (3) Cloridrato de 3- (ciclohexiloxi)-4'-[2-[[(2R)-2- hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-N-[ (3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,34-2,01 (12H, m) , 2,99-3,27 (6H, m) , 3, 46-3, 59 (4H, m), 4,71-4,84 (2 H, m), 4, 94-5, 04 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=3,5Hz), 7,32-7,43 (9H, m), 7,71-7,75 (3H, m). (-)ESI-MS (m/z): 579 (M-H)" (4) Dicloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[ (3- hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2- (-3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,35-2,02, (12H, m) , 3, 05-3, 39 (6H, m) , 3, 48-3, 60 (4H, m), 4,75-4,87 (1H, m) , 5,27-5, 35 (1H, m) , 7,33-7,44 (4H, m) , 7,71-7,75 (3H, m), 7,98 (1H, dd, J=5,5, 8,5Hz), 8,49 (1H, d, J=8,5Hz) , 8,83-8,91 (2H, m), 9,30 (1H, s lg), 9,41 (1H, s lg), 11,18 (1H, s). (-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)' 24 (5) Dicloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[ (2- hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-pyridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,30-2,01 (10H, m) , 3, 02-3, 49 (6H, m) , 3,67 (2H, t, J=6,0Hz), 3,84 (2 H, t, J=5,8Hz), 4,75-4,89 (1H, m) , 5,26-5,37 (1H, m) , 7,32-7,45 (4H, m) , 7, 69-7,82 (3H, m) , 7,97 (1H, d, J=5, 4Hz) , 8,5 (1H, d, J=8,0Hz), 8:82-8,93 (2H, m) , 9,31 (1H, s lg), 9,43 (1H, s lg) , 11,1 (1H, s lg) . (-)ESI-MS (m/z): 566 (M-H)' (6) Dicloridrato de N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'- [2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridil)etil]amino]etil]-3-isopropoxi-4- bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,37 (6H, d, J=6Hz), 1,81-1,96 (2H, m) , 3,03-3,6 (8H, m) , 4,91-5,03 (1H, m) , 5,25-5, 34 (1H, m) , 7,32-7,44 (4H, m) , 7, 68-7,77 (3H, m) , 7,96 (1H, dd, J=5,6, 8Hz) , 8,46 (1H, d, J=8Hz), 8,8-8,89 (2H, m), 9,26 (1H, s lg), 9,37 (1H, s lg), 11,22 (1H, s). (-)ESI-MS (m/z): 540 (M-H)' 25 (7) Cloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[(2- hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-de, δ) : 1 ,31- 2,03 (1 OH, m) , 3, 00- -3,29 (6H, m) , 3,66 (2 H, t, DH II •d z) , 3 ,79- 3, 87 (2H, m) , -J 05 1 oo 1H, m) , 1 LO 05 ^T1 5,11 (2 H, m) f 6,23 (1H, d, J=3,6Hz ) , 7,31 -7,44 (9H, m) , 7, 69- -7,81 (3H, m) (-)ESI-MS (m/z): 565 (M-H)"
Preparação 2
Obtiveram-se os compostos seguintes operando de um modo semelhante ao do Exemplo 2. (1) 4'-[2-[(terc-Butoxicarbonil) [(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridil)etil]amino]etil]-3- (cicloheptiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (+)ESI-MS (m/z): 589 (M+H)+ (2) 4'-[3-[(terc-Butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]propil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxilato de metilo (+)ESI-MS (m/z): 549 (M+H)\ 571 (M+Na) 26
Preparação 3
Adicionou-se a uma solução de 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(cicloheptiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (813 mg) em metanol (8,1 mL) e tetrahidrofurano (2,4 mL) hidróxido de sódio 1 N (4,4 mL) , e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Terminou-se a reacção adicionando à mistura ácido clorídrico 1 N (4,14 mL) e removeu-se o solvente por evaporação. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel (eluente: hexano/acetato de etilo) para se obter o ácido 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(cicloheptil-oxi)-4-bifenilcarboxílico (575 mg) sob a forma de um sólido branco. (-)ESI=MS (m/z): 573 (M-H)'
Preparação 4
Adicionou-se a uma solução de ácido 4-bromo-2-ciclopentilbenzóico (4,05 g) em N,N-dimetilformamida (40 mL) , N,N'-carbonildi-imidazole (2,68 g), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 4 horas.
Adicionaram-se à mistura acetato de 3-(aminossulfonil)propilo (3,0 g) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,7 mL) e agitou-se a mistura a 120°C durante 20 horas. Depois de arrefecer até à 27 temperatura ambiente, terminou-se a reacção adicionando à mistura ácido clorídrico 1 N (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL, 50 mL) . Lavou-se o conjunto dos extractos com água (100 mL x 2) e com salmoura (100 mL), e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma filtração seguida por uma vaporação permitiu obter-se um sólido amarelo (6,77 g) que se submeteu a uma cromatografia sobre silicagel (eluente: hexano/acetato de etilo) para se obter o acetato de 3-[[(4-bromo-2-ciclopentilbenzoíl)- amino]sulfonil]propilo (5,20 g) sob a forma de um sólido branco. (-)ESI-MS (m/z): 430, 432 (M-H)"
Preparação 5
Agitou-se a 95°C durante 2 horas uma mistura de acetato de 3-[[(4-bromo-2-ciclopentilbenzoil)- amino]sulfonil]propilo (5,17 g), complexo de bis(pinacolato)-diboro (3,34 g) , [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) com diclorometano (a 1:1, 977 mg), 1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno (331 mg), acetato de potássio (4,70 g) e 1,4-dioxano (52 mL) . Depois de arrefecer até á temperatura ambiente, terminou-se a reacção adicionando à mistura ácido clorídrico 0,5 N (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL). Separou-se a fase orgânica e lavou-se com água (100 mL) e com uma solução de cloreto de sódio a 10 % (100 mL). Adicionaram-se à fase orgânica água (100 mL), acetato de amónio (4,15 g) e periodato de sódio 28 (8,95 g). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separou-se o sólido insolúvel por filtração e lavou-se com acetato de etilo, separando-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 0,5 N (100 mL) e com salmoura (100 mL), e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma filtração seguida de uma evaporação permitiu obter um sólido castanho (6,62 g) que se submeteu a uma cromatografia sobre silicagel (eluente: acetato de etilo/metanol) para se obter o ácido [4-[[[[3-(acetiloxi)propil]-sulfonil]amino]carbonil]-3-ciclopentilfenil]borónico (3,34 g) sob a forma de um sólido castanho. (-)ESI-MS (m/z): 396 (M-H)"
Preparação 6
Dissolveu-se ácido [4—[[[[3— (acetiloxi)propil]sulfonil]amino]carbonil]-3-ciclopentilfenil]borónico (3,28 g) em solução 2,5 N de ácido clorídrico gasoso em metanol (20 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Removeu-se o solvente por evaporação para se obter o ácido [3-ciclopentil-4-[[[(3- hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]fenil]borónico (3,16 g), sob a forma de um sólido castanho. (-)ESI-MS (m/z): 354 (M-H)- 29
Preparação 7
Aqueceu-se ao refluxo durante 7 horas uma mistura de 2-bromoetanol (7,0 g) com tiocianato de potássio (5,4 g) em metanol (40 mL). Depois de se separar o precipitado por filtração, evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em clorofórmio/metanol (a 5/1) . Separou-se o precipitado por filtração. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter o tiocianato (4,4 g) . Adicionou-se a uma mistura do tiocianato com piridina (4,8 mL)/diclorometano (20 mL), anidrido acético (5,3 mL) em diclorometano (5 mL), a 5°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Separou-se o precipitado por filtração. Lavou-se o filtrado com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o 2-tiocianatoacetato de etilo (5,6 g) · RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2,06 (3H, s) , 3,36 (2H, t, J=5,8Hz), 4,32 (2H, t, J=5,8Hz).
Preparação 8
Borbulhou-se cloro gasoso durante 20 minutos sob agitação e com arrefecimento em banho de gelo, através de uma solução de 2-tiocianatoacetato de etilo (5,6 g) em água (20 mL), e em seguida extraiu-se com diclorometano. Em seguida secou-se o extracto sobre sulfato de sódio, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o 30 cloreto de sulfonilo (6,0 g, óleo incolor). Dissolveu-se o cloreto de sulfonilo em diclorometano (60 mL) e fez-se borbulhar amoníaco através da solução durante 1 hora arrefecendo sobre gelo. Separou-se o precipitado por filtração, e lavou-se o filtrado com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida.
Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (clorofórmio/metanol=92/8 a 90/10) para se obter 2-(aminossulfonil)acetato de etilo (385 mg). RMN (200 MHz, CDC13, δ): 2,11 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6,0Hz), 4,54 (2H, t, J=6,0Hz), 5,10 (2H, s lg) . (-)ESI-MS (m/z): 166 (M-H)'
Preparação 9
Aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro uma mistura de [ (2-bromoetoxi)metil]benzeno (6,0 g) com sulfato de sódio (3,9 g) em água (12 mL) e etanol (36 mL) .
Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico concentrado arrefecendo sobre gelo. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em diclorometano/metanol (a 4/1) e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Evaporou-se o filtrado para se obter ácido 2-(benziloxi)etanossulfónico (4,5 g) . (-)ESI-MS (m/z): 215 (M-H)- 31
Preparação 10
Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (13,5 mL) a ácido 2-(benziloxi)etanossulfónico (4,0 g)à temperatura ambiente, ao longo de 15 minutos, e agitou-se a mistura à mesma temperatura mais 10 minutos. Adicionou-se gota a gota à mistura N,N-dimetilformamida (0,072 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a essa temperatura durante 20 minutos e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Depois de arrefecer até à, evaporou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter o cloreto de 2-(benziloxi)-etanossulfonilo (4,1 g) . RMN (200 MHz, CDC13, δ): 3,92-4,08 (4H, m), 4,60 (2H, s), 7,32-7,39 (5H, m) .
