CN107257786B - 制备噁噻嗪样化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了噁噻嗪样化合物、制造新型噁噻嗪样化合物的方法、用于制造噁噻嗪样化合物的化合物及它们的用途。也公开了通过将噁噻嗪样化合物给药，治疗患有癌症、细菌感染、真菌感染和/或病毒感染的患者的方法。发现这些化合物与牛磺罗定和牛磺胺相比，具有显著更长的半衰期。

Description

制备噁噻嗪样化合物的方法
发明背景
技术领域
本发明涉及新的化合物、制备新的化合物的方法及它们的用途。
背景技术
从美国专利号3,202,657和美国专利号3,394,109中已知噁噻嗪样化合物。
本领域仍然需要新的化合物和制造这种化合物的方法来提供具有更强的抗肿瘤和抗微生物活性、低毒性和副作用及肿瘤或微生物细胞对处理的抵抗力更低的化合物。
发明内容
根据本发明，揭示了新的噁噻嗪样化合物、制造新的噁噻嗪样化合物的方法及它们的用途。
附图说明
图1以图形方式显示LN-229细胞的细胞毒性测定中，本发明的一个实施方式的抗肿瘤活性。
图2以图形方式显示SW480(人结肠腺癌)细胞的细胞毒性测定中，本发明的一个实施方式的抗肿瘤活性。
图3A-3C用牛磺罗定和牛磺胺(TT)处理后，小鼠SMA560的体胶质瘤细胞中诱发的细胞毒性。在24h(图3A)和48h(图3B)的处理后，评估细胞毒性。在较低的图(图3C)给出了牛磺罗定(34.6μg/ml)和牛磺胺(19.3μg/ml)的EC50值。数据以三个独立实验的平均值±SD表示。
图4为牛磺罗定和牛磺胺(TT)在小鼠SMA560的胶质瘤癌症干细胞(CSC)中诱发的细胞毒性。数据以平均值±SD表示。
图5A-5C为在用牛磺罗定(图5A)和牛磺胺(TT)(图5B)或替莫唑胺(图5C)处理24h后，从四个多形性成胶质细胞瘤(GBM)患者(GBM#3、#4、#5和#6)分离的肿瘤干细胞中诱发的细胞毒性。数据以平均值±SD表示。
图6为根据本发明制作的化合物2244的FTIR光谱。
图7为根据本发明制作的化合物2250的FTIR光谱。
图8显示了多细胞胰腺肿瘤(Panc TuI或BxPC-3)球体的球体毒性测定的结果，其中把对照的、牛磺罗定处理的(500μM)或化合物2250处理的(1000μM)样品处理48小时(标号A的列)且过滤以测试残余聚集物(标号B的列)的稳定性。
图9A和9B表示Panc TuI多细胞球体培养物CD133含量的FACS分析结果。
图10A显示了用对照物或牛磺罗定处理后的MiaPaCa2肿瘤体积。图10B显示了用对照物或化合物2250处理后的MiaPaCa2肿瘤体积。图10C显示了用对照物或牛磺罗定处理后的PancTu I肿瘤体积。图10D显示了用对照物或化合物2250处理后的PancTu I肿瘤体积。
图11A是用对照物、牛磺罗定或化合物2250处理时，观察15天的胰腺原发肿瘤(Bo70)移植瘤模型。图11B是用对照物、牛磺罗定或化合物2250处理时，观察23天的胰腺原发肿瘤(Bo 70)移植瘤模型。
具体实施方式
根据某些实施方式，本发明涉及噁噻嗪样化合物及其衍生物和制备噁噻嗪样化合物及其衍生物的方法。
根据本发明某些实施方式的噁噻嗪样化合物及其衍生物具有抗肿瘤活性、抗微生物活性和/或其他活性。
根据本发明某些实施方式的噁噻嗪样化合物及其衍生物提供制造具有抗肿瘤活性、抗微生物活性和/或其他活性的化合物的有利方法。某些实施方式中，噁噻嗪样化合物及其衍生物尤其在治疗对象如人类患者的癌症和肿瘤的方法中有用。因此，在本发明的某些实施例中，还涉及使用本文所述化合物治疗癌症和肿瘤的方法。癌症如包括成胶质细胞瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤，星形细胞瘤的中枢神经系统癌症和癌性脑膜炎、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、宫颈癌、贲门癌、胆囊癌、皮肤癌、骨肿瘤、头部和颈部的癌症、白血病、淋巴瘤、淋巴肉瘤、腺癌、纤维肉瘤及其转移，例如，是根据本发明某些实施方式考虑治疗的疾病。抗药肿瘤，例如抗多药肿瘤(MDR)，在使用本发明化合物的某些实施例中也有用，包括如实体瘤、非实体瘤和淋巴瘤的抗药肿瘤。目前认为，任何肿瘤细胞都可以使用本文描述的方法进行治疗。
肿瘤干细胞(也被称为癌症干细胞(CSCs))被认为是术后形成转移和肿瘤再生的主要因素。
在某些实施方式中，本发明的化合物尤其用于对象的肿瘤干细胞的治疗。
在某些实施方式中，本发明的化合物尤其用于对象的成胶质细胞瘤肿瘤干细胞的治疗。
在某些实施方式中，本发明通过氧化应激、细胞凋亡和/或抑制在肿瘤部位新血管生长(抗血管生成和抗管腔化)，从而杀死肿瘤细胞和/或CSCs，或抑制其生长。杀死肿瘤细胞和/或CSCs的一个主要作用机制是氧化应激。肿瘤细胞和/或CSCs还可以根据本发明通过细胞凋亡杀死。在血液浓度较低时，根据本发明的化合物通过抗血管生成作用和抗管腔化作用，有效抑制肿瘤细胞的生长，从而这些化合物在姑息治疗中有用。
本发明的噁噻嗪样化合物及其衍生物在血流中的代谢比牛磺罗定和牛磺胺慢得多。因此，可以对患者进行此类化合物的低剂量给药，以获得类似的效果。
意外的发现，在暴露于牛磺罗定几分钟内，肿瘤细胞通过如下那样启动凋亡性细胞死亡程序而反应：
1.牛磺罗定对肿瘤细胞的原发性损害是活性氧簇(ROS)的增加，这是荧光测量的。
2.作为主要步骤的通过牛磺罗定引入的氧化应激由如下的发现来支持：通过添加如谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸等还原剂，可以防止牛磺罗定的抗肿瘤作用。
3.提高的ROS对肿瘤细胞线粒体造成的损害导致其膜电位的丧失和细胞凋亡诱导因子的释放(AIF)。
4.AIF易位到细胞核并启动促凋亡基因的表达，从而导致质膜起泡、染色质凝聚和DNA断裂，这是细胞凋亡的标志。
5.与正常细胞相比，肿瘤细胞对氧化应激非常敏感。这解释了牛磺罗定针对除了正常细胞之外的广泛的肿瘤细胞的作用。
在某些实施方式中，本发明的化合物也可用于治疗对象(如人类患者)的微生物感染。根据某些实施方式可以治疗的微生物感染包括细菌感染、真菌感染和/或病毒感染。
癌症患者易患免疫功能低下，这导致特别是在手术期间和/或手术后易患微生物感染。
在某些实施方式中，本发明化合物用于治疗对象中的成胶质细胞瘤。
