JPS60500446A - アシル化エナミド化合物、それらを含有する医薬組成物および該化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アシル化エナミドおよびそ れらを含有する医薬組成物 本発明はアシル化エナミドのみならずそれらの塩、それらの錯体およびそれらの アシル化およびアルキル化誘導体からなるアシル化エナミド化合物に関する。本 発明はまたこれらの化合物を含有し、特に癌の治療または予防に使用できる医薬 組成物、癌の予防のためのこれらの化合物の使用およびこれらの化合物の製造法 に関する。

不発明によるアシル化エナミド化合物は一般式（式中Ｚは電子供与体基を表わし 、ｎは１，２または３であり、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは任意の有機基を表わ す）に相当する化合物またはこれらの化合物の塩、錯体、アルキル化誘導体また はアシル化誘導体テアル。

これらの化合物の塩は例えばアンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩の 如きアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩の如きアルカリ土類金 属塩、および有機塩基の塩であることができる。これらの化合物の錯体は、例え ば任意の金属塩とで形成される錯体であることができる。これらの化合物のアシ ル化誘導体によって、こ（２）　符表昭ＧＯ−５００４４Ｇ　（２）れらの化合 物のエステルおよびアミドの如き誘導体と理解する、そして好ましくは基Ｚを担 持する芳香族核はアシル化置換基を含有しない。

通常電子供与体基はハロゲンまたは基ＯＲ２、ＳＲ２，５ｅＲ２、Ｎ　＝　Ｒ２ またはＮＲ２Ｒ３（これらｆこおいて峻素、硫黄、セレンおよび窒素は環の一部 を形成できる）の中から選択した基であり、Ｒ２およびＲ３は同じであっても異 なっても良く、水素または１〜２０個の炭素原子を含有する飽和または不飽和脂 肪族基または環式有機基を表わす。最も普通にはＲ２およびＲ３は１〜６個の炭 素原子を含有する置換または非置換アルキル基を表わす。好ましくは電子供与体 基はＯＲ２基であり、Ｒ２は水または１〜６個の炭素原子を含有する置換または 非置換アルキル基を表わす。特ｆこ好ましい電子供与１体基はメトキシ基−ＯＣ ＋（３である。

通常Ｒ１は水素、ハロゲンまたは任意の有機基を表わす。

好ましくはＲ１は水素または１〜４個の炭素原子を含有する置換または非置換脂 肪族基、または５〜８個の炭素原子を含有する芳香族基を表わす。特に好ましい Ｒ１は水素である。

不発明による好ましいアシル化エナミド化合物は式の（メトキシフェニルアセチ ル）デヒドロアラニンである。

これらの中好ましいアシル化エナミド化合物は、メトキシ置換基がパラ位【こあ るものである。

（３） 本発明によるアシル化エナミド化合物の製造法は、式のアミドをピルビン酸と反 応させることから、なる。反応は水分離器を備えた装置中で、１モルのアミドを １．２モルの新しく蒸溜したピルビン酸と一緒にし、これらをベンゼン中で還流 温度に加熱することによって行なうことができる。

還流は水の分離が止んだとき停止する。混合物を沈澱が形成するまで放置し、次 いて沖過し、沈澱を飽和Ｎ　ａＨＣＯ３溶液で処理する。塩基性媒体【こ不溶性 であり、未反応アミドからなる画分は分離し、次いでＰａにｐＨが約３．５にな り、沈澱が生ずるまで濃塩酸を徐々に加える。沖過し、エタノールから再結晶し た後、３０〜９５％の収率が得られる。ベンゼン溶液中で還流した後沈澱が得ら れないことがある、この場合、ベンゼンを蒸発させて、残渣を上述したのと同じ 方法で処理する。

本発明によるアシル化エナミド化合物はまた他の適切な有機合成で製造すること ができる。例えば、フランス特許第２３４９５６７号（住友化学工業株式会社） に記載された方法を使用できる。

本発明１こよるアシル化エナミド化合物は医薬として、特１こ癌が形成された組 織のぎせいの下Ｓこ組織の組織学的種類および年令にかかわりなく、各種起源の 癌の如きあらゆる悪性癌、腫瘍増殖の人間または獣の薬において、治療のた（　 ４　） め１こ使用できる。化合物はまた例えば食品添加物として化合物を使用すること によって、これらの病気の予防にも使用できる。