Preparação 11
Adicionou-se gota a gota, a ma solução de hidróxido de amónio a 28 % 10 mL), cloreto de 2-(benziloxi)etanossulfonilo (4,1 g) em diclorometano (10 mL) , ao longo de 10 minutos arrefecendo-se sobre gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano/metanol (a 5/1). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se 0 residuo por cromatografia em coluna sobre silicagel (hexano/acetato 32 de etilo=50/50) para se obter 2-(benziloxi)-etanossulfonamida (1,6 g). RMN (200 MHz, CDC13, δ): 3,39 (2H, t, J=5,5Hz), 3,96 (2H, t, J=5,5Hz), 4,57 (2H, s), 4,84 (2H, s lg) , 7,30-7,42 (5H, m) (+)ESI-MS (m/z): 238 (M+Na)+
Preparação 12
Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com processos semelhantes aos da Preparação 4. (1) Acetato de 3-[ [ [4-bromo-2- (ciclohexiloxi)benzoil]amino]-sulfonil]propilo (-)ESI-MS (m/z): 460 (M-H)' (2) N-[[2-(Benziloxi)etil]sulfonil]-4-bromo-2-(ciclohexiloxi)benzamida (-)ESI-MS (m/z): 494 (M-H)" (3) Acetato de 3-[ [ (4-bromo-2- isopropoxibenzoil)amino]sulfonil]-propilo (+)ESI-MS (m/z): 444 (M+Na) 33
Preparação 13
Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com processos semelhantes aos da Preparação 5. (1) Ácido [4—[[[[3 — (acetiloxi)propil]sulfonil]amino]carbonil] -3- (ciclohexiloxi)fenil]borónico (+)ESI-MS (m/z): 450 (M+Na)+ (2) Ácido [4- [ [ [ [2- (benziloxi)etil]sulfonil]amino]carbonil]-3-(ciclohexiloxi)fenil]borónico (+)ESI-MS (m/z): 484 (M+Na)+ (3) Ácido [4—[[[ [3 — (Acetiloxi)propil]sulfonil]amino]carbonil]-3-isopropoxifenil]borónico (+)ESI-MS (m/z): 410 (M+Na)+ (4) Ácido [4—[ [ [ [3 — (acetiloxi)propil]sulfonil]amino]carbonil]-3-isobutilfenil]borónico (-)ESI-MS (m/z): 384 (M-H)- 34
Preparação 14
Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com processos semelhantes aos da Preparação 6. (1) Ácido [3-(ciclohexiloxi)-4-[ [ [ (3- hidroxipropil)sulfonil]- amino]carbonil]fenil]borónico (+)ESI-MS (m/z): 450 (M+Na)+ (2) Ácido [4—[ [ [ (3 —
Hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-3-isopropoxifenil]borónico (+)ESI-MS (m/z): 368 (M+Na)+ (3) Ácido [4—[[[ (3 —
Hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-3-isobutilfenil]borónico (-) ESI-MS (m/z): 342 (M-H)"
Preparação 15
Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com processos semelhantes aos da Preparação 3. 35 (1) Ácido 4[2-[(terc-butoxicarbonil) [(IS, 2R)-2-hidroxi-l-metil-2-feniletil]amino]etil]-3- (ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxílico ( + ) ESI-MS (m/z) : 610 (M+Na) + (2) Ácido 4[2-[(terc-butoxicarbonil) [ (2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-píran-2- iloxi)etil]amino]etil]-3-ciclopentil-4-bifenilcarboxílico (-)ESI-MS (m/z): 612 (M-H)- (3) Ácido 4[2-[(terc-butoxicarbonil) [ (2R)-2-(3-chlorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-3-(isopropiltio)-4-bifenilcarboxilico (-)ESI-MS (m/z): 568, 570 (M-H)' (4) Ácido 4 [3-[(terc-butoxicarbonil) [(2R)-2- hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]propil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxilico (-)ESI-MS (m/z): 533 (M-H)"
Preparação 16
Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com processos semelhantes aos da Preparação 7. 36 (1) 3-Tiocianatopropanoato de metilo (+)ESI-MS (m/z): 168 (M+Na)+ (2) Tiocianato de 4-hidroxibutilo RMN (200 MHz, CDC13, δ): 1, 69-1,79 (2H, m) , 1,9-2,03 (2H, m), 2,99-3,06 (2H, m), 3,68-3,74 (2H, m), 4,00 (1H, s), (3) Acetato de 4-tiocianatobutilo RMN (200 MHz, CDC13, δ): 1,77-2,07 (4H, m) , 2,10 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, t, J=6,1Hz).
Preparação 17
Dissolveu-se 3-tiocianatopropanato de metilo (2,00 g) em água (20 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Borbulhou-se cloro gasoso através da solução durante 1 hora a esta temperatura. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de água fria e éter dietilico e separou-se a fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por evaporação do solvente obteve-se 3- (clorossulfonil)propanoato de metilo (2,31 g) . 37 RMN (200 MHz, CDC13, δ): 3,06 (2H, t, J=8Hz) , 3,79 (3H, s), 4,01 (2H, d, J=8Hz).
Preparação 18
Dissolveu-se 3-(clorossulfonil)propanoato de metilo (2,31 g) em diclorometano (1,85 mL) e tetrahidrofurano (4,60 mL) e arrefeceu-se até -10°C.
Borbulhou-se amoníaco gasoso através da solução durante 1,5 horas a esta temperatura. Depois de se filtrar através de Celite, evaporou-se a mistura reaccional. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel eluindo com clorofórmio e metanol para se obter 3- (aminossulfonil)propanoato de metilo (1,80 g). RMN (400 MHz, CDC13, δ): 2.90 (2H, t, J=7.2Hz), 3.48 (2H, t, J=7.2Hz), 3.74 (3H, s), 4.94 (2H, s lg). (+)ESI-MS (m/z): 190 (M+Na)+
Preparação 19
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 17.
Acetato de 4-(clorossulfonil)butilo 38 RMN (200 MHz, CDCl3, δ): 1.79-1.93 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.07-2.23 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=7.7Hz), 4.14 (2H, t, J=6.1Hz).
Preparação 20
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 18.
Acetato de 4-(aminossulfonil)butilo (-)ESI-MS (m/z): 194 (M-H)'
Preparação 21
Adicionou-se gota a gota durante uma hora, a hidróxido de amónio (a 28 %, 80 mL), uma solução de cloreto de 4-bromo-2-fluorobenzenossulfonilo (10 g) em diclorometano (80 mL), a cerca de 0°C. Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional durante mais 2 à mesma temperatura. Separaram-se as fases. Lavou-se a fase aquosa com diclorometano. Lavou-se o conjunto das extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter 4-bromo-2- fluorobenzenossulfonamida (8,0 g) . (+)ESI-MS (m/z): 276 (M+Na)+
Preparação 22 39
Adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (a 60 %, 0,65 g) em N,N-dimetilformamida (22 mL) , uma solução de ciclohexanol (2,7 mL) em N,N-dimetilformamida (6 mL), ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzenossulfonamida (3 g) em N,N-dimetilformamida (13 mL) ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 1 hora e a 60°C durante 2 horas. Verteu-se a suspensão sobre uma mistura de gelo (35 mL) e uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 N, 35 mL), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente for 1 hora. Filtrou-se a mistura para se separar o precipitado e lavou-se este precipitado com água e com hexano. Secou-se o precipitado sob pressão reduzida para se obter 4-bromo-2- (ciclohexiloxi)benzenossulfonamida (3,6 g). (+)ESI-MS (m/z): 356 (M+Na)+
Preparação 23
Adicionou-se a uma solução de 4-bromo-2-(ciclohexil-oxi)-benzenossulfonamida (3,6 g) em 1,4-dioxano (35 mL) bis (pinacolato)diboro (3.0,g), diclorobis- (trifenilfosfina)paládio(II) (528 mg) e acetato de potássio (3,16 g), e agitou-se a mistura a 95°C durante 2 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se arrefecer até à 40 temperatura ambiente, verteu-se a mistura sobre salmoura e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um resíduo (6,4 g) . Adicionou-se a uma mistura do resíduo acima em acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL) , acetato de amónio (1,8 g) e periodato de sódio (5,0 g). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se o precipitado com acetato de etilo/metanol (a 9/1). Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de ácido clorídrico (0,5 N) e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (clorofórmio/metanol=95/5) para se obter ácido [4- (aminossulfonil)-3-(ciclohexiloxi)fenil]borónico (2,5 g) . (+)ESI-MS (m/z): 322 (M+Na)+
Preparação 24
Agitou-se a 80°C durante 2 horas uma mistura de [2-(4-bromofenil)etil] — [(2R)—2—(3-clorofenil) -2-hidroxietil]carbamato de terc-butilo (250 mg), ácido [4-[[[(3-hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-3-isopropoxifenil]borónico (228 mg), complexo de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (a 1:1, 67,3 mg), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (45,7 mg), N,N- 41 dimetilformamida (5 mL) e solução 2 N de carbonato de sódio (1,32 mL). Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, terminou-se a reacção pela adição de ácido cloridrico 1 N (2,64 mL) à mistura reaccional e retomou-se em acetato de etilo (20 mL) e água (20 mL) . Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (20 mL x 2) e com salmoura (20 mL) , e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma filtração seguida por uma evaporação permitiu obter uma espuma castanha que se submeteu a uma cromatografia sobre silicagel (eluente: hexano/acetato de etilo) para se obter [(2R)-2-(3-chlorofenil)-2-hidroxietil] [2—[4' — [ [ [ (3— hidroxipropil)sulfonil]amino]-carbonil]-3'-isopropoxi-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo (236 mg) sob a forma de um sólido amarelo pálido. (-)ESI-MS (m/z): 673 (M-H) "
Exemplo 2
Adicionou-se a uma solução de [(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] [2-[4'-[[[(3- hidroxipropil)sulfonil]amino]-carbonil]-3'-isopropoxi-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo (231 mg) em 1,4-dioxano (2,3 mL) , uma solução 4 N de ácido cloridrico gasoso em 1,4-dioxano (2,3 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Separaram-se os precipitados por filtração, lavaram-se com 1,4-dioxano, secou-se sob pressão reduzida para se obter o cloridrato de 4 ' -[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-N- 42 [(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida (158 mg) sob a forma de um sólido branco. RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,33 (6H, d, J=6,2Hz), 1,85-1,92 (2H, m) , 3,01-3,12 (3H, m) , 3,19-3,27 (3H, m) , 3, 49-3,55 (4H, m) , 4,74 (1H, t, J=5,lHz), 4,92-5, 04 (2H, m) , 6,37 (1H, d, J=4,0Hz), 7,34-7,49 (8H, m) , 7,70 (1H, d, J=8,1Hz), 7,74 (2 H, d, J=8,4Hz), 9,06 (2H, lg), 11,2 (1H, lg) . (-)ESI-MS (m/z): 573 (M-H)"
Exemplo 3
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 24.
