KR20070054667A - 아미노알콜 유도체 - Google Patents

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KR20070054667A
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켄이치 와시즈카
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다이수케 타나베
타카노부 아라키
미노루 사쿠라이
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Abstract

하기 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염:
Figure 112007022391660-PCT00126
여기에서, -Y-, R4, R5 및 R6는 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같으며,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 등이고,
R2는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이며,
R3는 수소 또는 아미노 보호그룹이고,
R7은 수소, 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬, 저급 알케닐, -Z-R9 또는
Figure 112007022391660-PCT00127
이며, 여기에서, -Z-는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이며,
각각의 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬 등이고,
R8은 -D-E-R10이며, 여기에서 -D-는 -CONHSO2- 또는 -SO2NHCO-이고,
E는 본드 또는 저급 알킬렌이며,
R10은 할로겐, 시아노, 카복시 등이다.
본 발명의 화합물 [I] 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 궤양, 방광 과도활동 등의 예방 및/또는 치료 처치에 유용하다.

Description

아미노알콜 유도체 {AMINOALCOHOL DERIVATIVES}
본 발명은 베타-3(β3) 아드레날린 수용체 작용제로서 의약으로 유용한 신규 아미노알콜 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
1990년 6월 14일 발간된 국제공보 WO 90/06299호에서는 대사, 바람직하게는 혈중 당 농도 및 체지방에 영향을 미치는 페닐에탄올아민의 유도체를 개시하였고, 2002년 4월 25일 발간된 국제공보 WO 02/32897호에서는 β3 아드레날린 수용체 작용제로서 유용한 알파-아릴 에탄올아민의 유도체를 개시하였으며, 2004년 1월 8일 발간된 국제공보 WO 2004/002939호 및 2005년 7월 7일 발간된 국제공보 2005/061433에서는 β3 아드레날린 수용체 작용제로서 유용한 아미노알콜 유도체를 개시하였다.
본 발명은 β3 아드레날린 수용체 작용제인 신규 아미노알콜 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 위장 장애, 궤양, 방광 과도활동, 배뇨장애, 췌장염, 비만, 당뇨 등의 치료 및/또는 예방에 유용한 신규 아미노알콜 유도체 및 그의 염, 이들의 제조방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 인간 또는 동물에서 상기 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 치료적으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 목적은 상기 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 신규하고 유용한 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 그밖의 다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 사용하여 인간 또는 동물에서 상기 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 아미노알콜 유도체는 신규하며, 하기 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다:
Figure 112007022391660-PCT00001
여기에서, -Y-는 본드, -O-, -NH- 또는 -CH2-이고,
R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬, 또는
Figure 112007022391660-PCT00002
이며, 여기에서 n은 0, 1 또는 2이며,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 아미노, (모노 또는 디) (저급)- 알킬아미노 또는 아릴아미노이고,
R2는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이며,
R3는 수소 또는 아미노 보호그룹이고,
R7은 수소, 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬, 저급 알케닐, -Z-R9 또는
Figure 112007022391660-PCT00003
여기에서, -Z-는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이며,
각각의 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 저급 알킬설포닐, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
R8은 -D-E-R10이며, 여기에서 -D-는 -CONHSO2- 또는 -SO2NHCO-이고,
E는 본드 또는 저급 알킬렌이며,
R10은 할로겐, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 헤테로사이클릭 그룹, -0-R11, -S-R11 또는
Figure 112007022391660-PCT00004
이고, 여기에서 각각의 R11은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 아릴(저급)알킬이다.
본 발명에 따라, 목적 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 1
Figure 112007022391660-PCT00005
방법 2
Figure 112007022391660-PCT00006
방법 3
Figure 112007022391660-PCT00007
방법 4
Figure 112007022391660-PCT00008
방법 5
Figure 112007022391660-PCT00009
방법 6
Figure 112007022391660-PCT00010
Figure 112007022391660-PCT00011
상기 식에서,
Figure 112007022391660-PCT00012
-X-, R1, R2, R3, R7, R8, E 및 R10은 각각 상기 정의된 바와 같고,
Ra 3는 아미노 보호그룹이며,
R12는 저급 알킬이고,
Y1은 이탈기이다.
출발 화합물 [II], [III], [Ia], [IV], [V], [VI], [Id], [VIII] 및 [IX]에 있어서, 이들의 일부는 신규하며, 이후 언급되는 제조예 및 실시예에서 설명된 방법 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
이후, 본 명세서의 상기 및 이후 설명에서, 본 발명의 범주내에 속하는 다양한 정의의 적합한 예를 설명하기로 하겠다.
용어 "저급"은 달리 나타내지 않는다면 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)를 갖는 그룹을 의미하는 것으로 의도된다.
"하이드록시(저급)알킬", "모노(또는 디)저급(알킬)아미노", "저급 알킬카바모일)", "저급 알킬설포닐" 및 "아릴(저급)알킬"등의 용어에서 적합한 "저급 알킬" 및 "저급 알킬" 부분은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 1 내지 6의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 1-메틸펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함할 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이 바람직하다.
"저급 알콕시카보닐"의 용어에서 적합한 "저급 알콕시" 및 "저급 알콕시" 부분은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함할 수 있으며, 메톡시 또는 t-부톡시가 바람직하다.
적합한 "저급 알카노일"은 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2- 디메틸프로파노일, 헥사노일 등을 포함할 수 있으며 아세틸이 바람직하다.
적합한 "사이클로(저급)알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으며, 사이클로(C3-C7)알킬이 바람직하며, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 더욱 바람직하다.
적합한 "저급 알케닐"은 비닐, l-(또는 2-)프로페닐, l-(또는 2- 또는 3-)부테닐, l-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)펜테닐, l-(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥세닐, l-(또는 2- )메틸비닐, 에틸비닐, l-(또는 2- 또는 3- )메틸-l-(또는 2-)프로페닐, l-(또는 2- 또는 3-)에틸-l-(또는 2-)프로페닐, l-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2- 또는 3-)부테닐 등을 포함할 수 있고, C2-C4 알케닐이 바람직하다.
적합한 "저급 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2,2-디메틸트리- 메틸렌, 3,3-디메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 프로필렌 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌을 포함하며, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌이 바람직하다.
적합한 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도일 수 있으며, 클로로가 바람직하다.
"아릴옥시", "아릴아미노" 및 "아릴(저급)알킬"의 용어에 적합한 "아릴" 및 "아릴"부분은 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트릴 등을 포함할 수 있고, 페닐이 바람직하다.
적합한 "헤테로사이클릭 그룹"은 질소, 황 및 산소 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 것일 수 있으며, 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 포함할 수 있고, 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 N-함유 헤테로사이클릭 그룹, 예컨대 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴[예: 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴[예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등] 등; 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 7-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등]; 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹[예: 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조피리딜, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐[예: 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등] 퀴녹살리닐 등]; 하나의 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 피라닐, 푸릴 등]; 하나의 산소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 1H-테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등]; 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 티에닐 등]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴[예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등], 옥사졸리닐[예: 2-옥사졸리닐 등]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 모르폴리닐 등]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹[예: 벤조푸라자닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 티아졸릴, 티아디아졸릴[예: 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 티아졸리디닐 등]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등]; 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 벤조푸라자닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐 등] 등을 포함할 수 있다.
적합한 "이탈 그룹"은 하이드록시, 하이드록시로부터 유도된 반응 그룹 등을 포함할 수 있다.
적합한 "하이드록시로부터 유도된 반응 그룹"은 산 잔기 등을 포함할 수 있다.
적합한 "산 잔기"는 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 아실옥시(예컨대 아세톡시, 토실옥시, 메실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등) 등을 포함할 수 있다.
"아미노 보호 그룹" 부위의 적합한 예는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일[예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등], 프탈로일, 저급 알콕시카보닐[예: t-부톡시카보닐, t-아밀옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아르알킬옥시카보닐[예: 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아렌설포닐[예: 벤젤설포닐, 토실 등], 니트로페닐설페닐, 아르(저급)알킬[예: 트리틸, 벤질등] 등과 같은 통상의 아미노 보호 그룹일 수 있고, t-부톡시카보닐이 바람직하다.
목적 아미노알콜 유도체 [I]의 적합한 염은 약제학적으로 허용되는 염이며, 무기산 부가염[예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등], 유기산 부가염[예컨대, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등], 알칼리 금속염[예컨대, 소듐 염, 포타슘 염 등] 등과 같은 통상적인 비독성 염을 포함하며, 하이드로클로라이드가 바람직하다.
이하, 본 발명의 목적 화합물을 제조하기 위한 방법 1 내지 6을 상세히 설명하도록 한다.
방법 1
목적 화합물 [I] 또는 그의 염은 화합물 [II]를 화합물 [III] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [III]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
반응은 바람직하게는 알칼리 금속 카보네이트[예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등], 알칼리 토금속 카보네이트[예컨대, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등], 알칼리 금속 비카보네이트[예컨대, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등], 트리(저급)알킬아민[예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린 등과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
반응은 일반적으로 알콜[예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등], 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리하게 작용하지 않는 임의의 다른 유기 용매 중에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에서 수행될 수 있다.
방법 2
목적 화합물 [Ib] 또는 그의 염은 화합물 [Ia] 또는 그의 염에 대해 아미노 보호 그룹 제거 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
화합물 [Ia] 및 [Ib]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이후 언급되는 실시예 3과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
방법 3
목적 화합물 [Ic] 또는 그의 염은 화합물 [IV] 또는 그의 염을 화합물 [V] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [Ic], [IV] 및 [V]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이후 언급되는 실시예 2와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
방법 4
목적 화합물 [Ic] 또는 그의 염은 화합물 [IV] 또는 그의 염을 화합물 [VI] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [Ic], [IV] 및 [VI]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이후 언급되는 제조예 43과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
방법 5
목적 화합물 [If] 또는 그의 염은 화합물 [Id] 또는 그의 염을 탈에스테르화 반응시킨 후, 화합물 [Ie] 또는 그의 염과 화합물 [VII] 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [If], [Id], [Ie] 및 [VII]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이후 언급되는 제조예 3 및 실시예 11과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
방법 6
목적 화합물 [Ig] 또는 그의 염은 화합물 [VIII] 또는 그의 염을 화합물 [IX] 또는 그들의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [Ig], [VIII] 및 [IX]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이후 언급되는 실시예 18과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어진 화합물은 분쇄화(pulverization), 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 재침전(reprecipitation) 등과 같은 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있으며, 필요하다면 통상적인 방식으로 원하는 염으로 전환시킬 수 있다.