在某些实施方式中，本发明化合物用于治疗对象中的金黄色葡萄球菌感染。
在某些实施方式中，本发明化合物用于根据本发明来治疗对象中的MRSA。
在某些实施方式中，本发明化合物用于根据本发明来治疗对象中的大肠杆菌。
在某些实施方式中，本发明化合物用于根据本发明来治疗对象中的幽门螺杆菌(H.pylori)和/或对象中的与幽门螺杆菌有关的一种或多种癌症。
在某些实施方式中，本发明化合物用于根据本发明来治疗对象中的HIV。
在某些实施方式中，根据化学式I的化合物根据本发明而使用，其中R是H、烷基等，如甲基、乙基、丙基(例如异丙基)、苯甲基等。
在某些实施方式中，根据本发明制备和/或使用新化合物2250(四氢1,4,5-噁噻嗪-4-二氧化物或1,4,5-噁噻嗪烷(oxathiazan)-4-二氧化物)。根据本发明制备的化合物2250的FTIR光谱如图8所示。
在某些实施方式中，根据本发明制备和/或使用新化合物2245。
化合物2250预防和治疗胃肿瘤(包括由幽门螺杆菌引起的或与其有关的肿瘤)或因转移到胃而形成的肿瘤。
化合物的量取决于肿瘤的大小。在一个实施方式中，本发明包括用外科手术缩小肿瘤大小并用一种或多种化合物治疗。该化合物可在手术前、手术期间或手术后给药来减小肿瘤。根据本发明的化合物可以用任何合适的方法给药，包括但不限于，通过凝胶、胶囊、片剂、IV(静脉给药)、IP(复膜内给药)和/或直接给药到肿瘤。
凝胶可以包含例如2-4％(例如，3％)的本发明的活性化合物(如化合物2250)，可以单独的或与牛磺罗定/牛磺胺(其也可以单独给药或存在)组合，且可以局部给药。这种凝胶可以用来治疗皮肤和口腔的肿瘤，包括口腔和皮肤的鳞状细胞肿瘤。这种凝胶也可以通过栓剂给药至阴道、或通过注射器给药，用于治疗宫颈癌或宫颈发育不良。本发明可包括带有活性化合物的栓剂的组合。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。此类固体剂型中，提供的组合物混有至少一种惰性的、医药上可接受的赋形剂和/或填料(fillers)或填充剂(extenders)(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)、粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)、保湿剂(例如，甘油)、崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠溶液)、溶解阻滞剂(solutionretarding agents)(如石蜡)、吸收促进剂(如季铵化合物)、润湿剂(如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)、吸收剂(如高岭土、膨润土)、润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)及其混合物。如果是胶囊、片剂和丸剂的情况，剂型可包括缓冲剂。
本公开的化合物，特别是化合物2250，已发现在水中极易溶解。在某些实施方式中，不需要PVP来增加溶解度。例如，3.2％的溶液2250是等渗的。相对于牛磺罗定，这是意想不到的优势。
本发明的化合物(如化合物2250(有或没有牛磺罗定和/或牛磺胺))在外科肿瘤学中非常有用，因为该化合物不妨碍伤口愈合。其他抗肿瘤药物的给药必须延迟到在术后的多达五周或更长时间，因为其他此类抗肿瘤药物阻碍伤口愈合并促进吻合口漏。可以使用本发明的化合物(如化合物2250)避免这种问题，该化合物可在手术期间和术后立即进行给药，无伤口愈合问题或渗漏问题。
相似类型的固体组合物可以用作软和/或硬填充的明胶胶囊中的填料，所述软和/或硬填充的明胶胶囊使用赋形剂像诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和壳体(如肠溶包衣和制药领域熟知的其他包衣)制备。它们可以可选的包含乳浊剂，且可以为这样的组合物，它们只在或优先地在肠道的某一部分释放所提供的一种或多种组合物，且可选地是以延迟方式释放。可以使用的嵌入组合物的实施例包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物可以作为填料用于软和/或硬填充的明胶胶囊中，所述胶囊使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇等这样的赋形剂。
在某些实施方式中，胶囊可以包括含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、明胶和鱼明胶中的一种或多种的赋形制剂。在某些实施方式中，胶囊可含有化合物2250与牛磺罗定和/或牛磺胺的组合。胶囊可以可选的进一步包括番茄红素、鞣花酸(多酚)、姜黄素、胡椒碱、飞燕草素、白藜芦醇、异硫氰酸酯(如萝卜硫素)、辣椒素和荜茇酰胺中的一种或多种。
本发明的活性化合物，如化合物2250，可以与诸如吉西他滨的化合物组合。这种组合可用于治疗癌症，如胰腺癌。牛磺罗定和/或牛磺胺也可以与吉西他滨组合以治疗例如胰腺癌。
在一些实施方式中，营养癌症预防和治疗的产品可以只包含100-500mg化合物2250或100-500mg化合物2250与100-500mg牛磺罗定和/或牛磺胺的组合，以及下列中的一种或多种：番茄红素(例如，20-200mg)、鞣花酸(多酚)、姜黄素、胡椒碱(20-200mg)、飞燕草素、白藜芦醇、异硫氰酸酯(如萝卜硫素)、辣椒素和荜茇酰胺。
意外地发现，这些化合物可以在手术期间和手术后立即使用，因为这些化合物不像其他化疗剂那样抑制伤口愈合。
意外地发现，牛磺罗定、牛磺胺和噁噻嗪样化合物及其衍生物能杀死肿瘤干细胞，这在化疗制剂中是非常不寻常的，并且可能是未知的。典型的化疗制剂，如果对肿瘤干细胞有效，一般只在非常高的剂量下有效，这对人类患者的毒性极高。
意外地发现，杀死肿瘤干细胞的牛磺罗定和/或牛磺胺的剂量要比杀死肿瘤细胞所需的剂量低。
意外地发现，噁噻嗪样化合物及其衍生物在人体血液中具有的半衰期明显低于牛磺罗定和牛磺胺。因此，这些化合物从患者的血流中清除得不那么快，从而有效地延缓了机体清除机制导致的药物效力的丧失。
意外地发现，当直接应用到组织中时，某些噁噻嗪样化合物及其衍生物减少了烧灼感，而不像在用牛磺罗定治疗的患者中观察到的那样的灼烧感。