Dicloridrato de N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-propoxi-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ) : 1,01 (3H, t, J=6,2Hz), 1,7-2,0 (4H, m) , 2,8-4,2 (12H, m) , 5,24 (1H, m), 7,1-7,4 (4H, m), 7,5-8,0 (4H, m), 8,36 (1H, m), 8,7-9,0 (2H, m) . ESI-MS (m/z): 542 (M+H)
Exemplo 4 43
Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 2. (1) Cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-de, δ) : 1,37 (6H, d, J=5, 9Hz) , 1,85· -1,92 (2 H, m), 3,10 (1H, dd, J=10 ,6, 12, 4Hz) , 3,27 (1H, dd, J=l,8, 12,4Hz), 3, 44 -3,57 ( 6H, m), 4,35-4,44 (2H , m) , 4,75 (1H, t, J=5,1Hz) 4 , 94-5,06-(2H, m) , 6,23 (1H, d, J=3, 7Hz), 7 ,12 (2H, d, J=8,8Hz) , 7,31- 7,44 (7 H, m) , 7,71 (1H, d, J=8,1Hz), 7, 75 (2 H, d, J=8, 8Hz), 9 ,21 (2H, lg), 11,0 (1H , lg) . (-)ESI-MS (m/z): 555 (M-H)" (2) Cloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,30-1,63 (6H, m) , 1, 69-1,77 (2H, m), 1,84-1,91 (2H, m) , 1,93-2,01 (2 H, m) , 3,10 (1H, dd, J=10,6, 12,4Hz), 3,27 (1H, dd, J=2,2, 12,4Hz), 3, 44-3, 58 (6H, m) , 4,35-4,43 (2 H, m), 4,74 (1H, t, J=5,lHz), 4,79- 44 4,85 (1Η, m) , 5,01-5,05 (1H, m) , 6,22 (1H, d, J=3,7Hz) , 7,12 (2 H, d, J=8,8Hz), 7,31-7,43 (7H, m) , 7,74 (1H, d, J=8,lHz), 7,75 (1H, d, J=8,8Hz), 9,20 (2 H, lg), 11,0 (1H, lg) (-)ESI-MS (m/z): 595 (M-H)" (3) Cloridrato de 3-ciclopentil-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-amino]etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-de, δ) : 1 O CD \—1 -1,71 (4 H, , m) , 1,77- 1, 91 (4H, m) , 1,99 -2,07 (2 H, m) , 3,08 -3,13 τ—1 m) , 3,25- 3,31 (2H, m) , 3, 44 -3, 47 (2 H , m) , 3, 51- 3, 57 (4H, m) , 4,34· -4,42 (2 H, m) , 4,78 (1H, 1—1 5, 01 -5, 05 (1H, m), 6,23 (1H , d, J=3, 7Hz) , 7,11 (2H, d, J =8,8Hz), 7,31- 7,46 (6H, m) , 7,53 (1H, dd, J=l, 5 , 8,1Hz), 7,62 (1H , d, J=l, 5Hz) , 7,70 (2 H, d, J= =8,8Hz), 9,06 (1H, ig), 9,21 (1H, 1—1 12,1 (1H, lg) . (-)ESI-MS (m/z) : 565 (M- Ή)- (4) Cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida 45 RMN (400 MHz, DMSO-de, δ) : 1,37 (6H, d, J=6,2Hz), 1,84-1,92 (2 H, m) , 3,12 (1H, dd, J=10,3, 12,4Hz), 3,28-3,31 (1H, m), 3,44 (2H, t, J=5,1Hz), 3,49-3, 57 (4H, m) , 4,34-4,42 (2H, m) , 4,74 (1H, t, J=5,1HZ) , 4, 94-5, 07 (2H, m) , 6,36 (1H, d, J=4,0Hz) , 7,12 (2H, d, J=8,8Hz), 7,33- 7,49 (6H, m) , 7,71 (1H, d, J=8,lHz), 7,76 (2H, d, J=8,8Hz), 9,12 (2H, lg), 11,1 (1H, lg) . (-)ESI-MS (m/z): 589 (M-H)' (5) Cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etoxi]-3-ciclopentil-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1, 60-1,70 (4H, m) , 1,77-1,91 (4H, m), 1, 99-2,06 (2H, m) , 3,12 (1H, dd, J=10,6, 12,4Hz), 3,27-3,31 (1H, m), 3,44 (2H, t, J=4,8Hz), 3,51-3,57 (4H, m) , 4,32-4,41 (2 H, m), 4,76 (1H, t, J=4,8Hz), 5, 02-5, 06 (1H, m) , 6,35 (1H, d, J=4,0Hz), 7,10 (2H, d, J=8,8Hz), 7,37-7,54 (6H, m), 7,62 (1H, d, J=l,5Hz), 7,70 (2 H, d, J=8,8Hz), 9,04 (2H, lg), 12,1 (1H, lg). (-)ESI-MS (m/z): 599 (M-H)" (6) Dicloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi- 46 2- (3-piridil)etil]amino]etoxi]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ) : 1,31-1,63 (6H, m), 1,69 -1,78 (2 H, m), 1,84- 1,91 (2H, m) , 1,93-2,00 (2 H, m) , 3,23-3,58 (8H, m) , 4,36-4,44 (2 H, m), 4,79 -4,85 (1H, m), 5,27 (1H, dd, J=2,9 , 9,5Hz), 6, 68 (1H, lg), 7,12 (2 H, d, J=8,8Hz), 7,34 (1H, dd, J=l, 5 , 8,1Hz), 7,40 (1H, d, J=1,5Hz) , 7,74 (1H, d, J=8,1Hz) , 7,75 (2 H, d, J=8,8Hz) , 7,86 (1H, dd, J=5, 5, 8,1Hz), 8,34 (1H, d, J=8,1Hz), 8,78 (1H, LO \—1 II •o T5 5,5Hz), 8,84 (1H, d, J=l, 5Hz) , 9,23 (1H, lg) (-)ESI-MS (m/z): 596 (M-H)" (7) Dicloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-(4- aminofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,30-1,63 (6H, m) , 1,71-1,76 (2H, m) , 1,84-1, 98 (4H, m), 3,00-3,12 (3H, m) , 3,16-3,26 (3H, m) , 4, 49-3, 58 (4H, m) , 3,73 (1H, s), 4,78-4,82 (1H, m) , 4, 97-4, 99 (1H, m) , 6,25 (1H, s) , 7,22-7,24 (2H, m) , 7,34-7,43 (6H, m) , 7,72-7,74 (3H, m) , 8,89 (1H, s lg) , 9,20 (1H, s lg), 9,57 (3H, lg), 11,2 (1H, s lg) 47 (-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)“ (8) Dicloridrato de 4[2—[[(2R)—2—(4— aminofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isobutil-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 0,87 (6H, d, J=6, 6Hz) , 1,79-1,91 (3H, m), 2,73 (1H, d, J=7, 0Hz) , 3,00-3,12 (3H, m), 3,16-3,26 (3H, m) , 3,51 -3,57 (4 H, m), 4,94 (1H, dd, J=2,2 , 9,9Hz), 6,25 (1H, lg), 7,22 (2H, d, J=8,1Hz) , 7,38 (2 H, d, J=8,1Hz) , 7,42 (2H, d, J=8,1Hz) , 7,53-7,61 (3H, m) , 7,70 (2 H, d, J=8,lHz), 8,88 (1H, lg), 9,17 (1H, lg), 9,48 (3H, lg), 12,1 (1H, lg) . (-)ESI-MS (m/z): 552 (M-H) (9) Dicloridrato de 4[2—[[(2R)—2—(4— aminofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]-3-ciclopentil-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO -d6, δ): 1,60-1,71 (4H, m) , 1,76- 1,91 (4H, m), 1,98-2,07 (2H, m) , 3,0-3,34 (7H, m) , 3,51-3,5,8 (4H, m), 4,96-4,99 (1H, m), 6,25 (1H, lg), 7,22 (2 H, d, J=8,lHz), 7,37-7,48 (5H, m) , 7,56 (1H, dd, J=l,5, 8,1Hz), 7,64 (1H, d, 17 = 1,5Hz) , 7,69 (2H, d, J=8,4Hz), 8,89 (1H, 48 lg), 9,18 (1H, lg), 9,51 (3H, lg) , 12,2 (1H, ig). (-)ESI-MS (m/z): 564 (M-H)' (10)Dicloridrato de 4[2—[[(2R)—2—(4— aminofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida. RMN (400 MHz, DMSO-de, 6) : τ—1 co T-1 CO co T-1 1 ( 6H, - m) , 1,69- -1,78 (2 H, m), 1,92- 2,01 (2 H, m) , 3, • 00 -3,27 (6H, m) , 3, 65- 3,85 (4H, m) , 6,27 (1H, ig), 7,29 (2 H, d, 1 r=8,4Hz) , 7,36 (1H, dd, J=1,5 r 8, 1Hz) , 7,39 (2 H, d, J=8,4Hz) , 7,42 (1H, r d, j= =1, 5Hz) , 7,45 (2H, d, J=8,4Hz) , 7,73 (2 H, r d, j= =8, 4Hz) , 7,78 (1H, d, J=8,1Hz), 8 ,95 (1H, ig), 9, 31 (1H, 1—1 9,86 (3H, \—1 \—1 I-1 tn 1—1 (1H, lg). (-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)" (11)Dicloridrato de 4[2—[[(2R)—2—(4— aminofenil)-2-hidroxietil]amino]-etoxi]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida. RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,31-1,63 (6H, m) , 1, 69-1,77 (2H, m), 1,84-1,91 (2H, m) , 1,93-2,00 (2H, m) , 3,04-3,30 (4H, m) , 3, 49-3, 58 (4H, m) , 49 4,35- 4,44 (2H, m) , 4,79- 4,85 (1H, m) , 5, 04 (1H, dd, J =2,2, 10,3Hz), 6,27 (1H, lg), 7,12 (2H :, d, J=8,8Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1Hz), 7,34 (1H, dd, J=l, 5 , 8,1Hz), 7,41 (1H, d, J=1,5Hz) , 7,45 (2H, d, J= ;8,1Hz) , 7, . 74 (1H, d, J=8,1Hz,), 7,75 (1H, d, J= 8,4Hz), 9, 03 (1H, lg), 9,31 (1H, ig), 9,79 (3Η, lg), 11,1 (1H-, lg). (-)ESI-MS (m/z): 610 (M-H)' (12)Dicloridrato de 4[2—[[(2R)—2—(4—
Aminofenil)-2-hidroxietil]amino]-etoxi]-3-ciclopentil-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida. RMN (400 MHz, DMSO d6 r δ) : 1,60-1 .,71 (4H, m) , 1,76- -1, 91 (4H, m) , 1,98 -2,07 (2H, m) , 3, 05- -3, 35 (5H, m) , 3,51- -3,58 (4H, m) , 4,33-' 3, 42 (2 H, m) , 5, 02 (1H, dd, J=2, 2, : L0,3Hz), 6, 25 (1H, ig), 7,11 (2H, d, J=8,8Hz), 7,24 (2H, d, J=7,7Hz), 7,42- -7,46 (3H, m) , 7,53 (1H, dd, J =1,5 >, 8,1Hz) , 7, 62 (1H, d, J=l,5Hz), 7,70 (2 H, d, J=8,8Hz), 8, 99 (1H, lg) , 9,23 (1H, lg), 9, 54 (3 H, ig), 12,1 (1H, lg). (-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)" (13)Dicloridrato de 4' — [2—[[ (2R)—2—(3 — aminofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil] -3- 50 (ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida. RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ) : 1,30- 1,63 (7H, m) , 1, 68 -1,77 (2 H, m), 1,84 -1,91 (2 H, m) , 1, 92- 1,99 (2 H, m) , 2,95- 3,28 (6H, m) , 3,49- -3, 56 (4H, m) , 4,81 (1H, heptuplete, J=4, 0Hz) , 5, 04 (1H, dd, J=2, 2, 10 , 3Hz) co co (1H, lg), 7,20 (1H, d, J=8, 1Hz) , 7,28- -7,46 (7H , m) , 7,72- -7,74 (3H, m) , 8, 97 (1H, ig), 9,38 (1H, lg), 9 , 88 (3 H, ig), 11,2 (1H, lg). (-)ESI-MS (m/z) : 594 (M- -ΗΓ (14)Dicloridrato de 3-(cicloheptiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida. RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,43-1,61 (6H, m) , I, 64-1,73 (2 H, m), 1,76-1,91 (4H, m), 2,00-2,09 (2H, m) , 3,04-3,42 (4H, m) , 3, 49-3, 56 (4H, m) , 4,93-4, 98 (1H, m) , 5,25 (1H, dd, J=2,9, 9,2Hz), 6,72 (1H, lg), 7,34-7,36 (2H, m) , 7,40 (2H, d, J=8,1Hz) , 7,72 (1H, d, J=7,7Hz), 7,74 (2H, d, J=8,1Hz), 7,90 (1H, dd, J=5,5, 8,1Hz), 8,38 (1H, d, J=7,7Hz) , 8,80 (1H, dd, J=l,5, 5,5Hz), 8,86 (1H, d, J=1,5Hz) , 9,16 (1H, lg) , 9,31 (1H, lg) , II, 2 (1H, s lg). 