ES2337164T3 - Derivados de aminoalcohol. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula [I]: **(Ver fórmula)** en la que **(Ver fórmula)** R1 es hidrógeno, halógeno, nitro o amino, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, -X- es **(Ver fórmula)** donde -Y- es un enlace, -O-, -NH- o -CH2-, y cada uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno, R7 es alquilo C1-C8, cicloalquilo (C3-C8), -Z-R9 o -NHR9, donde -Z- es -O- o -S-, y cada R9 es independientemente alquilo C1-C8 o cicloalquilo (C3-C8), y R8 es -D-E-R10, donde -D- es -CONHSO2-, E es alquileno C1-C6, y R10 es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
\global\parskip0.920000\baselineskip
Derivados de aminoalcohol.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
aminoalcohol y a sales de los mismos que son agonistas del receptor
adrenérgico beta-3 (\beta_{3}) y son útiles como
un medicamento.
La Publicación Internacional Nº WO 90/06299,
publicada el 14 de junio de 1990, describe que los derivados de
feniletanolaminas tienen un efecto sobre el metabolismo,
preferiblemente reducción del nivel sanguíneo de azúcar y grasa
corporal. La Publicación Internacional Nº WO 02/32897, publicada el
25 de abril de 2002, describe derivados de
alfa-aril etanolaminas útiles como agonistas del
receptor adrenérgico \beta_{3} y las Publicaciones
Internacionales Nº WO 2004/002939, publicadas el 8 de enero de 2004
y el documento WO 2005/061433, publicado el 7 de julio de 2005,
describen derivados de aminoalcohol útiles como agonistas del
receptor adrenérgico \beta_{3}.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
aminoalcohol que son agonistas del receptor adrenérgico
\beta_{3} y sales de los mismos.
Más particularmente, se refiere a nuevos
derivados de aminoalcohol y sales de los mismos que son útiles para
el tratamiento y/o prevención de trastornos gastrointestinales,
úlcera, vejiga hiperactiva, trastornos de micturia, pancreatitis,
obesidad, diabetes, a procesos para su preparación, a una
composición farmacéutica que los comprende y a un método de uso de
los mismos terapéuticamente en el tratamiento y/o prevención de los
trastornos mencionados anteriormente en un ser humano o un
animal.
Un objeto de esta invención es proporcionar
derivados de aminoalcohol novedosos y útiles y sales de los mismos
que sean útiles para el tratamiento y/o prevención de los trastornos
mencionados anteriormente.
Otro objeto de esta invención es proporcionar
procesos para la preparación de dichos derivados de aminoalcohol y
sales de los mismos.
Un objeto adicional de esta invención es
proporcionar una composición farmacéutica que comprenda, como un
ingrediente activo, dichos derivados de aminoalcohol y sales de los
mismos.
Otro objeto más de esta invención es
proporcionar un método terapéutico para el tratamiento y/o
prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente en un ser
humano o un animal, usando dichos derivados de aminoalcohol y sales
de los mismos.
Los derivados de aminoalcohol objeto de esta
invención son novedosos y pueden representarse por el compuesto de
la siguiente fórmula [I]:
en la
que
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, halógeno, nitro o amino,
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{2} es hidrógeno,
- \quad
- R^{3} es hidrógeno,
- \quad
- -X- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde -Y- es un enlace, -O-, -NH- o -CH_{2}-, y
- \quad
- cada uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno,
- \quad
- R^{7} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -Z-R^{9} o -NHR^{9},
- \quad
- donde -Z- es -O- o -S-, y cada R^{9} es independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), y
- \quad
- R^{8} es -D-E-R^{10}, donde -D- es -CONHSO_{2}-,
- \quad
- E es alquileno C_{1}-C_{6}, y
- \quad
- R^{10} es -OH, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con esta invención, los compuestos
objeto pueden prepararse por procesos que se ilustran en los
siguientes esquemas.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Proceso
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Proceso
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- cada uno de
- \quad
- -X-, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, E y R^{10} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- R^{3}_{a} es un grupo protector de amino,
- \quad
- R^{12} es alquilo inferior, e
- \quad
- Y_{1} es un grupo saliente.
Como para los compuestos de partida [II], [III],
[Ia], [IV], [V], [VI], [Id], [VIII] y [IX], algunos de ellos son
novedosos y pueden prepararse por los procedimientos descritos en
las Preparaciones y Ejemplos que se mencionan a continuación o de
una manera convencional.
En la descripción anterior y posterior de la
presente memoria descriptiva, los ejemplos adecuados de las diversas
definiciones que se incluyen dentro del alcance de la invención se
explican con detalle más adelante.
El término "inferior" pretende indicar un
grupo que tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 7, más
preferiblemente de 1 a 6, aún más preferiblemente de 1 a 4, átomos
de carbono, a menos que se indique otra cosa.
"Alquilo inferior" y resto "alquilo
inferior" adecuados pueden incluir uno lineal o ramificado que
tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 7, más preferiblemente de 1
a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo,
1-metilpentilo, terc-pentilo,
neo-pentilo, hexilo, isohexilo, donde
preferiblemente uno puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo o
isobutilo.
Un "cicloalquilo (inferior)" adecuado puede
incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, donde preferiblemente uno puede ser
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), y más
preferiblemente uno puede ser ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
Un "alquileno inferior" adecuado puede
incluir alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno,
2,2-dimetiltrimetileno,
3,3-dimetiltrimetileno, tetrametileno,
pentametileno, hexametileno y propileno, donde preferiblemente uno
puede ser alquileno lineal que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono.
Un "halógeno" adecuado puede ser flúor,
cloro, bromo y yodo, donde preferiblemente uno puede ser flúor o
cloro.
Un "grupo saliente" adecuado puede incluir
hidroxi, y un grupo reactivo obtenido a partir de hidroxi.
Un "grupo reactivo obtenido a partir de
hidroxi" adecuado puede incluir un residuo ácido.
Un "residuo ácido" adecuado puede incluir
halógeno [por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo], aciloxi [por
ejemplo, acetoxi, tosiloxi, mesiloxi,
trifluorometanosulfoniloxi].
Un ejemplo adecuado de "grupo protector de
amino" puede ser un grupo protector de amino común tal como
alcanoílo inferior sustituido o sin sustituir [por ejemplo,
formilo, acetilo, propionilo, trifluoroacetilo], ftaloílo,
alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo,
terc-butoxicarbonilo,
terc-amiloxicarbonilo], aralquiloxicarbonilo
sustituido o sin sustituir [por ejemplo, benciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo], arenosulfonilo
sustituido o sin sustituir [por ejemplo, bencenosulfonilo, tosilo],
nitrofenilsulfenilo, arilalquilo (inferior) [por ejemplo, tritilo,
bencilo], donde preferiblemente uno es
terc-butoxicarbonilo.
Las sales adecuadas del derivado de aminoalcohol
objeto [I] son sales farmacéuticamente aceptables e incluyen sales
no tóxicas convencionales tales como una sal de adición de ácidos
inorgánicos [por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato,
fosfato], una sal de adición de ácidos orgánicos [por ejemplo,
formiato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, fumarato,
tartrato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato], una sal de metal alcalino [por ejemplo, sal
sódica, sal potásica], donde preferiblemente una es clorhidrato.
Los procesos 1 a 6 para preparar los compuestos
objeto de la presente invención se explican con detalle a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
1
El compuesto objeto [I] o una sal del mismo
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto [II] con un
compuesto [III] o una sal del mismo.
La sal adecuada del compuesto [III] puede ser la
misma que la ejemplificada para el compuesto [I].
La reacción se realiza preferiblemente en
presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino [por
ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico], un carbonato de
metal alcalinotérreo [por ejemplo, carbonato de magnesio, carbonato
de calcio, etc.], un bicarbonato de metal alcalino [por ejemplo,
bicarbonato sódico, bicarbonato potásico], trialquilamina
(inferior) [por ejemplo, trimetilamina, trietilamina], picolina.
La reacción se realiza habitualmente en un
disolvente convencional, tal como un alcohol [por ejemplo, metanol,
etanol, propanol, isopropanol], éter dietílico, tetrahidrofurano,
dioxano, o cualquier otro disolvente orgánico que no afecte de
forma adversa a la reacción.
La temperatura de la reacción no es crítica, y
la reacción puede realizarse en condiciones que varían desde
refrigeración hasta calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
2
El compuesto objeto [Ib] o una sal del mismo
pueden prepararse sometiendo un compuesto [Ia] o una sal del mismo
a una reacción de eliminación del grupo protector de amino.
Las sales adecuadas de los compuestos [Ia] y
[Ib] pueden ser iguales que las ejemplificadas para el compuesto
[I].
Esta reacción puede realizarse de una manera
similar a la del Ejemplo 3 mencionado anteriormente.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Proceso
3
El compuesto objeto [Ic] o una sal del mismo
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto [IV] o una sal
del mismo con un compuesto [V] o una sal del mismo.
Las sales adecuadas de los compuestos [Ic], [IV]
y [V] pueden ser iguales a las ejemplificadas para el compuesto
[I].
Esta reacción puede realizarse de una manera
similar a la del Ejemplo 2 que se menciona más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
4
El compuesto objeto [Ic] o una sal del mismo
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto [IV] o una sal
del mismo con un compuesto [VI] o una sal del mismo.
Las sales adecuadas de los compuestos [Ic], [IV]
y [VI] pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el
compuesto [I].
Esta reacción puede realizarse de una manera
similar a la de la Preparación 43 que se menciona más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
5
El compuesto objeto [If] o una sal del mismo
pueden prepararse sometiendo un compuesto [Id] o una sal del mismo
a una reacción de desesterificación seguido de reacción del
compuesto resultante [Ie] o una sal del mismo con un compuesto
[VII] o una sal del mismo.