화합물 [I] 및 기타 화합물들은 비대칭적 탄소 원자에 기인하여 하나 이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 그러한 이성체 및 그의 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함됨을 주지하여야 한다.
또한, 목적 화합물 [I]의 이성체화 또는 재배열은 빛, 산, 염기 등의 작용에 의해 일어날 수 있으며, 상기 이성체화 또는 재배열의 결과로 얻어진 화합물이 또한 본 발명의 범위내에 포함될 수 있음을 주지하여야 한다.
화합물 [I]의 용매화 형태(예컨대, 수화물 등) 및 화합물 [I]의 임의 결정 형태 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주지하여야 한다.
목적 화합물 [I] 또는 그의 염은 인간 또는 동물에서 위장 장애의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로 과민성 대장 증후군, 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 장염, 콜레시스토파씨(cholecystopathy), 담관염(cholantitis), 요결석 등의 케이스에서 연축 또는 과다 수축의 치료 및/또는 예방; 위궤양, 십이지장 궤양, 소화 궤양 등과 같은 궤양의 치료 및/또는 예방; 신경성 빈뇨증, 신경성 방광 기능 부전, 야간뇨증, 불안정 방광, 방광연축, 만성 방광염, 만성 전립선염, 전립선 비대 등과 같은 방광 과다 활동의 치료 및/또는 예방; 복압성 요실금, 절박성 요실금, 혼합 요실금, 기능성 요실금, 범람 요실금과 같은 배뇨 장애의 치료 및/또는 예방; 이자염, 비만, 당뇨병, 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 죽상경화증, 녹내장, 우울병, 우울증 등의 치료 및/또는 예방; 인슐린 저항성의 결과로 수반되는 질환(예컨대, 고혈압, 고인슐린혈증 등)의 치료 및/또는 예방; 신경유전성 염증의 치료 및/또는 예방; 및 소모성 증상의 감소 등에 유용하다.
또한, β3 아드레날린 수용체 작용제는 포유동물에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 저하시키고, 고밀도 지질단백 수준을 증가시키는 것으로 알려져 있다(US 특허 제 5,451,677호). 따라서, 목적 화합물 [I]은 아테롬성동맥경화증 및 심혈관 질환 및 관련 증상의 치료 뿐만 아니라 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤증과 같은 증상의 치료 및/또는 예방 및 고밀도 지단백 수준을 저하시키는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 (I)은 자궁수축 억제, 조기 분만의 예방 및 월경통의 치료 및 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 (I)은 프로피베린 하이드로클로라이드, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 플라복세이트 하이드로클로라이드, 톨테로딘 타르트레이트 등과 같은 방광 과다 활동에 사용되는 항콜린제와 함께 사용할 때 증가된 항-방광 과다 활동 효과가 나타날 것으로 기대된다.
치료용으로, 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소, 내부, 정맥내, 근육내, 흡입, 비강내, 관절내, 척수내, 경기관 또는 안구경유 투여를 비롯한 외부 투여에 적절한 유기 또는 무기 고체 또는 액상 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 상기 화합물중 하나를 활성 성분으로 포함하는 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 고형, 반고형 또는 용액, 예컨대 캅셀제, 정제, 펠렛, 당의정, 산제, 과립제, 좌제, 연고, 크림제, 로션, 흡입제, 주사제, 찜질약, 젤, 테이프, 점안제, 용액제, 시럽, 에어로졸, 현탁제, 에멀전 등일 수 있다. 필요에 따라, 이들 제제에 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충액 및 통상 사용되는 다른 첨가제가 포함될 수 있다.
화합물 (I)의 투여량은 환자의 연령 및 증상 등에 따라 달라질 수 있으나, 평균 약 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg의 화합물 (I)의 단일 투여량이 궤양, 방광 과다 활동, 배뇨장애 등과 같은 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다. 일반적으로 하루에 0.1 mg/체중 내지 약 1,000 mg/체중의 양이 투여될 수 있다.
인간 또는 동물에서 상기 언급된 질환의 예방 및 치료적 처치에 대한 화합물 [I]의 유용성을 보이기 위해, 화합물 [I]의 대표적 화합물이 하기 약제학적 시험에서 시험되었다.
시험
마취된 개에서 카바콜에 의해 유도된 방광내압 증가 효과
시험 화합물
(1) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(2-하이드록시에틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드 (후술되는 실시예 1-(8)의 목적 화합물)
시험 방법
체중 8.0-15.0 kg의 암컷 비글견을 24 시간 동안 금식시키고, 할로탄으로 마취시켰다. 12F 폴리 카테터를 수용성 젤리로 윤활시키고, 요도구로 삽입한 후, 풍선 팁(balloon tip)이 방광내에 안착할 때까지 대략 10 cm 가량 전진시켰다. 그 후, 풍선을 5 ml의 실내 공기로 부풀리고, 카테터를 방광 목에서 느껴지는 첫번째 저항 부분에서 천천히 회수했다. 소변을 카테터를 통해 완전히 배출시키고, 30 ml의 생리 식염수를 주입했다. 카테터를 압력 변환기에 연결하고, 방광내압(intravesical pressure, IVP)을 계속적으로 기록했다. 시험 화합물을 카바콜 투여 30분 전에 정맥내로 투여했다(1.8 ㎍/kg). 시험 화합물에 의한 IVP 증가의 저해 퍼센트를 IVPb(시험 화합물 투여 직전 카바콜에 의해 유도된 IVP 증가)로 IVPa(시험 화합물 투여후 카바콜에 의해 유도된 IVP 증가)를 나누어 구하였다.
시험 결과
Figure 112007022391660-PCT00013
목적 화합물 [I]의 바람직한 구체예는 다음과 같다:
-X-는
Figure 112007022391660-PCT00014
이고, 여기에서 -Y-는 본드, -O-, -NH- 또는 -CH2-이며,
R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬) 또는 하이드록시(저급)알킬 (더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬)이다.
목적 화합물 [I]의 더욱 바람직한 구체예는 다음과 같다:
R1은 수소, 할로겐 (더욱 바람직하게는 플루오로 또는 클로로), 니트로 또는 아미노이고,
R2는 수소 또는 저급 알킬 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸)이며,
R3는 수소이고,
R7은 수소, 저급 알킬 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 이소프로필 또는 이소부틸) , 사이클로(저급)알킬 (더욱 바람직하게는 사이클로(C3-C6)알킬, 더욱 바람직하게는 사이클로펜틸) , -Z-R9 또는
Figure 112007022391660-PCT00015
이며, 여기에서-Z-는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
각각의 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸) 또는 사이클로(저급)알킬 (더욱 바람직하게는 사이클로(C3-C6)알킬, 더욱 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)이며,
R8은 -D-E-R10이고, 여기에서 -D-는 -CONHSO2- 또는 -SO2NHCO-이며,
E는 본드 또는 저급 알킬렌 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬렌, 더욱 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 3,3-디메틸- 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌)이고,
R10은 할로겐, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알콕시카보닐, 더욱 바람직하게는 메톡시카보닐) , 카바모일, 피리딜, -O-R11 또는
Figure 112007022391660-PCT00016
이며, 여기에서 각각의 R11은 독립적으로 수소, 저급 알킬 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 or 에틸), 저급 알카노일 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알카노일, 더욱 바람직하게는 아세틸) 또는 저급 알콕시카보닐 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알콕시카보닐, 더욱 바람직하게는 t-부톡시카보닐)이다.
목적 화합물 [I]의 보다 바람직한 구체예는 다음과 같다:
-X-는
Figure 112007022391660-PCT00017
이고, 여기에서 -Y-는 본드, -O-, -NH- 또는 -CH2-이며,
R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소이고,
R7은 저급 알킬 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 이소프로필 또는 이소부틸), 사이클로(저급)알킬 (더욱 바람직하게는 사이클로(C3-C6)알킬, 더욱 바람직하게는 사이클로펜틸), -Z-R9 또는
Figure 112007022391660-PCT00018
이며, 여기에서 -Z- 는 -O- 또는 -S-이고,
각각의 R9는 독립적으로 저급 알킬 또는 사이클로(저급)알킬 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸) 또는 사이클로(저급)알킬 (더욱 바람직하게는 사이클로(C3-C6)알킬, 더욱 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)이며,
R8은 -D-E-R10이고, 여기에서 -D-은 -CONHSO2- 또는 -SO2NHCO-이며,
E는 본드 또는 저급 알킬렌 (더욱 바람직하게는, C1-C4 알킬렌, 더욱 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 3,3-디메틸- 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌)이고,
R10은 시아노, 카복시, 카바모일, 피리딜, -0-R11 또는
Figure 112007022391660-PCT00019
이며, 여기에서 각각의 R11은 독립적으로 수소 저급 알킬 (더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸)이다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 주어진다. 상기 언급된 "카바모일" 그룹은 이후 "아미노카보닐" 그룹으로 언급될 수 있다.
제조예 1
1,4-디옥산(2 ml) 중의 t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-(이소프로폭시)-4'-[[(메틸설포닐)-아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(65mg)용액에 염산 1,4-디옥산 용액 (4N, 4 ml)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드(38 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00020
실시예 1
다음 화합물들은 제조예 1 방법과 유사한 방법에 따라 수득된다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00021
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00022
(3) 3-(사이클로헥실옥시)- 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노] 에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00023
(4) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00024
(5) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-N-[(2-메톡시에틸)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00025
(6) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(2-하이드록시에틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00026
(7) N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00027
(8) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(2-하이드록시에틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00028
제조예 2
다음 화합물들은 실시예 2 방법과 유사한 방법에 따라 수득된다.