51 (-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)' (15) Cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-(6-Cloro-3-piridil)-2-hidroxietil]-amino]etil] -3-(ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,24-2,02 (8H, m) , 3, 02-3, 54 (6H, m) , 3,67 (2H, t, J=6,0Hz), 3,84 (2H, t, J=5,8Hz), 4,76-4,87 (1H, m) , 5,08-5,16 (1H, m) , 6,48 (1H, s lg) , 7,32-7,44 (4H, m) , 7,57 (1H, d, J=8,5Hz), 7, 67-7, 80 (3H, m) , 7,91 (1H, dd, J=2,3, 8,0Hz) , 8,46 (1H, d, J=2,0Hz), 9,07 (1H, s lg), 9,31 (1H, s lg), 11,10 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 600 (M-H)- (16) Cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-N-[(3- hidroxipropil)sulfonil]-3-isobutoxi-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,04 (6H, d, J=7,0Hz) , 1,80-1, 94 (2H, m), 2,03-2,17 (1H, m), 2,99-3, 30 (6H, m), 3,46-3,59 (4H, m) , 4,03 (2H, d, J=6,0Hz), 4,74 (1H, t, J=5,0Hz), 4,96-5,05 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=3,5Hz), 7,30-7,41 (9H, m) , 7, 67-7,77 (3H, m), 9,16 (1H, s lg) . 52 (-)ESI-MS (m/z): 553 (M-H) (17)Cloridrato de 3-ciclopentil-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,59-2,10 (10H, m) , 2,99-3, 30 (7H, m), 3,18-3,61 (4H, m), 4,73-4,81 (1H, m) , 4,95-5, 04 (1H, m) , 6,23 (1H, d, J=4,0Hz) , 7,32-7,58 (9H, m) , 7,64-7,71 (3H, m), 8,91 (1H, s lg) , 9,24 (1H, s lg) , 12,15 (1H, s lg) . (-)ESI-MS (m/z): 549 (M-H)" (18) Dicloridrato de 3-(ciclohexilamino)-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-de, δ) : 1,26-1,89 (12 H , m) , 3, 00- -3, 71 (9H, m) , 4,35-4, 43 (2 H, m), 5, 03 (1H, d, J = 7, 5H z) , 6 ,82 (1H , d, J=8,5Hz), 6,94 (1H, s) f 7,10 (2 H, d, J=8, 5Hz) , 7,25-7,49 (5H, - m) , 7, 70 (2 H, d, J=8, 5Hz) , 7, 81 (1H, d, J=8, 5Hz) , 9, 00 (1H, s lg) , 9 ,26 i ;ih, s lg) . (-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H) 53 (19) Cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil] amino]etoxi]-N-[(3- hidroxipropil)sulfonil]-3-(isopropilthio)-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz , DMSO-d, 0 f δ) : 1 ,25 (6H, d, J= :6, 5Hz) , 1 LO oo T-1 05 05 τ—1 (2 H, m) , , 3 ,11- 3,72 (9H, m) , 4, 32-4,45 (2 H, m) , 4, ,75 (1H, s íg), . 5,03 (1H, d, J= :10Hz) , 6,22 (1H, d, J=3, 5Hí 0 , 7,12 (2 H, d, J= :8,5Hz) , 7,31- -7,43 (5 H, m) , , 7 , 53- 7, 62 (2 H, m) , 7, 71-7,75 (3H, m) , 9 ,00 (1H, , s lg) , 9,2i δ (1H , s lg), 12,11 (1H, s lg). (-)ESI-MS (m/z): 571 (M-H)" (20) Cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-(isopropilthio)-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,25 (6H, d, J=6,5Hz), 1,85-1, 99 (2 H, m) , 2,96-3,27 (6H, m) , 3, 50-3, 72 (5H, m), 4,75 (1H, s lg) , 4,99 (1H, d, J=10Hz), 6,35 (1H, d, J=4Hz), 7,34-7,52 (6H, m) , 7,54-7, 67 (2 H, m), 7,67-7,81 (3H, m), 8,87 (1H, s lg), 8,98 (1H, s lg), 12,13 (1H, s lg). (-)ESI-MS (m/z): 589, 591 (M-H)' 54 (21) Cloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]propil]-N-[ (3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO- dg, δ) : 1,28- -1, 65 (6H, , m) , 1, 67-1,79 (2 H, m) , 1 ,83- -2,11 (6H, m) , 2, 72 (2 H, t, J=7,60Hz), 2 ,94-3 ,04 (3H, m) , 3,11- -3, 19 (1H, m) , 3,47- 3,59 (4H, m) , 4,74 (1H, , t, J= =4, 8Hz) , 4, 77-4,85 (1H, m) , t 1, 93 -5,0 (1H, m) , 6, 18 (1H, d, J=3, 6Hz) , 7, .23-7, 44 (9H, m) , 7, 67- 7, 76 (3H, m) • (- )ESI-MS (m/z) : 593 (M- H) " (22) Cloridrato de 4 ' - [3-[ [(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]propil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,37 (6H, d, J=6,0Hz), 1,83-1,93 (2H, m) , 1,95-2,09 (2H, m) , 2,72 (2 H, t, J=8,0Hz), 2,93-3, 05 (3H, m), 3,10-3,19 (1H, m) , 3, 47-3, 60 (4H, m) , 4,75 (1H, t, J=5,20Hz), 4,91-5,03 (2H, m) , 6,18 (1H, d, J=4Hz); 7,29=7,44 (9H, m), 7,67-7,73 (3H, m). (-)ESI-MS (m/z): 553 (M-H)" 55 (23) Cloridrato de 4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]propil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isobutil-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0,87 (6H, d, J=6,4Hz), 1,79-1,93 (3H, m) , 1,95-2,08 (2H, m) , 2,65-2,77 (4H, m), 2,93-3, 04 (3H, m), 3,09-3,19 (1H, m) , 3,47-3,59 (4H, m) , 4, 70-4,82 (1H, m) , 4,91-5,01 (1H, m), 6,14-6,21 (1H, m), 7,27-7,43 (7H, m), 7,50-7, 69 (5H, m), 12,11 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 551 (M-H)" (24) Cloridrato de 3-ciclopentil-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-amino]propil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,52-2,20 (12H, m) , 2,71 (2H, t, J=7,53Hz), 2,87-3, 29 (5H, m) , 3,45-3,66 (4H, m) , 4, 69-4,86 (1H, m) , 4,89-5, 05 (1H, m) , 6,18 (1H, d, J=4,02Hz), 7,25-7,70 (12 H, m) . (-)ESI-MS (m/z): 563 (M-H)' (25) Dicloridrato de 4' — [3—[[ (2R)—2—(4 — amihofenil)-2-hidroxietil]amino]-propil]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida 56 RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,28-1, 64 (6H, 1, 67-1,79 (2H, m), 1,82-2,11 (6H, m) , 2,72 t, J=7,6Hz) , 2,89-3,19 (4H, m) , 4,76-4,86 m), 4,95-5,04 (1H, m) , 7,23-7,50 (8H, m), ] 7,78 (3H, m). (-)ESI-MS (m/z): 608 (M-H)" (26) Dicloridrato de 4'—[3—[[(2R)—2 aminofenil)-2-hidroxietil]amino]-propil]-3-ciclopentil-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,41-1,71 (4H, 1,75-1,93 (4H, m), 1,96-2,10 (4H, m), 2,71 t, J=7,32Hz), 2,92-3,04 (3H, m) , 3,07-3,19 m), 3,26-3,36 (1H, m), 3,49-3,60 (4H, m), l 5,01 (1H, m) , 7,23-7,58 (8H, m) , 7,60-7,71 m) . (-)ESI-MS (m/z): 578 (M-H)' (27) Cloridrato de 4'-[3-[[(2R)-2 clorofenil)-2-hidroxietil]-amino]propil]-N-[ hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4- bifenilcarboxamida m) , (2 H, (1H, , 65- -(4- m) , (2 H, (1H, , 95-(3H, -(3- (3- 57 RMN (400 MHz, DMSO-de r δ) : 1,37 ( 6H, d, J= :5, 9Hz) , \—1 1 co \—1 ,93 (2 H, m) , 1,95 1 O ( 2H, m) , 2, 72 (2H, t, J=7 ,5Hz), 2 ,91 -3,07 (3H, m) , 3 ,14- 3, 24 (1H, m) , 3, 49-3,58 (4H , m) , 4,92- 5, 03 (2 H, m) f 6,33 (1H, s ig), 7, 32- 7,52 (8 H, m) , 7 1 co 7, 73 (3H, m), 11, - 21 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 587 (M-H)" (28) Dicloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4’-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridil)etil]amino]propil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSC ) dê, δ) : 1,28- LO \—1 1 ( 6H, m) , 0- τ—1 -1,79 (2H, m) , 1,81 -2,13 (6H, m) , 2, 73 (2 H, t, j =1,68Hz), 2,90- 3,05 (2H, m) , 3,10- -3, 23 (1H, m) , 3,27- 3,38 (1H, m) , 3,47- 3, 60 (4H, m) , L- 1,76- 4,86 (1H, m) , 5,22- 5,30 (1H, m) , 7,32- -7, 44 (4H, m) , 7,67- 7,76 (3H, m) , 7, 91- -7, 98 (1H, m ) , 8,44 (1H, d, J =8,05Hz), 8,79 CT3 CO co 1 (2 H, m) , 11 ,2 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)' (29) Dicloridrato de N—[(3— hidroxipropil)sulfonil]-4’-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridil)etil]amino]propil]-3-isobutoxi-4-bifenilcarboxamida 58 RMN (400 MHz, DMSO-d6; δ): 1,04 (6H, d, J=7Hz) , I, 83-1,91 (2 H, m), 1,99-2,13 (3H, m), 2,73 (2H, t, J=7,5Hz) , 2, 95-3, 03 (2H, m) , 3,12-3,22 (1H, m) , 3,28-3,37 (1H, m) , 3, 47-3, 58 (4H, m) , 4,03 (2 H, d, J=6,2Hz), 5,23-5,28 (1H, m), 7,33-7,39 (4H, m) , 7, 67-7,74 (3H, m) , 7,91-7,97 (1H, m) , 8,43 (1H, d, J=8Hz) , 8,79-8,89 (2H, m) , II, 21 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 568 (M-H)" (30) Dicloridrato de N—[ (3 — hidroxipropil)sulfonil]-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]propil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,37 (6H, d, J=6Hz) , 1,81-2,11 (4H, m) , 2,73 (2H, t, J=7,3Hz), 2,9- 3,41 (4H, m), 3,46-3,61 (4H, m), 4,91-5,05 (1H, m), 5,19-5,31 (1H, m) , 7,31-7,43 (4H, m), 7,66- 7,76 (3H, m) , 7,89-7,99 (1H, m) , 8,44 (1H, d, J=8Hz), 8,78-8,89 (2H, m), 11,2 (1H, s). (-)ESI-MS (m/z): 554 (M-H)'
