KR20170113546A - 옥사티아진-유사 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

옥사티아진-유사 화합물, 신규 옥사티아진-유사 화합물의 제조 방법, 옥사티아진-유사 화합물의 제조에 유용한 화합물 및 그의 용도가 개시되어 있다. 옥사티아진-유사 화합물을 투여함으로써 암, 세균 감염, 진균 감염 및/또는 바이러스 감염으로 고통받는 환자를 치료하는 방법도 또한 개시되어있다. 상기 화합물들은 타우롤리딘 및 타우룰탐과 비교하여 상당히 더 긴 반감기를 갖는 것으로 밝혀졌다.

Description

옥사티아진-유사 화합물의 제조방법{PROCESSES FOR PREPARING OXATHIAZIN―LIKE COMPOUNDS}
본 발명은 신규 화합물, 신규 화합물의 제조방법 및 이들의 용도에 관한 것이다.
옥사티아진-유사 화합물은 미국특허 제3,202,657호 및 미국특허 제3,394,109호로부터 공지되어 있다.
보다 강력한 항종양 및 항균 활성, 더 적은 독성 및 부작용, 및 종양 또는 미생물 세포에 의한 치료에 대한 더 낮은 내성을 갖는 화합물을 제공하는 신규 화합물 및 상기 화합물들을 제조하기 위한 방법들에 대한 필요성이 당 분야에 여전히 남아 있다.
본 발명에 따르면, 신규 옥사티아진-유사 화합물들, 신규 옥사티아진-유사 화합물들의 제조방법, 옥사티아진-유사 화합물들의 제조를 위해 사용가능한 화합물 및 그들의 용도들이 개시된다.
도 1은 LN-229 세포에서의 세포독성 분석에서 본 발명의 일 구현예의 항종양 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 SW480(인간 대장 선암종) 세포에서의 세포독성 분석에서 본 발명의 일 구현예의 항종양 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 3a-3c는 타우롤리딘과 타우룰탐(TT)에 의한 치료 후 쥐의 SMA 560 벌크 신경교종 세포에서 유도된 세포독성을 나타낸다. 세포독성은 24시간(도 3a)과 48시간(도 3b) 치료후 평가되었다. 타우롤리딘(34.6μg/ml)과 타우룰탐(19.3μg/ml)에 대한 EC50 값은 아래쪽 패널에 표시되어있다(도 3c). 데이터는 세 독립 실험들의 평균값±SD로 나타낸다.
도 4는 쥐의 SMA560 신경교종 암 줄기세포(CSC)에서 타우롤리딘 및 타우룰탐(TT)에 의해 유도된 세포독성을 나타낸다. 데이터는 평균값±SD로 나타낸다.
도 5a-5c는 타우롤리딘(도 5a), 타우룰탐(TT)(도 5b) 또는 테모졸아미드(도 5C)에 의해 24시간 처리한 후, 4개의 다형성 교아세포종(glioblastoma multiforme, GBM) 환자들(GBM #3, #4, #5 및 #6)로부터 분리된 암 줄기세포에서 유도된 세포독성을 나타낸다. 데이터는 평균값±SD로 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따라 제조된 화합물 2244의 FTIR 스펙트럼이다.
도 7은 본 발명에 따라 제조된 화합물 2250의 FTIR 스펙트럼이다.
도 8은 대조군, 타우롤리딘-처리군(500μM) 또는 화합물 2250-처리군(1000μM) 시료를 48시간동안 처리하고(A로 표지된 컬럼), 안정성을 위해 잔류 응집체(B로 표지된 컬럼)를 시험하기 위해 변형시킨, 다세포 췌장 종양(Panc TuI 또는 BxPC-3) 구형체(spheroid)에 대한 구형체 독성 분석 결과를 나타낸다.
도 9a 및 9b는 Panc TuI 다세포 구형체 배양물 CD133 함량의 FACS 분석 결과를 나타낸다.
도 10a는 대조군 또는 타우롤리딘으로 처리했을 때의 MiaPaca2 종양 체적을 나타낸다. 도 10b는 대조군 또는 화합물 2250으로 처리했을 때의 MiaPaca2 종양 체적을 나타낸다. 도 10c는 대조군 또는 타우롤리딘으로 처리했을 때의 PancTu I 종양 체적을 나타낸다. 도 10d는 대조군 또는 화합물 2250으로 처리했을 때의 PancTu I 종양 체적을 나타낸다.
도 11a는 대조군, 타우롤리딘 또는 화합물 2250으로 처리했을 때 15일동안 관찰된 췌장 원발성 종양(Bo 73)의 이종이식 모델이다. 도 11b는 대조군, 타우롤리딘 또는 화합물 2250으로 처리했을 때 23일동안 관찰된 췌장 원발성 종양(B0 70)의 이종이식 모델이다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명은 옥사티아진-유사 화합물뿐만 아니라 그의 유도체 및 옥사티아진-유사 화합물 및 이의 유도체를 제조하기 위한 방법 및 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예에 따른 옥사티아진-유사 화합물 및 그의 유도체는 항종양 활성, 항균 활성 및/또는 다른 활성들을 갖는다.
본 발명의 특정 구현예에 따라 옥사티아진-유사 화합물 및 이의 유도체를 제조하는 방법은 항종양 활성, 항균 활성 및/또는 다른 활성을 갖는 화합물을 제조하는 유리한 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 옥사티아진-유사 화합물 및 이의 유도체는 피험대상, 예컨대 인간 환자에서 암 및 종양의 치료에 유용하다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물을 사용하여 암 및 종양을 치료하는 것에 관한 것이다. 교아세포종, 신경교종, 신경모세포종, 성상세포종 및 암종수막염을 포함하는 중추 신경계 암, 대장암, 직장암 및 결장직장암, 난소암, 유방암, 전립선암, 폐암, 중피종, 흑색종, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 식도암, 방광암, 자궁경부암, 심장암, 담낭암, 피부암, 골암, 두경부암, 백혈병, 림프종, 림프육종, 선암종, 섬유육종 및 그의 전이와 같은 암들이 예를 들면, 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료를 위해 고려되는 질병들이다. 약물 내성 종양들, 예를 들면 다중 약물 내성(MDR) 종양은 또한 고형 종양, 비-고형 종양 및 림프종인 약제내성 종양을 포함하여, 본 발명의 화합물을 사용하는 특정 구현예에서 유용하다. 임의의 종양 세포는 본원에 기술된 방법을 사용하여 치료될 수 있다고 현재 믿어지고있다.
종양 줄기세포(암 줄기세포(CSC)라고도 함)는 절제 후 종양의 전이 형성 및 재성장의 주요 동인으로 간주된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 피험대상의 종양 줄기세포의 치료에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 피험대상에서 교아세포종 종양 줄기세포의 치료에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명은 종양 세포 및/또는 CSC를 살해하거나, 산화적 스트레스, 세포자멸(apoptosis) 및/또는 종양부위에서의 새로운 혈관의 성장억제에 의해, 종양 세포 및/또는 CSC의 성장을 억제한다(항-혈관신생 및 항-세뇨관 형성). 종양 세포 및/또는 CSC를 살해하기 위한 주요 작용 기작은 산화적 스트레스이다. 종양 세포 및/또는 CSC는 또한 본 발명에 따라 세포자멸에 의해 살해될 수 있다. 혈중 농도가 더 낮으면, 본 발명에 따른 화합물은 그의 항-혈관신생 작용 및 항-세뇨관 형성 작용에 의해 종양 세포 성장을 억제하는데 효과적이며, 따라서 이들 화합물들은 완화 치료에 유용하다.
본 발명의 옥사티아진-유사 화합물 및 이의 유도체들은 타우롤리딘 및 타우룰탐보다 혈류에서 훨씬 더 느리게 대사된다. 따라서, 유사한 효과를 달성하기 위해, 상기 화합물의 저용량이 환자에게 투여될 수 있다.
타우롤리딘에 노출된지 몇분 안에 종양 세포가 다음과 같이 세포자멸 세포사 프로그램을 개시함으로써 반응한다는 것을 예상치못하게 발견했다:
1. 타우롤리딘의 종양 세포에 대한 주요 손상은 형광 측정법으로 측정된, 활성 산소 종류(ROS)의 증가이다.
2. 주요 단계로서 타우롤리딘에 의한 산화적 스트레스의 유도는 타우롤리딘의 항종양 작용을 글루타티온 또는 N-아세틸시스테인과 같은 환원제의 첨가로 예방할 수 있다는 결과에 의해 뒷받침된다.
3. 종양 세포의 미토콘드리아에 상승된 ROS로 인한 손상은 막 전위의 손실과 세포자멸 유도 인자(AIF)의 방출을 초래한다.
4. AIF는 핵으로 옮겨져 세포자멸유도(pro-apoptotic) 유전자의 발현을 개시하며, 그럼으로써 원형질막의 수포(blebbing), 염색질 응축 및 DNA 단편화, 세포자멸의 특징(hallmark)을 일으킨다.
5. 정상 세포와 대조적으로, 종양 세포는 산화적 스트레스에 매우 민감하다. 이것은 정상 세포에 인색한, 광범위한 종양 세포에 대한 타우롤리딘의 작용을 설명한다.
본 발명의 화합물은 또한 특정 구현예에서 인간 환자와 같은 피험대상에서 미생물 감염의 치료에 유용하다. 특정 구현예에 따라 치료될 수 있는 미생물 감염은 박테리아 감염, 진균 감염 및/또는 바이러스 감염을 포함한다.
암 환자는 면역력이 약화되어 있어서 특히 수술 중 및/또는 수술 후 미생물 감염에 특히 민감하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 피험대상에서 교아세포종을 치료하기 위해 이용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 피험대상에서 황색포도상구균(S.aureus) 감염을 치료하기 위해 이용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 피험대상에서 MRSA를 치료하기 위해 본 발명에 따라 이용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 피험대상에서 대장균(E.coli)을 치료하기 위해 본 발명에 따라 이용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명에 따라 피험대상에서의 헬리코박터 파일로리(H.pylori) 및/또는 피험대상에서의 헬리코박터 파일로리(H.pylori)와 관련된 암(들)을 치료하기 위해 이용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 피험대상에서 HIV를 치료하기 위해 본 발명에 따라 이용된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따라 화학식 I(식 중, R이 H, 알킬 등, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, (예를 들면, 이소프로필), 벤질 등임)에 따른 화합물이 이용된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
특정 구현예에서, 신규 화합물 2250(테트라히드로-1,4,5-옥사티아진-4-디옥시드 또는 1,4,5-옥사티아진-4-디옥시드)은 본 발명에 따라 제조 및/또는 이용된다. 본 발명에 따라 제조된 화합물 2250에 대한 FTIR 스펙트럼은 도 8에 도시되어 있다.
특정 구현예에서, 신규 화합물 2245는 본 발명에 따라 제조 및/또는 이용된다.
화합물 2250은 헬리코박터 파일로리(H.pylori)로 인한 종양, 또는 위장으로의 전이로 인한 종양을 포함하여, 위 종양을 예방하고 치료한다.
필요한 화합물의 양은 종양의 크기에 달려 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 종양 크기를 외과적으로 감소시키고 하나 이상의 화합물로 치료하는 것을 포함한다. 화합물은 종양을 감소시키기 위해 수술 전, 수술 중 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 제한없이, 겔, 캡슐, 정제, IV, IP 및/또는 종양에 직접을 포함하는, 임의의 적당한 방법에 의해 투여될 수 있다.