Las sales adecuadas de los compuestos [If],
[Id], [Ie] y [VII] pueden ser las mismas que las ejemplificadas
para el compuesto [I].
Estas reacciones pueden realizarse de una manera
similar a la de la Preparación 3 y el Ejemplo 11 que se mencionan
más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
6
El compuesto objeto [Ig] o una sal del mismo
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto [VIII] o una sal
del mismo con un compuesto [IX] o una sal del mismo.
Las sales adecuadas de los compuestos [Ig],
[VIII] y [IX] pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el
compuesto [I].
Esta reacción puede realizarse de una manera
similar a la del Ejemplo 18 que se menciona más adelante.
Los compuestos obtenidos por los procesos
anteriores pueden aislarse y purificarse por un método convencional
tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna,
reprecipitación y similares, y convertirse en la sal deseada de
maneras convencionales, si es necesario.
Debe apreciarse que el compuesto [I] y los otros
compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros gracias a los
átomos de carbono asimétricos, y todos estos isómeros y mezclas de
los mismos se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Además, debe apreciarse que la isomerización o
redisposición del compuesto objeto [I] puede producirse gracias al
efecto de la luz, o base ácida, y el compuesto obtenido como
resultado de dicha isomerización o redisposición si también se
incluye dentro del alcance de la presente invención.
También debe apreciarse que la forma de
solvatación del compuesto [I] [por ejemplo, hidrato] y cualquier
forma del cristal del compuesto [I] se incluyen dentro del alcance
de la presente invención.
El compuesto objeto [I] o una sal del mismo son
útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos
gastrointestinales en seres humanos o animales, y más
particularmente para el tratamiento y/o prevención de espasmos o
hiperanaquinesia en caso de síndrome de intestino irritable,
gastritis, úlcera gástrica úlcera duodenal, enteritis,
colecistopatía, colantitis, cálculo urinario; para el tratamiento
y/o prevención de úlceras tales como úlcera gástrica, úlcera
duodenal, úlcera péptica; para el tratamiento y/o prevención de
vejiga hiperactiva tal como poliaquiuria nerviosa, disfunción de
vejiga neurógena, nocturia, vejiga inestable, citoplasma, cistitis
crónica, prostatitis crónica, hipertrofia prostática; para el
tratamiento y/o prevención de trastornos de micturia tales como
incontinencia por estrés, incontinencia urgente, incontinencia
mixta, incontinencia funcional, incontinencia por sobreflujo; para
el tratamiento y/o prevención de pancreatitis, obesidad, diabetes,
glicosuria, hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis, glaucoma,
melancolía, depresión; para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que son el resultado de la resistencia a la insulina
[por ejemplo, hipertensión, hiperinsulinemia]; para el tratamiento
y/o prevención de inflamación neurogenética; y para reducir una
afección de debilitamiento.
Además, se sabe que los agonistas del receptor
adrenérgico \beta_{3} disminuyen los niveles de triglicéridos y
colesterol y aumentan los niveles de lipoproteínas de alta densidad
en mamíferos (Patente de Estados Unidos Nº 5.451.677). Por
consiguiente, el compuesto objeto [I] es útil en el tratamiento y/o
prevención de afecciones tales como hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia y en la disminución de los niveles de
lipoproteínas de alta densidad así como en el tratamiento de
enfermedades ateroscleróticas y cardiovasculares y afecciones
relacionadas.
Además, el compuesto objeto [I] es útil para
inhibir las contracciones uterinas, para prevenir el parto prematuro
y para tratar y prevenir la dismenorrea.
Además, puede esperarse que el compuesto objeto
[I], cuando se usa junto con un agente anticolinérgico para la
vejiga hiperactiva tal como clorhidrato de propiverina, clorhidrato
de oxibutinina, clorhidrato de de flavoxato, tartrato de
tolterodina, ejerza un efecto anti-vejiga
hiperactiva mejorado.
Para fines terapéuticos, el compuesto (I) y una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención
puede usarse en una forma de preparación farmacéutica que contiene
uno de dichos compuestos, como un ingrediente activo, mezclado con
un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente
sólido o líquido orgánico o inorgánico adecuado para administración
oral, parenteral, externa incluyendo tópica, interna, intravenosa,
intramuscular, por inhalación, nasal, intraarticular, intraespinal,
transtraqueal o transocular. Las preparaciones farmacéuticas pueden
ser sólidas, semi-sólidas o soluciones tales como
cápsulas, comprimidos, gránulos, grageas, polvos, gránulos,
supositorios, pomadas, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones,
cataplasmas, geles, cintas, gotas oculares, soluciones, jarabes,
aerosoles, suspensiones o emulsiones. Si se desea, en estas
preparaciones pueden incluirse sustancias auxiliares, agentes
estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, tampones y
otros aditivos usados habitualmente.
Aunque la dosificación del compuesto (I) variará
dependiendo de la edad y afección de un paciente, una dosis
individual media de aproximadamente 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100
mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto (I) puede ser eficaz
para tratar enfermedades tales como úlcera, vejiga hiperactiva,
trastornos de micturia. En general, pueden administrarse cantidades
de entre 0,1 mg/cuerpo y aproximadamente 1.000 mg/cuerpo al día.
Con el fin de demostrar la utilidad del
compuesto [I] para el tratamiento profiláctico y terapéutico de las
enfermedades mencionadas anteriormente en seres humanos o animales,
se ensayó un compuesto representativo del compuesto [I] en el
siguiente ensayo farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
Se dejaron en ayunas perros Beagle hembra que
pesaban 8,0-15,0 kg durante 24 horas y se
mantuvieron anestesiados mediante halotano. Un catéter de Foley 12F
se lubricó con gelatina soluble en agua, se insertó en el orificio
uretral y se introdujo aproximadamente 10 cm hasta que la punta de
globo se situó correctamente dentro de la vejiga. Después, el globo
se infló con 5 ml de aire ambiente y el catéter se extrajo
lentamente sólo un poco hasta que se sintió la primera resistencia
en el cuello de la vejiga. La orina se drenó completamente a través
del catéter y se infundieron 30 ml de solución salina biológica. El
catéter se conectó a un transductor de presión y la presión
intravesical (IVP) se registró continuamente. El compuesto de ensayo
se administró por vía intradérmica 30 minutos antes de la
administración de carbacol (1,8 \mug/kg). El porcentaje de
inhibición del aumento de IVP por el compuesto de ensayo se calculó
dividiendo IVPa (aumento de IVP inducido por carbacol después de la
administración del compuesto de ensayo) por IVPb (aumento de IVP
inducido por carbacol justo antes de la administración del
compuesto de ensayo).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las siguientes Preparaciones y
Ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar esta
invención. El grupo de "carbamoílo" mencionado anteriormente
puede indicarse en lo sucesivo en este documento como un grupo de
"aminocarbonilo".
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
A una solución de
[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil][2-[3'-(isopropoxi)-4'-[[(metilsulfonil)-amino]carbonil]-4-bifenilil]etil]carbamato
de terc-butilo (65 mg) en
1,4-dioxano (2 ml) se le añadió una solución de
ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 N, 4 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar
clorhidrato de
4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-3-isopropoxi-N-(metilsulfonil)-4-bifenilcarboxamida
(38 mg).
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,37 (6H, d, J = 5,7 Hz), 3,06-3,25 (6H,
m), 3,38 (3H, s), 4,97-5,00 (2H, m), 6,23 (1H, s
a), 7,28-7,48 (9H, m), 7,72-7,79
(3H, m) (+) ESI-MS (m/z): 497
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la de la Preparación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,36 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,81-1,95 (2H,
m), 2,99-2,73 (6H, m), 3,47-3,58
(4H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,91-5,05 (2H,
m), 6,24 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,31-7,43 (9H, m),
7,68-7,76 (3H, m).
(+) ESI-MS (m/z): 541
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,25 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,85-1,99 (2H,
m), 3,02-3,27 (6H, m), 3,49-3,58
(4H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 4,76 (1H, s a),
4,95-5,04 (1H, m), 6,23 (1H, d, J = 4 Hz),
7,31-7,42 (7H, m), 7,55-7,64 (2H,
m), 7,70-7,74 (3H, m), 8,92 (1H, s a), 9,26 (1H, s
a), 12,14 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 555
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,34-2,01 (12H, m),
2,99-3,27 (6H, m), 3,46-3,59 (4H,
m), 4,71-4,84 (2H, m), 4,94-5,04
(1H, m), 6,23 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,32-7,43 (9H,
m), 7,71-7,75 (3H, m).
(-) ESI-MS (m/z): 579
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,35-2,02, (12H, m),
3,05-3,39 (6H, m), 3,48-3,60 (4H,
m), 4,75-4,87 (1H, m), 5,27-5,35
(1H, m), 7,33-7,44 (4H, m),
7,71-7,75 (3H, m), 7,98 (1H, dd, J = 5,5, 8,5 Hz),
8,49 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,83-8,91 (2H, m), 9,30
(1H, s a), 9,41 (1H, s a), 11,18 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 580
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,30-2,01 (10H, m),
3,02-3,49 (6H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,84
(2H, t, J = 5,8 Hz), 4,75-4,89 (1H, m),
5,26-5,37 (1H, m), 7,32-7,45 (4H,
m), 7,69-7,82 (3H, m), 7,97 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,5 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8:82-8,93 (2H, m), 9,31
(1H, s a), 9,43 (1H, s a), 11,1 (1H, s a).