Preparação 25 59
Adicionou-se a uma solução de [2-[4[[[4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoil]amino]sulfonil] -3'- (ciclohexiloxi)-4-bifenilil]etil][(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]carbamato de terc-butilo (110 mg) em acetato de etilo (1 mL), uma solução de gás clorídrico em acetato de etilo (4 N, 1 mL) , à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 6 horas. Filtrou-se a mistura para se recolher o precipitado e lavou-se o precipitado com acetato de etilo/hexano (a 1:1). Secou-se o precipitado sob pressão reduzida para se obter o dicloridrato de 4-amino-N-[[3-(ciclohexiloxi)-4'-[2-[[ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil]-amino]etil]-4-bifenilil]sulfonil]butanamida (,85 mg). RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,25-1, 98 (12H, m) , 2,36 (2H, t, J=7,3Hz) , 2, 64-2, 77 (2H, m) , 2, 99-3,28 (6H, m) , 4,76-4,85 (1H, m) , 4,97-5, 07 (1H, m) , 6,24 (1H, d, J=4,0Hz) , 7,3-7,43 (9H, m) , 7,73 (2H, d, J=8,5Hz), 7,88 (1H, d, J=8,0Hz) , 7,98 (2H, s lg) , 8,98 (1H, s lg) , 9,41 (1H, s lg), 11,94 (1H, s lg). (-)ESI-MS (m/z): 578 (M-H)"
Exemplo 5
Obtiveram-se os seguintes compostos de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 25. 60 (1) Cloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxi-3-metilbutil)-sulfonil]-4.' — [2 —[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-amino]etil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO-dÊ δ) : 1,11 (1H, s\ >, 1, r 12- 2,0 (12H, m), 2,98-3, 06 (2 H, m) , 3,15- -3 ,42 (6H, m) , 3,51- -3,57 (2H, m) , 4,55 (1H, s) , 4 ,75- 3,82 (1H, m) , 'vt1 CJt 1 \—1 CJt (1H, m) , 6,21 (1H, d, τ—1 II *~D 7Hz) , 7,3-7,42 (10H, m) , 7,73 (2 H, d, II •"D 1Hz) . (-)ESI-MS (m/z): 607 (M-H)" (2) Cloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[(4-hidroxibutil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida RMN (400 MHz, DMSO- 'dê, δ) ; 1.32- 2.00 (14H, m) , 1 O ΓΟ -3.65 (10H, m) , 4.02 l ;ih , t, J=6.1Hz), 4 .78- 4.82 (1H, m) , 4.99· - (1H, d, J=9, . 4Hz), 6.2- 6.23 (1H, m) , 7.3-7 .41 (10H, m) , 7.7 -7.74 (2 H, m) , 8.88 (1H, s lg) , 9. 21 (1H, s lg) (-)ESI-MS (m/z): 593 (M-H)
Exemplo 6
Agitou-se uma mistura de acetato de 3-[[[[4'-[2-[(terc-butoxicarbonil')-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- 61 hidroxietil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]carbonil]amino]sulfonil]-propil (269 mg) em solução metanólica de gás clorídrico (a 10 %, 2,7 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e recristalizou-se o resíduo a partir de etanol aquoso (a 50 %) para se obter o cloridrato de 4'-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida (161 mg). RMN (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,23-2,03 (12H, m) , 2,98-3,32 (6H, m) , 3,36-3,61 (4H, m) , 4,72-4,89 (1H, m) , 5,04 (1H, d, J=8,0Hz), 6,41 (1H, s lg,), 7,33-7,48 (8H, m) , 7,67-7,82 (3H, m), 8,96 (1H, s lg), 9,28 (1H, s lg), 11,17 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 613 (M-H)'
Exemplo 7
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 6.
Cloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-4'-[2-[[(2R)-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida RMN (200 MHz, DMSO-de, δ) : CTi \—1 1 oh co I-1 (12H, m), 3, 00-3,27 (6H, m) , 3,48-3,59 (4H, m) , 4,65-4,88 (2H, m) , 62 5,03 (1Η, d, J=9,5Hz), 6,36 (1H, d, J=3,5Hz), 7,11-7,51 (8H, m) , 7, 68-7,79 (3H, m), 9,44 (2H, s lg). (-)ESI-MS (m/z): 597 (M-H)'
Preparação 26
Agitou-se a 130°C durante 3,5 horas uma mistura de ácido 3-piridinassulfónico (10,0 g) , pentacloreto de fósforo (13,1 g) e cloreto de fosforilo (10,0 mL) . Evaporou-se a solução e diluiu-se com acetona. Evaporou-se a solução e verteu-se o resíduo sobre água (200 mL) e éter di-isopropílico (400 mL). Separou-se a fase orgânica, lavou-se duas vezes com salmoura, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se a solução, recobriu-se com hexano (20 mL) e adicionou-se-lhe gota a gota, sob agitação, uma solução de gás clorídrico em acetato de etilo (4 N, 20 mL). Recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se para se obter cloridrato de cloreto de 3-piridinassulfonilo (9,49 g) . RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 8,12 (1H, dd, J=5, 8Hz), 8,72 (1H, dd, J=l,8, 3Hz), 8,95 (1H, d, J=5,5Hz), 8,99 (1H, d, J=lHz), 14,25 (1H, s lg) .
Preparação 27 63
Adicionou-se gota a gota a 0°C, a uma suspensão de cloridrato de cloreto de 3-piridinassulfonilo (5,00 g) em acetona (8,5 mL), uma solução aquosa de amoníaco (a 28 %, 8,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou-se a solução e verteu-se sobre água (ca. 10 mL), acetato de etilo (100 mL) e tetrahidrofurano (100 mL). Lavou-se a fase orgânica duas vezes com salmoura e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo (90 mL) e metanol (10 mL). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, evaporou-se e cristalizou-se em hexano e acetato de etilo para se obter 3-piridinassulfonamida (3,45 g) . (+)ESI-MS (m/z): 159 (M+H)+
Preparação 28
Adicionou-se a cloroacetonitrilo (20,8 mL) uma suspensão de sulfito de sódio (41,7 g) em água (40 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporou-se a mistura e diluiu-se com metanol. Diluiu-se esta mistura com metanol e tolueno, evaporou-se e cristalizou-se a partir de etanol. Secou-se o sólido resultante a 60°C para se obter cianometanossulfonato de sódio (53,5 g). (-)ESI-MS (m/z): 120 (M-Na)"
Preparação 29 64
Agitou-se uma mistura de cianometanossulfonato de sódio (15,0 g), pentacloreto difosfórico (21,8 g) e cloreto de fosforilo (27,0 mL) a 70°C sob azoto durante 3 horas. Separou-se o sólido por filtração, e evaporou-se a solução para se obter cloreto de cianometanossulfonilo (8,66 g) sob a forma de um óleo em bruto. Utilizou-se este composto na reacção seguinte, sem purificação adicional.
Preparação 30
Fez-se borbulhar amoníaco gasoso através de uma solução de cloreto de cianometanossulfonilo em bruto (8,66 g) em diclorometano (52,0 mL) e tetrahidrofurano (13,0 mL), a menos de 10°C durante 1 hora, sob agitação. Separou-se um sólido castanho por filtração, e eluiu-se com metanol. Evaporou-se a solução e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de silicagel para se obter 1-cianometanossulfonamida (1,36 g). (-)ESI-MS (m/z): 119 (M-H)'
Preparação 31
Adicionou-se a uma solução de ácido 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]-3-(isopropiltio)-4-bifenilcarboxílico (500 mg) em N,N-dimetilformamida (5 mL), N,N'-carbonildi-imidazole (157 mg), e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionaram-se à 65 mistura 3-piridinassulfonamida (153 mg) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (145 yL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre ácido clorídrico 0,1 N e acetato de etilo, e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obter [2-[3'- (isopropiltio)-4'-[[(3-piridilsulfonil)amino]carbonil]-4-bifenilil]-etil][(2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-etil]carbamato de terc-butilo (613 mg). (-)ESI-MS (m/z): 758 (M-H)"
Obtiveram-se os compostos seguintes, da Preparação 32 à Preparação 34, de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 31.