겔은 본 발명의 활성 화합물 2-4%(예, 3%), 예컨대 화합물 2250을, 단독으로 존재하거나 투여될 수 있는 타우롤리딘/타우룰탐과 조합하여, 또는 단독으로 함유할 수 있으며, 국소 투여될 수 있다. 상기 겔은 입과 피부의 편평세포 종양을 포함하여, 피부 및 입의 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 상기 젤은 질에 좌제 또는 주사기로 투여하여, 자궁경부암 또는 자궁경부 형성이상을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 활성 화합물을 함유하는 좌제의 조합을 포함할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서, 제공된 조성물은 하나 이상의 비활성인 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 충전제 또는 증량제(예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산), 결합제(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아), 보습제(예를 들면, 글리세롤), 붕해제(예를 들면, 아가, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨), 용액 지연제(예를 들면, 파라핀), 흡수 촉진제(예를 들면, 사차암모늄 화합물), 습윤제(예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), 흡착제(예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이), 및 윤활제(예를 들면, 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 화합물 2250은 물에 매우 가용성인 것으로 밝혀졌다. 특정 구현예에서, 용해도를 증가시키기 위해 PVP는 필요하지 않다. 예를 들면, 3.2% 용액 2250은 등장성이다. 이것은 타우롤리딘에 비해 예상치 못한 이점이다.
화합물 2250(타우롤리딘 및/또는 타우룰탐과 함께 또는 없이)과 같은 본 발명의 화합물은 화합물이 상처 치유를 방해하지 않기 때문에 외과 종양학에서 특히 유용하다. 다른 상기 항종양제는 상처 치유를 방해하고, 문합부 누출을 촉진시키기 때문에, 상기 다른 항종양제 투여는 수술 후 최대 5주 이상 지연되어야 한다. 이러한 문제점은 수술 중에 그리고 수술 직후 즉시 상처 치유 문제 또는 누출 문제없이 투여될 수 있는 화합물 2250과 같은 본 발명의 화합물로 회피될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및/또는 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 약제 배합 분야에 널리 알려져 있는 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피(shell)로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 제공된 조성물(들)만을 또는 우선적으로는 장관의 특정 부분에서 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 캡슐은 하나 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 젤라틴 및 어류 젤라틴을 함유하는 부형제 제제를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 캡슐은 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐과 함께 조합하여 화합물 2250을 함유할 수 있다. 캡슐은 임의로 추가로 리코펜, 엘라그산(폴리페놀), 커큐민, 피페린, 델피니딘, 레스베라트롤, 이소티오시아네이트, 예컨대 설포라판, 캡사이신 및 피페론구민 중 하나 이상을 함유할 수 있다.
화합물 2250과 같은 본 발명의 활성 화합물은 젬시타빈과 같은 화합물들과 조합될 수 있다. 이 조합은 췌장암과 같은 암 치료에 사용될 수 있다. 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐은 또한 예를 들어 췌장암을 치료하기 위해 젬시타빈과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 영양적인 암 예방 및 치료 생성물은 100-500mg 화합물 2250을 단독으로 또는 100-500mg 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐 및 하나 이상의 리코펜, 예를 들면, 20-200mg, 엘라그산(폴리페놀), 커큐민, 피페린(20-200mg), 델피니딘, 레스베라트롤, 이소티오시아네이트, 예컨대 설포라판, 캡사이신 및 피페론구민 중 하나 이상과 조합하여 함유할 수 있다.
화합물이 다른 화학요법제와 같이 상처 치유를 억제하지 않기 때문에 수술 중 및 수술 직후에 투여될 수 있음이 예기치 않게 밝혀졌다.
타우롤리딘, 타우룰탐 및 옥사티아진-유사 화합물 및 그 유도체가 종양 줄기세포를 살해하는 것이 예기치 않게 밝혀졌으며, 이는 화학요법제들 사이에서 매우 드문 경우이며, 아마도 알려지지 않은 경우이다. 종양 줄기세포에 대하여 효과적이라면, 일반적인 화학요법제는 일반적으로 인간 환자에게 매우 독성인 매우 높은 용량에서만 효과적이다.
종양 세포를 죽이는 데 필요한 양보다 적은 투여량의 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐으로 인해 종양 줄기세포가 살해된 것이 예기치않게 발견되었다.
옥사티아진-유사 화합물 및 이의 유도체는 타우롤리딘 및 타우룰탐의 반감기보다 현저히 긴 인간 혈액에서의 반감기를 갖는 것으로 예기치않게 발견되었다. 따라서, 이들 화합물은 환자의 혈류로부터 덜 신속하게 제거되어, 신체의 제거 메커니즘에 의해 유발된 약물 효능의 손실을 효과적으로 지연시킨다.
특정 옥사티아진-유사 화합물 및 이의 유도체는 타우롤리딘으로 치료된 환자에서 관찰된 작열감 효과와는 달리, 조직 내로 직접 적용될 때 작열감을 감소시키는 것으로 예기치않게 발견되었다.
옥사티아진-유사 화합물 및 이의 유도체는 높은 수용해도, 경구 및 정맥내(i.v.)를 포함한 다목적 투여경로, 연장된 안정성 및 반감기, 및 작열감의 부작용 감소를 포함하는 특성들의 특히 유리한 조합을 갖는다는 것이 예기치않게 발견되었다.
따라서, 화합물 2250의 반감기는 인간 혈액내에서 24시간 이상이며, 이것은 동일한 시험을 사용하여 약 30분 이내인 것으로 밝혀진 타우롤리딘의 반감기보다 상당히 더 높다.
일 구현예에서, 본 발명은 투여 후 약 5분 이내에 화합물 2250의 기준 혈중 농도를 초래하는 화합물 2250을 환자에게 투여함으로써 환자를 치료하는 것을 포함한다. 상기 방법은 약 20시간동안 환자내 화합물 2250의 혈중 농도를 기준 혈중 농도의 약 80%로 유지시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 기준 혈중 농도의 80%인 혈중 농도를 유지하기 위해, 1일 1회, 1일 1회 용량의 화합물 2250을 투여함으로써 약 20시간동안 환자의 기준 혈중 농도의 약 80%인 환자내 항종양 화합물의 혈중 농도를 유지하는 것을 포함한다.
1일 투여량은 약 0.1g 내지 약 100g, 예를 들면 약 5g 내지 약 30g일 수 있다. 1일 투여량은 경구 투여가능한 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 1일 투여량은 캡슐, 정제 또는 약학적으로 허용가능한 용액의 형태로 투여될 수 있다. 1일 투여량은 화합물 2250을 약 0.01 내지 약 3% w/v의 농도로 함유하는 형태로 투여될 수 있다. 1일 투여량은 약 0.01㎍/ml 내지 약 1000㎍/ml의 농도로 화합물 2250을 함유하는 형태로 투여될 수 있다. 1일 투여량은 하나 이상의 가용화제, 예를 들면 폴리올을 함유하는 형태로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 약 0.01 내지 약 1000㎍/ml의 농도로 조성물에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 1 내지 약 100㎍/ml의 농도로 조성물에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 10 내지 약 50㎍/ml의 농도로 조성물에 투여된다. 조성물은 또한 약 0.01 내지 약 1000㎍/ml, 약 1 내지 약 100㎍/ml, 또는 약 10 내지 약 50㎍/ml의 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 약 0.01 내지 약 3%의 농도로 조성물에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 0.1 내지 약 2.5%의 농도로 조성물에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 1% 내지 약 2%의 농도로 조성물에 투여된다. 조성물은 추가로 약 0.01 내지 약 3%, 약 0.1 내지 약 2.5%, 또는 약 1 내지 약 2%의 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐을 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 옥사티아진-유사 화합물 및 이의 유도체는 종양 줄기세포를 살해하기 위해 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐과 병행 치료로서 투여될 수 있다. 상기 구현예에 따라, 병행 요법은 정상 종양 세포를 살해하는 데 필요한 양보다 더 적은 양의 약물이 종양 줄기세포를 살해하기 위해 필요한 것으로 예기치 않게 발견되었다.
특정 구현예에서, 옥사티아진-유사 화합물 및 이의 유도체는 비타민 D3와 함께 투여될 수 있으며, 이는 화합물의 항종양 효과를 증가시킨다.
일 구현예에서, 화합물은 약 0.1g 내지 약 100g, 약 1g 내지 약 80g, 약 2g 내지 약 50g, 또는 약 5g 내지 약 30g의 총 1일 투여량으로 피험대상에게 투여된다.