(1) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헵틸옥시)-4-비페닐카복실레이트
(+)ESI-MS (m/z): 589 (M+H)+
(2) 메틸 4'-[3-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실레이트
(+)ESI-MS (m/z): 549 (M+H)+, 571 (M+Na)+
제조예 3
메탄올(8.1 ml) 및 테트라히드로푸란 (2.4 ml)중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헵틸옥시)- 4-비페닐카복실레이트 (813 mg) 용액에 1N 수산화나트륨 (4.14 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N 염산 (4.14 ml)를 첨가하여 중화하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔사에 대해 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 실시하여 (용매조건: 헥산/에틸 아세테이트) 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헵틸-옥시) -4-비페닐카복실산 (575 mg)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 573 (M-H)-
제조예 4
N,N-디메틸포름아미드(40 ml)중의 4-브로모-2-사이클로펜틸벤조산(4.05 g)용액에 N,N'-카보닐디이미다졸 (2.68 g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 혼합물에 3-(아미노설포닐)프로필 아세테이트 (3.0 g) 및 1,8- 디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (2.7 ml)을 첨가하고 120℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물에 1N 염산(100 ml)을 가하여 중화하고 에틸 아세테이트 (100 ml, 50 ml)로 추출하였다. 모아진 추출액을 물 (100 ml x 2) 및 함수 (100 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후 증발시켜 황색 고체가 수득되었고 (6.71 g) 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 실시하여(용매조건: 헥산/에틸 아세테이트), 3-[[(4-브로모-2-사이클로펜틸벤조일)-아미노]설포닐]프로필 아세테이트 (5.20 g)를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 430, 432 (M-H)-
제조예 5
3-[[(4-브로모-2-사이클로펜틸벤조일)-아미노]설포닐]프로필 아세테이트 (5.17.g), 비스(피나콜라토)-디보론(3.34 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]-디클로로팔라디움(II), 디클로로메탄과의 복합체 (1:1, 977 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신 (331 mg), 포타시움 아세테이트 (4.70 g) 및 1,4-디옥산 (52 ml)의 혼합물을 95℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 0.5 N 염산 (100 ml)을 첨가하여 중화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 분별하고 물 (100 ml) 및 10% 소디움 클로라이드 용액 (100 ml)으로 세척하였다. 유기층에 물 (100 ml), 암모늄 아세테이트 (4.15 g) 및 소디움 페리오데이트 (8.95 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤간 교반하였다. 불용성 고체를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였으며, 유기층을 분별하였다. 유기층을 0.5 N 염산 (100 ml) 및 함수 (100 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후 증발시켜 갈색 고체 (6.62 g)를 수득하였고, 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 실시하여 (용매조건: 에틸 아세테이트/메탄올), [4-[[[[3-(아세틸옥시)프로필]-설포닐]아미노]카보닐]-3-사이클로펜틸페닐]보론산 (3.34 g)을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z) : 396 (M-H)-
제조예 6
[4-[[[[3-(아세틸옥시)프로필]설포닐]아미노]카보닐]-3-사이클로펜틸페닐]보론산 (3.28 g)을 메탄올 (20 ml)중의 2.5N 하이드로겐 클로라이드 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하여 [3-사이클로펜틸-4-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]페닐]보론산 (3.16 g)을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 354 (M-H)-
제조예 7
메탄올 (40 ml)중의 2-브로모에탄올 (7.0 g) 및 포타시움 티오시아네이트 (5.4 g)혼합물을 7 시간동안 환류하였다. 침강물을 여과로 제거한 후, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 클로로포름/메탄올 (5/1)로 현탁하였다. 침강물을 여과로 제거하였다. 여액을 감압하에서 증발시켜 티오시아네이트 (4.4 g)를 수득하였다. 피리딘 (4.8 ml)/디클로로메탄 (20 ml)중의 티오시아네이트 혼합물에 디클로로메탄 (5 ml)중의 아세틱 안하이드라이드 (5.3 ml)를 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 침강물을 여과로 제거하였다. 여액을 물로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시킨 후 감압하에서 증발시켜 2-티오시아나토에틸 아 세테이트 (5.6 g)를 수득하였다.
NMR (200 MHz, DMSO-d6,δ) : 2.06 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.8Hz)
제조예 8
물 (20 ml)중의 2-티오시아나토에틸 아세테이트 (5.6 g) 용액을 교반하면서 얼음-냉각 조건하에서 20분동안 염소 기체로 버블링시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 소디움 설페이트로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증발시켜 설포닐 클로라이드 (6.0 g, 무색 오일)를 수득하였다.
설포닐 클로라이드를 디클로로메탄 (60 ml) 중에 용해시키고 암모니아 기체로 얼음-냉각 조건하에서 1 시간동안 버블링하였다. 침강물을 여과로 제거하고, 여액을 물로 세척한 후 소디움 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를에 대해 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제하였고(클로로포름/메탄올=92/8 내지 90/10), 그 결과 2-(아미노설포닐)에틸 아세테이트 (385 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00029
제조예 9
물 (12 ml) 및 에탄올 (36 ml) 중의 [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠 (6.0 g) 및 소디움 설페이트 (3.9 g)의 혼합물을 하룻밤간 환류하였다. 혼합물을 얼음-냉각 조건하에서 진한 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (4/1)로 현탁하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 증발시켜 2-(벤질옥시)에탄설폰산 (4.5 g)을 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 215 (M-H)-
제조예 10
2-(벤질옥시)에탄설폰산 (4.0 g)에 티오닐 클로라이드 (13.5 ml)를 주위온도에서 15분동안 적가하여 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10분동안 교반하였다. 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (0.072 ml)를 주위온도에서 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20분동안 교반하고 1 시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압하에서 증발시켜 2-(벤질옥시)-에탄설포닐 클로라이드 (4.1 g) 를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00030
실시예 11
28% 암모늄 하이드록시드 (10 ml)에 디클로로메탄 (10 ml)중의 2-(벤질옥시)에탄설포닐 클로라이드 (4.1 g)를 얼음-냉각 조건하에서 10분동안 적가하여 첨가하 였다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤간 교반하였다. 유기층을 분별하고 수층을 디클로로메탄/메탄올 (5/1)로 추출하였다. 모아진 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고 감압하ㅔ서 증발시켰다. 잔사에 대해 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 (헥산/에틸 아세테이트=50/50), 2-(벤질옥시)-에탄설폰아미드 (1.6 g)을 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00031
제조예 12
다음 화합물들은 제조예 3의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) 3-[[[4-브로모-2-(사이클로헥실옥시)벤조일]아미노]-설포닐]프로필 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 460 (M-H)-
(2) N-[[2-(벤질옥시)에틸]설포닐]-4-브로모-2-(사이클로헥실옥시)벤즈아미드
(-)ESI-MS (m/z): 494 (M-H)-
(3) 3-[[(4-브로모-2-이소프로폭시벤조일)아미노]설포닐]-프로필 아세테이트
(+)ESI-MS (m/z): 444 (M+Na)+
제조예 13
다음 화합물들은 제조예 5의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) [4-[[[[3-(아세틸옥시)프로필]설포닐]아미노]카보닐]-3-(사이클로헥실옥시)페닐]보론산
(+)ESI-MS (m/z): 450 (M+Na)+
(2) [4-[[[[2-(벤질옥시)에틸]설포닐]아미노]카보닐]-3-(사이클로헥실옥시)페닐]보론산
(+)ESI-MS (m/z): 484 (M+Na)+
(3) [4-[[[[3-(아세틸옥시)프로필]설포닐]아미노]카보닐]-3-이소프로폭시페닐]보론산
(+)ESI-MS (m/z): 410 (M+Na)+
(4) [4-[[[[3-(아세틸옥시)프로필]설포닐]아미노]카보닐]-3-이소부틸페닐]보론산
(-)ESI-MS (m/z): 384 (M-H)-
제조예 14
다음 화합물들은 제조예 6의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) [3-(사이클로헥실옥시)-4-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]-아미노]카보 닐]페닐]보론산
(+)ESI-MS (m/z): 450 (M+Na)+
(2) [4-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3-이소프로폭시페닐]보론산
(+)ESI-MS (m/z): 368 (M+Na)+
(3) [4-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3-이소부틸페닐]보론산
(-)ESI-MS (m/z): 342 (M-H)-
제조예 15
다음 화합물들은 실시예 15의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(lS,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트
(+)ESI-MS (m/z): 610 (M+Na)+
(2) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-사이클로펜틸-4-비페닐카복실레이트
(+)ESI-MS (m/z): 650 (M+Na)+
(3) t-부틸[2-[4'-(아미노설포닐)-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸] [(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 701 (M+Na)+
제조예 16
다음 화합물들은 제조예 3의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(IS,2R)-2-하이드록시-l-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산
(+)ESI-MS (m/z): 610 (M+Na)+
(2) 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-사이클로펜틸-4-비페닐카복실산
(-)ESI-MS (m/z): 612 (M-H)-
(3) 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산
(-)ESI-MS (m/z): 568, 570 (M-H)-
(4) 4'-[3-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산
(-)ESI-MS (m/z): 533 (M-H)-
제조예 17
다음 화합물들은 실시예 26의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트
(+)ESI-MS (m/z): 606 (M+Na)+
제조예 18
다음 화합물들은 실시예 11의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
3-[[(4-브로모-2-이소부틸벤조일)아미노]설포닐]프로필 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 418, 420 (M-H)-
제조예 19
다음 화합물들은 제조예 7의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) 메틸 3-티오시아나토프로파노에이트
(+) ESI-MS (m/z) : 168 (M+Na)+
(2) 4-하이드록시부틸 티오시아네이트
Figure 112007022391660-PCT00032
(3) 4-티오시아나토부틸 아세테이트
Figure 112007022391660-PCT00033
제조예 20
메틸 3-티오시아나토 프로판에이트 (2.00 g)를 물 (20 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 염소 가스를 동일 온도에서 용액중에 1시간 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수 및 디에틸에테르의 혼합물중에 붓고 수층을 분별하였다. 유기층을 함수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 메틸 3-(클로로설포닐)프로파노에이트 (2.31 g)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00034
제조예 21
메틸 3-(클로로설포닐)프로파노에이트 (2.31 g)를 디클로로메탄 (1.85 ml) 및 테트라히드로푸란 (4.60 ml)중에 용해시키고 -1O℃로 냉각하였다. 암모니아 기체를 동일 온도에서 1.5 시간동안 용액중에 버블링시켰다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사에 대해 클로로포름 및 메탄올 용매를 사용하여 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제하여 메틸 3-(아미노설포닐)프로파노에이트 (1.80 g)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00035
제조예 22
다음 화합물은 제조예 20의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
4-(클로로설포닐)부틸 아세테이트
Figure 112007022391660-PCT00036
제조예 23
다음 화합물은 제조예 21의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
4-(아미노설포닐)부틸 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 194 (M-H)-
제조예 24
암모늄 하이드록시드 (28%, 80 ml)를 디클로로메탄 (80 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (10 g)용액에 약 0℃에서 1 시간동안 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 추가로 2 시간동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분별하였다. 수층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 모아진 유기층을 함수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시킨 후 증발시켜 4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아미드 (8.0 g)을 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 276 (M+Na)+
제조예 25
N,N-디메틸포름아미드 (22 ml)중의 소디움 하이드라이드(60%, 0.65 g) 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml)중의 사이클로헥산올 (2.7 ml)용액을 주위온도에서 30분동안 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (13 ml)중의 4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아미드 (3 g)용액을 주위온도에서 30분동안 적가하여 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간동안, 60℃에서 2 시간동안 교반하였다. 현탁액을 얼음(35 ml) 및 액상 염산 용액 (1N, 35 ml)의 혼합물내에 붓고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 침강물을 모으기 위해 혼합물을 여과하고, 침강물을 물 및 헥산으로 세척하였다. 침강물을 감압하에 건조시켜 4- 브로모-2-(사이클로헥실옥시)벤젠설폰아미드 (3.6 g)을 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 356 (M+Na)+
제조예 26
1,4-디옥산 (35 ml)중의 4-브로모-2-(사이클로헥실옥시)-벤젠설폰아미드 (3.6 g) 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(3.0 g), 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라디움(II) (528 mg) 및 포타시움아세테이트 (3.16 g)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 질소기체 중에서 2 시간동안 교반하였다. 실오능로 냉각한 후, 혼합물을 함수내로 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분별하고, 함수로 세척한 후 소디움 설페이트로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 잔사(6.4 g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물 (50 ml)중의 상기 잔사의 혼합액에 암모늄 아세테이트 (1.8 g) 및 소디움 페리오데이트 (5.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤간 실온에서 교반하였다. 침강물을 여과하여 제거하고, 침강물을 에틸 아세테이트/메탄올 (9/1)로 세척하였다. 여액을 액상 염산 용액 (0.5 N) 및 함수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔사에 대해 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 (클로로포름/메탄올=95/5), [4-(아미노-설포닐)-3-(사이클로헥실옥시)페닐]보론산 (2.5 g)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 322 (M+Na)+
실시예 2
t-부틸[2-(4-브로모페닐)에틸]-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]카바메이트 (250 mg), [4-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3-이소프로폭시페닐]보론산 (228 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라디움(II)과 디클로로메탄과의 복합체 (1:1, 67.3 mg), 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로신 (45.7 mg), N,N- 디메틸포름아미드 (5 ml) 및 2N 소디움 카보네이트 용액(1.32 ml)의 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물에 1 N 염산(2.64 ml)을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)로 분배하였다. 유기층을 분별하여 물 (20 ml x 2) 및 함수 (20 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다.