(-) ESI-MS (m/z): 566
(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,37 (6H, d, J = 6 Hz), 1,81-1,96 (2H,
m), 3,03-3,6 (8H, m), 4,91-5,03
(1H, m), 5,25-5,34 (1H, m),
7,32-7,44 (4H, m), 7,68-7,77 (3H,
m), 7,96 (1H, dd, J = 5,6, 8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8 Hz),
8,8-8,89 (2H, m), 9,26 (1H, s a), 9,37 (1H, s a),
11,22 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 540
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,31-2,03 (10H, m),
3,00-3,29 (6H, m), 3,66 (2H, t, J = 6 Hz),
3,79-3,87 (2H, m), 4,76-4,87 (1H,
m), 4,95-5,11 (2H, m), 6,23 (1H, d, J = 3,6 Hz),
7,31-7,44 (9H, m), 7,69-7,81 (3H,
m).
(-) ESI-MS (m/z): 565
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 589
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 549
(M+H)^{+} 571 (M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
A una solución de
4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(cicloheptiloxi)-4-bifenilcarboxilato
de metilo (813 mg) en metanol (8,1 ml) y tetrahidrofurano (2,4 ml)
se le añadió hidróxido sódico 1 N (4,14 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se inactivó
mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (4,14 ml) y el
disolvente se retiró por evaporación. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo) para dar
ácido
4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(cicloheptil-oxi)-4-bifenilcarboxílico
(575 mg) en forma de un sólido de color blanco.
(-) ESI-MS (m/z): 573
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
A una solución de ácido
4-bromo-2-ciclopentilbenzoico
(4,05 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le
añadió N,N'-carbonildiimidazol (2,68 g) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. A la
mezcla se añadieron acetato de 3-(aminosulfonil)propilo (3,0
g) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(2,7 ml) y todo el conjunto se agitó a 120ºC durante 20 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó
mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (100 ml, 50 ml). Los extractos combinados se
lavaron con agua (100 ml x 2) y salmuera (100 ml) y se secaron sobre
sulfato de magnesio. La filtración seguida de evaporación dio un
sólido de color amarillo (6,77 g) que se cromatografió sobre gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo) para dar acetato de
3-[[(4-bromo-2-ciclopentilbenzoil)-amino]sulfonil]propilo
(5,20 g) en forma de un sólido de color blanco.
(-) ESI-MS (m/z): 430, 432
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Una mezcla de acetato de
3-[[(4-bromo-2-ciclopentilbenzoil)-amino]sulfonil]propilo
(5,17 g), bis(pinacolato)-diboro (3,34 g),
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio
(II), complejo con diclorometano (1:1,977 mg),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (331
mg), acetato potásico (4,70 g) y 1,4-dioxano (52 ml)
se agitó a 95ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se inactivó mediante la adición de ácido
clorhídrico 0,5 N (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100
ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y una
solución al 10% de cloruro sódico (100 ml). A la capa orgánica se le
añadieron agua (100 ml), acetato amónico (4,15 g) y peryodato
sódico (8,95 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
una noche. El sólido insoluble se retiró por filtración y se lavó
con acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica
se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (100 ml) y salmuera (100 ml) y
se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida de
evaporación dio un sólido de color pardo (6,62 g) que se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/metanol) para dar ácido
[4-[[[[3-(acetiloxi)propil]-sulfonil]amino]carbonil]-3-ciclopentilfenil]borónico
(3,34 g) en forma de un sólido de color pardo.
(-) ESI-MS (m/z): 396
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Se disolvió ácido
[4-[[[[3-(acetiloxi)propil]sulfonil]amino]carbonil]-3-ciclopentilfenil]borónico
(3,28 g) en cloruro de hidrógeno 2,5 N en metanol (20 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El
disolvente se retiró por evaporación para dar ácido
[3-ciclopentil-4-[[[(3-hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]fenil]borónico
(3,16 g) en forma de un sólido de color pardo.
(-) ESI-MS (m/z): 354
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Una mezcla de 2-bromoetanol (7,0
g) y tiocianato potásico (5,4 g) en metanol (40 ml) se calentó a
reflujo durante 7 horas. Después de retirar el precipitado por
filtración, el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo
se suspendió en cloroformo/metanol (5/1). El precipitado se retiró
por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar
el tiocianato (4,4 g). A una mezcla del tiocianato en piridina (4,8
ml)/diclorometano (20 ml) se le añadió anhídrido acético (5,3 ml) en
diclorometano (5 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas. El precipitado se retiró por filtración.
El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó a presión reducida para dar
2-tiocianatoacetato de etilo (5,6 g).
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 2,06 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,32 (2H, t, J =
5,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Una solución de
2-tiocianatoacetato de etilo (5,6 g) en agua (20 ml)
se burbujeó con gas cloro durante 20 minutos con refrigeración con
hielo con agitación seguido de la extracción con diclorometano.
Después de secar el extracto sobre sulfato sódico, el disolvente se
evaporó a presión reducida para dar cloruro de sulfonilo (6,0 g,
aceite incoloro). El cloruro de sulfonilo se disolvió en
diclorometano (60 ml) y se burbujeó con gas amoniaco durante 1 hora
con refrigeración con hielo. El precipitado se retiró por filtración
y el filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol =
de 92/8 a 90/10) para dar 2-(aminosulfonil)acetato de etilo
(385 mg).
RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 2,11 (3H,
s), 3,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,10 (2H, s
a).
(-) ESI-MS (m/z): 166
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
Una mezcla de
[(2-bromoetoxi)metil]benceno (6,0 g) y
sulfato sódico (3,9 g) en agua (12 ml) y etanol (36 ml) se calentó
a reflujo durante una noche. La mezcla se acidificó con ácido
clorhídrico conc. con refrigeración con hielo. La mezcla se evaporó
a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano/metanol
(4/1) y se retiró por filtración a través de una capa de Celite. El
filtrado se evaporó para dar ácido
2-(benciloxi)etanosulfónico (4,5 g).
(-) ESI-MS (m/z):
215(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
A ácido 2-(benciloxi)etanosulfónico (4,0
g) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (13,5 ml) a
temperatura ambiente durante 15 minutos y la mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió gota
a gota N,N-dimetilformamida (0,072 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20
minutos y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de la
refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a
presión reducida para dar cloruro de
2-(benciloxi)-etanosulfonilo (4,1 g).
RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta):
3,92-4,08 (4H, m), 4,60 (2H, s),
7,32-7,39 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
A hidróxido de amonio al 28% (10 ml) se le
añadió gota a gota cloruro de 2-(benciloxi)etanosulfonilo
(4,1 g) en diclorometano (10 ml) durante 10 minutos con
refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo con diclorometano/metanol (5/1). La capa orgánica combinada
se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
\hbox{gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 50/50) para dar
2-(benciloxi)-etanosulfonamida (1,6 g).}
RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 3,39 (2H,
t, J = 5,5 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,57 (2H, s), 4,84 (2H, s
a), 7,30-7,42 (5H, m).
(+) ESI-MS (m/z): 238
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la de la Preparación 4.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z): 460
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z): 494
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 444
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 450
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 484
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 410
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z): 384
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la de la Preparación 6.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 450
(M+Na)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 368
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z): 342
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la de la Preparación 3.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 610
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z):
612(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z): 568, 570
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z): 533
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la de la Preparación 7.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 168
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta):
1,69-1,79 (2H, m), 1,9-2,03 (2H, m),
2,99-3,06 (2H, m), 3,68-3,74 (2H,
m), 4,00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta):
1,77-2,07 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7
Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
Se disolvió
3-tiocianatopropanato de metilo (2,00 g) en agua (20
ml) y se enfrió a 0ºC. Se burbujeó gas cloro en la solución durante
1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en la
mezcla de agua fría y éter dietílico y la capa acuosa se separó. La
capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio. La evaporación del disolvente produjo
3-(clorosulfonil)propanoato de metilo (2,31 g).
RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta): 3,06 (2H,
t, J = 8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 8 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
Se disolvió 3-(clorosulfonil)propanoato
de metilo (2,31 g) en diclorometano (1,85 ml) y tetrahidrofurano
(4,60 ml) y se enfrió a -10ºC. Se burbujeó gas amoniaco
en la solución durante 1,5 horas a la misma temperatura. Después de
la filtración a través de Celite, la mezcla de reacción se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con cloroformo y metanol para dar
3-(aminosulfonil)propanoato de metilo (1,80 g).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 2,90 (2H,
t, J = 7,2 Hz), 3,48 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,74 (3H, s), 4,94 (2H, s
a).
(+) ESI-MS (m/z): 190
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 17.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta):
1,79-1,93 (2H, m), 2,07 (3H, s),
2,07-2,23 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,14
(2H, t, J = 6,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 18.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z): 194
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
A hidróxido de amonio (al 28%, 80 ml) se le
añadió una solución de cloruro de
4-bromo-2-fluorobencenosulfonilo
(10 g) en diclorometano (80 ml) gota a gota durante 1 hora a
aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente
durante 2 horas más a la misma temperatura. Las fases se separaron.
La fase acuosa se lavó con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
y se evaporaron para dar
4-bromo-2-fluorobencenosulfonamida
(8,0 g).
(+) ESI-MS (m/z): 276
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
A una suspensión de hidruro sódico (al 60%, 0,65
g) en N,N-dimetilformamida (22 ml) se le añadió una
solución de ciclohexanol (2,7 ml) en
N,N-dimetilformamida (6 ml) durante 30 minutos a
temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de
4-bromo-2-fluorobencenosulfonamida
(3 g) en N,N-dimetil-formamida (13
ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 60ºC durante 2
horas. La suspensión se vertió en una mezcla de hielo (35 ml) y una
solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N, 35 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró
para recoger el precipitado y el precipitado se lavó con agua y
hexano. El precipitado se secó a presión reducida para dar
4-bromo-2-(ciclohexloxi)bencenosulfonamida
(3,6 g).