화합물의 효과적인 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 150 내지 450mg/kg, 및 가장 바람직하게는 300 내지 450mg/kg의 범위 내의 투여 단위이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '순수'는 불순물 및 오염물의 적어도 약 80% 순수한 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 '순수'는 불순물 및 오염물의 적어도 약 90% 순수한 물질을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 '순수'는 불순물 및 오염물의 적어도 약 95% 순수한 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 '순수'는 불순물 및 오염물의 적어도 약 99% 순수한 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 '순수'는 순수한 불순물 및 오염물의 적어도 약 99.5% 순수한 물질을 지칭한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 미분화된 화합물의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용된 용어 "미분화된"은 약 0.005 내지 100미크론 범위의 입자 크기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 사용된 용어 "미분화된"은 약 0.5 내지 50미크론 범위의 입자 크기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 사용된 용어 "미분화된"은 약 1 내지 25미크론 범위의 입자 크기를 지칭한다. 예를 들면, 약물 입자의 크기는 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 25미크론일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 나노입자의 사용을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "나노입자"는 1000나노미터(nm) 미만의 직경을 갖는 임의의 입자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 나노입자는 300nm 미만의 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 나노입자는 100nm 미만의 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 나노입자는 50nm 미만, 예를 들면 약 1nm 내지 50nm의 직경을 갖는다. 증가된 화합물 농도의 용액을 제공하기 위해, 주사 또는 주입에 적합한 제형은 하나 이상의 가용화제, 예를 들면 글루코스와 같은 폴리올을 함유하는 등장성 용액을 포함할 수 있다. 상기 용액들은 EP 253662B1에 기재되어있다. 용액은 링거 용액 또는 링거 락테이트 용액으로 등장성이 될 수 있다. 상기 용액들 중의 화합물의 농도는 1 내지 60g/ℓ의 범위내에 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 화합물들 및 방법들은 하기를 포함한다 :
Figure pct00002
Figure pct00003
화합물은 알콜, 케톤, 에스테르 또는 이들의 조합에서, 예를 들면, 결정화 및/또는 재결정화 후에 결정 형태일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 에탄올과 같은 알콜로부터 결정화 및/또는 재결정화될 수 있다.
본 발명의 예시 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
나노입자의 형태로 사용될 때, 청구된 발명의 화합물은 보다 높은 혈액 수준을 달성한다는 것이 밝혀졌다. 일 구현예에서, 본 발명은 화합물 2250을 단독으로 또는 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐과 조합하여 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 캡슐 내에 캡슐화된 본 발명의 화합물의 나노입자를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 또한 상기 화합물의 본원에 기재된 활성, 예를 들면, 상기 화합물의 활성의 적어도 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100% 또는 그 이상을 갖는 상기 화합물의 유도체에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 또한 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 용액 뿐만 아니라 상기 조성물을 함유하는 캡슐 및 정제들과 같은 경구투여가능한 조성물을 포함하는, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 용액 중에서, 예를 들면, 국소적으로, 또는 정맥내 주입 등과 같은 전신적으로 피험대상 또는 환자에게 투여될 수 있다.
Figure pct00006
출발 물질들:
이세티온산,
카르빌설페이트, 타우린, 타우린아미드,
그중에서도 시스테인, 이세티온산
합성 1
I.
a. 카르빌설페이트를 경유하여 이세티온산
Figure pct00007
b. 타우린을 경유하여 이세티온산
시스테인, 타우린을 경유하여 생화학 합성
Figure pct00008
화학 합성
ㆍ 비설파이트를 갖는 에틸렌옥시드
II. 이세티온산 아미드
Figure pct00009
2250을 위한 가능한 대안적인 화학합성단계들
a) 설팜산
Figure pct00010
b) 파라포름알데히드, 헥사메틸렌테트라민
(헥사민, 포르민, 우로트로핀)
c)
Figure pct00011
d)
Figure pct00012
e)
Figure pct00013
f)
Figure pct00014
Figure pct00015
g)
Figure pct00016
Figure pct00017
h)
Figure pct00018
Figure pct00019
2250 및 2255를 위한 여러 대안적인 합성단계들
I. 출발물질들 2250/2255
Figure pct00020
II. 아민과 카르빌설페이트의 반응
Figure pct00021
III.
Figure pct00022
예시 합성 프로토콜들
I. 2244의 합성
Figure pct00023
순수한 1907 2.15g을 100ml 아세트산 에틸 에스테르에 용해시키고, 활성탄 위의 팔라듐 0.5g을 사용하여 촉매시켰다. 용액을 실온 및 대기압에서 수소화시켰다. 수소화는 약 15시간 후에 완료되었고, 흡수된 수소량은 450ml였다.
수소화는 매번 질소로 3회 배기시킨 다음, 반응 혼합물을 여과 조제(규조토)를 통해 여과하였다. 투명한 무색의 에틸 아세테이트 용액을 농축시키고, 회전 증발기에서 건조시켰다.
수득량 : 1.25g, 결정화된 2244를 접종함.
융점 : 42-44℃.
IR : 2244, 99.3% 순도에 해당함.
II. 2244의 합성
Figure pct00024
2264/1907 5g(0.023mol)을 50ml의 진한 HCl 중에서 3시간동안 환류하에 끓인 후, 실온으로 냉각시키고, 분별 깔때기에서 30ml의 디클로로메탄으로 분리하였다. 수성 상을 회전 증발기에서 증발시키고, 건조하였다. 2244 결정으로 시딩한 후 천천히 결정화되는 황색 오일이 남아있다.
IR은 물질 2244에 해당한다.
에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
0.7g을 수득하였다(24%).
융점 : 44-45℃
IR은 기준 물질에 해당한다.
III. 2244의 합성
Figure pct00025
상기 식 중, Ph는 페닐기이다.
2269 230mg를 2ml NaOH(1N)에 용해시키고, 15분동안 환류 응축기로 끓여 환류시켰다. 투명한 용액을 20℃로 냉각시키고, 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공하에 여과제거하고, 건조시켰다.
수득량 : 110mg.
융점 : 114-116℃.
IR은 부산물로서 99% 벤조산을 나타내었다.
산성 용액을 농축하여, 회전 증발기 상에서 건조시키고, 고체를 아세트산 에스테르로 끓였다. 에틸 아세테이트 용액을 여과하고, 진공하에 농축 건조시켰다.
중량 : 110mg. 오일이 오일로 오염되었으며, 2244(이세티온산 아미드)에 대한 IR 피크가 깨끗하지 않았다.
아세트산 에스테르로부터 110mg을 재결정화하였다.
수득량 : 65mg, 융점 : 43-45℃
IR은 52% 2244에 해당한다.
IV. 2244의 합성
Figure pct00026
상기 식 중, Ph는 페닐기이다.
2269 1.15g를 10ml NaOH(1N)에 용해시키고, 15분동안 비등 환류시켰다. 투명한 용액을 20℃로 냉각시키고, 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공하에 여과제거하고, 건조시켰다.
수득량 : 0.5mg.
융점 : 114-116℃.
IR은 대조군 물질로서 82% 벤조산 부산물을 나타내었다. 가수분해가 완료되지 않았다.
산성 용액을 농축하여, 회전 증발기 상에서 건조시키고, 고체를 아세트산 에스테르로 끓였다. 에틸 아세테이트 용액을 여과하고, 진공하에 농축 건조시켰다.
중량 : 0.8g. 오일이 오일로 오염되었고, 2244(이세티온산 아미드)에 대한 IR 피크가 깨끗하지 않았다.
아세트산 에스테르로부터 0.8g이 재결정화되었다.
수득량 : 160mg, 융점 : 43-45℃
IR은 26% 2644에 해당한다.
V. 2244의 합성
Figure pct00027
0.1mol 2264 215g 및 진한 염산(약 36%) 1000ml를 환류하에 30분동안 함께 비등시켰다. 2264가 용해되었고 오일 층이 있었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 분액 깔대기로 옮기고, 여기에서 오일을 수상으로부터 분리시켰다. 이세티온산 아미드(2244)를 용해시켜야하는 산성 수용액을 회전 증발기에서 50℃에서 농축하여, 거의 건조시켰다. 황색 유성 잔류물을 냉장고에 밤새 넣고, 투명한 결정 32.3g을 진공하에 여과제거하였다. Mp 43-45℃. IR : 도 7에 도시된 바와 같이, 다음의 파수(wave number) 655.82, 729.12, 844.85, 898.86, 947.08, 1003.02, 1060.88, 1134.18, 1236.41, 1288.49, 1317.43, 1408.08, 1572.04, 3105.5, 3209.66, 3313.82, 및 3427.62cm-1에서 피크를 갖는 산소에서.
모액을 농축시켜, 건조를 완료하였다.
VI. 2244의 합성
Figure pct00028
0.1mol 2264 21.5g 및 진한 염산(약 36%) 100ml를 30분동안 환류하에 함께 끓였다. 오일 층이 형성되고 반응 혼합물을 분액 깔때기에서 냉각시키고, 여기서 오일을 수상으로부터 분리시켰다. 이세티온산 아미드(2244)가 용해된 산성 수용액을 염화 메틸렌으로 2회 진탕하고, 염화 메틸렌을 분리하고, 산성 수용액을 50℃에서 회전 증발기에서 농축하여 건조시켰다. 황색 유성 잔류물을 냉장고에 밤새 넣고, 오일 12.3g을 수득하였다. 융점 : 41-43℃. 생성물의 분석은 IR에 의해 2244에 대하여 99.8%에 상응함을 보였다.
증류 실험 :
12.3g을 고 진공하에서 증류시켰다 :
Figure pct00029
중량: 실온에서 고체인 오일 9.3g, Mp: 43~45℃
VII. 2244의 합성
Figure pct00030
순수한 화합물 1907 2.0g을 200ml 아세트산 에스테르에 용해시키고, 0.5g의 팔라듐/활성탄을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 오토클레이브하고, 50℃에서 수소화시켰다. 6시간의 실행 후, 반응 혼합물을 밤새 냉각시키고, 이어서 여과하고, 진공하에 농축 건조시켰다.
중량 : 오일 1.7g - CH2Cl2 첨가하고, 진탕시킨 후, 방치하고, 흡인 여과시켜, 결정성 고체를 수득하였다. Wt. : 0.6g, 융점 ca. 40℃.
분석을 위해 아세트산 에스테르 0.2g를 2회 첨가하여 결정화시켰다. 융점 43-44℃.
VIII. 2244의 합성
Figure pct00031
2.15g의 순수한 1907을 100ml의 아세트산-에틸 에스테르에 용해시킨 다음, 0.5g의 팔라듐/활성탄에 첨가하였다. 그후, 혼합물을 실온 및 대기압에서 수소화시켰다. 수소화는 약 15시간 후에 종료되었다. 흡수된 수소량은 대략 450ml이었다. 이어서, 수소를 3회 비우고, 질소로 플러싱한 다음, 각 반응 혼합물을 규조토(셀라이트)를 통해 여과하였다. 깨끗한, 무색의 용액인 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 증발 건조시켰다.