여과 후, 증발시켜 갈색 거품이 수득된 것에 대해 실리카겔을 이용한 크로마 토그래피를 실시하여(용매 조건:헥산/에틸 아세테이트), 황색 고체 형태의 t-부틸 [(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸][2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]-카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]에틸]카바메이트 (236 mg)을 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 673 (M-H)-
실시예 3
1,4-디옥산 (2.3 ml) 중의 t-부틸[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸][2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]-카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]에틸]카바메이트 (231 mg)에 1,4-디옥산 (2.3 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 침강물을 여과로 수집하여 1,4-디옥산으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체 형태의 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시-프로필)설포닐]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드 (158 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00037
실시예 4
다음 화합물들은 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 655 (M-H)-
(2) t-부틸[2-[[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시-프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]-에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 695 (M-H)-
(3) t-부틸[2-[[3'-사이클로펜틸-4'-[[[(3-하이드록시-프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]-에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 665 (M-H)-
(4) t-부틸[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-[2-[[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 689 (M-H)-
(5) t-부틸[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-5[2-[[3'-사이클로펜틸-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]-아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 699 (M-H)-
(6) 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]-설포닐]프로필 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 772 (M-H)-
(7) t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 724 (M-H)-
(8) t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸][2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소부틸-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 682 (M-H)-
(9) t-부틸[2-[3'-사이클로펜틸-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
(10) t-부틸[2-[4'-[[[[2-(벤질옥시)에틸]설포닐]-아미노]카보닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]-에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-카바메이트
(11) t-부틸 [2-[[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시-프로필)설포 닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]-에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 740 (M-H)-
(12) t-부틸[2-[[3'-사이클로펜틸-4'-[[[(3-하이드록시-프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]-에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 710 (M-H)-
(13) t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시-프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 724 (M-H)-
(14) 4'-[2-[[(lS,2R)-2-하이드록시-l-메틸-2-페닐에틸]-아미노]에틸]-N-[ (3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00038
(15) N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-프로폭시-4-비페닐-카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00039
(16) [3-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)-설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 693. (M-H)-
(17) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][3-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 653 (M-H)-
(18) t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][3-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소부틸-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 651 (M-H)-
(19) t-부틸[3-[3'-사이클로펜틸-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 663 (M-H)-
(20) t-부틸[3-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]-프로필][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]- 카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 738 (M-H)-
(21) t-부틸[3-[3'-사이클로펜틸-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 708. (M-H)-
(22) t-부틸[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸][3-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]-카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 687, 688, 689 (M-H)-
(23) t-부틸[3-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시-프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]-프로필][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
실시예 5
다음 화합물들은 실시예 3의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-[(3-하이드록 시프로필)설포닐]-3-이소프로폭시-4-비페닐-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00040
(2) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐-에틸]아미노]에톡시]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00041
(3) 3-사이클로펜틸-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-아미노]에톡시]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00042
(4) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]에톡시]-N-[ (3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00043
(5) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]에톡시]-3-사이클로펜틸-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00044
(6) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R) -2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에톡시]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00045
(7) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00046
(8) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]-N-[(3 -하이드록시프로필)설포닐]-3-이소부틸-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00047
(9) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]-3-사이클로펜틸-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00048
(10) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-N-[(2-하이드록시에틸)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00049
(11) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에톡시] -3- (사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00050
(12) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에톡시]-3-사이클로펜틸-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00051
(13) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00052
(14) 3-(사이클로헵틸옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00053
(15) 4'-[2-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]-아미노]에틸] -3-(사이클로헥실옥시)-N-[(2-하이드록시에틸)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00054
(16) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소부톡시-4-비페닐-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00055
(17) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(2-하이드록시에틸)설포닐]-4'-[2-[[ (lS,2R)-2-하이드록시-l-메틸-2-페닐에틸]아미노]-에틸]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00056
(18) 3-사이클로펜틸-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00057
(19) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(에틸아미노)설포닐-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00058
(20) 3-(사이클로헥실아미노)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미 노]에톡시]-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00059
(21) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00060
(22) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]에틸]-N-[ (3-하이드록시프로필)설포닐]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00061
(23) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00062
(24) 4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00063
(25) 4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-N-[(3-하이드록 시프로필)설포닐]-3-이소부틸-4-비페닐-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00064
(26) 3-사이클로펜틸-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-아미노]프로필]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00065
(27) 4'-[3-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-프로필]-3- (사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00066
(28) 4'-[3-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-프로필]-3- 사이클로펜틸-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00067
(29) 4'-[3-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]프로필]-N- [(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00068
(30) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[3-[[(2R) -2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00069
(31) N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소부톡시-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00070
(32) N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00071
실시예 6
3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]-프로필 아세테이트 (311 mg), 활성탄(50% wet, 62 mg) 상의 10% 팔라디움, 암모늄 포르메이트 (253 mg), 메탄올 (6.2 ml) 및 물 (6.2 ml)의 혼합물을 3 시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하여 촉매를 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공중에서 농축하고 잔사에 대해 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 실시하여 (용매조건: 헥산/에틸 아세테이트), 백색 고체 형태의 3-[[[[4'-[2-(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에톡시]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]프로필 아세테이트 (156 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 738 (M-H)-
실시예 7
메탄올 (1.52 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.76 ml) 중의 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에톡시]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]-프로필 아세테이트 (152 mg)에 1N 소디움 하이드록시드 (0.616 ml)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물에 1N 염산 (0.616 ml)을 가하여 중화시키고 용매를 진공중에서 농축하였다. 잔여 고체를 클로로포름/메탄올 (4/1, 10 ml)중에 용해시키고, 황산 마그네 슘으로 건조하였다. 여과한 후 증발시켜 수득된 백색 고체 (161 mg)에 대해 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 실시하여(용매조건: 헥산/에틸 아세테이트), 백색 고체의 형태로 t-부틸[2-[[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)-설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트 (135 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 696 (M-H)-
실시예 8
t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시포르필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-카바메이트 (234 mg) , 철 파우더 (54 mg) , 암모늄 클로라이드 (8.6 mg) , 에탄올 (3.51 ml) 및 물 (1.17 ml)의 혼합물을 50 분동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 에틸 아세테이트 (20 ml)로 세척하였다. 여액을 함수 (20 ml)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후 증발시켜 수득된 조 생성물(217 mg)에 대해 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 실시하여(용매 조건: 헥산/에틸 아세테이트=l/2 내지 1/3) 황색 고체 형태의 t-부틸[(2R)- 2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트 (136 mg)을 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
실시예 9
다음 화합물들은 실시예 8의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) t-부틸[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소부틸-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 652 (M-H)-
(2) t-부틸[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[3'-사이클로펜틸-4 '-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]-아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 664 (M-H)-
(3) t-부틸[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)-설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]- 카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 710 (M-H)-
(4) t-부틸[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[[3'-사이클로펜틸-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]-아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 680 (M-H)-
(5) t-부틸[(2R)-2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]-아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메 이트
(6) t-부틸[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][3-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]-아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 708 (M-H)-
(7) t-부틸[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][3-[3'-사이클로펜틸-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]-아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 678 (M-H)-
실시예 10