本発明はまた上述した如きアシル化エナミド化合物を活性成分として含有する医 薬組成物にも関する。これらの化合物は更に、細胞静止治療（こ、同時にまたは 別々に長期間使用する抗新生腫％発生物質を含有できる。既知抗新生腫瘍発生物 質は一般に正常組織を損傷する如き特１こ有害な二次効果の原因となる高度の毒 性を有するという重大な欠点に悩まされている。本発明による医薬組成物は、抗 新生腫瘍発生物質のみを含有する既知の組成物に比して、毒性か低下し、改良さ れた治療効果の両方を有する。

抗新生腫瘍発生物質とは、癌細胞を破壊し、またはそれらの発生または増殖を防 止するため使用できる物質を怠味する。非常に種々の化学的性質の化合物が、抗 新生＠瘍発生物質であることが知られている、それらにはアルキル化剤例えばシ クロホスファミド、メルフアラン、クロルアンプシル、クロルメチンおよび他の ナイトロジエンマスタード、エチレンイミン、例えばチオテバ（ｔｈｉｏｔｈａ ｐａ　）　、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ　）を含むスルホン酸エステル、 抗代謝物例えばメトｌ−ＩＪキセートおよびその他の抗葉酸化合物、メルカプト プリンおよびその他の抗プリン化合物、フルオロウラシル、サイトアラビンおよ び他の抗ピリミジン化合物、アザセリン、ホルモン変性剤例えばアンドロジエン 、卵胞ホルモン、月経前期剤およびグルココルチュイド、酵（５） 素例えばアスパラギナーゼ、抗生物質例えばプレオマイシン、ダクチオマイシン 、ダウノルビシン、メラクチノマイシン、ミドマイシン、ルフォクロマイシン、 メトラマイシン、ドクソルビシン（時にはアドリアマイシンと称される）、植物 抽出物例えばつるにちそう（ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ　）およびコルヒシウムおよ び他のフンリアル（ｆｕｓｏｒユａ　ｌ　）　毒からの７　／Ｉ／カロイド、放 射性同位元素例えば放射性リン酸ナトリウム、放射性沃化ナトリウムまたは他の 化合物例えはメチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、ポドフィロト キシン、ミトナタン（Ｂｉｔｏｔａｎｅ　）　、ピポブロマン、ニトロソ尿素お よびヒドロキシ尿素の誘導体を含む。本発明（こよる医薬組成物中に存在させる 好ましい抗新生腫瘍発生物質は、ナイトロジエンマスタード、抗生物質および抗 ピリミジン化合物、および特にシクロホスファミド、ダウノルビシン（ｄａｕｎ ｏｒｕｂｉｃｉｎ　）、ドクソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ　）およびフ ルオロウラシルである。

不発明による医薬組成物は、癌の如き全ての悪性腫瘍増殖の（人間および獣の） 治療および予防に使用できる。

本発明Ｊこよる医薬組成物はまた癌の予防または治療のため医薬組成物（こ使用 しうる他の活性物質特（こアスコルビン酸も含有しうる。

勿論それらは例えば粉末、錠剤、軟こう、ローション、カプセル、被覆錠剤、ピ ル、アンプル、シラツブ、乳剤、生薬、注射薬または溶液の形で、組成物を投与 に都合のよいように、配合添加剤も含有できる。これらの添加剤は適当な固体ま たは液体の有機または無機のビヒクルまたは医薬助剤であることができ、例えば 水、パラフィン系の有機溶媒、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグ ネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレング リコールまたはバインダーおよび他の都合のよい助剤であることがてきる。

本発明（こよる医薬組成物は一般に本発明１こよるアシル化エナミド化合物およ び所望によって抗新生腫石発生物質を１０〜９９重量％含有する。本発明１こよ る組成物中ｔこ存在する本発明によるアシル化エナミド化合物（こ対する抗新生 腫瘍発生物質の量の重量比は一般【こ１／Ｊｏ〜１．０／１、好ましくはｌ／４ 〜４／ｌである。

本発明によるアシル化エナミド化合物および医薬組成物はあらゆる動物、特【こ 人間における癌の如き悪性腫瘍増殖の治療または予防に投与できる、投与は医薬 内盛こ有効な量で、一つ以上の用量単位の形てする。