Wt : 2245 결정으로 시딩한 후 결정화된 오일 1.25g.
융점 : 42-44℃
IR : 99.3% 2244에 해당함.
IX. 2250의 합성
Figure pct00032
순수한 2245 순수물 1.2g을 60℃에서 순수하게 용해된 150ml 아세트산에 용해시켰다.
활성탄상의 팔라듐 0.3g을 첨가하고, 75℃에서 교반하고, 혼합물을 대기압에서 수소화시켰다.
수소화는 7일 후에 중단되었다. 수소의 흡수량은 약 480ml이었다.
수소를 비우고, 질소로 3회 퍼지하였다.
이어서, 반응 혼합물을 여과 보조제(규조토)를 통해 70℃에서 여과하였다. 투명하고 따뜻한 빙초산 용액을 실온으로 냉각시키고, 백색 결정을 흡인 여과시켰다.
중량 : 0.74g, 융점 : 225-227℃
IR : 2245는 출발 물질에 상응한다
모액을 회전 증발기상에서 농축시켜 건조시켰다.
중량 : 0.38g의 불순한 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
용액을 농축시켰다.
에틸 아세테이트 가용성 부분 : 승화에 의해 얻어진 반고체 물질;
수 방울의 물로부터 재결정화한 반고체 물질 0.15g을 얻음.
수득량 : 70mg, 융점 : 95-98℃
IR은 98% 2250에 해당한다.
X. 소듐 2-벤질에테르 에탄설포네이트의 고수율 1-단계 합성
Figure pct00033
소듐 2-브로모에탄설포네이트 10.5g을 벤질알콜 110ml 및 소듐 벤질옥시드 1.15g의 용액에 첨가하였다.
이어서, 혼합물을 환류하에 4회 끓였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축 건조시킨 다음, 에틸 알콜로 3회 끓였다. 알콜을 여과하고, 농축 건조시켰다.
수득량은 9.8g이고, UV 및 IR에 의해 확인되었다.
생성된 소듐 2-벤질에테르 에탄설포네이트를 에틸 알콜 중에서 끓이고, 여과한 다음, 용액을 냉각시켜 용액으로부터 순수한 소듐 2-벤질에테르 에탄설포네이트 결정을 결정화시킴으로써 순수 결정을 수득하였다.
XI. 2250의 합성
Figure pct00034
비닐설폰아미드(2258로부터) 6.3g,
50ml의 진한 포름산, 및
파라포름알데히드 1.1g를 환류하에 2시간동안 결합시켜 화합물 2250을 생성시켰다. 이어서, 맑은 산성 용액을 회전 증발기상에서 농축시켜 건조시켰다.
잔류물 : 엷은 황색의 꿀 같은 시럽 5.9g.
IR : 비닐설폰아미드 및 2250의 혼합물
2g을 승화시키고, 약간의 결정을 수득하였다.
상층 반고체 : IR : 98% 2250에 해당함.
XII. 비닐설폰아미드의 합성
Figure pct00035
포르밀 이세티온산 클로라이드를 50㎖의 클로로포름에 넣고, 350㎖ 설폰화 플라스크에 넣고, -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 25% 암모니아 가스를 도입하였다. 암모니아 가스를 도입한 후, 클로로포름/NH3의 중량은 5g이었다. -3℃ 내지 2℃에서, 혼합물을 천천히 교반하였다.
증류된 2249 9.0g에,
20㎖의 클로로포름을 적가하였다. NH4Cl은 즉시 침전되었다.
이어서, 염화 암모늄을 진공 하에서 여과제거하고, 투명한 클로로포름 용액을 건조될 때까지 회전식 증발기에서 농축시켰다.
수득량 : 6.3g의 투명한, 묽은 오일.
IR : 96% CH2=CH-SO2-NH2(비닐설폰아미드)에 해당한다.
XIII. 2261의 합성
Figure pct00036
2260 300g(1.26mol)을 KPG-교반기가 장착된 750ml의 멀티-넥 플라스크에 칭량하였다.
트리클로로에틸렌 + 옥시염화 인 415ml(밀도는 10% POCl3에서 약 1.47에 해당) 및
옥시염화 인 150ml 및 DMF 5.7ml를 교반하면서 105℃로 가온하였다. 혼합물을 5시간동안 반응시켰다.
고체를 진공-여과하고, 액체를 물-펌프 진공하에 증류시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 트리클로로에틸렌 및 옥시염화 인을 증류제거한 후, 세척-아세테이트를 플라스크에 옮기고, 또한 증류시켰다.
황색 액체 250g(1.07mol-85%)을 수집하였다. IR은 2261에 해당한다.
XIV. 2250 및 2255의 합성
Figure pct00037
Figure pct00038
XV. 화합물 2250 및 관련 화합물에 대한 새로운 합성방식:
출발 물질들:
3-히드록시프로판-1-설폰산
Figure pct00039
3-히드록시-프로판-설폰산-γ-설톤(1,3-프로판설톤)
Figure pct00040
3-히드록시-프로판-2-설폰산
Figure pct00041
2-히드록시-프로판-1-설폰산
Figure pct00042
화합물들(테트라히드로-옥사티아진-디옥사이드):
Figure pct00043
화학적 중간물질들
보호기: 벤질 클로라이드
Figure pct00044
보호기: 벤질 클로로포르메이트
Figure pct00045
XVI. 전구체 화합물들의 합성
Figure pct00046
합성:
비닐설폰산 나트륨 83.9g을 벤질알콜 400ml의 용액에 첨가하고, 나트륨 0.5g(촉매량)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 150℃로 가온시키고, 비닐설폰산 나트륨의 대부분을 용액 중에 넣었다. 3시간 후, 혼합물을 밤새 냉각시키고, 두꺼운 고체를 결정화시켰다. 이 고체를 진공-여과하고, 에틸 알콜에 현탁시키고, 진공-여과하고, 건조시켰다.
수득량 : 94.0g, IR : 목적하는 화합물(61.2%의 순도)에 해당함.
XVII. 1905의 합성
Figure pct00047
비닐설폰산 나트륨 60g을 1000ml의 벤질알콜 및 나트륨 0.5g 용액에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물 전체를 환류하에 교반하고, 가열하였다. 약 3시간 후, 과량의 벤질알콜을 증류시키고, 진공에 의해 제거하고, 나머지는 알콜로 끓였다. 알콜 용액을 여과하고, 농축시키고, 약 1/2로 결정화시키고,
황색의 면-모-유사(cotton-wool-like) 물질 37.3g을 수득하였다.
비닐설폰산 나트륨 250g 및 2ℓ 벤질알콜을 사용하여 상기 과정을 반복하고, 처리하여, 약 208g을 결정화시켰다.
또한, 비닐설폰산 나트륨 100g 및 1ℓ 벤질알콜을 사용하여 상기 과정을 반복하고, 처리하여, 약 105g을 결정화시켰다.
또한, 비닐설폰산 나트륨 200g을 사용하여 상기 과정을 반복하고, 처리하여, 약 130g을 결정화시켰다.
XVIII. 1906의 합성
Figure pct00048
1905(재결정화됨) 6.7g을 50ml 염화 티오닐 및 1ml 디메틸 포름아미드에 첨가하였다. 나트륨 염을 즉시 용해시키고, 혼합물을 40-50℃로 가열하고, 20℃에서 밤새 정치시키고, 농축될 때까지 진공시켰다. 수득량 : 9.8g, 이를 50ml NaOH 2N에 가하고, 잘 교반하였다. NaOH 용액을 CHCl3로 세척한 후 진한 HCl로 진탕시켜 침전시키고, Na2SO4로 포획한 다음 건조시키고, 증류시켰다.
1000ml 염화 티오닐 및 10ml 디메틸 포름아미드와 혼합된 1905 208g을 사용하여 상기 공정을 반복하였다. 혼합물을 환류시키고, 과량의 염화 티오닐을 건조될 때까지 증류 제거하였다. 수득량은 250g이었고, 상기와 같이 처리하였다.
XIX. 1907의 합성
Figure pct00049
1906 9.8g을 클로로포름(CHCl3)(탁함)에 용해시키고, 수 중 150ml 진한 암모니아의 일부분으로 농축시키고, 교반하였다. 40-50℃로 가열하면서 3시간동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 건조시키고, 농축시켰다.
수득량 : 3.1g 암색 오일
3.1g의 암색 오일을 50ml NaOH 2N에 가하고, 잘 교반하였다. NaOH 용액을 CHCl3로 세척한 후 진한 HCl로 진탕시켜 침전시키고, Na2SO4로 포획한 다음 건조시키고, 증류시켰다. 수득량 : 오일 2.5g
분석을 위해, 0.5g의 시료를 160℃의 온도에서 농축시키고, 고체가 되어 에틸 아세테이트/벤젠으로부터 3회 결정화시켰다.
융점 : 75-76℃
분자식 : C9H13NO3S
MW : 215.2
계산 값 : C=50.23%, H=6.09%, N=6.51%, S=14.86%
실제 값 : C=50.14%, H=6.15%, N=6.35%, S=14.79%
XX. 1908의 합성
Figure pct00050
1907 1.2g을 200ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, Pd 활성탄 0.4g을 첨가하였다. 혼합물을 수소화된 오토클레이브에서 100℃ 및 50℃에서 4시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 실온에서 주말동안 가압하에 방치시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수득량 : 오일 1.1g.
XXI. 1908의 합성
Figure pct00051
1907 2g을 200ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.5g Pd/팔라듐/활성탄을 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 및 50℃의 고압 오토클레이브에서 수소화시켰다. 6시간 후, 반응 혼합물을 밤새 냉각시킨 후, 여과하고, 잔류하는 오일로 건조될 때까지 진공하에 증류시켰다.
수득량 : 오일 1.7g.
CH2Cl2를 첨가하고, 교반하고, 방치하고, 결정화시키고, 진공하에 흡인으로 분리하였다. 중량 : 0.6g, 융점 약 40℃.
분석:
0.2g을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하였다.
융점 : 43-44℃
분자식 : C2H7NO3S
MW : 125
계산 값 : C=19.22%, H=5.65%, N=11.21%, S=25.65%
실제 값 : C=19.20%, H=5.67%, N=11.07%, S=25.73%
XXII. 1909의 합성
1906 19.9g을 100ml 클로로포름에 용해시키고, 순수한 벤질 아민 23g 및 순수한 클로로포름 200ml의 용액에 첨가하였다. 즉시, 벤질아민 염화수소염이 침전되었고, 반응 혼합물은 따뜻해졌다. 이어서, 혼합물을 환류시키고, 염화수소염 화합물을 흡인에 의해 분리하고, 투명한 CHCl3 모액을 진공하에 넣고, 건조시켰다.
수득량 : 서서히 고체가 되는 황색의 투명 오일 27g
27g을 약 20ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, N-헥산(q.s.)을 첨가하여 용액이 거의 탁해지도록 하였다. 혼합물을 밤새 차갑게 방치하고, 결정화시켰다.
수득량 : 9.2g, 융점 : 50-53℃
분석을 위해, N-헥산 1g을 3회 재결정화시켰다. 융점 56-57℃.
XXIII. 2260의 합성
Figure pct00052
0.675mol의 이세티온산 나트륨염(100.0g) 및 2.02mol의 염화벤질(233ml)를 KPG-교반기가 장착된 750ml 멀티-넥 플라스크에서 혼합하였다. 혼합물을 70℃의 내부온도(외부 온도 95℃)에서 가열한 다음, 트리에틸아민(120ml)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 외부 온도를 125℃로 증가시키고, 유지시켰다. 그 후 외부온도가 140℃로 상승하고, 내부 온도가 130℃로 상승했다. 고체가 교반기에 밀집해 있지만, 현탁액으로 돌아갔다. 염산 증기가 방출되었다.
30ml의 트리에틸아민을 적가하고, 1.5시간 더 반응시켰다. 점성의 황색 현탁액이 형성되었다. 생성물을 내부 온도 50℃로 냉각시킨 다음, 물 300mL를 첨가하고, 20분동안 격렬히 교반하고, 혼합물을 2L 분별 깔대기로 옮겼다. 그 다음, 플라스크를 100ml의 물로 헹구었다.