t-부틸 [2-[4 -[[[[2-(벤질옥시)-에틸]설포닐]아미노]카보닐] -3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-카바메이트 (215 mg), 활성탄상의 10% 팔라디움 (50% wet, 645 mg), 암모늄 포르메이트 (845 mg), 메탄올 (6.45 ml) 및 물 (0.65 ml)의 혼합물을 20 분동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 여과하여 촉매를 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공중에서 농축한 후 잔사에 대해 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 실시하여 (용매조건: 헥산/에틸 아세테이트), 옅은 황색 고체형태의 t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2- 하이드록시에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(2-하이드록시-에틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-카바메이트 (123 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 680 (M-H)-
실시예 11
N,N-디메틸포름아미드 (4.6 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헵틸옥시)-4-비페닐카복실산 (457 mg)에 N,N'-카보닐디이미다졸 (155 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 3-(아미노설포닐)프로필 아세테이트 (173 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.143 ml)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 24 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 pH 6.86 완충액 (20 ml)으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트 (20 ml x 2)로 추출하였다. 모아진 추출액을 pH 6.86 완충액 (40 ml x 2) 및 함수 (40 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 증발시켜 수득된 황색 고체(486 mg)에 대해 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 실시하여(헥산/에틸 아세테이트) 옅은 황색 고체 형태의 3-[[[[4'-[2-[ (t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]-아미노]에틸]-3-(사이클로헵틸옥시)-4-비페닐릴]카보닐]-아미노]설포닐]프로필 아세테이트 (276 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 736 (M-H)-
실시예 12
다음 화합물은 실시예 7의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
t-부틸[2-[3'-(사이클로헵틸옥시)-4'-[[[(3-하이드록시-프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
실시예 13
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산 (180 mg) 용액에 2-(아미노설포닐)에틸 아세테이트 (205 mg), N,N- 디메틸아미노피리딘 (65 mg) 및 1-[3-(디메틸아미노)-프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (61 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 4 일동안 교반하였다. 혼합물을 0.5N 염산내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 아실설폰아미드 생성물을 수득하였다. 메탄올(3 ml)중의 상기 생성물의 용액에 4-메틸벤젠-설폰산 (30 mg)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 혼합물을 하룻밤간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물내에서 분배하였다. 유기층을 분별하고, 함수로 세척한 후 소디움 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔사에 대해 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제하여(클로로포름/메탄올=95/5), t-부틸[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시-에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(2-하이드록시에틸)-설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트 (49 mg)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 724 (M+Na)+
실시예 14
다음 화합물은 실시예 6의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(2-하이드록시에틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 668 (M+H)+
실시예 15
1,4-디옥산 (3.3 ml)중의 t-부틸[2-(4-브로모페닐)에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트 (331 mg)의 용액에 [4-[[[(3-하이드록시프로필)-설포닐]아미노]카보닐]-3-이소프로폭시페닐]보론산 (325 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움 (91 mg) 및 소디움 카보네이트의 액상 용액 (2M, 1.4 ml)을 첨가하고 혼합물을 질소 조건하, 80℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에서 분배하였다. 유기층을 분별하여 함수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 잔사에 대해 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제한 결과(에틸 아세테이트/메탄올 = 100/3), t-부틸[2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)-설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]-에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트 (108 mg)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 664 (M+Na)+
실시예 16
다음 화합물들은 실시예 11의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소부톡시-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 677 (M+Na)+
(2) t-부틸[2-[3'-사이클로펜틸-4'-[[[(3-하이드록시-프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 673 (M+Na)+
(3) 3-[[[[4'-[3-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소부톡시-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]프로필 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 710 (M-H)-
(4) 3-[[[[4'-[3-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소프로폭시-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]프로필 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 696 (M-H)-
(5) 메틸 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]프로파노에이트
(-)ESI-MS (m/z): 707 (M-H)-
(6) 4-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]부틸 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 735 (M-H)-
실시예 17
다음 화합물들은 실시예 13의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(2-하이드록시에틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]-에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 689 (M+Na)+
(2) t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(2-하이드록시-에틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 703 (M+Na)+
실시예 18
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)중의 t-부틸[2-[4'-(아미노설포닐)-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]카바메이트 (188 mg) 용액에 4-[(t-부톡시카보닐)아미노]부타노산 (146 mg), N,N-디메틸아미노피리딘 (40.6 mg) 및 1-[3-(디메틸아미노)-프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (149 mg)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도 조건에서 혼합물을 3 일간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 액상 소디움 바이카보네이트 용액, 0.1N 염산 및 함수로 세척하였다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 아실설폰아미드 생성물을 수득하였다. 실온 조건에 서 메탄올 (3 ml) 중의 상기 생성물 용액에 4-메틸벤젠설폰산 (36 mg)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도 조건에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수로 세척하였다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사에 대해 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 실시 (헥산/에틸 아세테이트=6/4)하여 정제한 결과, t-부틸[2-[4'-[[[4-[(t-부톡시카보닐)아미노]부타노일]아미노]설포닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트 (117 mg)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 802 (M+Na)+
실시예 19
에틸 아세테이트 (1 ml)중의 t-부틸[2-[4'-[[[4-[(t-부톡시카보닐)아미노]부타노일]아미노]설포닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트 (110 mg) 용액에 에틸 아세테이트 (4N, 1 ml)중의 염화수소를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도 조건에서 6 시간동안 교반하였다. 침강물을 모으기 위해 혼합물을 여과하고, 침강물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 세척하였다. 침강물을 감압하에서 건조시켜 4-아미노-N-[[3-(사이클로헥실옥시) -4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-아미노]에틸]-4-비페닐릴]설포닐]부탄아미드 디하이드로클로라이드 (85 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00072
실시예 20
다음 화합물은 실시예 18의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
t-부틸[2-[4'-[[[[(t-부톡시카보닐)아미노]-아세틸]아미노]설포닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]-에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 774 (M+Na)+
실시예 21
다음 화합물들은 실시예 19의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) 2-아미노-N-[[3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]설포닐]-아세트아미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00073
(2) 3-[[[[3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]카보닐]-아미노]설포닐]프로파노산 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00074
(3) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)-설포닐]-4'-[2-[[ (2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00075
(4) N-[(3-아미노-3-옥소프로필)설포닐]-3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[E (2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00076
(5) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(4-하이드록시부틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00077
실시예 22
다음 화합물은 실시예 2의 방법과 유사한 방법 후 실시예 3과 유사한 방법으로 수득된다.
4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-N-[(3-하이드록시-프로필)설포닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00078
실시예 23
테트라히드로푸란 (1.5 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 (150 mg) 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸 (64 mg)을 첨가하고, 실온에서 30분동안 교반하였다. 혼합물에 3-(아미노설포닐)프로필 아세테이트 (67 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데신 (55 μl)를 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 50℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1N 염산 및 에틸 아세테이트 중에 붓고, 유기층을 분별하였다. 유기층을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]프로필 아세테이트 (72 mg)를 수득하였다. 메탄올 (2.0 ml) 및 테트라히드로푸란 (2.0 ml)중의 생성물(72 mg)의 용액에 소디움 하이드록시드 액상 용액 (1N, 532μl)를 첨가하고 실온에서 10분동안 교반하였다. 혼합물에 염산 액상 용액 (1N, 532μl)를 첨가한 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트 중에 붓고 유기층을 분별하였다. 유기층을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사에 대해 실리카겔 컬럼 크로마토그 래피를 실시하여 정제한 결과 t-부틸[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸][2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)-설포닐]아미노]카보닐]-3'-(이소프로필티오)-4-비페닐릴] -에틸]카바메이트 (49 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 689, 691 (M-H)-
실시예 24
다음 화합물은 실시예 23의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-(이소프로필티오)-4'-[[[(2-메톡시에틸)설포닐]아미노]-카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 655 (M-H)-
실시예 25
에틸 아세테이트 (20 ml) 중의 t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2- [3'-(이소프로필티오)-4'-[[[(2-메톡시에틸)-설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트 (3.92 g) 용액에 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4M, 20 ml)을 첨가하고 실온에서 하룻밤간 교반하였다. 그 결과 생성된 고체를 여과하여 모아 건조시켜 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-N- [(2-메톡시에틸)설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드 (3.15 g)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00079
실시예 26
톨루엔 (3.0 ml) 및 에탄올 (750 μl)중의 t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-(4-요도페녹시)에틸]카바메이트 (250 mg) 및 [3-(사이클로헥실아미노)-4- [[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]-카보닐]페닐]보론산 (258 mg) 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신 (29 mg), 소디움 카보네이트 액상 용액 (2M, 830 μl) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라디움 (38 mg)을 실온에서 질소기체 조건에서 첨가하고, 75℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N 염산 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml)중에 붓고, 활성탄소를 첨가한 후 실온에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 분별하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸[2-[[3'-(사이클로헥실-아미노)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-카바메이트 (127 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
실시예 27
다음 화합물들은 실시예 26의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸l아미노]에톡시]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]프로필 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 713 (M-H)-
(2) t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-(이소프로필티오)-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 671 (M-H)-
(3) 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]-설포닐]프로필 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 755 (M-H)-
(4) 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]-설포닐]프로필 아세테이트
(+)ESI-MS (m/z): 763 (M+Na)+
실시예 28
염화수소 메탄올 용액 (10%, 2.7 ml)중의 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[ (2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]-프로필 아세테이트 (269 mg)의 혼합물을 실온에서 하룻밤간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔사를 액상 에탄올(50%)로 제결정하여 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드 (161 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00080
실시예 29
다음 화합물은 실시예 29의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00081
실시예 30