全ての投与法、例えば経口、直腸または非経口投与のみならず各種の軟こうまた は表面パッチの表皮付与ζこよる投与を使用できる。非経口投与とは、静脈内お よび筋肉内注射および潅腸と解する。

不発明による医薬組成物は非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルと共に、所望に よって抗新生腫瘍発生物質、お！ひ本発明によるアシル化エナミド化合物を一般 に少なくとも０．０５〜５００■、好ましくは０５〜５０■を含有する投与量単 位で人間医薬で経口的に投与できる。所望１こよっ（７） では本発明による医薬組成物および抗新生腫瘍発生物質は別々におよび異なった 特に投与できる、この場合本発明による医薬組成物は抗新生腫瘍発生物投与前に 投与するのが好ましく、抗新生腫瘍発生物質は１〜２４時間後に投与する。

「用量単位」とは、活性成分を単独でまたは固体もしくは液体の医薬稀釈剤また はビヒクルと混合して含有する物理的に安定な単位投与の形であるように容易に 取り扱いおよび包装でき、患者に投与できる単位投与量と解する。

用量単位の形で、本発明による医薬組成物は、適切な間隔て毎日１回または数回 投与できる、しかし何時でも患者の状態および医師の処方を考慮に入れなければ ならない。

本発明による組成物の適切な１日投与量は一般に体重１〜（こついて０．０１〜 ５０哩で変化する。

非経口投与、特に静脈内または筋肉的投与のため、本発明による組成物は例えば 所望１こより抗新生腫瘍発生物質と共に、本発明によるアシル化エナミド化合物 ０．５〜５０ｒｎｇを含有する用量単位の形で、水性溶液または懸濁液の形で投 与する、用量単位は使用直前薯こ溶解または懸濁させるか、医薬的に許容しうる ビヒクルと共にすぐに使用する、すぐに使用できる形の例は注射しうるアンプル である。

持続処置を使用する治療においてはピルまたはカプセルか医薬調剤の好適な形で ある、これは医薬を経口的に投与したとき得られる長時間持続する効果のためで ある。

下記実施例は本発明を例示する。

（８） 水分離器を備えた２５０−ガラスフラスコに常温で４．９５９　（３Ｘ　１０− ２ｍｏｌ）にＤＰ−Ｃメト−ｔシフ１ニル）　−７セタミドを入れる。次に３． ２　ｙ　（３，６ｘ　１０−２ｍｏ１）の新たに蒸溜したピルピノ酸および１２ ０　ｍｌのベンゼンを加える。この混合物を次いで還流温度まで加熱し、還流が 始ったとき、溶液は透明（こなる、そしてｐ−（メトキシフェニルアセチル）− デヒドロアラニンの沈澱によって徐々に曇って来る。

還流は水かもはや分離しなくなるまで続ける、これには約４時間を要する、その 後ベンゼンを減圧下ストリッピングする。

Ｐ−（メトキシフェニルアセチル）−デヒドロアラニｙを飽和ＮａＨＣＯ１溶液 で抽出し、次いで１．７ｙの未反応ｐ−（メトキシフェニル）−アセタミドを戸 別する。

沖過か終ったとき、数ゴの塩酸をｐＨ３または４となるまで滴加する。Ｐ−（メ トキシフェニルアセチル）−デヒドロアラニンは沈澱し、これをρ過１こより回 収し、エタノールで再結晶する。４．４５ｙのｐ−（メトキシフェニルアセチル ）−デヒドロアラニンが６２％の収率で得られる。得られた生成物の融点は１８ ６℃であることが判る。赤外スｔｙｎ−’　（Ｃ＝　Ｏ）、１５２０　ｃｍ−１ （Ｃ＝Ｃ）、１５１０　ｃｒｎ−’、１４２゜ダ１および１３００Ｃｒｎ−１で 示す。質量分光器は２３５て極大を示す。

（９） ジメチルスルホキサイドに溶解したｐ−（メトキシフェニルアセチル）−デヒド ロアラニンの核磁気共鳴スペクトルは次の如き化学的シフトを示す、値はδ（溶 ）で示す。