Preparação 32 [2- [4 ' - [ [ [ (Cianometil)sulfonil]amino]-carbonil] -3'- (isopropiltio)-4-bifenilil]etil] [(2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]carbamato de terc-butilo (-)ESI-MS (m/z): 720 (M-H)'
Preparação 33 66 [(2R)-2-[[terc-Butil(dimetil)silil]oxi]-2- (3-piridil)etil][2-[3'-(ciclohexiloxi)-4'-[[(3-piridilsulfonil)amino]carbonil]-4-bifenilil]etil]-carbamato de terc-butilo (-)ESI-MS (m/z): 813 (M-H)-
Preparação 34 [(2R)-2-[[terc-Butil(dimetil)silil]oxi]-2-(3-piridil)etil][2-[4'-[[[(cianometil)sulfonil]amino]-carbonil]-3'-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo (-)ESI-MS (m/z): 776 (M-H)“
Preparação 35
Adicionou-se a uma solução de [(2R)—2—(3— clorofenil)-2-hidroxietil][2-[(4-iodofenil)amino]etil]-carbamato de terc-butilo (200 mg), ácido [3- (ciclohexiloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil]-borónico (193 mg), e fosfato de potássio (246 mg) em etanol (1,5 mL), acetato de bis(diciclohexilamina)-paládio (II) (32,9 mg), e agitou-se a mistura a 60°C durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se aquecer a 80°C, agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 3 horas. Adicionaram-se a esta mistura ácido [3-(ciclohexiloxi)-4- (metoxicarbonil)fenil]borónico (107 mg) e acetato de 67 bis(diciclohexilamina)paládio(II) (10,9 mg), e agitou-se a mistura a 80°C durante 3 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e filtrou-se através de um bolo de celite. Lavou-se o filtrado com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma filtração seguida por uma evaporação sob pressão reduzida permitiram obter-se o produto pretendido que se purificou por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente: hexano/acetato de etilo=l/6 a 1/2), para se obter 4' -[[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (130 mg) sob a forma de um sólido branco. (+)ESI-MS (m/z): 623 (M+H)+, 646 (M+Na)+
Preparação 36
Adicionou-se a uma solução de 4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (125 mg) em metanol (1,750 mL) e tetrahidrofurano (0, 900 mL) , uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (1,05 mL), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 dia. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (0,900 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo acetato de etilo 68 (40 mL) e água (20 mL). Ajustou-se o valor do pH a 5,70 por adição de ácido clorídrico 0,1 N e lavou-se a fase orgânica que se separara com água e com salmoura, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma filtração seguida por uma evaporação sob pressão reduzida permitiram obter-se o ácido 4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxílico (123 mg) sob a forma de uma espuma amarela. (-)ESI-MS (m/z): 607 (M-H)'
Preparação 37
Adicionou-se a uma solução de 4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-(3-clorofenil) -2-hidroxietil]amino]-etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (125 mg) em metanol (1,750 mL) e tetrahidrofurano (0, 900 mL) , uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (1,05 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 dia. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio solução (0.900 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo acetato de etilo (40 mL) e água (20 mL) . Ajustou-se o valor do pH a 5,70 por adição de ácido clorídrico 0,1 N e lavou-se a fase orgânica que se separou com água e com salmoura, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma filtração seguida por uma 69 evaporação permitiu obter ácido 4 ' - [ [2-[(terc-butoxicarbonil) [(2R)-2-(3-clorofenil) -2-hidroxietil]amino]etil]amino]-3-(ciclohexiloxi) -4-bifenilcarboxílico (123 mg) sob a forma de uma espuma amarela. (+)ESI-MS (m/z): 597 (M+H)\ 620 (M+Na)+
Preparação 38
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 36. Ácido 4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3- clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-3-isobutoxi-4-bifenilcarboxílico. (-)ESI-MS (m/z): 582 (M-H)
Preparação 39
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (1,94 g) em N,N-dimetilformamida (97 mL), carbonato de potássio (1,43 g) e iodometano (0,514 mL), à temperatura ambiente e sob azoto, e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 3,5 horas. Verteu-se a mistura resultante sobre água e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com água por três vezes e com 70 salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silicagel (hexano/acetato de etilo=10/l a 5/1) para se obter 6-bromo-l-isopropil-lH-indole-3-carboxilato de metilo (1,9 g). (+)ESI-MS (m/z): 318, 320 (M+Na)+
Preparação 40
Adicionaram-se a uma solução de 6-bromo-2-naftoato de metilo (5,0 g) em 1,4-dioxano (50 mL) 4,4,4^4^5,5,5^51 -octametil-2,2 ' -bi-1,3, 2-dioxaborolano (5,3 g), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,3 g) e acetato de potássio (4,6 g) à temperatura ambiente e sob azoto, e agitou-se a mistura a 90°C durante 2 horas. Verteu-se a mistura resultante sobre água e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente: clorofórmio) para se obter 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-naftoato de metilo (3,6 g). (+)ESI-MS (m/z): 313 (M+H)+
Preparação 41 71
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 40. l-Isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indole-3-carboxilato de metilo (+)ESI-MS (m/z): 366 (M+Na)+
Preparação 42
Adicionaram-se a uma solução de [2—(4 — bromofenil)etil]-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]carbamato de terc-butilo (560 mg) e 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-naftoato de metilo (461 mg) em N,N-dimetilformamida (5,6 mL), complexo de dicloreto de [1',1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]- paládio (II) com diclorometano (151 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (102 mg) e carbonato de sódio 2 M (2,0 mL) , à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura a 80 °C durante 4 horas. Verteu-se a mistura resultante sobre água e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se sucessivamente a fase orgânica três vezes com água, e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (hexano/acetato de etilo=2/l) para se obter 6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]etil]fenil]-2-naftoato de metilo (514 mg) . 72 (+)ESI-MS (m/z): 582, 584 (M+H)+
Preparação 43
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 42. 6-[4-[2-[(terc-Butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]fenil]-1-isopropil-lH-indole-3-carboxilato de metilo (+)ESI-MS (m/z): 613, 615 (M+Na)+
Preparação 44
Adicionaram-se a uma solução de 6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil) [ (2R)-2- (3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]fenil]-l-isopropil-lH-indole-3-carboxilato de metilo (340 mg) em diclorometano (5 mL) , 3,4-dihidro-2H-pirano (0,105 mL) e uma quantidade catalítica de p-toluenossulfonato de piridínio, à temperatura ambiente e sob azoto, e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 12 horas. Verteu-se a mistura resultante sobre água e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se sucessivamente a fase orgânica com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre 73 silicagel (hexano/acetato de etilo=4/l) para se obter 6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]fenil]-1-isopropil-lH-indole-3-carboxilato de metilo (310 mg). (+)ESI-MS (m/z): 697 (M+Na)+
Preparação 45
Agitou-se uma mistura de 6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil) -[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]etil]-fenil] -2-naftoato de metilo (105 mg) com hidróxido de sódio 1 N (0,375 mL) em 1,4-dioxano (1 mL) à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se à mistura resultante ácido clorídrico 1 N (0,375 mL) e clorofórmio-metanol (a 5:1). Separadas as fases, secou-se a orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (clorofórmio/metanol=10/l) para se obter o ácido 6-[4-(2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]fenil]-2-naftóico (100 mg) . (-)ESI-MS (m/z): 544, 546 (M-H)
Preparação 46
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 45. 74 Ácido 6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]-etil]fenil]-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (-)ESI-MS (m/z): 659, 661 (M-H)"
Preparação 47
Adicionou-se 1,1'-carbonildi-imidazole (35 mg) à temperatura ambiente e sob azoto, a uma solução de ácido 6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)—2—(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-amino]etil]fenil]-1-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (131 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL), e agitou-se a mistura a essa mesma temperatura durante 2,5 horas. Adicionaram-se então a esta mistura metanossulfonamida (46 mg) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (72 mg), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura a 60°C durante 10 horas. Verteu-se a mistura resultante sobre ácido clorídrico 0,1 N e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com ácido clorídrico 0,1 N por três vezes, e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (clorofórmio/metanol=200/l a 100/1) para se obter [(2R)-2-(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-etil][2-[4-[l-isopropil-3-[[(metilsulfonil)amino]- 75 carbonil]-lH-indol-6-il]fenil]etil]carbamato de terc-butilo (134 mg). (-)ESI-MS m/z: 736, 738 (M-H)"
Preparação 48
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 47.