메탄올 (1.08 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.324 ml)중의 3-[[[[4'-[3-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소부톡시-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]프로필 아세테이트 (108 mg)용액에 1N 액상 소디움 하이드록시드 용액 (0.455 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 0.1N 염산을 사용하여 pH를 6.0으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하고, 추출액을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 백색 고체(거품)형태의 t-부틸[3- [4'-[[[(3-하이드록시프로필)-설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소부톡시-4-비페닐릴]-프로필][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트 (91.1 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 668 (M-H)-
실시예 31
메탄올 (2.21 ml) 및 테트라히드로푸란 (1.11 ml)중의 3-[[[[4'-[3-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소프로폭시-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]프로필 아세테이트 (221 mg)에 1N 소디움 하이드록시드 (0.950 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 감압하에서 메탄올 및 테트라히드로푸란을 증발 제거하고, 잔사에 물 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1N 염산(pH=5.4)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (50 ml x 2)로 추 출하였다. 모아진 유기층을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과하고 감압하 증발하여 백색 고체 형태의 t-부틸[3-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]프로필][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트 (212 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 654 (M-H)-
실시예 32
다음 화합물은 제조예 3의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]-카보닐]아미노]설포닐]프로파노산
Figure 112007022391660-PCT00082
실시예 33
질소 기체 조건에서, 메틸마그네슘 클로라이드(테트라히드로푸란중에 3.0 M, 118 μl)를 테트라히드로푸란 (1.0 ml)중의 메틸 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[ (2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]프로파노에이트 (50.0 mg) 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10 분동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액(sat. ammonium chloride aq. solution)중에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 추출액을 함수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시-3-메틸부틸)설포닐]-아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트 (33.8 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 707 (M-H)-
실시예 34
소디움 메톡시드 (38.1 mg)를 실온에서 포름아미드 (2.0 ml)중의 메틸 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐-일]카보닐]아미노]설포닐]프로파노에이트 (125 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 추출액을 함수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 t-부틸[2-[4'-[[[(3-아미노-3-옥소프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(22.0 mg)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 694 (M+H)+
실시예 35
1N 소디움 하이드록시드 (575 μl)를 메탄올 (4.24 ml)중의 4-[[[[4'-[2- [(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]-카보닐]아미노]설포닐]부틸 아세테이트 (212 mg)용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤간 교반하였다. 혼합물을 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피상에서 정제하여 t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(4-하이드록시부틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트 (111 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 695 (M+H)+
제조예 27
3-피리딘설폰산 (10.0 g), 포스포러스 펜타클로라이드 (13.1 g) 및 포스포릴 클로라이드 (10.0 ml) 혼합물을 130℃에서 3.5 시간동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 아세톤으로 희석하였다. 용액을 증발시키고, 물 (200 ml) 및 이소프로필 에테르 (400 ml) 중에 부었다. 유기층을 분별하고, 함수로 2회, 포화 소디움 바이카보네이트 수성 용액 및 함수로 연속 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시키고, 헥산 (20 ml)을 덮은 후, 에틸 아세테이트 (4N, 20 ml)중의 염화수소를 적가하여 교반하면서 첨가하였다. 그 결과 생성된 고체를 여과하여 모으고 건조하여 3- 피리딘설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (9.49 g)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00083
제조예 28
아세톤 (8.5 ml)중의 3-피리딘설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (5.00 g)용액에 암모니아 액상 용액 (28%, 8.5 ml)을 0℃에서 적가하여 첨가하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 물(ca. 10 ml), 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 테트라히드로푸란 (100 ml)중에 부었다. 유기층을 함수로 2회 세척하고, 수층은 에틸 아세테이트 (90 ml) 및 메탄올 (10 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발 및 헥산 및 에틸 아세테이트로 결정화하여 3-피리딘설폰아미드 (3.45 g)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 159 (M+H)+
제조예 29
물 (40 ml)중의 소디움 설파이트(41.7 g) 현탁액에 클로로아세토니트릴 (20.8 ml)을 첨가하고, 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 메탄올로 희석하였다. 혼합물을 메탄올 및 톨루엔으로 희석하고, 증발 및 에탄올로 결정화하였다. 그 결과 생성된 고체를 60℃에서 건조시켜 소디움 시아노메탄설포네이트(53.5 g)를 수득하였다.
(-) ESI-MS (m z) : 120 (M-Na)-
제조예 30
소디움 시아노메탄설포네이트 (15.0 g), 포스포러스 펜타클로라이드 (21.8 g) 및 포스포릴 클로라이드 (27.0 ml)혼합물을 질소기체 조건하 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 용액을 증발시켜 조 오일 형태의 시아노메탄설포닐 클로라이드 (8.66 g)를 수득하였다. 이 화합물은 추가 여과없이 다음 반응에 사용된다.
제조예 31
디클로로메탄 (52.0 ml) 및 테트라히드로푸란 (13.0 ml)중의 조 시아노메탄설포닐 클로라이드 (8.66 g)용액을 10 ℃에서 1시간동안 교반하면서 암모니아 기체를 버블링시켰다. 갈색 고체를 여과로 모아 메탄올로 분리하였다. 용액을 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-시아노메탄설폰아미드 (1.36 g)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 119 (M-H)-
제조예 32
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 (500 mg) 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸 (157 mg)을 첨가하고, 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물에 3-피리딘설폰아미드 (153 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데신 (145μl)을 첨가하고 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1N 염산 및 에틸 아세테이트에 붓고, 유기층을 분별하였다. 유기층을 물 및 함수로 연속 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 t-부틸[2-[3'- (이소프로필티오)-4'-[[(3-피리딜설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]-에틸][(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에틸]카바메이트 (613 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 758 (M-H)-
제조예 33 내지 제조예 35의 다음 화합물들은 제조예 32의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
제조예 33
t-부틸[2-[4'-[[[(시아노메틸)설포닐]아미노]-카보닐]-3'-(이소프로필티오) -4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 720 (M-H)-
제조예 34
t-부틸[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(3-피리딜설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 813 (M-H)-
제조예 35
t-부틸[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸-2-[4'-[[[(시아노메틸)설포닐]아미노]-카보닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-)ESI-MS (m/z): 776 (M-H)-
제조예 36
에탄올 (1.5 ml)중의 t-부틸[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸][2-[(4-요도페닐)아미노]에틸]카바메이트 (200 mg), [3-(사이클로헥실옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐]-보론산 (193 mg), 포타시움포스페이트 (246 mg) 용액에 비스(디사이클로헥실아민)-팔라디움(II) 아세테이트 (32.9 mg)를 첨가하고, 혼합물을 질소기체 조건하 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 80 ℃로 가온한 후, 혼합물을 동일 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 [3-(사이클로헥실옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐]보론산 (107 mg) 및 비스(디사이클로헥실아민)팔라디움(II) 아세테이트 (10.9 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 케이크를 통하여 여과하였다. 여액을 물 및 함수로 연속 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과한 후, 감압하에서 증발시켜 조생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제(용매조건: 헥산/에틸 아세테이트=l/6 내지 1/2)하여 백색 고체의 메틸 4'-[[2-[(t-부톡시-카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]아미노]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트 (130 mg)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 623 (M+H)+, 646 (Mn-Na)+
제조예 37
메탄올 (1.750 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.900 ml)중의 메틸 4'-[[2-[(t-부톡시-카보닐)-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]아미노]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트 (125 mg) 용액에 1N 수성 소디움 하이드록시드 용액 (1.05 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 수성 소디움 하이드록시드 용액 (0.900 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 (40 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하였다. 0.1N 염산을 첨가하여 pH를 5.70으로 조정하고, 유기층을 분별하여 물 및 함수로 연속 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후 증발시켜 황색 거품상의 4'-[[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산 (123 mg)을 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 607, (M-H)-
제조예 38
메탄올 (1.750 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.900 ml)중의 메틸 4'-[[2-[(t-부톡시-카보닐)-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]아미노]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트 (125 mg)용액에 1N 수성 소디움 하이드록시드 용액 (1.05 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 수성 소디움 하이드록시드 용액 (0.900 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 (40 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하였다. pH를 0.1 N 염산을 첨가하여 5.70으로 조정하고, 유기층을 분별하여 물 및 함수로 연속세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후 증발시켜 황색 거품 형태의 4'-[[2-[(t-부톡시카보닐) [(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산 (123 mg)을 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 597 (M+H)+, 620 (M+Na)+
제조예 39
다음 화합물은 제조예 37의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
4'-[[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산
(-)ESI-MS (m/z): 582 (M-H)-
제조예 40
N,N-디메틸포름아미드 (97 ml)중의 6-브로모-l-이소프로필-lH-인돌-3-카복실산 (1.94 g)용액에 포타시움카보네이트 (1.43 g) 및 요도메탄 (0.514 ml)을 실온에서 질소 조건하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3.5 시간동안 교반하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 물중에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 3회, 함수로 연속 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제(헥산/에틸 아세테이트=10/l 내지 5/1)하여 메틸 6-브로모-l-이소프로필-lH-인돌-3-카복실레이트 (1.9 g)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 318, 320 (M+Na)+
제조예 41
1,4-디옥산 (50 ml)중의 메틸 6-브로모-2-나프토에이트 (5.0 g)용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (5.3 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라디움(II) (1.3 g) 및 포타시움아세테이트 (4.6 g)를 실온에서 질소 조건하에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 물중에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 (용매조건: 클로로포름) 메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-나프토에이트 (3.6 g)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 313 (M+H)+
제조예 42
다음 화합물은 제조예 41의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
메틸 1-이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-카복실레이트
(+)ESI-MS (m/z): 366 (M+Na)+
제조예 43
N,N-디메틸포름아미드 (5.6 ml)중의 t-부틸[2-(4-브로모페닐)에틸]-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]카바메이트 (560 mg) 및 메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-나프토에이트 (461 mg)용액에 [1',1'-비스(디페닐포스피노)페로신]-팔라디움(II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (151 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신 (102 mg) 및 2M 소디움 카보네이트 (2.0 ml)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 시간동안 교반하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 물 중에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 3회, 함수로 연속 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=2/l) 메틸 6-[4-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸]아미노]에틸]페닐]-2-나프토에이트 (514 mg)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 582, 584 (M+H)+
제조예 44
다음 화합물은 제조예 43의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
메틸 6-[4-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]페닐]-1-이소프로필-1H-인돌-3-카복실레이트
(+)ESI-MS (m/z): 613, 615 (M+Na)+
제조예 45
디클로로메탄 (5 ml)중의 메틸 6-[4-[2-[(t-부톡시-카보닐)[(2R)-2-(3-클로 로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]페닐]-l-이소프로필-lH-인돌-3-카복실레이트 (340 mg)에 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.105 ml) 및 촉매량의 피리디니움 p-톨루엔-설포네이트를 질소 조건하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 12 시간동안 교반하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 물 중에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 소디움 비카보네이트 및 함수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=4/l) 메틸 6-[4-[2-[ (t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]페닐]-1-이소프로필-IH-인돌-3-카복실레이트(310 mg)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 697 (M+Na)+
제조예 46