조합한 수성 상을 280ml 디클로로메탄으로 2회 세척하였다.
수성 상을 40℃로 유지하면서, KCl을 포화될 때까지 용액에 첨가하였다(약 130g KCl). 혼합물을 플루트 필터(fluted filter)를 통해 여과하고, 냉장고에 밤새 저장하였다.
남아있는 고체를 추출하고, 건조시켜 17.9%의 수율로 30.85g을 수득하였다.
IR : 전구체와 유사한 OH 밴드가 존재한다.
모액을 다시 KCl로 처리하고, 냉장고에서 밤새 (35-40℃에서) 저장하였다.
KCl에 의한 2차 침전으로부터의 고체를 여과제거하고, 건조시켜 60.0g=34.9%를 얻었으며, IR은 목적하는 생성물에 해당한다.
고체 1 : 150ml EtOH로 끓여서 고온에서 여과하였다.
KCl에 의한 침전, 비등 및 결정화를 반복함으로써, 생성물 32g을 19%의 수율로 수득하였다.
XXIV. 2256의 합성
Figure pct00053
타우린아미드 염화수소산염 40g, 아질산나트륨 18g 및 증류수 300ml를 더 이상 가스가 생성되지 않을 때까지 환류하에 함께 끓였다. 이어서, 맑은 황색 용액을 50℃로 냉각시켰다.
30ml의 1N NaOH를 아세트알데히드 10.5g에 첨가하였다. 맑은 황색 용액을 진공하에 주말동안 방치하여, 건조시켰다. 그 결과 에틸 알콜로 추출된 녹-붉은 꿀-유사(rust-red honey-like) 잔류물 37.6g이 생성되었다. 알콜 용액을 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켜, 건조시켰다. 생성된 농축 오일 잔여물을 에틸 아세테이트와 용해하였다. 에틸 아세테이트 용액을 여과하고, 농축시켰다.
그 결과, 녹-유사 색상의 고밀도 오일 30.7g이 생성되었다. 고밀도 오일로부터 백색 결정이 분리되었다. 융점은 약 114-116℃이다.
IR 스펙트럼은 생성된 화합물이 화합물 2256의 구조를 갖는 것을 확인하였다:
Figure pct00054
특정 구현예에서, 당 업계에 공지된 실험실 유리제품으로 구성된 승화 장치는 승화 기술에 사용되어 본 발명에 따른 화합물을 정제할 수 있다. 특정 구현예에서, 승화 용기는 진공하에 감압하에 가열된다. 화합물은 냉각된 표면상에서 정제된 화합물로서 휘발되고, 응축되어, 비-휘발성 잔류 불순물을 뒤에 남긴다. 이 냉각된 표면은 종종 손가락형 냉각기의 형태를 취한다. 가열이 중단되고, 진공이 해제된 후, 승화된 화합물은 냉각된 표면으로부터 수집될 수 있다.
일 구현예에서 치환된 유도체 화합물 2250을 제조할 수 있다. 화합물 2250의 치환된 유도체는 하기를 포함한다 :
Figure pct00055
식 중, R은 H 또는 알킬 또는 아릴일 수 있다. 특정 구현예에서, R은 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, R은 메틸이다.
특정 구현예에서, 화합물 2250의 유도체는 하기 반응식에 따라 제조된다:
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
일 구현예에서, 본원은 종양 줄기세포 살해 유효량의 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 이들의 혼합물을 이를 필요로 하는 피험대상에게 투여함으로써, 종양 줄기세포를 살해하는 방법을 포함한다. 종양 줄기세포 살해 유효량의 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐은 종양 세포를 살해하는 데 필요한 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐의 양보다 적다.
일부 구현예에서, 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 이들의 혼합물은 약 0.01 내지 약 500㎍/ml의 농도로 종양 줄기세포 살해 조성물에 투여된다. 일부 구현예에서, 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 이들의 혼합물은 약 0.1 내지 약 100㎍/ml의 농도로 종양 줄기세포 살해 조성물에 투여된다. 일부 구현예에서, 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 이들의 혼합물은 약 10 내지 약 50㎍/ml의 농도로 종양 줄기세포 살해 유효 조성물에 투여된다. 타우롤리딘은 시험관내에서 0.01μg/ml의 조직 배양에서 종양 줄기세포를 살해하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 이들의 혼합물은 약 0.001 내지 약 2%의 농도로 종양 줄기세포 살해 조성물에 투여된다. 일부 구현예에서, 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 이들의 혼합물은 약 0.01 내지 약 1.5%의 농도로 종양 줄기세포 살해 조성물에 투여된다. 일부 구현예에서, 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 이들의 혼합물은 약 0.1% 내지 약 1%의 농도로 종양 줄기세포 살해 조성물에 투여된다.
일 구현예에서, 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 이들의 혼합물은 종양 줄기세포를 살해하기 위해 약 0.01g 내지 약 50g, 약 0.1g 내지 약 30g, 약 0.5g 내지 10g, 또는 약 1g 내지 약 5g의 전체 1일 투여량으로 이를 필요로 하는 피험대상에게 투여된다.
종양 줄기세포 살해 유효량의 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 이들의 혼합물은 1일당 약 0.01 내지 500mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100mg/kg, 가장 바람직하게는 5 내지 50mg/kg 범위 이내의 투여량 단위이다.
또 다른 구현예에서, 본원은 하기 화합물들로부터 선택된 화합물을 이를 필요로 하는 피험대상에게 투여함으로써 종양 줄기세포를 살해하는 방법을 포함한다:
Figure pct00059
상기 식 중, 각 R은 독립적으로, H, 알킬, 또는 아릴,
Figure pct00060
이며, 이들은 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 기술은 상이한 반감기를 갖는 2종 이상의 화합물을 사용하여 종양 줄기세포를 살해하는 방법을 제공함으로써, 이로써 수득된 약물동역학적 효과를 확대시킨다. 일 구현예에서, 화합물 2250은 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐과 조합하여 사용될 수 있다.
실시예:
실시예 1:
화합물 2250의 항종양 활성
소개
강력한 항종양제인 타우롤리딘의 인식을 바탕으로, 유사체 2250은 Geistlich Pharma에 의해 합성되었다.
재료 및 방법
화학물 : 화합물 2250 및 타우롤리딘 2% 용액은 본 발명의 양수인인 Geistlich Pharma AG, Wolhusen에 의해 제공되었다.
세포주 : 인간 신경교종 세포주 LN-229를 인간 결장 선암종 세포주 SW480 뿐만 아니라 이전에 설명한대로 사용했다(Rodak et al. 2005).
세포독성 분석 : 분리된 LN-229 세포를 100㎕의 배양 배지에서 1개의 웰당 104개의 세포 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 약 24시간 후, 세포가 70-80%의 배양율(confluency)에 도달했을 때, 배지를 교체하고, 화합물 #2250(4.0-1000㎍/ml), 타우롤리딘(4.0-1000㎍/ml) 또는 표준 배지에 의한 처리를 개시하였다. 각 시료에 대해 3개의 배양물을 제조하였다. 25℃에서 24시간 배양한 후, 남아있는 접착성 생존세포들을 기재(Rodack et al. 2005)된 바와 같이 크리스탈 바이올렛을 사용하여 염색하였다. 540nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 결정하였다. 결과는 세포의 100%와 생존 세포의 비율 사이의 차이로 주어진 살해율로 표현된다. EC50 값은 50% 세포사를 유도하는 농도에 해당한다.
결과
양성 대조군 : 인간 교아세포종 세포(LN-229)를 타우롤리딘과 함께 24시간 배양한 후, EC50=45㎍/ml로 농도-의존성 세포독성을 측정하였으며(표 1, 도 1), 이 값은 상기 세포주에 의해 얻어진 초기 결과들에 해당한다(Rodack et al., 2005).
2250의 시험 : 2250을 타우롤리딘과 동일한 실험 조건 하에서 배양하였을 때, 유사한 농도-의존성 세포 생존력 손실이 관찰되었다. 세포사를 유도하는 최대 농도의 절반은 EC50=50μg/㎕이었다(표 1, 도 1).
SW480 세포 세포독성에 대한 결과는 도 2에 도시되어 있다.
논의
화합물 2250은 타우롤리딘-유형의 신규 항종양제를 찾는 새로운 시도를 대표한다. 생물학적으로, 상기 화합물은 타우롤리딘만큼 강력한다. 화학적으로, 상기 화합물은 타우롤리딘과 현저하게 다른 특징을 나타낸다. NH기를 에테르-산소로 대체함으로써, 타우롤리딘의 이중고리 구조가 회피된다. 화합물 2250은 단일고리 구조 및 타우룰탐의 친밀한 구조적 유사체이다.
기계론적으로, 결과는 타우롤리딘의 항종양 활성이 메톡시 유도체의 형성으로 인한 것 같지는 않다는 것을 보여준다. 왜냐하면 2250에는 메톡시기가 없기 때문이다. 이 화합물은 종양 세포의 결핍(blebbing)을 유발한다.
개요
화합물 2250은 인간 교아세포종 세포(세포주 LN-229)에 대해 측정된 바와 같이, 시험관 내에서 강력한 항종양 활성을 나타낸다. 그의 효능(EC50=45μg/ml)은 동일한 세포주에서 시험한 타우롤리딘(EC50=50μg/ml)의 효능과 비슷하다.
Figure pct00061
값은 3회 측정하였고, OD는 540nm에서의 흡광도 ± 표준 편차(SD)이다. 높은 값은 높은 세포 생존능력에 해당한다.
실시예 2:
새로운 화합물 2250(테트라히드로 1,4,5-옥사티아진-4-디옥사이드)을 테스트한 결과, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)와 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)에 대해 매우 높은 수준의 항균활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 스타필로코커스 아우레우스에 대한 항균활성은 타우룰탐보다 약 2배 높다.
실시예 3:
펀치 플레이트 테스트에서, 화합물 2250을 테스트하고, MRSA 라인 188, 189, 193, 194 및 195에 대해 매우 활성인 것으로 밝혀졌다.
항균 및 항종양 활성의 조합을 표시함으로써, 화합물 2250은 외과 종양학에 특히 적합하다.
실시예 4:
본원에서 화합물 2250, 2255, 2245, A1, A3, B1, B2 또는 B3으로 확인된 각각의 화합물을 본원에서 확인된 암 세포주에 대해 시험하였으며, 상기 세포주들에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5:
본원에서 화합물 2250, 2255, 2245, A1, A3, B1, B2 또는 B3으로 확인된 각각의 화합물을 본원에서 확인된 암을 가진 환자에게 투여하고, 상기 암의 치료에 효과적이고, 환자에게 사용하기에 안전하다는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물 각각은 비타민 D3, 유도체, 대사산물 또는 그의 유사체와 함께 투여되며, 이러한 조합은 화합물의 항-종양 효과를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6:
인간의 신선한 혈액에서 화합물 2250의 반감기를 시험관내에서 GC, PYE Unicam Series 204 FID에 의해 37℃에서 측정되었다.
기준값 : 49.0ppm
1시간 후 : 50.6ppm
2시간 후 : 47.6ppm
20시간 후 : 38.6-39.0ppm.
따라서, 화합물 2250의 반감기는 인간 혈액에서 24시간 이상이며, 이것은 동일한 시험을 사용하여 약 30분 이내인 것으로 밝혀진 타우롤리딘의 반감기보다 상당히 더 높다.
실시예 7:
새로 진단받은 환자(중간 연령 54±10세)의 고등급 신경교종 WHO IV급에서 추출한 조직 샘플을 기계적으로 다진 후, 효소로 소화시키고, 해리된 세포를 여과하였다. 분리된 종양 세포를 벌크 세포로 배양하였다. 암 줄기세포(CSCs)는 쥐 SMA 560 신경교종 세포주 또는 새로 분리된 인간 교아세포종 세포에서 신경구 조건(신경세포배양 배지(neurobasal medium)를 사용) 하에서 신경 구를 형성함으로써 분리되었다.
세포독성 분석
벌크 신경교종 종양 세포를 배양하고, 전술한 바와 같이 24시간 또는 48시간동안 타우롤리딘 또는 타우룰탐과 함께 배양하였다(Rodak et al., J. Neurosurg., 102, 1055-1068, 2005). CSC를 7일간 배양한 후, 타우롤리딘, 타우룰탐 또는 테모졸아미드에 24시간동안 노출시켰다. 남아있는 접착 세포의 수는 염색되었으며(크리스탈 바이올렛 또는 알라마 블루(Alamar Blue)), 흡광도 측정(540nm)으로 정량화하였다. 세포 생존은 처리되지 않은 대조군 배양에서 살아남은 세포들의 수에 대하여 살아남은 세포들의 백분율로 나타내었다. 결과는 최대 세포독성의 절반(half-maximal cytotoxicity)에 필요한 용량으로서, % 살해율 또는 EC50으로 표시된다. 결과
마우스로부터의 암세포 및 암 줄기세포에 대한 타우롤리딘과 타우룰탐의 세포독성
마우스 SMA560 신경교종 세포주를 사용하여 종양 벌크 세포 및 CSC를 제공하였다. 타우롤리딘과 타우룰탐의 다양한 농도(6.25, 12.5, 25, 50, 100, 200μg/ml)로 SMA560 벌크 세포를 배양한 후, 24시간 및 48시간 배양 후 세포독성을 측정하였다. 타우롤리딘과 타우룰탐의 경우, 24시간에서 48시간 사이의 배양시간에 큰 차이가 없는 명확한 용량-의존적인 세포독성이 발견되었다(도 3a, b). EC50 값은 타우롤리딘의 경우 34.6μg/ml이고, 타우룰탐의 경우 19.3μg/ml였다(도 3c).
마우스 CSCs는 SMA560 신경교종 세포주에서 생성되었고, 7일동안 배양되었다. CSCs는 상기와 같은 농도의 타우롤리딘 및 타우룰탐으로 처리하였고, 24시간 후에 세포독성을 측정하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 타우롤리딘 및 타우룰탐 모두 투여량 의존성 세포독성을 나타내었고, 마우스 CSC에 대한 타우롤리딘의 경우 EC50은 12.5㎍/㎖이고, 타우룰탐의 경우 EC50은 10㎍/㎖였다. 이 값들은 타우롤리딘과 타우룰탐이 CSC에 효과적이라는 것을 처음으로 입증한다.
타우롤리딘과 타우룰탐은 4개의 다른 교아세포종 환자에게서 분리된 인간 CSC에서 세포사를 유도한다.
4명의 환자에서 절제된 교아세포종 조직으로부터 CSC를 분리하였다. 동일한 범위의 농도의 타우롤리딘과 타우룰탐을 상기와 같이 적용하고, 약물과의 24시간 배양 후 세포독성을 측정하였다. 시험된 모든 4개의 교아세포종 CSCs(GBM #3, #4, #5 및 #6)는 타우롤리딘과 타우룰탐에 유사하게 민감하였다(도 5a, b). 타우롤리딘의 평균 EC50 값은 13±2μg/ml이었으며, 타우룰탐의 EC50 값은 11±1.4μg/ml였다(표 2). 이 실험에서, 타우롤리딘과 타우룰탐의 세포독성 용량은 5μM ~ 1,000μM의 농도 범위에서 적용된 테모졸아미드(TIM)의 세포독성 용량과 비교되었다(도 2c). TMZ의 평균 EC50 값은 68.5±26μg/ml이었다(표 2). 흥미롭게도,이 농도는 환자들에서 측정된 TMZ의 피크 혈장 농도보다 훨씬 높다(13.7μg/ml)(Portnow et al., Clin Cancer Res 15, 7092-7098, 2009).
이 결과들은 타우롤리딘과 타우룰탐이 모두 CSCs에 효과적이며, 이 발견은 두 종류, 마우스 및 인간의 신경교종 CSCs에 대해 정립되었음을 입증하였다.
마우스 CSC는 마우스 신경교종 세포주(SMA 560)로부터 생성하였다. 현저하게, EC50 값을 기준으로, CSCs는 해당 신경교종 벌크 세포보다 타우롤리딘과 타우룰탐에 더 민감했다(타우롤리딘의 경우 약 3배, 타우룰탐의 경우 2배)(도 3, 4).
4명의 인간 교아세포종 환자로부터 새로 분리된 인간 CSCs는 마찬가지로 타우롤리딘과 타우룰탐에 대해 높은 화학 감수성을 보였다. 세포독성에 대한 EC50 값은 각각 13±2ug/ml 및 11±1.4μg/ml였다(표 2). 이러한 값들은 인간의 CSCs가 쥐 대조군과 마찬가지로, 50μg/ml 범위의 EC50 값을 나타내는 인간 교아세포종 벌크 세포보다 타우롤리딘과 타우룰탐에 더 민감(약 3 내지 4배)하다는 것을 입증한다(Rodak et al. , J. Neurosurg., 102, 1055-68, 2005).
Figure pct00062
실시예 8:
타우롤리딘과 타우룰탐을 마우스 신경교종 세포주 및 인간 암 줄기세포에서 유래된 암 줄기세포에 대해 시험하였다. 타우롤리딘과 타우룰탐은 쥐의 신경교종 세포주에서 유도된 암 줄기세포에 대한 강력한 항-종양 활성(타우롤리딘의 경우 EC50=12.5μg/ml, 타우룰탐의 경우 EC50=10μg/ml) 뿐만 아니라 4명의 교아세포종 환자들로부터 새로 유도된 인간 암 줄기세포들에 대한 강력한 항-종양 활성(타우롤리딘의 경우 EC50=13±2μg/ml; 타우룰탐의 경우 EC50=11±1.4μg/ml)을 발휘하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 9
췌장 줄기세포-유사 다세포성 구형체 배양물에 미치는 항종양 효과.
다세포 구형체는 실제 종양의 성장, 미세-환경조건들 및 줄기세포-유사 특성들을 자극하는 3차원 구조로 성장하는 종양 세포로 구성된다. 다세포 종양 구형체(MCTS) 모델은 단층 배양물에서 볼 수 있는 많은 결점들을 보완한다. 200-500μm의 규모의 구형체는 종양과 유사한 형태학적 및 기능적 특징들을 가지면서, 산소, 영양분 및 이화생성물의 화학적 구배를 발생시킨다. 따라서 MCTS 모델을 이용한 분석법은 약물 침투를 평가할 수 있으며, 단층 배양물과 비교되는 생체내 성공을 예측할 수 있다. MCTS 분석은 표준 단일층과 생체내 종양 간의 중간 복잡성의 종양 모델 시스템이다.
췌장 종양 세포(Panc Tu-1, BxPC-3, Mia Paca-2, ASPC1) 및 췌장 원발성 종양 세포(Bo80)를 특수 줄기세포 배지의 초저 접착 플레이트에 시딩하였다.
특정 줄기세포 배지 조건 하에 초저 접착 플레이트에 시딩하기 전에 췌장 종양 세포(ASPC1, Mia Paca-2, Panc TuI, BxPC-3) 및 췌장 원발성 종양 세포(Bo80)를 배양하여, 다세포 구형체를 형성하였으며, 세포 여과기(cell strainer)를 통해 통과시켜서 응집체를 배제시켰다.
종양 세포주 AsPC-1, BxPC-3 및 HCT-116에서 750-1000μM 화합물 2250을 사용하여 세포 생존력의 최대 반감을 달성했다. 이러한 효과는 신경교종 세포주 LN-229에서 관찰된 것과 유사하다. 세포사의 유도는 세포사와 괴사(가장 가능성이 높은 네크롭토시스(necroptosis))에 기인하였다. 이 프로그램된 세포사의 유도는 환원제 N-아세틸시스테인의 첨가에 의해 방지되며, 카스파제가 관여되지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서 산화환원 반응 메커니즘이 있다.
췌장 종양 세포(AsPC-1, BxPC-3 및 HCT-116)의 성장은 300μM의 반-최고(half-maximal) 농도를 갖는 화합물 2250에 의해 억제되었으며, 이는 세포독성을 유도하는데 필요한 농도보다 상당히 낮았다.
도 8에 도시된 바와 같이, 다세포 췌장 종양(Panc TuI 또는 BxPC-3) 구형체를 대조군, 타우롤리딘-처리(500μM) 또는 화합물 2250-처리(1000μM) 샘플로서 48시간동안 시험하였다(A로 표시된 컬럼). 처리 후, 전체 세포 현탁액 각각을 45㎛ 세포 여과기를 통해 통과시켜, 안정성에 대하여 잔류 응집체를 분석하였다(B로 표시된 컬럼).
도 9a 및 9b는 Panc TuI 다세포 구형체 배양액 CD133 함량의 FACS 분석 결과를 나타낸다. CD133은 잘 알려져 있으며, 줄기세포의 잘-정립된 특징이다. 결과는 Panc TuI의 다세포 구형체 배양액내 CD133-양성 세포들의 양이 단층 배양액에서 성장한 Panc TuI와 비교하여 10배 농축되었음을 보여준다(B). 아이소타입 IgG를 음성 대조군(A)으로 사용하였다. 결과는 타우롤리딘 및 화합물 2250이 다세포 구형체 배양액과 같은 췌장 줄기세포에 대한 항종양 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 10
악성 췌장암종에서 항종양제로서 타우롤리딘과 화합물 2250의 생체내 연구
타우롤리딘과 화합물 2250의 효과를 누드 마우스(NMRI-Foxn1 nu/nu)상에서 분석하였다. 1×107 종양 세포(PancTu-1 및 MiaPaca2)를 옆구리에 피하 주사하였다. 동물을 세 그룹으로 무작위 추출하였다: 대조군; 타우롤리딘(TRD)에 의해 복강내 처리한 그룹, 및 화합물 2250(NDTRLT)로 복강내 처리한 그룹.
종양은 치료가 시작되기 전에 200mm3의 크기로 성장하였다. 마우스를 격일로 500mg/kg * 체중(BW)으로 처리하였다.
도 10a에 도시된 바와 같이, 타우롤리딘의 투여는 대조군에 비해 MiaPaca2 종양 체적을 상당히 감소시켰다(약 2배까지).
도 10b에 도시된 바와 같이, 화합물 2250의 투여는 대조군에 비해 MiaPaca2 종양 체적을 상당히 감소시켰다(3배 이상까지).
도 10c에 도시된 바와 같이, 타우롤리딘의 투여는 대조군에 비해 PancTu I 종양 체적을 상당히 감소시켰다(약 3배까지).
도 10d에 도시된 바와 같이, 화합물 2250의 투여는 대조군에 비해 PancTu I 종양 체적을 상당히 감소시켰다(약 2배까지).
적용된 타우롤리딘 및 화합물 2250 투여용량은 연구동안 마우스에게 독성 영향을 주지 않았다. 두 종양 세포주 모델 모두에서, 종양 성장의 상당한 감소가 얻어졌다.
종양 성장(체적)은 대조군에 비해 9일째부터(PancTuI)부터 및 11일째(MiaPaca2)부터 상당히 감소했다. 500mg/kg의 복강내 투여량은 명백한 독성의 징후없이 잘 관용되었다.
도 11a에 도시된 바와 같이, 췌장 원발성 종양의 이종이식 모델(Bo 73)이 15일동안 관찰되었고, 타우롤리딘의 투여가 대조군에 비해 상대 종양 체적을 약간 감소시키고, 화합물 2250의 투여가 대조군에 비해 상대 종양 체적을 더 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 연구 기간이 짧고, 종양의 성장 속도가 느림에 따라, 종양 체적의 차이는 통계적으로 관련이 없었다. 도 11b에서, 췌장 원발성 종양의 이종이식 모델(Bo70)이 23일동안 관찰되었고, 타우롤리딘 및 화합물 2250의 투여가 대조군에 비해 종양 체적을 상당히 감소시키는 것으로 관찰되었다.
타우롤리딘 및/또는 화합물 2250의 투여, 예를 들면 복강내 투여는 생체내에서 종양 성장을 억제한다.