(+) ESI-MS (m/z): 356
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
A una solución de
4-bromo-2-(ciclohexiloxi)-bencenosulfonamida
(3,6 g) en 1,4-dioxano (35 ml) se le añadieron
bis(pinacolato)diboro (3,0 g),
diclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II) (528 mg) y acetato
potásico (3,16 g) y la mezcla se agitó a 95ºC durante 2 horas en
una atmósfera de nitrógeno. Después de la refrigeración a
temperatura ambiente, la mezcla se vertió en salmuera y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión
reducida para dar un residuo (6,4 g). A una mezcla del residuo
anterior en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) se le añadieron
acetato amónico (1,8 g) y peryodato sódico (5,0 g). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se
retiró por filtración y el precipitado se lavó con acetato de
etilo/metanol (9/1). El filtrado se lavó con una solución acuosa de
ácido clorhídrico (0,5 N) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico
y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol =
95/5) para dar ácido
[4-(aminosulfonil)-3-(ciclohexiloxi)fenil]borónico
(2,5 g).
(+) ESI-MS (m/z): 322
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
Una mezcla de
[2-(4-bromofenil)etil]-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]carbamato
de terc-butilo (250 mg), ácido
[4-[[[(3-hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-3-isopropoxifenil]borónico
(228 mg), [1,1 '-bis(difenilfosfino)
ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano
(1:1, 67,3 mg),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(45,7 mg), N,N-dimetilformamida (5 ml) y solución 2
N de carbonato sódico (1,32 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó
mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (2,64 ml) y se
repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa
orgánica se separó, se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20
ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida de
evaporación dio una espuma de color pardo que se cromatografió sobre
gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo) para dar
[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil][2-[4'-[[[(3-hidroxipropil)sulfonil]amino]-carbonil]-3'-isopropoxi-4-bifenilil]etil]carbamato
de terc-butilo (236 mg) en forma de un sólido de
color amarillo pálido.
(-) ESI-MS (m/z): 673
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución de
[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil][2-[4'-[[[(3-hidroxipropil)sulfonil]amino]-carbonil]-3'-isopropoxi-4-bifenilil]etil]carbamato
de terc-butilo (231 mg) en
1,4-dioxano (2,3 ml) se le añadió cloruro de
hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (2,3 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado se
recogió por filtración, se lavó con 1,4-dioxano y
se secó a presión reducida para dar clorhidrato de
4'-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida
(158 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,33 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,85-1,92 (2H,
m), 3,01-3,12 (3H, m), 3,19-3,27
(3H, m), 3,49-3,55 (4H, m), 4,74 (1H, t, J = 5,1
Hz), 4,92-5,04 (2H, m), 6,37 (1H, d, J = 4,0 Hz),
7,34-7,49 (8H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,74
(2H, d, J = 8,4 Hz), 9,06 (2H, a), 11,2 (1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 573
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 24.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,01 (3H, t, J = 6,2 Hz), 1,7-2,0 (4H,
m), 2,8-4,2 (12H, m), 5,24 (1H, m),
7,1-7,4 (4H, m), 7,5-8,0 (4H, m),
8,36 (1H, m), 8,7-9,0 (2H, m) ESI-MS
(m/z): 542 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la del Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,37 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,85-1,92 (2H,
m), 3,10 (1H, dd, J = 10,6, 12,4 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 1,8, 12,4
Hz), 3,44-3,57 (6H, m), 4,35-4,44
(2H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,94-5,06-(2H,
m), 6,23 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,31-7,44 (7H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,75
(2H, d, J = 8,8 Hz), 9,21 (2H, a), 11,0 (1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 555
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,30-1,63 (6H, m),
1,69-1,77 (2H, m), 1,84-1,91 (2H,
m), 1,93-2,01 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J = 10,6,12,4
Hz), 3,27 (1H, dd, J = 2,2, 12,4 Hz), 3,44-3,58 (6H,
m), 4,35-4,43 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 5,1 Hz),
4,79-4,85 (1H, m), 5,01-5,05 (1H,
m), 6,22 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,31-7,43 (7H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,75
(1H, d, J = 8,8 Hz), 9,20 (2H, a), 11,0 (1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 595
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,60-1,71 (4H, m),
1,77-1,91 (4H, m), 1,99-2,07 (2H,
m), 3,08-3,13 (1H, m), 3,25-3,31
(2H, m), 3,44-3,47 (2H, m),
3,51-3,57 (4H, m), 4,34-4,42 (2H,
m), 4,78 (1H, a), 5,01-5,05 (1H, m), 6,23 (1H, d, J
= 3,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,46 (6H,
m), 7,53 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,70
(2H, d, J = 8,8 Hz), 9,06 (1 H, a), 9,21 (1H, a), 12,1 (1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 565
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,37 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,84-1,92 (2H,
m), 3,12 (1H, dd, J = 10,3, 12,4 Hz), 3,28-3,31
(1H, m), 3,44 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,49-3,57 (4H,
m), 4,34-4,42 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 5,1 HZ),
4,94-5,07 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,12
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,49 (6H, m), 7,71 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,12 (2H, a), 11,1 (1H,
a).
(-) ESI-MS (m/z): 589
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,60-1,70 (4H, m),
1,77-1,91 (4H, m), 1,99-2,06 (2H,
m), 3,12 (1H, dd, J = 10,6, 12,4 Hz), 3,27-3,31
(1H, m), 3,44 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,51-3,57 (4H,
m), 4,32-4,41 (2H, m), 4,76 (1H, t, J = 4,8 Hz),
5,02-5,06 (1H, m), 6,35 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,10
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37-7,54 (6H, m), 7,62 (1H,
d, J = 1,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,04 (2H, a), 12,1 (1H,
a).
(-) ESI-MS (m/z): 599
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,31-1,63 (6H, m),
1,69-1,78 (2H, m), 1,84-1,91 (2H,
m), 1,93-2,00 (2H, m), 3,23-3,58
(8H, m), 4,36-4,44 (2H, m),
4,79-4,85 (1H, m), 5,27 (1H, dd, J = 2,9, 9,5 Hz),
6,68 (1H, a), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,5, 8,1
Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,75 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 5,5, 8,1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,1
Hz), 8,78 (1H, dd, J = 1,5, 5,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz),
9,23
(1H, a).
(1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 596
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,30-1,63 (6H, m),
1,71-1,76 (2H, m), 1,84-1,98 (4H,
m), 3,00-3,12 (3H, m), 3,16-3,26
(3H, m), 4,49-3,58 (4H, m), 3,73 (1H, s),
4,78-4,82 (1H, m), 4,97-4,99 (1H,
m), 6,25 (1H, s), 7,22-7,24 (2H, m),
7,34-7,43 (6H, m), 7,72-7,74 (3H,
m), 8,89 (1H, s a), 9,20 (1H, s a), 9,57 (3H, a), 11,2 (1H, s
a).
(-) ESI-MS (m/z): 594
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,79-1,91 (3H,
m), 2,73 (1H, d, J = 7,0 Hz), 3,00-3,12 (3H, m),
3,16-3,26 (3H, m), 3,51-3,57 (4H,
m), 4,94 (1H, dd, J = 2,2, 9,9 Hz), 6,25 (1H, a), 7,22 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,53-7,61 (3H, m), 7,70 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,88
(1H, a), 9,17 (1H, a), 9,48 (3H, a), 12,1 (1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 552
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,60-1,71 (4H, m),
1,76-1,91 (4H, m), 1,98-2,07 (2H,
m), 3,0-3,34 (7H, m), 3,51-3,5,8
(4H, m), 4,96-4,99 (1H, m), 6,25 (1H, a), 7,22 (2H,
d, J = 8,1 Hz), 7,37-7,48 (5H, m), 7,56 (1H, dd, J
= 1,5, 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz),
8,89 (1H, a), 9,18 (1H, a), 9,51 (3H, a), 12,2
(1H, a).
(1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 564
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,31-1,63 (6H, m),
1,69-1,78 (2H, m), 1,92-2,01 (2H,
m), 3,00-3,27 (6H, m), 3,65-3,85
(4H, m), 6,27 (1H, a), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J =
1,5, 8,1 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 8,95 (1H, a), 9,31 (1H, a), 9,86 (3H, a), 11,1 (1H,
a).
(-) ESI-MS (m/z): 580
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,31-1,63 (6H, m),
1,69-1,77 (2H, m), 1,84-1,91 (2H,
m), 1,93-2,00 (2H, m), 3,04-3,30
(4H, m), 3,49-3,58 (4H, m),
4,35-4,44 (2H, m), 4,79-4,85 (1H,
m), 5,04 (1H, dd, J = 2,2, 10,3 Hz), 6,27 (1H, a), 7,12 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz),
7,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz). 7,74 (1H, d, J =
8,1 Hz.), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,03 (1H, a), 9,31 (1H, a),
9,79 (3H, a), 11,1
(1H, a).
(1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 610
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,60-1,71 (4H, m),
1,76-1,91 (4H, m), 1,98-2,07 (2H,
m), 3,05-3,35 (5H, m), 3,51-3,58
(4H, m), 4,33-4,42 (2H, m), 5,02 (1H, dd, J =
2,2,10,3 Hz), 6,25 (1H, a), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d,
J = 7,7 Hz), 7,42-7,46 (3H, m), 7,53 (1H, dd, J =
1,5, 8,1 Hz). 7,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz),
8,99 (1H, a), 9,23 (1H, a), 9,54 (3H, a), 12,1 (1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 580
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,30-1,63 (7H, m),
1,68-1,77 (2H, m), 1,84-1,91 (2H,
m), 1,92-1,99 (2H, m), 2,95-3,28
(6H, m), 3,49-3,56 (4H, m), 4,81 (1H, septuplete, J
= 4,0 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 2,2, 10,3 Hz), 6,38 (1H, a), 7,20 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,46 (7H, m),
7,72-7,74 (3H, m), 8,97 (1H, a), 9,38 (1H, a), 9,88
(3H, a), 11,2
(1H, a).