意外地发现，噁噻嗪样化合物及其衍生物具有特别有利的包括以下的性质的组合：高水溶性、灵活多样的给药途径(包括口服和静脉注射)、长的稳定性和半衰期，并且烧灼感的副作用降低。
因此，化合物2250在人体血液中的半衰期大于24小时，这显著高于牛磺罗定的半衰期，在使用相同的测试时，牛磺罗定的半衰期被认为是约30分钟。
在一个实施方式中，本发明包括通过用化合物2250给患者给药来治疗患者，导致给药约5分钟内，化合物2250达到基线血液浓度。该方法包括将患者中化合物2250的血液浓度维持在基线血液浓度的大约80％持续约20小时。
在一个实施方式中，本发明包括将患者中的抗肿瘤化合物的血液浓度维持在患者的基线血液浓度的大约80％持续约20小时，其是通过每日一次将日剂量的化合物2250进行给药以维持基线血液浓度的80％的血液浓度。
日剂量可以是约0.1g到约100g，例如，约5g到30g。日剂量可以通过可口服给药的组合物的形式给药。日剂量可以以胶囊、片剂或医药上可接受的溶液的形式给药。日剂量可以以含有浓度为约0.01至约3％w/v的化合物2250的形式给药。日剂量可以以浓度为约0.01μg/ml到约1000μg/ml的化合物2250的形式给药，日剂量可以以含有一种或多种增溶剂(例如，多元醇)的形式给药。
在一些实施方式中，该化合物可以在组合物中以浓度约0.01至约1000μg/ml给药。在一些实施方式中，该化合物可以在组合物中以浓度约1至约100μg/ml给药。在一些实施方式中，该化合物可以在组合物中以浓度约10至约50μg/ml给药。该组合物也可以包括约0.01至约1000μg/ml、约1至约100μg/ml或约10至约50μg/ml的牛磺罗定和/或牛磺胺。
在一些实施方式中，该化合物可以在组合物中以浓度约0.01至约3％给药。在一些实施方式中，该化合物可以在组合物中以浓度约0.1至约2.5％给药。在一些实施方式中，该化合物可以在组合物中以浓度约1％至约2％给药。该组合物还可以额外地包括约0.01至约3％、约0.1至约2.5％或约1至约2％的牛磺罗定和/或牛磺胺。
在一个实施方式中，噁噻嗪样化合物及其衍生物可以作为与牛磺罗定和/或牛磺胺的联合治疗进行给药来杀死肿瘤干细胞。根据这种实施方式，意外地发现，该联合治疗杀死肿瘤干细胞所需的剂量要低于杀死正常肿瘤所必须的剂量。
在某些实施方式中，噁噻嗪样化合物及其衍生物可以与维生素D3一起给药，这导致该化合物抗肿瘤作用的增加。
在一个实施方式中，该化合物以0.1g至约100g、约1g至约80g约2g至约50g或约5g至约30g的总日剂量向对象给药。
该化合物的有效剂量是在0.1-1000mg/kg范围内、优选150-450mg/kg/天的范围内、最优选300-450mg/kg/天的范围内的剂量单位。
如本文使用的，术语纯指的是相对于杂质和污染物至少约80％纯的物质。在一些实施方式中，术语纯指的是相对于杂质和污染物至少约90％纯的物质。在某些实施方式中，术语纯指的是相对于杂质和污染物至少约95％纯的物质。在一些实施方式中，术语纯指的是相对于杂质和污染物至少约99％纯的物质。在一些实施方式中，术语纯指的是相对于杂质和污染物至少约99.5％纯的物质。
在某些实施方式中，本发明的化合物、组合物和方法包含微粉化化合物的用途。在一些实施方式中，本文使用的术语“微粉化”指的是粒度在约0.005到100微米范围内。在某些实施方式中，本文使用的术语“微粉化”指的是粒度在约0.5到50微米范围内。在某些实施方式中，本文使用的术语“微粉化”指的是粒度在约1到25微米范围内。例如，药物粒度可以是约1、5、10、15、20或25微米。
在某些实施方式中，本发明的化合物、组合物和方法包含纳米粒子的用途。如本文使用的，术语“纳米粒子”指直径小于1000纳米(nm)的任何粒子。在一些实施方式中，纳米粒子的直径小于300nm。在一些实施方式中，纳米粒子的直径小于100nm。在一些实施方式中，纳米粒子的直径小于50nm，例如在约1nm到50nm之间。适合注射或输液的制剂可包括含有一种或多种增溶剂(如葡萄糖等多元醇)的等渗溶液来提供化合物浓度增加的溶液。这种溶液在EP 253662B1中已被描述。溶液可以用林格溶液或乳酸林格溶液来呈现等渗。这种溶液中的化合物的浓度可以在1-60g/升的范围内。
在某些实施方式中，制造本发明化合物的示例性的化合物和方法包括如下：
该化合物可以是结晶形式，例如，在醇、酮、酯或其组合中结晶和/或重结晶之后。例如，本发明的化合物可从如乙醇等醇中结晶或重结晶。
本发明的示例性的化合物包括如下：
已经发现，当使用纳米粒子的形式时，所要求保护的发明的化合物达到更高的血液水平。在一个实施方式中，本发明仅包括单独的化合物2250或包括其与牛磺罗定和/或牛磺胺的组合。例如，本发明包括封装在胶囊中的本发明化合物的纳米粒子。
在某些实施方式中，本发明还涉及上述化合物的衍生物，该化合物的衍生物具有例如所述化合物的如本文描述的活性，例如，所述活性的至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％或更多。
在某些实施方式中，本发明还涉及包含本文描述的化合物的组合物，包括所述化合物的医药上可接受的溶液，以及可口服给药的组合物，如含有所述组合物的胶囊和片剂。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以通过适当的方法(例如在溶液中，如局部的、系统的(例如通过静脉输注)等)给对象或患者给药。
2250的合成
约70-80℃在真空中升华
起始原料：
羟乙基磺酸
乙烯磺酸酐(Carbysulfat)、牛磺酸、牛磺酸酰胺、
尤其是半胱氨酸、羟乙基磺酸
合成1
I.
a.通过二价碳基硫酸盐合成羟乙基磺酸
b.通过牛磺酸合成羟乙基磺酸
通过半胱氨酸、牛磺酸的生物化学合成
●
●
化学合成
●环氧乙烷与重亚硫酸盐
II.羟乙基磺酸酰胺
a.
b.乙烯磺酸酐+NH3
2250可能的替代化学合成步骤
a)氨磺酸
b)多聚甲醛，六亚甲基四胺
(六亚甲基四胺、甲醛胺(Formine)、乌洛托品)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
2250和2255的几个可选地合成步骤
I.起始原料2250/2255
a.
b.乙烯磺酸酐+H2O
从环氧乙烷+亚硫酸氢钠合成羟乙基磺酸钠
II.胺与乙烯磺酸酐的反应
III.