ＩＨｓ８．９６ ２Ｈ１１７，２０ ２Ｅ１ｍ６．８６ 実施例１て得たＰ−（メトキシフェニルアセチル）−デヒドロアラニン４ｙおよ びシクロホスファミド３．２２の混合して医薬組成物を作る。

１００万の「テーパー・リバー腫瘍」癌細胞を、それぞれ約３０ｙの１０匹のマ ウスの群に腹腔内に注射する。この注射後４８時間で上述した医薬組成物を再び 腹腔内にマウスＩＫりについて１８０１ｎｇの量で注射する。

比較のため同様に１００万の「テーパー・リバー腫瘍」癌細胞投与した１０匹の 同じマウスの群に癌細胞投与後４８時間で腹腔内注射でシクロホスファミドの投 与のみをする、他の同様のマウス１０匹の群に再び１００万の「テーパー・リバ ー腫瘍」癌細胞を投与し、これにはそれ以後何の処置も受けさせない。

何らの処置も受けなかったマウスの群は１８日目と２３（１０）　特表昭Ｇｏ− ５００４４６（４）８目の間に全て死んだ。

シクロホスファミドでのみ処置したマウスの群は全て２２日目と２５日目の間に 死んた゛。

本発明による医薬組成物で処置したマウスの群はマウスか２８日と３９日目の間 でのみ死んだ。

本発明による医薬組成物での腹水の処置は感染したマウスの寿命を実質的に延引 させている。

１００万の「テーパー・リバー腫瘍」癌細胞を、体重約３０Ｆを有する１２匹の 大人の雄のマウスＮＭＲＩ種に腹腔内注射する。この注射後４８時間で、本発明 による各種の医薬組成物をマウスに再ひ腹腔内に投与する、投与する組成物中に 存在するＰ−（メトキシフェニルアセチル）　−７”ヒドロアラニンの量を変え た、またシクロホスファミドのみを含有する組成物も投与する。

その後、三つのパラメーターを測定する：（ａ）癌腫瘍の接種後５日目のマウス の平均体重の変動（Ｖ、Ｍｗ、　）。

（ｂ）本発明による医薬組成物で、またはシクロホスファミドのみで処置した１ ２匹のマウスの生存中央値（Ｍ、Ｓ、）。

（Ｃ）シクロホスファミドのみで処置した比較マウスに対する（１１） 不発明による組成物で処置したマウスの生存の延長（ｐ。

ｓ、　）。

得られた結果を下表に示す、ｐ−（メトキシフェニルアセチル）−デヒドロアラ ニンはコードＳ８６で示す。結果は、８８６を２５．５０または１００■／即の 投与量を含む医薬組成物を投与するとマウスの生存の延長を示し、Ｓ８６の致死 量（ＬＤ５ｏ）はマウスの体重Ｉ　Ｋ９１こつぃて４００ｒｎｑより大であり、 この値は生成物の低溶解度のため、マウス中（こ注射できる最大値である。

（１２） １００万の「テーパー・リバー腫瘍」癌細胞を、体重約３０ｙの１２匹の大人の 雄のマウス、ＮＭＲＩ種の群に腹腔内に注射する。この注射後４８時間で、マウ スに本発明１こよる各種医薬組成物をこれも腹腔内ｌこ投与する、投与した組成 物中のシクロホスファミドの量を種々変えた。またシクロホスファミドのみを含 有する組成物も投与する。

その後三つのパラメーターを測定する：（ａ）癌腫瘍の頂種後５口重ｌこおける マウスの平均体重の変動（Ｖ、　１，１．　Ｗ、　）。

（ｂ）本発明ｌこよる医薬組成物またはシクロホスファミド単独で処置した１２ 匹のマウスの生存中央値（Ｍ、Ｓ、）。

（Ｃ）シクロホスファミドの同じ投与量で処置した比較マウスに対する本発明１ こよる組成物で処置したマウスの生存延長（Ｐ−８・）０ 得られた結果を下表ζこ示す。ｐ−（メトキシフェニルアセチル）−デヒドロア ラニンはコードＳ８６で示す。それらは、３６０ｒｎｑ／極に等しいかそれより 多いシクロホスファミドの投与量を含有する不発明による医薬組成物を投与した とき、生存時間の著しい延長を示す。またシクロホスファミドで処置したマウス の場合よりも、本発明による医薬組成物で処置１．たマウスの場合、マウスの平 均体重の変化は少ないこともわかる。