(1H, a).
(-) ESI-MS (m/z): 594
(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,43-1,61 (6H, m),
1,64-1,73 (2H, m), 1,76-1,91 (4H,
m), 2,00-2,09 (2H, m), 3,04-3,42
(4H, m), 3,49-3,56 (4H, m),
4,93-4,98 (1H, m), 5,25 (1H, dd, J = 2,9, 9,2 Hz),
6,72 (1H, a), 7,34-7,36 (2H, m), 7,40 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,90
(1H, dd, J = 5,5, 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,80 (1H, dd, J
= 1,5, 5,5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,16 (1H, a), 9,31 (1H,
a), 11,2 (1H, s a).
(-) ESI-MS (m/z): 594
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,24-2,02 (8H, m),
3,02-3,54 (6H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,84
(2H, t, J = 5,8 Hz), 4,76-4,87 (1H, m),
5,08-5,16 (1H, m), 6,48 (1H, s a),
7,32-7,44 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,67-7,80 (3H, m), 7,91 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz),
8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,07 (1H, s a), 9,31 (1H, s a), 11,10
(1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 600
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,04 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,80-1,94 (2H,
m), 2,03-2,17 (1H, m), 2,99-3,30
(6H, m), 3,46-3,59 (4H, m), 4,03 (2H, d, J = 6,0
Hz). 4,74 (1H, t, J = 5,0 Hz). 4,96-5,05 (1H, m),
6,23 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,30-7,41 (9H, m),
7,67-7,77 (3H, m), 9,16 (1H, s a).
(-) ESI-MS (m/z): 553
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,59-2,10 (10H, m),
2,99-3,30 (7H, m), 3,18-3,61 (4H,
m), 4,73-4,81 (1H, m), 4,95-5,04
(1H, m), 6,23 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,32-7,58 (9H,
m), 7,64-7,71 (3H, m), 8,91 (1H, s a), 9,24 (1H, s
a), 12,15 (1H, s a).
(-) ESI-MS (m/z): 549
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,26-1,89 (12H, m),
3,00-3,71 (9H, m), 4,35-4,43 (2H,
m), 5,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,94 (1H,
s), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,49 (5H, m),
7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,00 (1H, s a),
9,26 (1H, s a).
(-) ESI-MS (m/z): 594
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,25 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,85-1,99 (2H,
m), 3,11-3,72 (9H, m), 4,32-4,45
(2H, m), 4,75 (1H, s a), 5,03 (1H, d, J = 10 Hz), 6,22 (1H, d, J =
3,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,43 (5H,
m), 7,53-7,62 (2H, m), 7,71-7,75
(3H, m), 9,00 (1H, s a), 9,26 (1H, s a), 12,11 (1H, s a).
(-) ESI-MS (m/z): 571
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,25 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,85-1,99 (2H,
m), 2,96-3,27 (6H, m), 3,50-3,72
(5H, m), 4,75 (1H, s a), 4,99 (1H, d, J = 10 Hz), 6,35 (1H, d, J = 4
Hz), 7,34-7,52 (6H, m), 7,54-7,67
(2H, m), 7,67-7,81 (3H, m), 8,87 (1H, s a), 8,98
(1H, s a), 12,13 (1H, s a).
(-) ESI-MS (m/z): 589, 591
(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,28-1,65 (6H, m),
1,67-1,79 (2H, m), 1,83-2,11 (6H,
m), 2,72 (2H, t, J = 7,60 Hz), 2,94-3,04 (3H, m),
3,11-3,19 (1H, m), 3,47-3,59 (4H,
m), 4,74 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,77-4,85 (1H, m),
4,93-5,0 (1H, m), 6,18 (1H, d, J = 3,6 Hz),
7,23-7,44 (9H, m), 7,67-7,76 (3H,
m).
(-) ESI-MS (m/z): 593
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,37 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,83-1,93 (2H,
m), 1,95-2,09 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 8,0 Hz),
2,93-3,05 (3H, m), 3,10-3,19 (1H,
m), 3,47-3,60 (4H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,20 Hz),
4,91-5,03 (2H, m), 6,18 (1H, d, J = 4 Hz).
7,29=7,44 (9H, m), 7,67-7,73 (3H, m).
(-) ESI-MS (m/z): 553
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 0,87 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,79-1,93 (3H,
m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,65-2,77
(4H, m), 2,93-3,04 (3H, m),
3,09-3,19 (1H, m), 3,47-3,59 (4H,
m), 4,70-4,82 (1H, m), 4,91-5,01
(1H, m), 6,14-6,21 (1H, m),
7,27-7,43 (7H, m), 7,50-7,69 (5H,
m), 12,11 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 551
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,52-2,20 (12H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,53
Hz), 2,87-3,29 (5H, m), 3,45-3,66
(4H, m), 4,69-4,86 (1H, m),
4,89-5,05 (1H, m), 6,18 (1H, d, J = 4,02 Hz),
7,25-7,70 (12H, m).
(-) ESI-MS (m/z): 563
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,28-1,64 (6H, m),
1,67-1,79 (2H, m), 1,82-2,11 (6H,
m), 2,72 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,89-3,19 (4H, m),
4,76-4,86 (1H, m), 4,95-5,04 (1H,
m), 7,23-7,50 (8H, m), 7,65-7,78
(3H, m).
(-) ESI-MS (m/z): 608
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,41-1,71 (4H, m),
1,75-1,93 (4H, m), 1,96-2,10 (4H,
m), 2,71 (2H, t, J = 7,32 Hz), 2,92-3,04 (3H, m),
3,07-3,19 (1H, m), 3,26-3,36 (1H,
m), 3,49-3,60 (4H, m), 4,95-5,01
(1H, m), 7,23-7,58 (8H, m),
7,60-7,71 (3H, m).
(-) ESI-MS (m/z): 578
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,37 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,84-1,93 (2H,
m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,91-3,07 (3H, m), 3,14-3,24 (1H,
m), 3,49-3,58 (4H, m), 4,92-5,03
(2H, m), 6,33 (1H, s a), 7,32-7,52 (8H, m),
7,68-7,73 (3H, m), 11,21 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 587
(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,28-1,65 (6H, m),
1,67-1,79 (2H, m), 1,81-2,13 (6H,
m), 2,73 (2H, t, J = 7,68 Hz), 2,90-3,05 (2H, m),
3,10-3,23 (1H, m), 3,27-3,38 (1H,
m), 3,47-3,60 (4H, m), 4,76-4,86
(1H, m), 5,22-5,30 (1H, m),
7,32-7,44 (4H, m), 7,67-7,76 (3H,
m),
\hbox{7,91-7,98 (1H, m), 8,44 (1H, d, J =
8,05 Hz), 8,79-8,89 (2H, m), 11,2 (1H,
s).}
(-) ESI-MS (m/z): 594
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6};
\delta): 1,04 (6H, d, J = 7 Hz), 1,83-1,91 (2H,
m), 1,99-2,13 (3H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,95-3,03 (2H, m), 3,12-3,22 (1H,
m), 3,28-3,37 (1H, m), 3,47-3,58
(4H, m), 4,03 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,23-5,28 (1H,
m), 7,33-7,39 (4H, m), 7,67-7,74
(3H, m), 7,91-7,97 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz),
8,79-8,89 (2H, m), 11,21 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 568
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,37 (6H, d, J = 6 Hz), 1,81-2,11 (4H,
m), 2,73 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,9-3,41 (4H, m),
3,46-3,61 (4H, m), 4,91-5,05 (1H,
m), 5,19-5,31 (1H, m), 7,31-7,43
(4H, m), 7,66-7,76 (3H, m),
7,89-7,99 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz),
8,78-8,89 (2H, m), 11,2 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 554
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
A una solución de
[2-[4'-[[[4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoil]amino]sulfonil]-3'-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]etil][(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]carbamato
de terc-butilo (110 mg) en acetato de etilo (1 ml)
se le añadió cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N, 1 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 6 horas. La mezcla se filtró para recoger el precipitado y
el precipitado se lavó con acetato de etilo/hexano (1:1). El
precipitado se secó a presión reducida para dar diclorhidrato de
4-amino-N-[[3-(ciclohexiloxi)-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-amino]etil]-4-bifenilil]sulfonil]butanamida
(0,85 mg).
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,25-1,98 (12H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,3
Hz), 2,64-2,77 (2H, m), 2,99-3,28
(6H, m), 4,76-4,85 (1H, m),
4,97-5,07 (1H, m), 6,24 (1H, d, J = 4,0 Hz),
7,3-7,43 (9H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,88
(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, s a), 8,98 (1H, s a), 9,41 (1H, s a),
11,94 (1H, s a).
(-) ESI-MS (m/z): 578
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la de la Preparación 25.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,11 (1H, s), 1,12-2,0 (12H, m),
2,98-3,06 (2H, m), 3,15-3,42 (6H,
m), 3,51-3,57 (2H, m), 4,55 (1H, s),
4,75-4,82 (1H, m), 4,91-4,94 (1H,
m), 6,21 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,3-7,42 (10H, m),
7,73 (2H, d, J = 4,1 Hz).