示例性合成方案
I.2244的合成
将2.15g纯1907溶解在100ml乙酸乙酯中，且用0.5g活性炭负载的钯催化。该溶液在室温和大气压力条件下氢化。该氢化作用约15小时后完成且氢的吸收量是450ml。该氢化作用被清除3次，每次使用氮，且然后将该反应混合物通过助滤剂(硅藻土)过滤。将透明无色的乙酸乙酯溶液在旋转蒸发器中浓缩和干燥。
产量：1.25g，用晶体化的2244种晶。
熔点：42-44℃。
IR：对应于2244，纯度99.3％。
II.2244的合成
将5g(0.023mol)的2264/1907在回流条件下在50ml浓盐酸中煮沸3小时，然后冷却至室温，在分离漏斗中用30ml二氯甲烷分离。水相在旋转蒸发器中蒸发并干燥。留下黄色油状物，在将2244晶体种晶后缓慢结晶。
IR对应于物质2244。
从乙酸乙酯中重结晶。
获得0.7g(24％)。
熔点：44-45℃。
熔点：44-45℃。
IR对应于参照物质。
III.2244的合成
其中Ph是苯基基团。
将230mg 2269溶解在2ml NaOH(1N)中且用回流冷凝器沸腾回流15分钟。清液冷却至20℃并用盐酸酸化。得到的沉淀物在真空中滤出并干燥。
产量：110mg。
熔点：114-116℃。
IR显示99％苯甲酸为副产品。
将酸性溶液浓缩以在旋转蒸发器上干燥，且将固体用乙酸酯煮沸。将乙酸乙酯溶液过滤并在真空中浓缩至干燥。
重量：110mg。油被油污染且2244(羟乙基磺酸酰胺)的IR峰是不洁的。
该110mg在乙酸酯中重结晶。
产量：65mg，熔点：43-45℃，
IR对应于52％的2244。
IV.2244的合成
其中Ph是苯基基团。
将1.15g 2269溶解在10ml NaOH(1N)中且沸腾回流15分钟。清液冷却至20℃并用盐酸酸化。得到的沉淀物在真空中滤出并干燥。
产量：0.5mg。
熔点：114-116℃。
IR显示82％苯甲酸副产物为对照品。水解不完全。
将酸性溶液浓缩以在旋转蒸发器上干燥，且将固体用乙酸酯煮沸。将乙酸乙酯溶液过滤并在真空中浓缩至干燥。
重量：0.8g。油被油污染且2244(羟乙基磺酸酰胺)的IR峰是不洁的。
该0.8g在乙酸酯中重结晶。
产量：160mg，熔点：43-45℃
IR对应于26％的2244。
V.2244的合成
215g 0.1Mol 2264和1000ml浓盐酸(约36％)在回流下一起煮30分钟。该2264分解了且有一层油层。将反应混合物冷却并转移至分液漏斗里，在这里将该油从水相中分离出来。将溶有羟乙基磺酸酰胺(2244)的酸性水溶液在50℃下，在旋转蒸发器中浓缩至几乎干燥。将黄色油残渣放在冰箱中过夜，32.3克清洁的晶体在真空中被滤出。熔点43-45℃。IR：在氧中具有以下波数的峰655.82、729.12、844.85、898.86、947.08、1003.02、1060.88、1134.18、1236.41、1288.49、1317.43、1408.08、1572.04、3105.5、3209.66、3313.82和3427.62cm-1，如图7所示。
母液浓缩至完全干燥。
VI.2244的合成
21.5g 0.1Mol 2264和100ml浓盐酸(约36％)在回流下一起煮30分钟。油层形成且将反应混合物在分液漏斗中冷却，在这里将该油从水相中分离出来。羟乙基磺酸酰胺(2244)被溶解在酸性水溶液中并与二氯甲烷一起振动2次，该二氯甲烷被分离，且酸性水溶液在50℃下，在旋转蒸发器中浓缩至干燥。熔点：41-43℃。产物分析表明，通过IR，对应于99.8％的2244。
蒸馏实验：
在高真空中被蒸馏出12.3g：
外部温度 内部温度 真空
190-210℃ 183-186℃ 0.1mm
重量：9.3g油，该油脂室温下是固体。熔点：43-45℃。
VII.2244的合成
将2.0g纯化合物1907溶解在200ml乙酸酯中，并加入0.5g钯/活性炭，且该将混合物在100℃热压处理并在50℃氢化。运行6小时后，将反应混合物冷却过夜，然后过滤，在真空中浓缩到干燥。
重量：1.7g油—添加CH2Cl2并振动，然后停止—然后吸取并过滤得到结晶固体，重量：0.6g，熔点约40℃。
为了分析，添加了两倍的乙酸酯0.2g来结晶。熔点43-44℃。
VIII.2244的合成
将2.0g纯化合物1907溶解在100ml乙酸乙酯中，然后加入0.5克钯/活性炭。然后在室温和大气压下对混合物进行氢化。约15小时后终止氢化。氢的吸收量约为450ml。然后将氢气排出3次并用氮气冲洗，然后每个反应混合物通过硅藻土(硅藻土celite)过滤。透明无色的溶液乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸发至干燥。
重量：1.25g油，添加2244晶体后结晶。
熔点：42-44℃。
IR：对应于99.3％的2244。
IX.2250的合成
将1.2g纯2245溶解于150ml乙酸，在60℃下完全溶解。加入0.3g活性炭负载的钯，并在75℃下搅拌，然后该化合物在大气压力下氢化。
7天后停止氢化作用。氢的吸收量约为480ml。
除去氢气并用氮气清洗3次。
然后通过助滤剂在70℃(硅藻土)将反应混合物过滤。将透明温暖的冰乙酸溶液冷却到室温并将白色晶体吸取并过滤。
重量：0.74g，熔点：225-227℃
IR：2245对应于起始物料。
母液在旋转蒸发器上浓缩至干燥。
重量：用乙酸乙酯萃取0.38g不纯物质。
溶液被浓缩。
乙酸乙酯可溶性部分：升华得到的半固体物质；
得到0.15g从几滴水中重结晶的半固态物质。
产量：70mg，熔点：95-98℃。
IR对应于98％的2250。
X.固体2-苯甲醚乙烷磺酸钠的高产量的1步合成
10.5g 2-溴乙烷磺酸钠添加到110ml苯甲基乙醇和1.15g苯甲醇钠的溶液中。
然后将混合物在回流下煮沸四次。然后将混合物在真空中浓缩至干燥，且然后用乙醇煮沸三次。将酒精过滤后浓缩至干燥。
产量是9.8g并经UV和IR确认。
通过在乙醇中煮沸生成的2-苯甲醚乙烷磺酸钠、过滤，然后冷却该溶液使纯2-苯甲醚乙烷磺酸钠从溶液中结晶出来得到纯晶体。
XI.2250的合成
6.3g乙烯基磺酰胺(从2258中)，50ml浓缩甲酸和1.1g多聚甲醛在回流中结合2小时来产生化合物2250。然后，将透明的酸性溶液在旋转蒸发器上浓缩来干燥。
残渣为5.9g淡黄色、类似蜂蜜的糖浆。
IR：乙烯基磺酰胺和2250的混合物，2克升华了，且得到了少许晶体。
升华半固体：IR：对应于98％的2250。
XII.乙烯基磺酰胺的合成
将甲酰羟乙基磺酸氯化物(Formyl isethionic chloride)置于50ml氯仿中和置于350ml磺化烧瓶中并冷却至-10℃。然后引入25％的氨气。氨气引入后，氯仿/NH3的重量为5g。从-3℃到2℃，将该混合物缓慢搅拌。
向9.0g蒸馏的2249，逐滴添加20ml氯仿。NH4Cl立即沉淀。