Acetato de 3-[[[[6-[4-[2-[(terc- butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]-etil]fenil]-1-isopropil-lH-indol-3-il]carbonil]amino]-sulfonil]propilo (+)ESI-MS (m/z): 846 (M+Na)+
Preparação 49
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 37. 4'-[2-[(terc-Butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,17-1,98 (10H, m) , 1,27 (9H, s), 2,65-2,81 (2H, m) , 3,10-3,55 (4H, m) , 3,79 76 (3Η, s), 4,60-4,85 (2H, m) , 5,61-5,68 (1H, m) , 7,22-7,72 (9H, m), 8,44-8,49 (2H, m). (+)ESI-MS (m/z): 575 (M+H)+
Preparação 50
Adicionaram-se a um solução de 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo em N,N-dimetilformamida, imidazole e terc-butildimetilclorossilano, à temperatura ambiente. Depois agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos e a 35°C durante 3,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre ácido clorídrico 0,05 N à temperatura ambiente. Extraíram-se os produtos com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obter 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (11,22 g). RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0,15 (3H, s) , 0,00 (3H, s), 0,81 (9H, s), 1,31-1,38 (9H, s) , 1,20-1, 30 (10H, m), 2,73-2,80 (2H, m), 3,25-3, 43 (4H, m) , 3,38 (3H, s), 4,50-4,80 (1H, m), 4,85-5,11 (1H, m) , 7,20-7,71 (9H, m) , 8,47-8,52 (2H, m). 77 (+)ESI-MS (m/z): 689 (M+H)+
Preparação 51
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 36. Ácido 4[2-[(terc-butoxicarbonil) [(2R)-2-[[terc-butil-(dimetil)silil]oxi]-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilico. RMN (200 MHz, DMSO -d6, δ) : -0,14 (3H, s), 0,01 (3H, s) , 0,82 (9H, s) , 1,32- 1,39 (9h, m) , 1,21-1,99 (10H, m) , 2,48- -2,77 (2 H, m) , 3,25- 3, 43 (4H, m), 4,58-1,65 (1H, m) , 4,90- -5,20 (1H, m) , 7,20- 7, 41 (5H, m) , 7,58-7,78 (4H, m) , 8,47- 8,52 (2H, m) . (+)ESI-MS (m/z): 675 (M+H)+
Preparação 52
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 36. Ácido 3-[[[[4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi, ]-2-(3-piridil)etil]amino]-etil]-3- (ciclohexiloxi)-4-bifenilil]carbonil]-amino]sulfonil]propiónico. 78 RMN (200 MHz, DNSO-de, δ) : -0,13 (3H, s), 0,00 s), 0,82 (9H, s), 0,82-1,13 (9H, m) , 1,13-1,80 (10H, 1,91-1,99 (2H, m) , 2,70-2,78 (4H, m) , 3,25-3,34 (2H, 3,74-3,78 (2H, m), 4,75-4,78 (1H, m) , 4,90-5,02 (1H, 7,25-7,42 (5H, m) , 7,64-7,76 (4H, m) , 8,49-8,52 (2H, (-)ESI-MS (m/z): 808 (M-H)"
Preparação 53
Adicionou-se a uma solução de [(2R)-2-[[terc-butil- (dimetil)silil]oxi]-2-(3-piridil)etil] [2— [4' — [[[(cianometil)sulfonil]amino]carbonil]-3'-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo, (52,9 mg) em sulfóxido de dimetilo (1,0 mL), carbonato de potássio (28,3 mg), e solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 %. Depois de se agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, adicionou-se ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional. Extraíram-se os produtos com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol=95/5) para se obter o [2—[4' — [ [ [ (2— amino-2-oxoetil)sulfonil]amino]-carbonil]-3'-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]etil][(2R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-2-(3-piridil)etil]-carbamato de terc-butilo (30,0 mg). 79 (-)ESI-MS (m/z): 793 (M-H)'
Preparação 54
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 37. 4[2-[(terc-Butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo. RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,43 (9H, s) , 1,20-2,00 (10H, m) , 2, 64-2, 98 (2H, m), 3,02-3, 65 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,38-4,48 (1H, m) , 4,84-4,91 (1H, m) , 7,12-7,52 (10H, m), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz). (+)ESI-MS (m/z): 631 (M+Na)+
Preparação 55
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 50. 4'-[2-[(terc-Butoxicarbonil)[(2R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-2-(3-clorofenil)etil]amino]-etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo. 80 RMN (200 MHz, DMSO-de, δ): -0,11 (3H, s) , 0,10 (3H, s), 0,87-0, 90 (9H, m) , 1, 39-1, 45 (9H, m) , 1,35-2,00 (10H, m) , 2, 72-3, 89 (6H, m) , 3,89 (3H, s) , 4,40-4,43 (1H, m) , 5, 03-5, 07 (1H, m) , 7,12-7,38 (8H, m) , 7,4-6-7,50 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz). (+)ESI-MS (m/z): 744 (M+Na)+
Preparação 56
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 36. Ácido 4'-[-2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2- [[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-2- (3-clorofenil)etil]amino]-etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilico. RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ) : -0,13 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, S), 1,30-1,34 (9H, m), 1,21-1,99 (10H, m) , 2,52-2,80 (2 H, m) , 3,20-3,49 (4H, m), 4,59-4, 65 (1H, m) , 4,87-4,99 (1H, m), 7 ,21-7,70 ( 11H, m) . (-)ESI-MS (m/z): 706 (M-H)' Preparação 57
Agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas uma mistura de [(2R)-2-(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H- 81 piran-2-iloxi)etil][2-[4-[l-isopropil-3-[[(metilsulfonil)amino]carbonil]-lH-indol-6-il]fenil]-etil]carbamato de terc-butilo (132 mg), gás clorídrico a 10 % em metanol (2 mL) e gás clorídrico 4 N em 1,4-dioxano (2 mL). Evaporou-se a mistura resultante sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de fase reversa e em seguida por tratamento com ácido clorídrico 1 N para se obter o cloridrato de 6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]fenil]-1-isopropil-N-(metilsulfonil)-lH-indole-3-carboxamida (81 mg). RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,52 (6H, d, J=6,5Hz), 3, 00-3, 45 (6H, m) , 3,39 (3H, s) , 4,90-5,10 (2H, m) , 7,30-7,60 (7H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,2Hz), 7,91 (1H, s) , 8,19 (1H, d, J=8,3Hz), 8,65 (1H, s). (-)ESI-MS (m/z): 552 (M-HCl-H)-
Preparação 58
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 42. 4'-[2-[(terc-Butoxicarbonil)[(2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]-3-(isopropilthio)-4-bifenilcarboxilato de metilo. (+)ESI-MS (m/z): 656 (M+Na)+ 82
Preparação 59
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 24. 4'-[2-[(terc-Sutoxicarbonil)amino]etil]-3-(ciclohexiloxi-)-4-bifenilcarboxilato de metilo (+)ESI-MS (m/z): 454 (M+H)+
Preparação 60
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 3. Ácido 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]-3-(isopropilthio)-4-bifenilcarboxilico. (-)ESI-MS (m/z): 618 (M-H)"
Preparação 61
Adicionaram-se a uma solução de 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil) -[(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-hidroxietil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (1,43 g) em diclorometano (25 mL), 4-dihidro-2H-pirano (0.64 mL) e p-toluenossulfonato de piridinio (118 mg) , à temperatura ambiente, e agitou-se a 83 mistura durante 2 dias sob azoto. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo, lacou-se com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um resíduo (2,34 g) . Adicionou-se a uma solução do resíduo referido em metanol (8 mL)/tetrahidrofurano (8 mL) uma solução aquosa de hidróxido de sódio (IN, 8 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acidificou-se a mistura reaccional com solução aquosa de ácido clorídrico (1 N) , verteu-se sobre água e extraiu-se som acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (hexano/acetato de etilo=6/4) para se obter ácido 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi) -4-bifenilcarboxílico (1,42 g) . (-)ESI-MS (m/z): 677 (M-H)"
Preparação 62
Adicionou-se a uma solução de ácido 4[2-[(terc-butoxicarbonil) [(2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxílico (224 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL), 1,1'-carbonildi-imidazole (72 mg), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionaram-se- 84 lhe 1-pentano-sulfonamida (67 mg) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0, 067 mL) , à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a 70°C durante 4 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico (0,5 N) e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um resíduo (403 mg) . Adicionou-se a uma solução de do resíduo referido em metanol (2 mL) ácido 4-metilbenzenossulfónico, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 2 dias. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (hexano/acetato de etilo =7/3) para se obter [(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-[2-[3'-isopropoxi-4'-[[(pentilsulfonil)amino]carbonil]-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo (179 mg). (+)ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
Preparação 63
Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 62. (1) [(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil] [2- [4'-[[[ (3- hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-3'- 85 isopropoxi-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo. (+)ESI-MS (m/z): 663 (M+Na)+ (2) [(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil] [2- [4 [ [ [ (3- hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-3'-(isopropilthio)-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo. (+)ESI-MS (m/z): 679 (M+Na)+ (3) [2- [33' - (Ciclohexiloxi)-4'-[[[(3- hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-4-bifenilil)-etil][(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]carbamato de terc-butilo. (+)ESI-MS (m/z): 703 (M+Na)+ [(2R)-2-(6-Cloro-3-piridil)-2-hidroxietil] [2 — [ 3 ' — (ciclohexiloxi)-4'-[[[(3-hidroxipropil)-sulfonil]amino]carbonil]-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo. (+)ESI-MS (m/z): 716 (M+H)+ (5) [(2R)-2-(6-Cloro-3-piridil)-2-hidroxietil] [2- [3'- (ciclohexiloxi)-4'-[[[(2-metoxietil)- 86 sulfonil]amino]carbonil]-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo. (+)ESI-MS (m/z): 716 (M+H)+
Preparação 64
Adicionou-se a uma solução de 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (1,52 g) em 1,4-dioxano (6 mL) uma solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4N, 8 mL) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio/metanol (a 5/1, 80 mL) . Lavou-se a solução com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (80 mL) e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Agitou-se a 65°C sob uma atmosfera de azoto uma mistura do resíduo referido (1,18 g) com N,N'-bis(trimetilsilil)ureia (0,85 g) em sulfóxido de dimetilo (6 mL). Finda 1 hora de agitação adicionou-se à mistura 2-cloro-5-[(2R)-2-oxiranil]piridina (0,65 g) . Agitou-se a mistura a 65°C durante 40 horas. Adicionou-se à mistura uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico (0,4 mL) a cerca de 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura uma solução de bicarbonato de sódio (40 mL). Extraiu-se a mistura com clorofórmio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Agitou-se uma mistura do resíduo obtido (2,3 g) 87 com dicarbonato de di-terc-butilo (1,3 g) em tetrahidrofurano (5 mL), de um dia para o outro. Verteu-se a mistura sobre água, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silicagel (hexano/acetato de etilo=5/5) para se obter 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-hidroxietil)amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (1,44 g). (+)ESI-MS (m/z): 609 (M+H)+
Preparação 65
Aqueceu-se ao refluxo durante 50 minutos uma mistura de [(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-hidroxietil][2-[3'-(ciclohexiloxi)—4' — [[[ (3— hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-4-bifenilil]-etil]carbamato de terc-butilo (145 mg), formato de amónio (128 mg) e paládio sobre carvão em pó (50 mg) em metanol (2 mL) e água (0,2 mL). Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (clorofórmio/metanol=94/6) para se obter [2— [ 3' — (ciclohexiloxi)—4'—[[[(3— hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-4-bifenilil]etil][(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]carbamato de terc-butilo (117 mg). 88 (+)ESI-MS (m/z): 682 (M+H)+
Preparação 66
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 65.
[2 - [3' - (Ciclohexiloxi)-4’-[[[(2-metoxietil)sulfonil]amino]carbonil]-4-bifenilil]etil] [(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]carbamato de terc-butilo. (+)ESI-MS (m/z): 682 (M+H)+
Exemplo 7
Adicionou-se a uma solução de acetato de 3-[[[[4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-3-isobutoxi-4-bifenilil]carbonil]amino]sulfonil]-propil (34,0 mg) em metanol (0,340 mL) and tetrahidrofurano (0,170 mL), uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (0,228 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se a uma solução do resíduo resultante em 1,4-dioxano (0,340 mL) uma solução 4 N de gás clorídrico em 1,4-dioxano (0,340 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o solvente sob 89 pressão reduzida e adicionou-se ao residuo acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se em vazio para se obter o dicloridrato de 4' — [[2—[[(2R)—2— (3— clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isobutoxi-4-bifenilcarboxamida (24,8 mg) sob a forma de um pó amarelo. RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,05 (6H, d, J=7Hz), 1,79-1,93 (2H, m) , 2,02-2,19 (1H, m) , 2,99-3, 35 (4H, m) , 3,61-3,44 (6H, m) , 4,01-4,06 (2H, m) , 4,98-5, 05 (1H, m) , 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,28-7, 49 (6H, m) , 7,57-7,71 (3H, m), 8,85 (1H, s lg), 9,18 (1H, s lg), 10,99 (1H, s). (-)ESI-MS (m/z): 603 (M-H)"
Exemplo 8
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 7.