(-) ESI-MS (m/z): 607
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,32-2,00 (14H, m),
3,06-3,65 (10H, m), 4,02 (1H, t, J = 6,1 Hz),
4,78-4,82 (1H, m), 4,99-(1 H, d, J = 9,4 Hz),
6,2-6,23 (1H, m), 7,3-7,41 (10H, m),
7,7-7,74 (2H, m), 8,88 (1H, s a), 9,21 (1H, s
a).
(-) ESI-MS (m/z): 593
(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
La mezcla de acetato de
3-[[[[4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]carbonil]amino]sulfonil]-propilo
(269 mg) en una solución de cloruro de hidrógeno en metanol (al
10%, 2,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se
recristalizó en etanol acuoso (al 50%) para dar clorhidrato de
4'-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)-sulfonil]-4-bifenilcarboxamida
(161 mg).
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,23-2,03 (12H, m),
2,98-3,32 (6H, m), 3,36-3,61 (4H,
m), 4,72-4,89 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 8,0 Hz),
6,41 (1H, s a), 7,33-7,48 (8H, m),
7,67-7,82 (3H, m), 8,96 (1H, s a), 9,28 (1H, s a),
11,17 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z):
613(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la del Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,39-1,94 (12H, m),
3,00-3,27 (6H, m), 3,48-3,59 (4H,
m), 4,65-4,88 (2H, m), 5,03 (1H, d, J = 9,5 Hz),
6,36 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,11-7,51 (8H, m),
7,68-7,79 (3H, m), 9,44 (2H, s a).
(-) ESI-MS (m/z): 597
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
Una mezcla de ácido
3-piridinsulfónico (10,0 g), pentacloruro de fósforo
(13,1 g) y cloruro de fosforilo (10,0 ml) se agitó a 130ºC durante
3,5 horas. La solución se evaporó y se diluyó con acetona. La
solución se evaporó y se vertió en agua (200 ml) y éter
isopropílico (400 ml). La capa orgánica se separó, se lavó dos veces
con salmuera, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se
evaporó, se cubrió con hexano (20 ml) y se añadió gota a gota
cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N, 20 ml) con
agitación. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó
para dar clorhidrato de cloruro de
3-piridinsulfonilo (9,49 g).
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 8,12 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 8,72 (1H, dd, J = 1,8, 3 Hz),
8,95 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,99 (1H, d, J = 1 Hz), 14,25 (1H, s
a).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
A una suspensión de clorhidrato de cloruro de
3-piridinsulfonilo (5,00 g) en acetona (8,5 ml) se
le añadió gota a gota una solución acuosa de amoniaco (al 28%, 8,5
ml) a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
solución se evaporó y se vertió en agua (aprox. 10 ml), acetato de
etilo (100 ml) y tetrahidrofurano (100 ml). La capa orgánica se
lavó dos veces con salmuera y la capa acuosa se extrajo con acetato
de etilo (90 ml) y metanol (10 ml). La capa orgánica combinada se
secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y se cristalizó en
hexano y acetato de etilo para dar
3-piridinsulfonamida (3,45 g).
(+) ESI-MS (m/z):
159(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
A una suspensión de sulfito sódico (41,7 g) en
agua (40 ml) se le añadió cloroacetonitrilo (20,8 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y se
diluyó con metanol. La mezcla se diluyó con metanol y tolueno, se
evaporó y se cristalizó en etanol. El sólido resultante se secó a
60ºC para dar cianometanosulfonato sódico (53,5 g).
(-) ESI-MS (m/z):
120(M-Na)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
Una mezcla de cianometanosulfonato sódico (15,0
g), pentacloruro de fósforo (21,8 g) y cloruro de fosforilo (27,0
ml) se agitó a 70ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas.
El sólido se retiró por filtración y la solución se evaporó para
dar cloruro de cianometanosulfonilo (8,66 g) en forma de un aceite
en bruto. Este compuesto se usó para la siguiente reacción sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Una solución de cloruro de cianometanosulfonilo
en bruto (8,66 g) en diclorometano (52,0 ml) y tetrahidrofurano
(13,0 ml) se burbujeó con gas amoniaco por debajo de 10ºC durante 1
hora con agitación. El sólido de color pardo se recogió por
filtración, eluyendo con metanol. La solución se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice para dar 1-cianometanosulfonamida (1,36
g).
(-) ESI-MS (m/z): 119
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
A una solución de ácido
4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]-3-(isopropiltio)-4-bifenilcarboxílico
(500 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le
añadió N,N'-carbonildiimidazol (157 mg) y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le
añadieron 3-piridinsulfonamida (153 mg) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(145 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 0,1 N y acetato
de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
al vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna sobre
gel de sílice para dar
[2-[3'-(isopropiltio)-4'-[[(3-piridilsulfonil)amino]carbonil]-4-bifenilil]-etil][(2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-etil]carbamato
de terc-butilo (613
mg).
mg).
(-) ESI-MS (m/z): 758
(M-H)^{-}.
Los siguientes compuestos de la Preparación 32 a
Preparación 34 se obtuvieron de una manera similar a la de la
Preparación 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
(-) ESI-MS (m/z): 720
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
(-) ESI-MS (m/z):
813(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
(-) ESI-MS (m/z): 776
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
A una solución de
[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil][2-[(4-yodofenil)amino]etil]carbamato
de terc-butilo (200 mg), ácido
[3-(ciclohexiloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil]-borónico
(193 mg) y fosfato potásico (246 mg) en etanol (1,5 ml) se le
añadió acetato de
bis(diciclohexilamina)-paladio (II) (32,9 mg)
y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas en una atmósfera de
nitrógeno. Después de calentar a 80ºC, la mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le
añadieron ácido
[3-(ciclohexiloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil]borónico
(107 mg) y acetato de bis(diciclohexilamina)paladio
(II) (10,9 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. Después
de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo y se filtró a través de la torta de celite. El
filtrado se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio. La filtración seguida de evaporación a presión reducida
dio el producto en bruto que se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = de
1/6 a 1/2) para dar
4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato
de metilo (130 mg) en forma de un sólido de color
blanco.
blanco.
(+) ESI-MS (m/z): 623
(M+H)^{+} 646 (M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
A una solución de
4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]amino]-3-(ciclo-
hexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (125 mg) en metanol (1,750 ml) y tetrahidrofurano (0,900 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (1,05 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,900 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadieron acetato de etilo (40 ml) y agua (20 ml). El valor del pH se ajustó a 5,70 mediante la adición de ácido clorhídrico 0,1 N y la capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida de evaporación dio ácido 4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxílico (123 mg) en forma de una espuma de color amarillo.
hexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (125 mg) en metanol (1,750 ml) y tetrahidrofurano (0,900 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (1,05 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,900 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadieron acetato de etilo (40 ml) y agua (20 ml). El valor del pH se ajustó a 5,70 mediante la adición de ácido clorhídrico 0,1 N y la capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida de evaporación dio ácido 4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxílico (123 mg) en forma de una espuma de color amarillo.
(-) ESI-MS (m/z): 607
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
A una solución de
4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]amino]-3-(ciclo-
hexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (125 mg) en metanol (1,750 ml) y tetrahidrofurano (0,900 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (1,05 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,900 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadieron acetato de etilo (40 ml) y agua (20 ml). El valor del pH se ajustó a 5,70 mediante la adición de ácido clorhídrico 0,1 N y la capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida de evaporación dio ácido 4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxílico (123 mg) en forma de una espuma de color amarillo.
hexiloxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (125 mg) en metanol (1,750 ml) y tetrahidrofurano (0,900 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (1,05 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,900 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadieron acetato de etilo (40 ml) y agua (20 ml). El valor del pH se ajustó a 5,70 mediante la adición de ácido clorhídrico 0,1 N y la capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida de evaporación dio ácido 4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxílico (123 mg) en forma de una espuma de color amarillo.
(+) ESI-MS (m/z): 597
(M+H)^{+}, 620 (M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 36.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z): 582
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
A una solución de ácido
6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(1,94 g) en N,N-dimetilformamida (97 ml) se le
añadieron carbonato potásico (1,43 g) y yodometano (0,514 ml) a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 3,5 horas. La mezcla resultante
se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó sucesivamente tres veces con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = de 10/1 a
5/1) para dar
6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxilato
de metilo (1,9 g).
(+) ESI-MS (m/z): 318, 320
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
A una solución de
6-bromo-2-naftoato
de metilo (5,0 g) en 1,4-dioxano (50 ml) se le
añadieron
4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano
(5,3 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,3
g) y acetato potásico (4,6 g) a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2 horas.
La mezcla resultante se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: cloroformo) para dar
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-naftoato
de metilo (3,6 g).
(+) ESI-MS (m/z):
313(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 40.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 366
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
A una solución de
[2-(4-bromofenil)etil]-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]carbamato
de terc-butilo (560 mg) y
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-naftoato
de metilo (461 mg) en N,N-dimetilformamida (5,6 ml)
se le añadieron complejo de dicloruro de
[1',1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio
(II) y diclorometano (151 mg),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (102
mg) y carbonato sódico 2 M (2,0 ml) a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla resultante se
vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente tres veces con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar
6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]fenil]-2-naftoato
de metilo (514 mg).
(+) ESI-MS (m/z): 582, 584
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 42.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 613, 615
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
44
A una solución de
6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]-etil]fenil]-1-isopropil-1H-indol-3-carboxilato
de metilo (340 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadieron
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,105 ml) y una cantidad catalítica de
p-toluenosulfonato de piridinio a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 12 horas. La mezcla resultante se vertió
en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso
saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de
etilo = 4/1) para dar
6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]fenil]-1-isopropil-1H-indol-3-carboxilato
de metilo (310 mg).