Claims (51)

  1. 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 상기 화합물의 활성을 갖는 그의 유도체:
    Figure pct00063
  2. 제1항에 있어서, 화합물 1906을 포함하는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물 1907을 포함하는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물 B4를 포함하는, 화합물.
  5. 하기와 같이 화합물 B4를 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1906의 제조방법:
    Figure pct00064

    (식 중, DMF는 디메틸포름아미드임)
  6. 하기와 같이 화합물 1906을 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1907의 제조방법:
    Figure pct00065
  7. 하기와 같이 화합물 1907을 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1908/2244의 제조방법:
    Figure pct00066
  8. 하기와 같이 화합물 2264/1907을 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1908/2244의 제조방법:
    Figure pct00067
  9. 제8항에 있어서, 상기 반응단계는 화합물 2264를 진한 HCl과 함께 끓이고, 환류시켜 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 상기 반응 혼합물의 수성 상으로부터 유상을 분리시키고, 상기 수성 상을 농축시키고, 유성 잔류물을 냉각시켜서 2244의 결정을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 반응단계는 화합물 2264를 진한 HCl과 함께 끓이고, 환류시켜 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 상기 반응 혼합물의 수성 상으로부터 유상을 분리시키고, 염화메틸렌과 함께 수성 상을 용해시키고, 염화메틸렌을 분리시키고, 상기 수성 상을 농축시키고, 냉각시켜서 오일을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 반응단계는 화합물 2264를 진한 HCl과 함께 끓이고, 환류시켜 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄을 첨가하여 수성 상과 유상을 형성하고, 수성 상을 증발시키고, 유상에 2244 결정을 시딩하고, 2244의 결정을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  12. 하기와 같이 화합물 2264/1907을 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1908/2244의 제조방법:
    Figure pct00068
  13. 하기와 같이 화합물 1908을 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 2245의 제조방법:
    Figure pct00069
  14. 하기와 같이 화합물 2245를 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 2250의 제조방법:
    Figure pct00070
  15. 하기와 같이 비닐설폰아미드를 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 2250의 제조방법:
    Figure pct00071
  16. 하기 반응을 포함하는, 비닐설폰아미드의 제조방법:
    Figure pct00072
  17. 하기와 같이 화합물 2245를 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물들 2250 및 2255의 제조방법:
    Figure pct00073
  18. 하기 반응 단계들을 포함하는, 화합물들 2250 및 2255의 제조방법:
    Figure pct00074

