KR20080071182A - 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 염, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 치료 방법 - Google Patents
9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 염, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올 및 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 염, 및 활성 성분으로서 화학식 (I)의 염, 및/또는 화학식 (I)의 염 또는 화학식 (III)의 9-옥소아크리딘-10-아세트산과 하나 이상의 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 혼합물을 포함하는 의약 제제에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서, A+는 하기 화학식 (II)와 같다.
[화학식 II]
상기 식에서, R은 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 III]
[화학식 II]
상기 식에서, R은 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Description
본 발명은 의학 및 수의학, 특히 (9-옥소아크리딘 10(9H)-일)아세트산, 9-옥소-10(9H)아크리딘아세트산, 또는 2-(9-옥소아크리딘-10-일)아세트산으로도 알려져 있는 N-아크리돈아세트산(국제 일반명: 크리다니모드(cridanimod), CAS 38609-97-1)을 함유하는 약제에 관한 것이다.
이하, 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및/또는 이의 염.
다수의 항바이러스 약제 및 면역 조절 약제가 9-옥소아크리딘-10-아세트산염, 예컨대, 나트륨 염(네오비르(Neovir) 제제, 러시아 의약품 등록부, 의약품 백과사전, RDR-11번째 판, 치프-레닥터 비쉬코프스키 A.L., 모스코바, RDR-2004, pp1503), 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 염형성제/가용화제, 예컨대, 메틸아미노알콜(1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨(메글루민)을 가용화제로 포함하는 시클로페론(Cycloferon) 제제, 러시아 의약품 등록부, 의약품 백과사전, RDR-11번째 판, 치프-레닥터 비쉬코프스키 A.L., 모스코바, RDR-2004, pp1503) 또는 N,N-디메틸아미노이소프로필글루코스, 즉 3-O-(N,N-디메틸아미노-n-프로필-1,2:5,6-디-O-이소프로필리덴-α-,D-글루코퓨라노즈(아난딘(Anandin) 제제, 러시아 특허 제2197248호)의 혼합물을 함유하는 것으로 알려져 있다.
일부 유기 화합물이 수용액에서 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 위한 가용화제로서 사용되는 경우, 개별 화합물(염)이 형성되거나, 개별 화합물의 형성 없이 착물이 형성된다. 후자의 경우, 종종 용액으로부터 용매를 제거할 때, 두 개별 화합물, 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 가용화제의 기계적 혼합물인 고체 잔사가 형성된다. 수득된 고체 잔사는 뚜렷한 융점을 갖지 않고, 개별 화합물로서 정의될 수 없다. 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 유기 염기의 상기 혼합물은 수성 용매에서 제한된 용해도를 갖는다. 해리된 분자와 해리되지 않은 분자 사이에 동적 평형이 이루어진다. 더욱이, 성분들의 IMR 스펙트럼의 합계와 비교할 때 혼합물의 IMR 스펙트럼의 차이에 의하여 나타나는 바와 같이, 출발 물질의 분자는 수용액에서 착물을 형성할 수 있다.
그러나, 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 염 및 착물과 이의 의약 제제의 산업상 이용가능성은 다음과 같은 인자로 인한 고도의 물리화학적 불안정성에 의하여 장애를 받는다:
1) 모든 아크리딘계 화합물에 특수한, 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 아크리딘 골격의 높은 감광성. 수용액에서, 아크리딘 고리는 쉽게 UV 광선 및 스펙트럼의 가시 부분을 흡수하여 9-옥소아크리딘-10-아세트산 이온의 불활성화로 광변환을 거친다.
2) 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 급격한 탈-카르복실화를 야기하여 9-메틸-10-아크리돈을 형성하는, pH 8.0 이상과 같은 생리적 pH 수준보다 더 높은 pH를 요구하는 비이온 형태에서의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 고유의 낮은 용해도.