(+) ESI-MS (m/z): 697
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
Una mezcla de
6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-fenil]-2-naftoato
de metilo (105 mg) e hidróxido sódico 1 N (0,375 ml) en
1,4-dioxano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. A la mezcla resultante se le añadieron ácido
clorhídrico 1 N (0,375 ml) y cloroformo-metanol
(5:1). Después de la separación, la capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(cloroformo/metanol = 10/1) para dar ácido
6-[4-(2-[(terc-butoxi-carbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]fenil]-2-naftoico
(100 mg).
(-) ESI-MS (m/z): 544, 546
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 45.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z): 659, 661
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
47
A una solución de ácido
6-[4-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-amino]etil]fenil]-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(131 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le
añadió 1,1'-carbonildiimidazol (35 mg) a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 2,5 horas. A esto se le añadieron
metanosulfonamida (46 mg) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(72 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60ºC durante
10 horas. La mezcla resultante se vertió en ácido clorhídrico 0,1 N
y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó sucesivamente tres veces con ácido clorhídrico 0,1 N y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = de 200/1 a 100/1)
para dar
[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-etil][2-[4-[1-isopropil-3-[[(metilsulfonil)amino]-carbonil]-1H-indol-6-il]fenil]etil]carbamato
de terc-butilo (134 mg).
(-) ESI-MS m/z: 736, 738
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
48
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 47.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 846
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 37.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,17-1,98 (10H, m), 1,27 (9H, s),
2,65-2,81 (2H, m), 3,10-3,55 (4H,
m), 3,79 (3H, s), 4,60-4,85 (2H, m),
5,61-5,68 (1H, m), 7,22-7,72 (9H,
m), 8,44-8,49 (2H, m).
(+) ESI-MS (m/z): 575
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
50
A una solución de
4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato
de metilo en N,N-dimetilformamida se le añadieron
imidazol y terc-butildimetilclorosilano a
temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 15 minutos y a 35ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción
se vertió en ácido clorhídrico 0,05 N a temperatura ambiente. Los
productos se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar
4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato
de metilo (11,22 g).
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): -0,15 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,81 (9H, s),
1,31-1,38 (9H, s), 1,20-1,30 (10H,
m), 2,73-2,80 (2H, m), 3,25-3,43
(4H, m), 3,38 (3H, s), 4,50-4,80 (1H, m),
4,85-5,11 (1H, m), 7,20-7,71 (9H,
m), 8,47-8,52 (2H, m).
(+) ESI-MS (m/z): 689
(M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Preparación
51
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 36.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): -0,14 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,82 (9H, s),
1,32-1,39 (9H, m), 1,21-1,99 (1 OH.
m), 2,48-2,77 (2H, m), 3,25-3,43
(4H, m), 4,58-1,65 (1H, m),
4,90-5,20 (1H, m), 7,20-7,41 (5H,
m), 7,58-7,78 (4H, m), 8,47-8,52
(2H, m).
(+) ESI-MS (m/z): 675
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
52
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 36.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): -0,13 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,82 (9H, s),
0,82-1,13 (9H, m), 1,13-1,80 (10H,
m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,70-2,78
(4H, m), 3,25-3,34 (2H, m),
3,74-3,78 (2H, m), 4,75-4,78 (1H,
m), 4,90-5,02 (1H, m), 7,25-7,42
(5H, m), 7,64-7,76 (4H, m),
8,49-8,52 (2H, m).
(-) ESI-MS (m/z): 808
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
53
A una solución de
[(2R)-2-[[terc-butil-(dimetil)silil]oxi]-2-(3-piridil)etil][2-[4'-[[[(cianometil)sulfonil]amino]carbonil]-3'-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]etil]carbamato
de terc-butilo (52,9 mg) en dimetilsulfóxido (1,0
ml) se le añadió carbonato potásico (28,3 mg), una solución ac. al
30% de peróxido de hidrógeno (100 \mul) a 0ºC. Después de agitar
durante 16 horas a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se
le añadió ácido clorhídrico 1 N. Los productos se extrajeron con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía preparativa de capa fina
(cloroformo/metanol = 95/5) para dar
[2-[4'-[[[(2-amino-2-oxoetil)sulfonil]amino]-carbonil]-3'-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]etil][(2R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-2-(3-piridil)etil]-carbamato
de terc-butilo (30,0 mg).
(-) ESI-MS (m/z): 793
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
54
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 37.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,43 (9H, s), 1,20-2,00 (10H, m),
2,64-2,98 (2H, m), 3,02-3,65 (4H,
m), 3,83 (3H, s), 4,38-4,48 (1H, m),
4,84-4,91 (1H, m), 7,12-7,52 (10H,
m), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz).
(+) ESI-MS (m/z): 631
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
55
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 50.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): -0,11 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,87-0,90
(9H, m), 1,39-1,45 (9H, m),
1,35-2,00 (10H, m), 2,72-3,89 (6H,
m), 3,89 (3H, s), 4,40-4,43 (1H, m),
5,03-5,07 (1H, m), 7,12-7,38 (8H,
m), 7,4-6-7,50 (2H, m), 7,84 (1H, d,
J = 8,5 Hz).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 744
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
56
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 36.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): -0,13 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, s),
1,30-1,34 (9H, m), 1,21-1,99 (10H,
m), 2,52-2,80 (2H, m), 3,20-3,49
(4H, m), 4,59-4,65 (1H, m),
4,87-4,99 (1H, m), 7,21-7,70 (11H,
m).
(-) ESI-MS (m/z): 706
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
57
Una mezcla de
[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil][2-[4-[1-isopropil-3-[[(metilsulfonil)amino]carbonil]-1H-indol-6-il]fenil]-etil]carbamato
de terc-butilo (132 mg), cloruro de hidrógeno al
10% en metanol (2 ml) y cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
fase inversa seguido de tratamiento de ácido clorhídrico 1 N para
dar clorhidrato de
6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]fenil]-1-iso-propil-N-(metilsulfonil)-1H-indol-3-carboxamida
(81 mg).
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,52 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,00-3,45 (6H,
m), 3,39 (3H, s), 4,90-5,10 (2H, m),
7,30-7,60 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,91
(1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,65 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 552
(M-HCl-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 42.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 656
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
59
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 24.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 454
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
60
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 3.
\vskip1.000000\baselineskip
(-) ESI-MS (m/z):
618(M-H)^{-}.
\newpage
Preparación
61
A una solución de
4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-hidroxietil]amino]etil]-3-(ciclohexi-
loxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (1,43 g) en diclorometano (25 ml) se le añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (0,64 ml) y p-toluenosulfonato de piridinio (118 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 días en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar un residuo (2,34 g). A una solución del residuo anterior en metanol (8 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 8 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de mezcla se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N), se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/4) para dar ácido 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxílico (1,42 g).
loxi)-4-bifenilcarboxilato de metilo (1,43 g) en diclorometano (25 ml) se le añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (0,64 ml) y p-toluenosulfonato de piridinio (118 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 días en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar un residuo (2,34 g). A una solución del residuo anterior en metanol (8 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 8 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de mezcla se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N), se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/4) para dar ácido 4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxílico (1,42 g).
(-) ESI-MS (m/z): 677
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
62
A una solución de ácido
4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino]etil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxílico
(224 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le
añadió 1,1'-carbonildiimidazol (72 mg) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1
hora. A la mezcla se le añadieron a temperatura ambiente
1-pentano-sulfonamida (67 mg) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(0,067 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 4 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (0,5 N)
y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión
reducida para dar un residuo (403 mg). A una solución del residuo
anterior en metanol (2 ml) se le añadió ácido
4-metil-bencenosulfónico a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 2 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7/3) para
dar
[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-[2-[3'-isopropoxi-4'-[[(pentilsulfonil)amino]carbonil]-4-bifenilil]etil]carbamato
de terc-butilo (179 mg).
(+) ESI-MS (m/z): 675
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
63
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
manera similar a la de la Preparación 62.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 663
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 679
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 703
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z):
716(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z):
716(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
64
A una solución de
4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato
de metilo (1,52 g) en 1,4-dioxano (6 ml) se le
añadió una solución de ácido clorhídrico en
1,4-dioxano (4 N, 8 ml) a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó a presión
reducida. El residuo se disolvió en cloroformo/metanol (5/1, 80
ml). La solución se lavó con una solución acuosa de bicarbonato
sódico (80 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó
a presión reducida. Una mezcla del residuo anterior (1,18 g) y
N,N'-bis(trimetilsilil)urea (0,85 g)
en dimetilsulfóxido (6 ml) se agitó a 65ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 1 hora de agitación, a la mezcla se le añadió
2-cloro-5-[(2R)-2-oxiranil]piridina
(0,65 g). La mezcla se agitó a 65ºC durante 40 horas. A la mezcla
se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico conc. (0,4
ml) a aproximadamente 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de
bicarbonato sódico (40 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo, se
secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. La mezcla
del residuo anterior (2,3 g) y dicarbonato de
di-terc-butilo (1,3 g) en
tetrahidrofurano (5 ml) se agitó durante una noche. La mezcla se
vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 5/5) para dar
4'-[2-[(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-hidroxietil)amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilcarboxilato
de metilo (1,44 g).
(+) ESI-MS (m/z): 609
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
65
La mezcla de
[(2R)-2-(6-cloro-3-piridil)-2-hidroxietil][2-[3'-(ciclohexiloxi)-4'-[[[(3-hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-4-bifenilil]-etil]carbamato
de terc-butilo (145 mg), formiato amónico (128 mg)
y polvo de paladio sobre carbono (50 mg) en metanol (2 ml) y agua
(0,2 ml) se calentó a reflujo durante 50 minutos. El catalizador se
retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (cloroformo/metanol = 94/6) para dar
[2-[3'-(ciclohexiloxi)-4'-[[[(3-hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-4-bifenilil]etil][(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]carbamato
de terc-butilo (117 mg).