（１３） 実施例　５：生体内でのドクソルビシンの毒性の抑制ラットへのドクソルビシン （１０■／Ｋｇ）の−回投与の皮下注射は、肝中でチトクロムＰ４５０の最少含 有量の２０％の減少、ベンゾ（ａ）ピレンヒドロキシラーゼの低下、およびアル ドリンモノオキゲナーゼ活性における８５％の減少を生せしめる。参考抗毒性物 質として使用したシステアミンの投与は、チトクロムＰ４５０のレベル１こつぃ てドクソルビシンの効果に対して保護しない。一方ベンゾ（ａ）ピレンヒドロキ シラーゼ活性における低下は２０％より多くなく、（１４）　符表昭ＧＯ−５０ ０４４６（５）アルドリンモノオキシゲナーゼ活性における減少は４０％に低下 する。

ドクソルビシンおよびＰ−（メトキシフェニルアセチル）−デヒドロアラニンの 等重量を含有する組成物の１回投与量（１０ｍｑ／Ｋｖ）をラットに注射した。

チトクロムＰ４５０の最少含有量における６０％増大、ベンゾ（ａ）ピレンヒド ロキシラーゼ活性における２０％増大、およびアルドリンモノヒドロゲナーゼ活 性≦こおける５％減少が観察された。

これらの試験から本発明によるアシル化エナミド化合物かドクソルビシンの上記 三つの毒性効果に対し完全に保護することが判る。

実施例　６：医薬組成物 実施例１て得たｐ−（メトキシフェニルアセチル）−デヒドロアラニン４ｙおよ びドクソルビシン０．２ｙを混合して医薬組成物を作る。

平均体重１６０ｙの６匹のラット、ＬＯＵ／２種の群【こ、１００万のＬ３１］ 貧血性白血病（Ｌｅｕｋａｅｍｉａ　）細胞を腹腔内に注射する。Ｌ３１１貧血 性白血病は、種ＬＯＵ／２のラットｌこ移植しうる腫瘍である、この腫瘍はアド リアマイシン・レヴユー、第工部、１９７３年、第７９頁〜第８６頁（こシー・ デッカース、エフ・メアー、エル・デッヵースーパッシュおよびニー・トロウェ ットによる論文に発表Ｉれている。

この注射後４８時間で上述した医薬組成物をラット体重１に７について１０５！ ｒｕＩの量で、これも腹腔内でラットに投（１５） 与する。

比較のため、１００万のＬ３１１貧血性白血病細胞を投与した１２匹の同じラッ トの群に、Ｌ３１１貧血性白血病細胞の投与後４８時間でドクンルビシンの腹腔 内投与のみをする、そして１００万のＬ３１１貧血性白血病細胞も投与した同じ １２匹のラットの群は続いての処置を与えない。

貧血性白血病細胞の投与後の生存の平均の長さは、未処置貧血性白血病ラットの 場合１５．９日であり、ドクンルビシンでのみ処置したラットの場合２７．６日 、そして本発明１こよる組成物で処置したラットについては３３．６日である。

未処置貧血性白血病ラット１こついて、最初の死は貧血性白血病細胞投与後１４ 日で生する。同じ指標がドクソルビシンで処置したラットでは１６日、本発明に よる組成物で処置したラットについては２１日である。

従って本発明による組成物での貧血性白血病の処置は貧血性白血病ラットの寿命 の実質的な延長を可能にする。

実施例　７〜１１ 実施例１に記載した方法と同じ方法に従って、ｎ　＝　ｌであり、Ｚが下記に示 した意義を有する一般式（Ｉ）の化合物を７−ＱＣ：２Ｈ６４１１４２ Ｂ−ＯＣＲ２−Ｃ６Ｈ５６２１８８ ９−０ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３３０１７８ＩＱ−ＯＣＲ（ＣＨ，）２１８　１７ ３１１−３ＣＨ３７１２０９ （１６） これらの化合物は実施例１の解毒効果と同様の解毒効果ラニン酸ナトリウム〕 ナトリウムメタル−）　Ｑ、　５４　ｆを含有するメタノール１０〇−中に２． ３！Ｍ’（１０−２モル）の酸（Ｐ−メトキシフェニル−アセチル−デヒドロア ラニン）を溶解する。