然后在真空下滤出氯化铵，并将透明的氯仿溶液在旋转蒸发器中浓缩直至干燥。
产量：6.3g透明的、稀油。
IR：对应于96％的CH2＝CH-SO2-NH2(乙烯基磺酰胺)
XIII.2261的合成
称量300g(1.26mol)2260放入带有KPG-搅拌器的750ml多颈烧瓶。
415ml三氯乙烯+三氯氧磷(在10％POCl3中，密度相当于约1.47)和150ml三氯氧磷和5.7ml DMF搅拌加热到105℃。允许该混合物反应5小时。
在真空下将固体过滤且在水泵真空下蒸馏液体。滤饼用乙酸乙酯冲洗。蒸馏出三氯乙烯和三氯氧磷后，将洗涤乙酸转移到烧瓶中，并也蒸馏。
收集到250g(1.07mol-85％)黄色液体。IR对应于2261。
XIV.2250和2255的合成：
XV.化合物2250及其相关化合物的新合成方案：
起始原料：
3-羟基丙烷-1-磺酸
3-羟基-丙烷--磺酸-γ-磺内酯(1,3-丙烷磺内酯)
3-羟基-丙烷-2-磺酸
2-羟基-丙烷-1-磺酸
化合物(四氢-噁噻嗪-二氧化物)：
化学中间体
保护基团：氯化苄
保护基团：氯甲酸苯甲酯
XVI.前体化合物的合成
合成：
将83.9g乙烯基磺酸钠加入到400ml的苯甲醇溶液中，加入0.5g钠(催化量)。混合物在搅拌下加热到150℃且大部分乙烯基磺酸钠进入溶液。3小时后，将混合物冷却过夜，且有厚的固体结晶。将该固体在真空过滤，且然后悬浮于乙醇中、过滤并干燥。
产量：94.0g，IR：对应于期望的化合物(纯度61.2％)。
XVII.1905的合成
将60克乙烯基磺酸钠加入到1000ml的苯甲醇和0.5g钠的溶液中。然后，将全部混合物在回流下搅拌并加热。约3小时后，将过量的苯甲醇蒸馏并真空下去除，然后将其余的用乙醇煮沸。将该乙醇溶液过滤、浓缩、结晶至约1/2，得到37.3g的黄色棉絮状物质。
该方法也可以用250g乙烯基磺酸钠和2升苯甲醇如上所述处理重复，约208克被结晶。
该方法也可以用100g乙烯基磺酸钠和1升苯甲醇如上所述处理重复，约105克被结晶。
该方法也可以用200g乙烯基磺酸钠，如上所述处理重复，约130克被结晶。
XVIII.1906的合成
将6.7g 1905(重结晶)加入到50ml亚硫酰氯和1ml二甲基甲酰胺中。钠盐立即溶解，混合物加热到40-50℃，20℃和真空下放置过夜直到浓缩。产量：9.8g，将其加入到50mlNaOH 2N并充分搅拌。将该NaOH溶液用CHCl3洗涤，然后用浓盐酸摇匀来沉淀并用Na2SO4捕捉、然后干燥和蒸馏。
用208g1905与1000ml亚硫酰氯和10ml二甲基甲酰胺混合重复该方法。将混合物回流且将过量的亚硫酰氯蒸馏掉直到干燥。产量为250g，如上处理。
XIX.1907的合成
9.8g 1906溶于氯仿(CHCl3)(浊)中并在150ml浓氨水中的一部分中浓并搅拌。搅拌持续3小时，同时加热至40-50℃，然后该混合物在真空下干燥并浓缩。
产量：3.1g深色的油
将该3.1g深色的油加入到50ml NaOH 2N并充分搅拌。将该NaOH溶液用CHCl3洗涤，然后用浓盐酸摇匀来沉淀并用Na2SO4捕捉、然后干燥和蒸馏。
产量：2.5g油
为了分析，在160℃下将0.5g的样品冷凝，变成固体并从乙酸乙酯/苯中结晶3次。
熔点：75-76℃
分子式：C9H13NO3S
MW：215.2
计算的：C＝50.23％、H＝6.09％、N＝6.51％、S＝14.86％
实际的：C＝50.14％、H＝6.15％、N＝6.35％、S＝14.79％
XX.1908的合成
将1.2g 1907溶解于200ml乙酸乙酯中，并加入0.4g钯活性炭。将该混合物在氢化釜中在100℃和50℃下氢化4小时。在室温下，将混合物留下，在压力下度过周末。然后将乙酸乙酯溶液过滤并在真空下干燥。
产量：1.1g油。
XXI.1908的合成
将2克1907溶解在200ml乙酸乙酯中并加入0.5g钯/钯/木炭。该混合物在高压釜中在100℃和50℃下氢化。6个小时后，留下反应混合物冷却过夜，然后过滤并在真空下蒸馏，直到其干燥成残油。
产量：1.7g油。
加入CH2Cl2、搅动并静置、结晶，且在真空下抽吸来分离。重量：0.6g，熔点约40℃。
分析：
0.2g从乙酸乙酯中重结晶2次。
熔点：43-44℃
分子式：C2H7NO3S
原子量：125
计算的：C＝19.22％、H＝5.65％、N＝11.21％、S＝25.65％
实际的：C＝19.20％、H＝5.67％、N＝11.07％、S＝25.73％
XXII.1909的合成
将19.9克1906溶解在100ml氯仿并加入23克纯苄胺和200ml纯氯仿的溶液。随即，苄胺盐酸盐沉淀且反应混合物变暖。然后将混合物回流且将盐酸盐化合物通过吸取分离，然后将透明的CHCl3母液放进真空干燥。
产量：27g黄色透明的油缓慢变成固体。
将该27g溶解于约20ml毫升乙酸乙酯并将N-己烷(适量)加入使该溶液变得接近浑浊。该混合物置于寒冷之中过夜，然后它结晶了。
产量：9.2g，熔点：50-53℃
为了分析，将1g在N-己烷中重结晶三次。熔点56-57℃。
XXIII.2260的合成
将0.675mol羟乙基磺酸钠盐(100.0g))和2.02mol氯化苄(233mL)混合在750mL带有KPG-搅拌器的多颈烧瓶中。将该混合物在内部温度70℃(外部温度95℃)下加热，然后用一小时将三乙胺(120mL)逐滴加入，然后外部温度提高并维持到125℃。随后，外界温度提高到140℃，且内部温度上升到130℃。固体聚集在搅拌器上，但又回到了悬浮状态。盐酸蒸汽散发。
将三乙胺30mL逐滴加入，然后再反应1.5小时。粘稠的黄色悬浊液形成。将该产物冷却到内部温度50℃，然后将300mL水加入并剧烈搅拌20分钟，并将该混合物转移到2L分液漏斗。然后，用100mL水冲洗烧瓶。
合并水相用280mL二氯甲烷洗涤两次。
水相在40℃保存，同时将KCl加入到溶液中直至饱和(约130g KCl)。将该混合物通过凹槽过滤器过滤并储存在冰箱中过夜。
将剩余的固体提取并干燥，得到30.85g，产率17.9％。
IR：OH带是存在的，类似于前驱体。
将母液再次用KCI处理并储存(在35-40℃)在冰箱中过夜。
将来自用KCl的第二沉淀的固体滤出并干燥，得到60g＝34.9％且IR对应于期望产物。
固体1：用150mL EtOH煮沸并趁热过滤。
通过用KCl重复沉淀、煮沸和结晶，得到32g的产物，产率为19％。
XXIV.2256的合成
40g牛磺酸酰胺盐酸盐、18g亚硝酸钠和300ml蒸馏水在回流下一起煮沸直到没有更多的气体生成。然后，将透明的黄色溶液冷却到50℃。
将30ml 1N NaOH加入10.5g乙醛。将透明的黄色溶液留下在真空下干燥过周末。结果是得到锈红色的蜂蜜样残渣，重量为37.6g，其用乙醇萃取。将乙醇溶液过滤并在旋转蒸发器上浓缩来干燥。将得到的稠油残渣用乙酸乙酯溶解。将该乙酸乙酯溶液过滤并浓缩。