(+) ESI-MS (m/z): 682
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
66
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la de la Preparación 65.
\vskip1.000000\baselineskip
(+) ESI-MS (m/z): 682
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A una solución de acetato de
3-[[[[4'-[[2-[(terc-butoxicarbonil)-[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-3-isobutoxi-4-bifenilil]carbonil]amino]sulfonil]-propilo
(34,0 mg) en metanol (0,340 ml) y tetrahidrofurano (0,170 ml) se le
añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,228 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
concentró a presión reducida. A una solución del residuo resultante
en 1,4-dioxano (0,340, ml) se le añadió cloruro de
hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (0,340 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se
concentró a presión reducida y al residuo se le añadió acetato de
etilo. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío
para dar diclorhidrato de
4'-[[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isobutoxi-4-bifenilcarboxamida
(24,8 mg) en forma de un polvo de color amarillo.
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,05 (6H, d, J = 7 Hz), 1,79-1,93 (2H,
m), 2,02-2,19 (1H, m), 2,99-3,35
(4H, m), 3,61-3,44 (6H, m),
4,01-4,06 (2H, m), 4,98-5,05 (1H,
m), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,49 (6H, m),
7,57-7,71 (3H, m), 8,85 (1H, s a), 9,18 (1H, s a),
10,99 (1H,s).
(-) ESI-MS (m/z): 603
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la del Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,29-1,64 (6H, m);
1,68-1,78 (2H, m), 1,82-1,91 (2H,
m), 1,93-2,01 (2H, m), 3,02-3,31
(4H, m), 3,48-3,58 (6H, m),
4,80-4,86 (1H, m), 5,01-5,04 (1H,
m), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,48 (6H, m),
7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,87 (1H, s a),
9,24 (1H, s a), 10,97 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 628
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
67
A ácido
3-[[[[4'-[2-[(terc-Butoxicarbonil)[(2R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-3-(ciclohexiloxi)-4-bifenilil]carbonil]amino]sulfonil]-propiónico
(49,7 mg) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (1,5 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se evaporó para
dar clorhidrato del ácido
3-[[[[3-(ciclohexiloxi)-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]etil]-4-bifenilil]carbonil]amino]sulfonil]-propanoico
(41,0 mg).
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,23-1,70 (10H, m),
1,90-1,98 (2H, m), 2,71-2,79 (2H,
m), 3,07-3,36 (4H, m), 3,56-3,79
(2H, m), 5,20-5,29 (1H, m),
5,70-5,76 (1H, m), 6,30 (1H, s a),
7,16-7,41 (4H, m), 7,63-7,75 (3H,
m), 7,90-7,97 (1H, m), 8,41-8,46
(1H, m), 8,84 (2H, d, J = 16 Hz), 9,20-9,34 (2H,
m).
(-) ESI-MS (m/z): 594
(M-2HCl-H)^{-}.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 9 y 10
se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación
67.
67.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}
\delta): 1,12 (6H, s), 1,12-1,92 (10H, m),
1,92-1,98 (2H, m), 3,07-3,59 (8H,
m), 4,78-4,83 (1H, m), 5,20-5,28
(1H, m), 7,33-7,44 (4H, m),
7,72-7,76 (3H, m), 7,88-7,95 (1H,
m), 8,30-8,42 (1H, m), 8,75-8,86
(2H, m).
(-) ESI-MS (m/z): 608
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,23-1,91 (14H, m),
3,11-3,80 (10H, m), 4,78-4,82 (1H,
m), 5,23-5,27 (1H, m), 7,30-7,42
(4H, m), 7,71-7,75 (3H, m),
7,86-7,93 (1H, m), 8,34-8,39 (1H,
m), 8,78-8,86 (2H, m), 9,12-9,29
(2H, m), 11,17 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 594
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la del Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,29-2,03 (12H, m),
3,02-3,33 (6H, m), 3,48-3,60 (4H,
m), 4,02-4,38 (2H, m), 4,75-4,87
(1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 3,0, 9,5 Hz), 7,33-7,42
(4H, m), 7,57 ( H, d, J = 8,0 Hz ), 7,71-7,76 (3H,
m), 7,89 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,09 (1H, s
a), 9,35 (1H, s a), 11,18 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z):
614(M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
12
A una solución de
[2-[3'-(ciclohexiloxi)-4'-[[[(3-hidroxipropil)sulfonil]amino]carbonil]-4-bifenilil]etil][(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]-carbamato
de terc-butilo (110 mg) en
1,4-dioxano (1,5 ml) se le añadió cloruro de
hidrógeno en 1,4-dioxano (4 N, 1,5 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar
diclorhidrato de
3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida
(105 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,35-2,02 (12H, m),
3,05-3,39 (6H, m), 3,48-3,60 (4H,
m), 4,75-4,87 (1H, m), 5,27-5,35
(1H, m), 7,33-7,44 (4H, m),
7,71-7,75 (3H, m), 7,98 (1H, dd, J = 5,5, 8,5 Hz),
8,49 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,83-8,91 (2H, m), 9,30
(1H, s a), 9,41 (1H, s a), 11,18 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 580
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
A una solución de
[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil][2-[4'-[[[(3-hidroxipropil)sulfonil]amino)carbonil]-3'-(isopropiltio)-4-bifenilil]etil]carbamato
de terc-butilo (94 mg) en
1,4-dioxano (1,5 ml) se le añadió cloruro de
hidrógeno en 1,4-dioxano (4 N, 1,5 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar
clorhidrato de
4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-(isopropiltio)-4-bifenilcarboxamida
(75 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,25 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,85-1,99 (2H,
m), 3,02-3,27 (6H, m), 3,49-3,58
(4H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 4,76 (1H, s a),
4,95-5,04 (1H, m), 6,23 (1H, d, J = 4 Hz),
7,31-7,42 (7H, m), 7,55-7,64 (2H,
m), 7,70-7,74 (3H, m), 8,92 (1H, s a), 9,26 (1H, s
a), 12,14 (1H, s).
(-) ESI-MS (m/z): 555
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A una solución de diclorhidrato de
3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida
(1,2 g) en agua (5 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de
hidróxido sódico (3,7 ml). El sólido obtenido se filtró y después
se siguió de cristalización en alcohol isopropílico para dar
3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida
(1,0 g).
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,30-2,00 (12H, m),
2,80-3,10 (6H, m), 3,40-3,60 (4H,
m), 4,51 (1H, m), 4,85 (1H, m), 7,10-7,40 (5H, m),
7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8
Hz), 8,47 (1H, m), 8,57 (1H, s).
(+) ESI-MS (m/z): 582
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la del Ejemplo 14.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 1,30-2,00 (14H, m),
2,80-3,60 (10H, m), 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m),
7,10-7,40 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H,
d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 8,47 (1H, m), 8,57 (1H,
s).
(+) ESI-MS (m/z): 596
(M+H)^{+}.
Claims (7)
1. Un compuesto de la fórmula [I]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno, nitro o
amino,
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es hidrógeno,
-X- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde -Y- es
un enlace, -O-, -NH- o -CH_{2}-,
y
cada uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es
hidrógeno,
R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), -Z-R^{9} o
-NHR^{9},
donde -Z- es
-O- o -S-, y cada R^{9} es
independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), y
R^{8} es
-D-E-R^{10}, donde
-D- es -CONHSO_{2}-,
E es alquileno C_{1}-C_{6},
y
R^{10} es -OH,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, que se
selecciona entre el grupo que consiste en
- (1)
- 4'-[2-[[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4-bifenil-carboxamida,
- (2)
- 4'-[2-[[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-(isopropiltio)-4-bifenilcarboxamida,
- (3)
- 3-(Ciclohexiloxi)-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]amino]-etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida,
- (4)
- 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida,
- (5)
- 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida,
- (6)
- N-[(3-Hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]etil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida,
- (7)
- 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida,
- (8)
- N-[(3-Hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]etil]-3-propoxi-4-bifenil-carboxamida,
- (9)
- 3-Ciclopentil-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-amino]-etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida,
- (10)
- 4'-[2-[[(2R)-2-(4-Aminofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isobutil-4-bifenilcarboxamida,
- (11)
- 4'-[2-[[(2R)-2-(4-Aminofenil)-2-hidroxietil]amino]etoxi]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida,
- (12)
- 3-(Cicloheptiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]4-bifenilcarboxamida,
- (13)
- 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-feniletil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida,
- (14)
- 3-(Ciclohexilamino)-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida,
- (15)
- 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]propil]-4-bifenilcarboxamida,
- (16)
- N-[(3-Hidroxipropil)sulfonil]-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]propil]-3-isobutoxi-4-bifenilcarboxamida,
- (17)
- 3-(Ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxi-3-metilbutil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil] amino]etil]-4-bifenilcarboxamida,
- (18)
- 3-(Ciclohexiloxi)-4'-[2-[[(2R)-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida,
- (19)
- 4'-[[2-[((2R)-2-(3-Clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-iso-butoxi-4-bifenilcarboxamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
3. Una composición farmacéutica que comprende,
como un ingrediente activo, un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con
vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un
medicamento.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como agonistas
del receptor adrenérgico \beta_{3}.
7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento
profiláctico y/o terapéutico de trastornos gastrointestinales,
úlcera, vejiga hiperactiva, trastornos de micturia, pancreatitis,
obesidad o diabetes.
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