溶媒を蒸発させると白色固体を与える。

イソプロパツールから再結晶し、２．２５Ｆ（８７％）のナトリウム塩を与える 。

融点＝１１２℃（重合）。

ＮＭＲ（Ｄ２０　）δ（ＩＰ　）　：　７．０〜６．５　（４Ｈ、ｍ　）、５． ７（ｌＨ、ｓ）、５．４（ＩＨ，Ｓ）、４．５　（Ｈ２Ｏ）、３．５（３Ｂ、ｓ ）、３．３（２Ｈ，８）。

手続補正書（ｂ弐つ 昭和６０年１　月／ｇ′日 ３、補正をする者 事件との関係　ＱＦｆ株詩１．コ 」；コ症＝；；咋 ９召千〇も慣ぎＹｌ）１号２０口（宥ヲぜ臂１日　日ｅ口１目柑ＩＦＥｔ２９日 ）θ削ｆ筈「し凝丈 １フ刊１１托プ吃仏し）手（４ａ−，４千ＪＰ（つａ４ｈ仙（ｋりｆ３わら釘、 ｋ劇にムシ１＆−しヒゾ）　ｌ且（１） アシル化エナミド化合物、それらを含有する医薬組成物、該化合物の利用法およ び製造法本発明は了シル化エナミドのみならずそれらの塩、それらの錯体および それらのアシル化２よびアルキル化誘導体からなるアシル化エナミド化合物に関 する。本発明はまたこれらの化合物を含有し、特に癌の治療または予防に使用で きる医薬組成物、癌の予防のためのこれらの化合物の使用およびこれらの化合物 の製造法に関する。

本発明によるアシル化エナミド化合物は一般式（式中Ｚは電子供与体基を表わし 、ｎは１，２または３であり、ｌ’（＋は水素、ハロゲンまたは任意の有機基を 表わす）に相当する化合物またはこれらの化合物の塩、錯体、アルキル化誘導体 またはアシル化誘導体である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｚは電子供与体基を表わし、ｎは１，２または３であり、Ｒ１は水素、ハ ロゲンまたは任意の有機基を表わす）もこ相当する化合物、これらの化合物の塩 、錯体、アルキル化誘導体またはアシル化誘導体であるアシル化エナミド化合物 。 ２、ｚがハロゲンまたはＱＲ２、ｓＲｚ、５ｅＲ２，Ｎ　＝　Ｒ２またはＮＲ２ −Ｒ３（これらの中の酸素、硫黄、セレンおよび窒素は環の一部を形成できる） の中から選択した基であり、Ｒ２およびＲ３は同じであっても異なっても良く、 水素または１〜２０個の炭素原子を含有する飽和または不飽和脂肪族または環式 有機基を表わす請求の範囲第１項記載のアシル化エナミ゛ド化合物。　□ ３、ｚがＯＲ２基（Ｒ２が水素または１〜６個の炭素原子を有する置換または非 置換アルキル基を表わす）であり、Ｒ１が水素、１〜４個の炭素原子を有する置 換または非置換脂肪族基または５〜８個の炭素原子を有する芳香族基を表わす請 求の範囲第１項または第２項記載のアシル化エナミド化合物。 （１８） ある請求の範囲第１項〜第３項の何れか一つに記載のアシル化エナミド化合物。 ５、医薬として使用する請求の範囲第１項〜第４項の何れか一つに記載のアシル 化エナミド化合物。 ６、請求の範囲第１項〜第４項の何れか一つに記載のアシル化エナミド化合物を 含有する医薬組成物。 ７、更に抗新生腫房発生物質を含有する請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 ８、抗新生腫瘍発生物質がナイトロジエンマスタード、抗生物質または抗ピリミ ジン化合物である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。 ９、抗新生腫腸発生物質がシクロホスファミドまたはドクソルビシンである請求 の範囲第８項記載の医薬組成物。 １０、癌の治療に使用する請求の範囲第６項〜第９項の何れか一つに記載の医薬 組成物。 １１　癌の予防のため請求の範囲第１項〜第４項の何れか一つに記載のアシル化 エナミド化合物の使用。 のアミドをピルビン酸と反応させたことを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項 の何れか一つに記載のアシル化エナミド化合物の製造法。 （１）