1,4-디옥산 (1 ml)중의 메틸 6-[4-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-페닐]-2-나프토에이트 (105 mg) 및 1N 소디움 하이드록시드 (0.375 ml) 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 그 결과 생성된 혼합물에 1N 염산 (0.375 ml) 및 클로로포름-메탄올 (5:1)을 첨가하였다. 분별 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (클로로포름/메탄올=10/l) 6-[4-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]페닐] -2-나프토산 (100 mg)을 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 544, 546 (M-H)-
제조예 47
다음 화합물은 제조예 46의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
6-[4-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]-에틸]페닐]-l-이소프로필-lH-인돌-S-카복실산
(-)ESI-MS (m/z): 659, 661 (M-H)-
제조예 48
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)중의 6-[4-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-아미노]에틸]페닐]-1-이소프로필-1H-인돌-3-카복실산 (131 mg) 용액에 질소 조건하에 1,1'-카보닐디이미다졸 (35 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간동안 교반하였다. 이 용액에 메탄설폰아미드 (46 mg) 및 l,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데신 (72 mg)을 실온에서 첨가하고 혼합액을 60 ℃에서 10 시간동안 교반하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 0.1 N 염산중에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.1N 염산 3회, 함수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여(클로로포름/메탄올=2O/l 내지 100/1) t-부틸 [(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에틸][2-[4-[1-이소프로필-3-[[(메틸설포닐)아미노] -카보닐]-lH-인돌-6-일]페닐]에틸]카바메이트 (134 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS m/z: 736, 738 (M-H)-
제조예 49
다음 화합물은 제조예 48의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
3-[[[[6-[4-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]-에틸]페닐]-1-이소프로필-1H-인돌-3-일]카보닐]아미노]-설포닐]프로필 아세테이트
(+)ESI-MS (m/z): 846 (M+Na)+
제조예 50
다음 화합물은 제조예 38의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트
Figure 112007022391660-PCT00084
제조예 51
N,N- 디메틸포름아미드중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트 용 액에 이미다졸 및 t-부틸디메틸클로로실란을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 15 분동안, 35℃에서 3.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.05N 염산중에 실온에서 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 추출액을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트 (11.22 g)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00085
제조예 52
다음 화합물은 제조예 37의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-[[t-부틸-(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산
Figure 112007022391660-PCT00086
제조예 53
다음 화합물은 제조예 40의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
메틸 3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴][옥시-2-(3-피리딜)에틸]-아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]-아미노]설포닐]프로파노에이트
Figure 112007022391660-PCT00087
제조예 54
다음 화합물은 제조예 37의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]-아미노]설포닐]프로피온산
Figure 112007022391660-PCT00088
제조예 55
다음 화합물은 제조예 33의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
t-부틸[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시-3-메틸부틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
Figure 112007022391660-PCT00089
제조예 56
디메틸 설폭시드 (1.0 ml)중의 t-부틸[(2R)-2-[[t-부틸-(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸] [2-[4'-[[[(시아노메틸)설포닐]아미노]카보닐]-3'-(사이클로헥실-옥시)-4-비페닐릴]에틸]카바메이트 (52.9 mg) 용액에 포타시움 카보네이트 (28.3 mg), 30% aq. 수소 퍼옥시드 용액 (100 μl)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 추출액을 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 프레파라티브-박막 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=95/5)상에서 정제하여 t-부틸[2-[4'-[[[(2-아미노-2-옥소에틸)설포닐]아미노]-카보닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸]-카바메이트 (30.0 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 793 (M-H)-
제조예 57
다음 화합물은 실시예 40의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
4-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]- 부틸 아세테이트
Figure 112007022391660-PCT00090
제조예 58
다음 화합물은 실시예 35의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
t-부틸[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피리딜)에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(4-하이드록시부틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]-에틸]카바메이트
Figure 112007022391660-PCT00091
제조예 59
다음 화합물은 실시예 38의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트
Figure 112007022391660-PCT00092
제조예 60
다음 화합물은 제조예 51의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]-에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트
Figure 112007022391660-PCT00093
제조예 61
다음 화합물은 제조예 37의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노]-에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산
Figure 112007022391660-PCT00094
제조예 62
다음 화합물은 실시예 40의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
t-부틸[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-클로로페닐)에틸][2-[4'-[ [[(시아노메틸)설포닐]-아미노]카보닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸]- 카바메이트
Figure 112007022391660-PCT00095
제조예 63
다음 화합물은 제조예 56의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
t-부틸[2-[4'-[[[(2-아미노-2-옥소에틸)설포닐]-아미노]카보닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-클로로페닐)에틸]카바메이트
Figure 112007022391660-PCT00096
제조예 64
t-부틸[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸] [2-[4-[1-이소프로필-3-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-1H-인돌-6-일]페닐]-에틸]카바메이트 (132 mg), 메탄올 (2 ml)중의 10% 염화수소 및 1,4-디옥산 (2 ml)중의 4N 염화수소 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피상에서 정제한 후, 1N 염산으로 처리하여 6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]페닐] -1-이소프로필-N-(메틸설포닐)-lH-인돌-3-카복사미드 하이드로클로라이드 (81 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00097
제조예 65
다음 화합물은 제조예 43의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트
(+)ESI-MS (m/z): 656 (M+Na)+
제조예 66
다음 화합물은 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트
(+)ESI-MS (m/z): 454 (M+H)+
제조예 67
다음 화합물은 제조예 3의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산
(-)ESI-MS (m/z): 618 (M-H)-
제조예 68
디클로로메탄 (25 ml)중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트 (1.43 g)에 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.64 ml) 및 피리디니움 p-톨루엔 설포네이트 (118 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 조건하에서 2 일동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수로 연속 세척한 후 소디움 설페이트로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 잔사(2.34 g)를 수득하였다. 메탄올(8 ml)/테트라히드로푸란 (8 ml)중의 상기 잔사 용액에 소디움 하이드록시드 (1N, 8 ml) 수성 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤간 교반하였다. 혼합 용액을 수성 염산 용액 (1N)으로 산성화하고, 물 중에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고 소디움 설페이트로 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제(헥산/에틸 아세테이트=6/4)하여 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산 (1.42 g)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 677 (M-H)-
제조예 69
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 (224 mg)에 1,1'-카보닐디이미다졸 (72 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 1-펜탄-설폰아미드 (67 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데신 (0.067 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 용액 (0.5N) 및 함수로 세척한 후, 소디움 설페이트로 건조시키고 갑압하에서 증발시켜 잔사 (403 mg)를 수득하였다. 메탄올 (2 ml)중의 상기 잔사 용액에 4-메틸벤젠설폰산을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 일동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 사에테이트로 희석하고, 물 및 함수로 세척한 후, 소디움 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 =7/3) t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-[2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(펜틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트 (179 mg)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
제조예 70
다음 화합물들은 제조예 69의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
(1) t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z) : 663 (M+Na)+
(2) t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-(이소프로필티오)-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 679 (M+Na)+
(3) t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]-에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 703 (M+Na)+
(4) t-부틸[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시-에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)-설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 716 (M+H)+
(5) t-부틸[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시-에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(2-메톡시에틸)-설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 716 (M+H)+
제조예 71
1,4-디옥산 (6 ml) 중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트 (1.52 g) 용액에 염산 1,4-디옥산 용액 (4N, 8 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 감압하 증발시켰다. 잔사를 클로로포름/메탄올 (5/1, 80 ml)에 용해하였다. 용액을 수성 소디움 비카보네이트 용액 (80 ml) 및 함수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 감압하 증발시켰다. 디메틸 설폭시드 (6 ml)중의 상기 잔사(1.18 g) 및 N,N'-비스(트리메틸실릴)유리아(0.85 g)의 혼합물을 질소 기체 조건하 65℃에서 교반하였다. 교반을 1 시간한 후, 2-클로로-5-[(2R)-2-옥시라닐]피리딘 (0.65 g)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 40 시간동안 교반하였다. 진한 수성 염산 용액 (0.4 ml)을 약 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 수성 소디움 비카보네이트 용액 (40 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 소디움 설페이트로 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 테트라히드로푸란 (5 ml)중의 상기 잔사 (2.3 g) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (1.3 g)혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 소디움 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=5/5) 메틸 4'- [2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시-에틸)아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트 (1.44 g)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 609 (M+H)+
제조예 72
메탄올 (2 ml) 및 물 (0.2 ml)중의 t-부틸[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]-에틸]카바메이트 (145 mg), 암모늄 포르메이트 (128 mg) 및 카본 파우다상의 팔라디움 (50 mg) 혼합물을 50 분동안 환류하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 (클로로포름/메탄올=94/6) t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시) -4'-[[[(3-하이드록시-프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트 (117 mg)를 수득하였다.
(+)ESI-MS (m/z): 682 (M+H)+
제조예 73
다음 화합물은 제조예 72의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(2-메톡시-에틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트
(+)ESI-MS (m/z): 682 (M+H)+
실시예 36
t-부틸[2-[3'-(이소프로필티오)-4'-[[(3-피리딜설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]-에틸][(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에틸]카바메이트 (411 mg) 및 메탄올 (10%, 8.22 ml)중의 염화수소 혼합액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 에탄올로 재결정하여 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]-에틸]-3-(이소프로필티오)-N-(3-피리딜설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드 (242 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00098
실시예 37 내지 실시예 39의 다음 화합물들은 실시예 36, 실시예 37의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
실시예 37
N-[(시아노메틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00099
실시예 38
3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노] 에틸]-N-(3-피리딜설포닐)-4-비페닐카복사미드 트리하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00100
실시예 39
N-[(시아노메틸)설포닐]-3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00101
실시예 40
N,N-디메틸포름아미드 (0.450 ml)중의 4'-[[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산 (60.0 mg) 용액에 1,1'-카보닐비스-lH-이미다졸 (18.3 mg)을 첨가하고, 혼합물 을 질소 기체 조건하, 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도-[1,2-a]아제핀 (0.0185 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.300 ml)중의 3-(아미노-설포닐)프로필 아세테이트 (22.4 mg) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가온한 후 동일 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 함수로 연속 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 증발시켜 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 (용매조건: 헥산/에틸 아세테이트=l/3 내지 1/1), 황색 페이스트 형태의 3-[[[[4'-[[2-[(t-부톡시-카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]아미노]-3-이소부톡시-4-비페닐릴]카보닐]아미노]-설포닐]프로필 아세테이트 (34.1 mg)를 수득하였다.