这得到30.7g像锈一样的颜色的稠油。从稠油中分离白色晶体。熔点约114-116℃
IR光谱确认得到的化合物具有化合物2256的结构：
在某些实施方式中，由本领域已知的实验室玻璃器皿组成的升华装置，可用于升华技术，以提纯根据本发明的化合物。在某些实施方式中，将升华容器在真空和减压下加热。该化合物挥发和在冷却的表面凝结为纯化的化合物，留下了不挥发的残渣的杂质。该冷却的表面常常以冷的手指的形式出现。加热停止并释放真空后，升华的化合物可以从冷却的表面收集。
在一个实施方式中，可以制备取代衍生物化合物2250。化合物2250的取代衍生物包括：
其中R可以是H或烷基或芳基。在某些实施方式中，R是C1到C6烷基。在某些实施方式中，R是甲基。
在某些实施方式中，化合物2250的衍生物是根据以下反应方案制备的：
亚牛磺酸
在一个实施方式中，本公开内容包括通过给有需要的对象施用肿瘤干细胞杀死有效量的牛磺罗定、牛磺胺及其混合物来杀死肿瘤干细胞的方法。牛磺罗定和/或牛磺胺的肿瘤干细胞杀死有效量少于杀死肿瘤细胞所需的牛磺罗定和/或牛磺胺的量。
在一些实施方式中，将牛磺罗定、牛磺胺及其混合物在肿瘤干细胞杀死组合物中以约0.01到约500μg/ml的浓度给药。在一些实施方式中，将牛磺罗定、牛磺胺及其混合物在肿瘤干细胞杀死组合物中以约0.1到约100μg/ml的浓度给药。在一些实施方式中，将牛磺罗定、牛磺胺及其混合物在肿瘤干细胞杀死组合物中以约10到约50μg/ml的浓度给药。0.01μg/ml的牛磺罗定有效地杀死体外组织培养中的肿瘤干细胞。
在一些实施方式中，将牛磺罗定、牛磺胺及其混合物在肿瘤干细胞杀死组合物中以约0.001到约2％的浓度给药。在一些实施方式中，将牛磺罗定、牛磺胺及其混合物在肿瘤干细胞杀死组合物中以约0.01到约1.5％的浓度给药。在一些实施方式中，将牛磺罗定、牛磺胺及其混合物在肿瘤干细胞杀死组合物中以约0.1到约1％的浓度给药。
在一个实施方式中，将牛磺罗定、牛磺胺及其混合物以约0.01g到约50g、约0.1g到约30g、约0.5g到约10g或约1g到约5g的总日剂量给药到有需要的对象来杀死肿瘤干细胞。
杀死肿瘤干细胞的牛磺罗定、牛磺胺及其混合物的有效剂量是在约每天0.01-500mg/kg范围内的剂量单位，优选的是每天1-100mg/kg的剂量单位，最优选的是每天5-50mg/kg的剂量单位。
在另一个实施方式中，本公开内容包括通过向对化合物有需要的对象给药来杀死肿瘤干细胞的方法，该化合物选自如下化合物：
其中每个R独立地为H、烷基或芳基，
这可以与牛磺罗定和/或牛磺胺结合使用。这种技术提供了使用至少两种具有不同半衰期的化合物杀死肿瘤干细胞的方法，从而扩大由此获得的药代动力学效应。在一个实施方式中，化合物2250可以与牛磺罗定和/或牛磺胺结合使用。
实施例：
实施例1：
化合物2250抗肿瘤效应
介绍
基于牛磺罗定作为强有力的抗肿瘤剂的认识，Geistlich Pharma合成了类似物2250。
材料和方法
化合物2250和2％牛磺罗定(taurolidin)的溶液由本发明的受让人，沃尔胡森(Wolhusen)的盖思特利制药公司(Geistlich Pharma AG)，提供。
细胞系：人胶质瘤细胞系LN-229以及人结肠腺癌细胞系SW480如之前描述的那样使用(Rodak等.2005)。
细胞毒性试验：分离的LN-229细胞接种在96孔板中100μl培养基中，密度是每孔104个细胞。大约24小时后，当细胞达到70-80％融合时，更换培养基液并开始用化合物#2250(4–1000μg/ml)、牛磺罗定(4–1000g/ml)或标准培养基处理。为每个样品制备三份培养物。在25℃温育24小时后，对剩余的贴壁存活细胞用之前描述的(Rodack等.2005)结晶紫进行染色。通过测量在540nm处的吸光度测定细胞活力。将结果表达为杀灭率，其由100％细胞存活和百分比细胞存活的差给出。EC50值对应于引起50％细胞死亡的浓度。
结果
阳性对照：用牛磺罗定温育人成胶质细胞瘤细胞(LN-229)24小时后，用EC50＝45μg/ml测定浓度依赖的细胞毒性(表1、图1)，该EC50值对应于用该细胞系(Rodack等.2005)获得的之前结果。
2250的测试：当将2250在与牛磺罗定相同的实验条件下温育，观察到相似的浓度依赖性细胞活力损失。引起细胞死亡的半最大浓度EC50＝50μg/μl(表1、图1)。
SW480细胞的细胞毒性结果如图2所示。
讨论
化合物2250代表寻找牛磺罗定型的新型抗肿瘤药物的新的途径。生物学上，该化合物像牛磺罗定一样有效。化学上，该化合物显示与牛磺罗定明显不同的特征。通过醚-氧取代NH基团，避免了牛磺罗定的双环结构。化合物2250是单环结构和封闭结构的牛磺胺类似物。
机械地，结果表明，牛磺罗定的抗肿瘤活性不太可能是由于甲氧基衍生物的形成，因为2250缺乏甲氧基基团。该化合物导致肿瘤细胞的起泡。
总结
化合物2250显示出强力的体外抗肿瘤的活性，如人类胶质母细胞瘤细胞(细胞系LN-229)测定的那样。其效力(EC50＝45μg/ml)与在相同细胞系进行测试的牛磺罗定(EC50＝50μg/ml)相当。
表1：2250和牛磺罗定对LL-229成胶质细胞瘤细胞的细胞毒性
在次重复中测量所述值且OD是在540nm的吸光度加减标准差(SD)。
实施例2：
对该新化合物2250(四氢1,4,5-噁噻嗪-4-二氧化物)进行了测试并发现其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有非常高的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性是牛磺胺的约两倍高。
实施例3：
在穿孔板测试中，对化合物2250进行了测试并发现其对抗MRSA系188、189、193、194和195的活性很高。
通过显示抗菌和抗肿瘤活性的组合，化合物2250特别适合肿瘤外科。
实施例4：
对每个本文鉴定的化合物2250、2255、2245、A1、A3、B1、B2或B3，进行对本文鉴定的癌症的癌症细胞系的测试，并且发现这些化合物对此类细胞系具有活性。
实施例5：
将每个本文所鉴定的化合物2250、2255、2245、A1、A3、B1、B2或B3，给患有本文鉴定的癌症的患者给药，并发现其对治疗此类癌症是有效的，并且在患者中使用安全。每种所述化合物与维生素D3、其衍生物、代谢物或类似物一起使用，发现所述组合增加了化合物的抗肿瘤效果。
实施例6：
通过GC,PYE Unicam Series 204 FID，在体外测量在37℃下，化合物2250在人类新鲜血液的半衰期。
基准值：49.0ppm
1小时后：50.6ppm
2小时后：47.6ppm
3小时后：38.6-39.0ppm.