Dicloridrato de 4'-[[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida. RMN (200 MHz, DMSO- " dê, δ): 1,29-1,64 (6H, m) ; 1,68-1,78 (2H, m) , 1,82-1,91 (2 H, m), 1,93-2,01 (2 H, m), 3,02-3,31 (4 H, m) , 3,48-3,58 (6h, m), 4,80-4,86 (1H, m), 5,01-5,04 (1H, m) , 6, 76 (2 H, d, J=8,8Hz), 7,29- 7,48 (6H, 90 m), 7,58 (2H, d, J=8,8Hz), 7,74 (1H, d, J=8,4Hz), 8,87 (1H, s lg), 9,24 (1H, s lg), 10,97 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 628 (M-H)-
Preparação 67
Adicionou-se a ácido 3-[[[[4[2-[(terc-butoxicarbonil) [ (2R) -2- [ [ terc-butil (dimetil) silil] oxi] -2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]carbonil]amino]sulfonil]-propiónico (49,7 mg) uma solução 4 N de gás clorídrico em 1,4-dioxano (1,5 mL) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 12 horas, evaporou-se a mistura para se obter o dicloridrato do ácido 3-[[[[3- (ciclohexiloxi)-4[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]etil]-4- bifenilil]carbonil]amino]sulfonil]-propanóico (41,0 mg). RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ) : 1,23-1,70 (10 H, m), 1, 90- -1 ,98 (2 H , m) , 2,71-2,79 (2 H , m) , 3,07-3, 36 (4H, m) , 3, 56- -3 ,79 (2 H , m) , 5,20-5,29 (1H , m) , 5,70-5, 76 (1H, m) , 6, 30 (1H, s ig), 7,16-7,41 (4H, m) , 7,63-7, 75 (3H, m) , 7, 90- -7 ,97 (1H, m) , 8,41-8,46 (1H, m) , í 3,84 (2H, d, J=16Hz), 9, 20- -9 ,34 (2H, m) . (-)ESI-MS (m/z): 594 (M-2HC1-H)
Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 67. 91
Exemplo 9
Dicloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxi-3-metilbutil)-sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]-amino]etil]-4-bifenilcarboxamida . RMN (200 MHz, DMSO -d6, δ): 1,12 (6H, s), 1,12- 1, 92 (1 OH , m) , 1,92-1,98 (2 H, m) , 3,07-3,59 (8H, m) , 4,78- 4,83 (1H, m) , 5,20-5,28 (1H, m) , 7,33-7,44 (4H, m) , 7,72- 7,76 (3H, m) , 7,88-7,95 (1H, m) , 8,30-8,42 (1H, m), 8,75- 8,86 (2 H, m) . (-)ESI-MS (m/z) : 608 (M- -ΗΓ
Exemplo 10
Dicloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[ (4- hidroxibutil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida. RMN (200 MHz, DMSO- dg, δ) : 1,23-1,91 (14H, m) , 3,11-3,80 (10H , m) , 4,78-4,82 (1H, m), 5,23-5,27 (1H, m) , 7,30-7,42 (4H, m) , 7,71-7,75 (3H, m), 7,86-7,93 (1H, m) , 8,34-8,39 (1H, m) , 8,78-8,86 (2H, m), 9,12-9,29 (2 H, m) , 11,17 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)" 92
Exemplo 11
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 7.
Cloridrato de 4 ' -[2-[[(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-hidroxietil]-amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida. RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,29-2,03 (12H, m) , 3, 02-3,33 (6H, m) , 3, 48-3, 60 (4H, m) , 4,02-4,38 (2H, m) , 4,75-4,87 (1H, m) , 5,13 (1H, dd, J=3,0, 9,5Hz), 7,33-7,42 (4H, m) , 7,57 ( H, d, J=8,0Hz ), 7,71-7,76 (3H, m) , 7,89 (1H, d, J=2,5Hz) , 8,46 (1H, d, J=2,5Hz), 9,09 (1H, s lg), 9,35 (1H, s lg), 11,18 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 614 (M-H)'
Exemplo 12
Adicionou-se uma solução de gás clorídrico em 1,4-dioxano (4 N, 1,5 mL), à temperatura ambiente, a uma solução de [2-[3(ciclohexiloxi)-4'-[[[(3- hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-4- bifenilil]etil][(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]-carbamato de terc-butilo (110 mg) em 1,4-dioxano (1,5 mL), e agitou-se a mistura a esta mesma temperatura de um dia para o outro. Evaporou-se esta mistura sob pressão reduzida para se obter o dicloridrato de 3-(ciclohexiloxi)-N-[ (3- 93 hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida (105 mg) sob a forma de um sólido branco. RMN (200 MHz, DMSO -d6, δ ) : 1 , 35-2,02 (12 H, m), 3, 05- 3,39 (6H, m) , 3, 48 -3, 60 (4H, m) , 4,75-4,87 (1H, m), 5, 27- -5,35 (1H, m) , 7,33 -7,44 (4H, m) , 7,71-7,75 (3H, m), 7, 98 (1H, dd, J=5, 5, 8,! 5Hz) , 8,49 (1H, d, J=8,5Hz), 8 ,83- 8, 91 (2H, m), 9, 30 (1H, s lg) , 9,41 (1H, , s lg), 11,18 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)"
Exemplo 13
Adicionou-se uma solução de gás clorídrico em 1,4-dioxano (4 N, 1,5 mL) , à temperatura ambiente, a uma solução de [(2R)-2-hidroxi-2-feniletil] [2-[4'-[ [ [ (3-hidroxipopil)sulfonil]amino)carbonil]-3'-(isopropiltio)-4-bifenilil]etil]carbamato de terc-butilo (94 mg) em 1,4-dioxano (1,5 mL), e agitou-se a mistura a esta mesma temperatura de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter o cloridrato de 4' — [2 — [[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-(isopropiltio)-4-bifenilcarboxamida (75 mg) sob a forma de um sólido branco. RMN (200 MHz, DMSO-dg, δ): 1,25 (6H, d, J=6,5Hz), 1,85-1, 99 (2H, m) , 3, 02-3, 27 (6H, m) , 3,49-3, 58 (4H, m) , 94 3, 62-3,72 (1Η, m), 4,76 (1H, s lg), 4,95-5, 04 (1H, m) , 6,23 (1H, d, J=4Hz) , 7,31-7,42 (7H, m) , 7,55-7, 64 (2H, m), 7,70-7,74 (3H, m) , 8,92 (1H, s lg), 9,26 (1H, s lg), 12,14 (1H, s) . (-)ESI-MS (m/z): 555 (M-H)" Exemplo 14
Adicionou-se uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (3,7 mL) a uma solução de dicloridrato de 3- (ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida (1,2 g) em água (5 mL) . Separou-se o sólido obtido por filtração e em seguida cristalizou-se a partir de álcool isopropilico para se obter a 3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida (1,0 g) . RMN (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,30-2,00 (12H, m) , 2,80-3,10 (6H, m) , 3, 40-3, 60 (4H, m) , 4,51 (1H, m) , 4,85 (1H, m), 7,10-7,40 (5H, m) , 7,48 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, d, J=8Hz) , 7,76 (1H, d, J=8Hz), 8,47 (1H, m), 8,57 (1H, s). (+)ESI-MS (m/z): 582 (M+H)+
Exemplo 15 95
Obteve-se o composto seguinte de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 14. 3- (Ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil] amino]propil]-4-bifenilcarboxamida. RMN (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,30-2,00 (14H, m) , 2,80-3,60 (10H, m) , 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m), 7,10-7,40 (5H, m) , 7,49 (1H, d, J=8Hz) , 7,60 (1H, d, J=8Hz) , 7,79 (1H, d, J=8Hz), 8,47 (1H, m), 8,57 (1H, s). (+)ESI-MS (m/z): 596 (M+H)+.
Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010.

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula [I]: OH R3
na qual seja —G \ seja “Λ l R1 seja hidrogénio, halogéneo, nitro ou amino, R2 seja hidrogénio, R3 seja hidrogénio,
-X- seja 2 em que -Y- seja uma ligação, -0-, -NH- ou -CH2-, e R1 2 3 4, R5 e R6 sejam todos hidrogénio, R7 seja alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C3-C8, -Z-R9 ou -NHR9, em que -Z- seja -0- ou -S-, e cada R9 seja independentemente alquilo Ci-Cs ou cicloalquilo C3-C8), e R8 seja -D-E-R10, em que -D- seja -C0NHS02-, E seja alquileno Ci-Cê, e R10 seja -OH, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
2. Um composto da reivindicação 1, que seja seleccionado de entre o conjunto constituído por 1 4'-[2-[[(2R)-2-Hidroxi-2- 2 feniletil]amino]etil]-N-[(3- 3 hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4-bifenil- 4 carboxamida, 3 (2) 4[2-[[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-(isopropiltio)-4-bifenilcarboxamida, (3) 3- (Ciclohexiloxi)— 4' — [2 —[[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]amino]-etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (4) 3-(Ciclohexiloxi)-N-[ (3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, (5) 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, (6) N-[(3-Hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R) -2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino] etil] -3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida, (7) 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, (8) N-[(3-Hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]etil]-3-propoxi-4-bifenil-carboxamida, (9) 3-Ciclopentil-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-amino]-etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (10) 4'-[2- [ [ (2R)-2-(4-Aminofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-N-[(3- 4 hidroxipropil)sulfonil]-3-isobutil-4-bifenilcarboxamida, (11) 4[2-[[(2R)-2-(4-Aminofenil)-2-hidroxietil]amino]etoxi]-3-(ciclohexiloxi)-N- [ (3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (12) 3-(Cicloheptiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridil)etil]amino]etil]4-bifenilcarboxamida, (13) 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(IS, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-feniletil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, (14) 3- (Ciclohexilamino)— 4' — [2 —[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (15) 3- (Ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridil)etil]amino]propil]-4-bifenilcarboxamida, (16) N-[(3-Hidroxipropil)sulfonil]-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)- etil]amino]propil]-3-isobutoxi-4-bifenilcarboxamida, (17) 3- (Ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxi-3-metilbutil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil] amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, 5 (18) 3- (Ciclohexiloxi)—4'—[2—[[(2R)-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (19) 4' — [ [2—[ ( (2R)-2-(3-Clorofenil) -2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isobutoxi-4-bifenilcarboxamida, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
3. Uma composição farmacêutica que inclua, a titulo de ingrediente activo, um composto da reivindicação 1 ou 2, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico misturado com veículos ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
4. A utilização de um composto da reivindicação 1 ou da 2, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para o fabrico de um medicamento.
5. Um composto da reivindicação 1 ou da 2, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização a título de medicamento.
6. Um composto da reivindicação 1 ou da 2, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização a título de agonistas β3 adrenérgicas.
7. A utilização de um composto da reivindicação 1 ou da 2, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para o fabrico de um medicamento para o patologias patologias tratamento profilático e/ou terapêutico de gastrointestinais, úlceras, bexiga hiperactiva, da micção, pancreatite, obesidade ou diabetes. Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010.
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