(-)ESI-MS (m/z): 744 (M-H)-
실시예 41
메탄올 (0.340 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.170 ml)중의 3-[[[[4'-[[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-아미노]-3-이소부톡시-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]-프로필 아세테이트 (34.0 mg) 용액에 1N 수성 소디움 하이드록시드 용액 (0.228 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 함수로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하였다. 1,4-디 옥산 (0.340 ml)중의 그 결과 생성된 잔사 용액에 1,4-디옥산 (0.340 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고 잔사에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침강물을 여과하여 모으고, 진공중에서 건조시켜 황색 파우더 형태의 4'-[[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-아미노]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소부톡시-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드 (24.8 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00102
실시예 42
다음 화합물은 실시예 40의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
3-[[[[4'-[[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]-프로필 아세테이트
(-)ESI-MS (m/z): 770 (M-H)-
실시예 43
다음 화합물은 실시예 41의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
4'-[[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]에틸]아미노] -3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00103
실시예 44
다음 화합물은 제조예 64의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]에틸]페닐]-N- [(3-하이드록시프로필)설포닐]-1-이소프로필-lH-인돌-3-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00104
실시예 45
3-[[[[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(3-피 리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]- 프로피온산 (49.7 mg)을 1,4-디옥산 (1.5 ml)중의 4N 염화수소에 첨가하였다. 실온에서 12 시간동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 3-[[[[3-(사이클로헥실옥시)-4'- [2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)-에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]카보닐]아미노]설포닐]-프로파노산 디하이드로클로라이드 (41.0 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00105
실시예 46 내지 실시예 49의 다음 화합물들은 실시예 45의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
실시예 46
3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)-설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]-아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00106
실시예 47
N-[(2-아미노-2-옥소에틸)설포닐]-3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00107
실시예 48
3-(사이클로헥실옥시)-N-[(4-하이드록시부틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00108
실시예 49
N-[(2-아미노-2-옥소에틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00109
실시예 50
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산 (180 mg) 혼합물에 1,1'-카보닐디이미다졸 (51.6 mg)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다.
실온에서 N-에틸설파미드 (46.1 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데신 (0.056 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간동안, 120℃에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 0.5N 염산 및 함수로 세척한 후, 소디움 설페이트상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 잔사 (220 mg)를 수득하였다. 메탄올 (3 ml)중의 상기 잔사 혼합물에 4-메틸벤젠설폰산 (22 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합 물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수로 세척한 후 소디움 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=50/50) 잔사 (135 mg)를 수득하였다. 상기 잔사 및 메탄올 (2 ml) 및 물 (0.2 ml) 중의 암모늄 포르메이트 (118 mg) 혼합물에 카본(50% wet, 25 mg)상의 10% 팔라디움을 질소 기체 존재하에 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 환류하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (클로로포름/메탄올=95/5), t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(에틸아미노)설포닐] -아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트 (132 mg)를 수득하였다. (-)ESI-MS (m/z): 665 (M-H)-
실시예 51
다음 화합물은 실시예 41의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
4'-[2-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]-아미노]에틸]-3- (사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
Figure 112007022391660-PCT00110
실시예 52
1,4-디옥산 (1.5 ml)중의 t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]-카바메이트 (110 mg) 용액에 1,4-디옥산중의 염화수소 (4N, 1.5 ml)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[ (2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드 (105 mg)를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00111
실시예 53
1,4-디옥산 (2.0 ml)중의 t-부틸[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[[(2-메톡시에틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]-카바메이트 (199 mg) 용액에 1,4-디옥산중의 염화수소 (4N, 2.0 ml)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 백색 고체 형태의 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-N-[(2-메톡시에틸)설포닐]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드 (153 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00112
실시예 54
1,4-디옥산 (1.5 ml)중의 t-부틸[(2R)-2-하이드록시-2-페닐-에틸][2-[4'-[[[(3-하이드록시프로필)설포닐]아미노]카보닐]-3'-(이소프로필티오)-4-비페닐릴]에틸]카바메이트 (94 mg) 용액에 1,4- 디옥산중의 염화수소 (4N, 1.5 ml)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 백색 고체 형태의 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐-카복사미드 하이드로클로라이드 (75 mg)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00113
실시예 55
물 (5 ml)중의 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시-프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)-에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드 (1.2 g) 용액에 1N 소디움 하이드록시드 수성 용액 (3.7 ml)을 첨가하였다. 여과하여 수득된 고체를 이소프로필 알콜로 재결정하여 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 (1.0 g)를 수득하였다.
Figure 112007022391660-PCT00114
실시예 56
다음 화합물은 실시예 55의 방법과 유사한 방법으로 수득된다.
[3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[3-[[(2R)-2-하 이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-4-비페닐카복사미드
Figure 112007022391660-PCT00115

Claims (10)

  1. 하기 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염:
    Figure 112007022391660-PCT00116
    여기에서, -Y-는 본드, -O-, -NH- 또는 -CH2-이고,
    R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬, 또는
    Figure 112007022391660-PCT00117
    이며, 여기에서 n은 0, 1 또는 2이며,
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 아미노, (모노 또는 디) (저급)- 알킬아미노 또는 아릴아미노이고,
    R2는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이며,
    R3는 수소 또는 아미노 보호그룹이고,
    R7은 수소, 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬, 저급 알케닐, -Z-R9 또는
    Figure 112007022391660-PCT00118
    여기에서, -Z-는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이며,
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 저급 알킬설포닐, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
    R8은 -D-E-R10이며, 여기에서 -D-는 -CONHSO2- 또는 -SO2NHCO-이고,
    E는 본드 또는 저급 알킬렌이며,
    R10은 할로겐, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 헤테로사이클릭 그룹, -0-R11, -S-R11 또는
    Figure 112007022391660-PCT00119
    이고, 여기에서 각각의 R11은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 아릴(저급)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    -X-는
    Figure 112007022391660-PCT00120
    이고, 여기에서 -Y-는 본드, -O-, -NH- 또는 -CH2-이며,
    R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 니트로 또는 아미노이고,
    R2는 수소 또는 저급 알킬이며,
    R3는 수소이고,
    R7은 수소, 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬, -Z-R9 또는
    Figure 112007022391660-PCT00121
    이며, 여기에서 -Z-는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로(저급)알킬이며,
    R8은 -D-E-R10이고, 여기에서 -D-는 -CONHSO2- 또는 -SO2NHCO-이며,
    E는 본드 또는 저급 알킬렌이고,
    R10은 할로겐, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 피리딜, -O-R11 또는
    Figure 112007022391660-PCT00122
    이며, 여기에서 각각의 R11은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 저급 알콕시카보닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    -X-는
    Figure 112007022391660-PCT00123
    이고, 여기에서 -Y-는 본드, -O-, -NH- 또는 -CH2-이며,
    R4, R5 및 R6는 각각 수소이고,
    R7은 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬, -Z-R9 또는
    Figure 112007022391660-PCT00124
    이며, 여기에서 -Z- 는 -O- 또는 -S-이고,
    각각의 R9는 독립적으로 저급 알킬 또는 사이클로(저급)알킬이며,
    R8은 -D-E-R10이고, 여기에서 -D-은 -CONHSO2- 또는 -SO2NHCO-이며,
    E는 본드 또는 저급 알킬렌이고,
    R10은 시아노, 카복시, 카바모일, 피리딜, -0-R11 또는
    Figure 112007022391660-PCT00125
    이며, 여기에서 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소프로폭시-4-비페닐-카복사미드,
    (2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복사미드,
    (3) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드,
    (4) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐-4'-[2-[E(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드,
    (5) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(2-하이드록시에틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드,
    (6) N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드,
    (7) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(2-하이드록시에틸)설포닐]-4'-[2-E[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드,
    (8) N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-프로폭시-4-비페닐-카복사미드,
    (9) 3-사이클로펜틸-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-아미노]에톡시]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드,
    (10) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에틸]-N-[ (3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소부틸-4-비페닐카복사미드,
    (11) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-에톡시]-3- (사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드,
    (12) 3-(사이클로헵틸옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드,
    (13) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(2-하이드록시에틸)설포닐]-4'-[2-[[ (lS,2R)-2-하이드록시-l-메틸-2-페닐에틸]아미노]-에틸]-4-비페닐카복사미드,
    (14) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(에틸아미노)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드,
    (15) 3-(사이클로헥실아미노)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐-에틸]아미노]에톡시]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4-비페닐카복사미드,
    (16) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-4-비페닐카복사미드,
    (17) N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소부톡시-4-비페닐카복사미드,
    (18) 4-아미노-N-[[3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]설포닐]-부탄아미드,
    (19) 2-아미노-N-[[3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]설포닐]-아세트아미드,
    (20) 3-(사이클로헥실옥시)-N-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)-설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드,
    (21) N-[(3-아미노-3-옥소프로필)설포닐]-3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[ (2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드,
    (22) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-N-[(3-하이드록시프로필)-설포닐]-4-비페닐카복사미드,
    (23) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-N-(3-피리딜설포닐)-4-비페닐-카복사미드,
    (24) N-[(시아노메틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복사미드,
    (25) 4'-[[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]에틸]아미노]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-3-이소부톡시-4-비페닐카복사미드,
    (26) 6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸l-아미노]에틸]페닐]-N-[(3-하이드록시프로필)설포닐]-1-이소프로필-lH-인돌-3-카복사미드, 및
    (27) 3-[[[[3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]카보닐]-아미노]설포닐]프로파노산으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 활성 성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 의약을 제조하기 위한 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  8. 제 1 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, β3 아드레날린 수용체 작용제로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애, 궤양, 방광 과도활동, 배뇨장애, 췌장염, 비만 또는 당뇨를 예방적 및/또는 치료적으로 처치하는 방법.
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