    Figure pct00075
  19. 하기 반응단계들을 포함하는 화합물들 2250 및 2255의 제조방법:
    Figure pct00076

    Figure pct00077
  20. 하기 반응단계들을 포함하는 화합물 2250의 제조방법:
    Figure pct00078

    Figure pct00079
  21. 하기 반응단계들을 포함하는 화합물 2250의 제조방법:
    Figure pct00080
  22. 하기 반응단계들을 포함하는 화합물 2250의 제조방법:
    Figure pct00081
  23. 하기 반응단계들을 포함하는 화합물 2250의 제조방법:
    Figure pct00082
  24. 하기와 같이 화합물 2269를 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1908/2244의 제조방법:
    Figure pct00083

    (상기 식 중, Ph는 페닐기임)
  25. 하기 반응을 포함하는, 2261의 제조방법:
    Figure pct00084
  26. 하기 반응단계들을 포함하는 HO-CH2-CH2-SO2-NH2의 제조방법:
    Figure pct00085
  27. 하기 반응단계들을 포함하는
    Figure pct00086
    (식 중, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 CH3임)의 제조방법:
    Figure pct00087
  28. 하기 반응을 포함하는,
    Figure pct00088
    (식 중, R은 H 또는 NO2임)의 제조방법:
    Figure pct00089
  29. 하기 반응을 포함하는,
    Figure pct00090
    (식 중, R은 H 또는 NO2임)의 제조방법:
    Figure pct00091
  30. 하기 반응을 포함하는,
    Figure pct00092
    및
    Figure pct00093
    (식 중, R은 H 또는 NO2임)의 제조방법:
    Figure pct00094
  31. 하기 반응을 포함하는 2260의 제조방법:
    Figure pct00095
  32. 하기 반응을 포함하는
    Figure pct00096
    (소듐 2-벤질에테르 에탄설포네이트)의 제조방법으로서:
    Figure pct00097

    벤질 알콜 및 소듐 벤질옥시드의 용액에 소듐 2-브로모에탄설포네이트를 첨가하고, 4회 환류하면서 끓이고, 건조될때까지 진공하에서 농축시키고, 에틸 알콜에 의해 끓이고, 알콜을 여과하고, 건조농축시켜 고형 소듐 2-벤질에테르 에탄설포네이트를 얻는 단계를 순차적으로 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 에틸 알콜내에서 상기 소듐 2-벤질에테르 에탄설포네이트를 끓이고, 여과한후, 냉각시켜서, 순도가 증가된 소듐 2-벤질에테르 에탄설포네이트 결정을 얻는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 하기 반응을 포함하는 화합물 2244의 제조방법으로서:
    Figure pct00098

    아세트산 에스테르내에 화합물 1907을 용해하고, 팔라듐/활성탄을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하고, 그 반응 혼합물을 100℃에서 오토클레이빙하고, 50℃에서 수소화하고, 밤새 냉각시키고, 여과하고, 농축 건조하여, 고형 화합물 2244를 얻는 단계를 순차적으로 포함하는, 방법.
  35. 하기 반응을 포함하는 화합물 2244의 제조방법으로서:
    Figure pct00099

    아세트산 에스테르내에 화합물 1907을 용해하고, 팔라듐/활성탄을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하고, 그 반응 혼합물을 실온 및 대기압력에서 수소화하고, 수소를 제거하고, 여과하고, 건조하여, 고형 화합물 2244를 얻는 단계를 순차적으로 포함하는, 방법.
  36. 타우롤리딘 및/또는 타우룰탐과 함께 화합물 2250, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 리코펜, 엘라그산, 커큐민, 피페린, 델피니딘, 레스베라트롤, 설포라판, 캡사이신 및 피페론구민으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는, 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 조성물이 캡슐내에 캡슐화되는, 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 화합물 2250, 타우롤리딘 및 타우룰탐 중 적어도 하나가 미분화된 형태로 있는, 조성물.
  40. 제36항에 있어서, 화합물 2250, 타우롤리딘 및 타우룰탐 중 적어도 하나가 나노입자의 형태로 있는, 조성물.
  41. 하기 반응을 포함하는, 구조식
    Figure pct00100
    을 갖는 화합물의 제조방법:
    Figure pct00101
  42. 하기 구조식의 화합물:
    Figure pct00102

    (식 중, 적어도 하나의 R이 수소가 아닌 조건하에, 각 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴임)
  43. 제42항에 있어서, R이 C1-C6 알킬인, 화합물.
  44. 제42항에 있어서, R이 메틸인, 화합물.
  45. 하기 반응단계들을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00103

    [화학식 I](식 중, 각 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴임)
  46. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 췌장암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 췌장암 환자의 치료방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00104

    (식 중, 각 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴임)
  47. 제46항에 있어서, 상기 화합물은 경구 투여되는, 방법.
  48. 하기 반응을 포함하는, 화합물 1905의 제조방법:
    Figure pct00105
  49. 하기 반응을 포함하는, 화합물 1906의 제조방법:
    Figure pct00106
  50. 하기 반응을 포함하는, 화합물 1907의 제조방법:
    Figure pct00107
  51. 하기 반응을 포함하는, 화합물 1908의 제조방법:
    Figure pct00108
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