因此，化合物2250在人体血液中的半衰期大于24小时，这显着高于牛磺罗定的半衰期，使用相同的测试，牛磺罗定的半衰期被认为是约30分钟。
实施例7：
组织样本是从新诊断的WHO IV级的高级别脑胶质瘤患者(54±10岁的中年)中选取的，该组织样本被机械地切碎、酶促地消化且游离细胞被过滤。将分离的肿瘤细胞培养成体细胞。通过在神经球条件(使用神经培养基)下从小鼠SMA560的胶质瘤细胞系或从刚分离的人成胶质细胞瘤细胞中形成的神经球分离癌症干细胞(CSCs)。
细胞毒性试验
如之前描述的(Rodak等，J.Neurosurg.102，1055-1068，2005)，将体胶质瘤肿瘤细胞用牛磺罗定或牛磺胺培养24小时或48小时。将CSCs培养7天且随后暴露于牛磺罗定、牛磺胺或替莫唑胺24小时。将剩余数量的贴壁细胞染色(结晶紫或Alamar蓝)并通过测量吸光度(540nm)定量。细胞的存活被表达为相对于在未经处理的对照培养物中的细胞数量的存活的细胞的百分数。结果以％杀死率表示或以作为半最大细胞毒性所需的剂量的EC50给出。
结果
牛磺罗定和牛磺胺对来自小鼠的癌症细胞和癌症干细胞的细胞毒性
小鼠SMA560胶质瘤细胞系用于提供肿瘤体细胞和CSCs。用各种浓度的牛磺罗定和牛磺胺(6.25、12.5、25、50、100、200μg/ml)温育SMA560体细胞后，24小时和48小时温育后，细胞毒性被测定。对牛磺罗定和牛磺胺，发现在24小时和48小时的温育(图3A、B)之间，具有明显的剂量依赖性的细胞毒性，效力没有明显的区别。对牛磺罗定的EC50值是34.6μg/ml且对牛磺胺的EC50值是19.3μg/ml(图3C)。
小鼠CSC从SMA560胶质瘤细胞系中生成并培养7天。该CSCs以用上述相同浓度的牛磺罗定和牛磺胺处理并在24小时后测定细胞毒性。如图4所示，牛磺罗定和牛磺胺都显示剂量依赖性细胞毒性，牛磺罗定对小鼠CSC的EC50值是12.5μg/ml且牛磺胺对小鼠CSC的EC50值是10μg/ml。这些值首次证明对CSC，牛磺罗定和牛磺胺是有效的。
牛磺罗定和牛磺胺对在从四个不同的患者分离的人类CSC中诱导细胞死亡。
CSCs是从在四个患者中切除的成胶质细胞瘤组织中分离出来的。将相同范围的浓度的牛磺罗定和牛磺胺如上应用且在与药物温育24小时后测量细胞毒性。所有四个测试的成胶质细胞瘤CSCs(GBM#3、#4、#5和#6)对牛磺罗定和牛磺胺相似的敏感(图5A、B)。牛磺罗定的平均EC50值是13±2μg/ml，牛磺胺的EC50值是11±1.4μg/ml(表2)。在这些实验中，比较了施用浓度范围5μM到1000μM的牛磺罗定和牛磺胺与替莫唑胺(TIM)的细胞毒性能力(图2C)。TMZ的平均EC50值是68.5±26μg/ml(图2)。有趣的是，这个浓度比患者中测量的TMZ(13.7μg/ml)血清峰水平高得多(Portnow等,Clin Cancer Res 15,7092-7098,2009)。
结果显示牛磺罗定和牛磺胺可以有效对抗CSCs且这个发现建立在来自两个物种小鼠和人类的胶质瘤CSCs。
小鼠CSCs是从小鼠胶质瘤细胞系(SMA560)中生成的。明显的，基于EC50值，与对应的胶质瘤体细胞相比，该CSCs甚至对牛磺罗定和牛磺胺更加敏感(对牛磺罗定，约3倍和对牛磺胺，2倍)(图3、4)。
自四个人类成胶质细胞瘤患者新分离的人类CSCs，对牛磺罗定和牛磺胺都同样高度化学敏感。细胞毒性的EC50值分别是13±2ug/ml和11±1.4μg/ml(表2)。这些值表明，与对应的小鼠CSC类似，人CSC比人类成胶质细胞瘤体细胞(显示50μg/ml范围内的EC50值)对牛磺罗定和牛磺胺更敏感(约3到4倍)(Rodak等,J.Neurosurg.,102,1055-68,2005)。
表2：在来源于四个成胶质细胞瘤患者的癌症干细胞(CSC)中，由牛磺罗定(Tau)、牛磺胺(TT)或替莫唑胺(TMZ)引起的细胞毒性。EC50(μg/ml)＝与体外没有处理的对照培养物相比，导致50％细胞死亡的药物浓度。
实施例8：
对牛磺罗定和牛磺胺测试对抗来源于小鼠胶质瘤细胞系的癌症干细胞和人类癌症干细胞。发现牛磺罗定和牛磺胺对的小鼠胶质瘤细胞系(对牛磺罗定EC50＝13±2μg/mI、对牛磺胺EC50＝10μg/ml)以及新分离自四个成胶质细胞瘤患者的人癌症干细胞(对牛磺罗定EC50＝μg/mI、对牛磺胺EC50＝11±1.4μg/ml)具有强的抗肿瘤活性。
实施例9：
对胰腺干细胞样多细胞球体培养物的抗肿瘤作用。
多细胞球体是由生长在三维结构的肿瘤细胞组成，该三维结构模拟真正的肿瘤的生长、微环境条件和干细胞样的特征。多细胞肿瘤球体(MCTS)模型弥补了许多在单层培养物中看到的不足。在200–500μm尺度的球体发展氧化学梯度，营养素和代谢产物，同时具有类似肿瘤的形态和功能特征。因此，使用MCTS模型的试验允许对药物的渗透进行评估，并且与单层培养物相比，该试验在体内的成功是更加可预测的。MCTS试验是在标准单层和体内肿瘤之间的中等复杂程度的肿瘤模型系统。
将胰腺肿瘤细胞(Panc Tu-1、BxPC-3、Mia Paca-2、ASPC1)和胰腺原发肿瘤细胞(Bo80)接种于特殊干细胞培养基中的超低粘附板里。
胰腺肿瘤细胞(ASPC1、Mia Paca-2、Panc TuI、BxPC-3)和胰腺原发肿瘤细胞(Bo80)在单层培养培养物中生长，然后在特殊干细胞培养基条件下，接种于超低粘附板来形成多细胞球体并通过细胞过滤器来排除聚集物。
用肿瘤细胞系AsPC-1、BxPC-3和HCT-116中用750-1000μM的化合物2250实现细胞活力的半最大抑制。这些作用与那些在胶质瘤细胞系LN-229中观察到的相似。细胞死亡的诱发是由于细胞凋亡和坏死(最可能是坏死性凋亡)。结果发现，加入还原剂N-乙酰半胱氨酸可防止这种程序性细胞死亡并且没有涉及半胱天冬酶。因此，具有氧化还原导向的作用机制。
化合物2250抑制抑制胰腺肿瘤细胞(AsPC-1、BxPC-3和HCT-116)的生长，半最大浓度为300μM，这比引起细胞毒性所需的浓度低得多。
如图8所示，将多细胞的胰腺肿瘤(Panc TuI或BxPC-3)球体作为对照、牛磺罗定处理的(500μM)或化合物2250处理的(1000μM)样品测试48小时(A列)。处理结束后，每个细胞悬浮液再次通过45μm细胞过滤器，以分析残余聚集体的稳定性(B列)。
图9A和9B显示了Panc TuI多细胞球体培养物CD133的含量的FACS分析结果。CD133是熟知的并得到确认的干细胞的标志。结果表明，与生长在单层培养中的Panc TuI相比，在胰腺癌Panc TuI的多细胞球体培养物中CD133阳性细胞数量富集10倍(B)。同型IgG用作阴性对照(A)。结果说明牛磺罗定和化合物2250对像多细胞球体培养物的胰腺干细胞具有抗肿瘤的作用。
实施例10
牛磺罗定和化合物2250作为恶性胰腺癌中的抗肿瘤制剂的体内研究。
在裸鼠(NMRI-Foxn1nu/nu)上分析牛磺罗定和化合物2250的作用。将1x107个肿瘤细胞(PancTu-I和MiaPaca 2)皮下注射到胁部。动物被随机分为三组：对照组；用牛磺罗定(TRD)腹膜(i.p.)处理的组和用化合物2250(NDTRLT)腹膜(i.p.)处理的组。
在处理开始之前，肿瘤生长到200mm3大小。在交替日，小鼠用500mg/kg体重(BW)处理。
如图10A所示，与对照组相比，牛磺罗定的给药明显降低了MiaPaCa2的肿瘤体积(约2倍)。
如图10B所示，与对照组相比，化合物2250的给药明显降低了MiaPaCa2的肿瘤体积(约3倍)。
如图10C所示，与对照组相比，牛磺罗定的给药明显降低了PancTu I的肿瘤体积(约3倍)。
如图10D所示，与对照组相比，化合物2250的给药明显降低了PancTu I的肿瘤体积(约2倍)。
应用的牛磺罗定和化合物2250剂量在研究中显示出对小鼠没有毒性作用。在全部两个肿瘤细胞系模型中，肿瘤生长得到了明显的降低。
与对照组相比，从第9天起(PancTuI)和第11天起(MiaPaCa2)肿瘤的生长(体积)明显下降。500mg/kg剂量(i.p.)的耐受性良好，没有明显的毒性迹象。
如图11A所示，观察胰腺原发性肿瘤(Bo 73)的异种移植模型15天并发现与对照组相比，牛磺罗定的给药稍稍缩小了相对肿瘤体积，且与对照组相比，化合物2250进一步缩小了相对肿瘤体积。然而，肿瘤体积的差异没有统计学意义，这可能是因为研究时间短，肿瘤生长缓慢。图11B中，观察胰腺原发性肿瘤(Bo 73)的异种移植模型23天，与对照组相比，牛磺罗定和化合物2250的给药大大缩小了相对肿瘤体积。
牛磺罗定和/或化合物2250的给药，例如腹腔内给药，抑制了体内肿瘤生长。

Claims (10)

1.一种制备化合物2245或化合物2250的方法，包括如下那样使化合物2244反应：
或
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过使化合物2264如下反应制造化合物2244：
A)
B)
C)
其中反应C)按顺序包括如下步骤：将化合物2264溶解在乙酸酯中并加入钯/活性炭形成反应混合物，在100℃对该反应混合物高压灭菌，在50℃氢化，冷却过夜，过滤并浓缩至干燥得到固体化合物2244；或
D)
其中，反应D)按顺序包括如下步骤：将化合物2264溶解在乙酸酯中并加入钯/活性炭形成反应混合物，在室温和大气压力下氢化该混合物，去除氢、过滤并干燥以得到固体化合物2244。
3.根据权利要求1所述的方法，其中通过使化合物2264如下反应制造化合物2244：
4.根据权利要求3所述的方法，其中使化合物2264反应的步骤进一步包括用浓HCl煮沸化合物2264并回流以形成反应混合物，冷却该反应混合物并将该反应混合物的油相和水相分离，浓缩该水相并冷却油质残渣以形成2244的晶体。
5.根据权利要求3所述的方法，其中使化合物2264反应的步骤进一步包括用浓HCl煮沸化合物2264并回流以形成反应混合物，冷却该反应混合物并分离反应混合物的油相和水相，用二氯甲烷溶解水相，分离该二氯甲烷，浓缩水相并冷却以形成油。
6.根据权利要求3所述的方法，其中使化合物2264反应的步骤进一步包括用浓盐酸煮沸化合物2264并回流形成反应混合物，冷却该反应混合物，加入二氯甲烷形成水相和油相，蒸发水相，用2244晶体对该油相种晶，获得2244的晶体。
7.根据权利要求2或3所述的方法，其中使化合物2261如下反应制造化合物2264：
8.根据权利要求7所述的方法，其中使化合物2260如下反应制造化合物2261：
其中DMF是二甲基甲酰胺，或者
9.一种制备化合物2250的方法，其中所述方法包括通过以下反应使化合物2244反应：
10.一种制备化合物2250或者制备化合物2250和2255的混合物的方法，其中所述方法包括通过以下反应使化合物2244反应：
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