일반적으로, 상기 문제점을 해결하기 위하여, 염형성제 및/또는 가용화제와 함께 안정화 첨가제 및 pH-저하 완충 시스템이 최종 제형에 도입된다. 더욱이, pH 저하는 산도를 생리적 pH에 보다 가까운 값으로 조절한다. 러시아 특허 제2031650호에 따르면, 트리스 염기(트로메타민) 및 EDTA의 다이-나트륨염(트릴론 B)가 이러한 목적으로 최종 제형에 첨가된다. 또한, 시트르산 및 이의 나트륨염에 기초한 완충 시스템을 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 나트륨염의 최종 제형에 첨가하는 것도 제안된다(네오비르 제제, 러시아 의약품 등록부, 의약품 백과사전, RDR-11번째 판, 치프-레닥터 비쉬코프스키 A.L., 모스코바, RDR-2004, pp1503). 러시아 특허 제2020941호에 따르면, 시트르산염 완충액에 더하여, N,N,N',N'-테트라메틸싸이오닌 클로라이드를 1:0.001-0.01의 "아크리딘 유도체"/"N,N,N',N'-테트라메틸싸이오닌 클로라이드"의 비율로 9-옥소아크리딘-10-아세트산 나트륨염의 최종 제형에 첨가한다. 이 경우, N,N,N',N'-테트라메틸싸이오닌 클로라이드는 활성 잔기의 분자를 빛으로부터 보호하는 내부 광필터의 역할을 한다.
9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 다양한 염형성제 및 가용화제로 형성된 염 및 착물을 포함하는 상당 수의 약물들이 수년 동안에 걸쳐서 제안되어 왔는데, 이들은 아미노 당(러시아 특허 제2036198호) 및 이의 일치환된 에테르(러시아 특허 제2197248호)를 포함한다. 또한, 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 1-데옥시-1-N-메틸아미노헥사알콜(러시아 특허 제2135474호)에 의하여 형성된 염을 포함하는 다수의 약물이 공지되어 있다. 광파괴적 과정을 감소시키고, 열안정성을 증가시키며, 생물학적 활성을 증가시키기 위하여, 러시아 특허 제2182004호에서는 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 N-메틸-D-글루카민에 의하여 형성된 염의 수용액(즉, 1-데옥시-1-N-[메틸-(2-아크리-9-온-10-일-아세테이트)]-암모늄 D-글루시톨 용액)에 가용화제로서 일정량의 제 2 염 형성 화합물 자체(즉, N-메틸-D-글루카민)을 첨가하는 것을 제안한다. 이 경우, 제제는 8.5 내지 25.0 중량%의 1-데옥시-1-N-[메틸-(2-아크리-9-온-10-일-아세테이트)]-암모늄 D-글루시톨, 0.05 내지 1.0 중량%의 N-메틸글루카민 및 잔부의 주사용수를 포함한다. 따라서, 상기 제제의 수용액은 한편으로 염형성제와 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 다른 한편으로 N-메틸-D-글루카민을 동등 몰이 아닌 양으로 함유하고, 따라서, 가용화제/염형성제인 N-메틸-D-글루카민이 과량으로 존재한다.
아미노 당(아미노 알콜을 포함) 및 이의 에테르의 우수한 가용화 특성은 일차적으로 분자 구조 중 다수의 하이드록실기 때문이다.
따라서, 최종 제형에 저분자량 유기 또는 무기 염형성제를 사용하면, 염형성제의 고유 삼투 활성으로 인하여 염 또는 착물 수용액의 삼투압의 상당한 증가를 유발한다. 이는 제형을 비경구적으로, 특히 피하 또는 근육내 투여하였을 때 국소 통증을 야기한다. 보다 고분자량(150 Da 초과)의 유기 화합물, 예컨대 선형 또는 사이클릭 아미노당 및 이의 에테르를 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 위한 가용화제 및/또는 이의 수용액을 위한 가용화제로서 사용하면, 점도는 상승하지만 삼투압은 감소한다. 증가된 점도는 제조하는 동안에 초여과 및 앰플링에 어려움을 야기한다. 또한, 저장 동안, 특히 냉장 동안 제형의 불안정성으로 인한 사용기간 감소도 문제인데, 9-옥소아크리딘-10-아세트산이 부분적으로 양성자화된 형태로 전환되어 불용성 침전물을 형성함으로써 클리닉에서 제형을 사용할 수 없게 만든다.
더욱이, 최종 제형에서 9-옥소아크리딘-10-아세트산 자체의 중량과 비교하여 상당한 중량으로 고분자량의 유기염-/착물-형성제의 사용하면, 근육내 및/또는 피하 주사 부위에서 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 흡수율의 유의적 감소 및/또는 제제를 정맥내 또는 경구로 투여할 때 "가용화제-9-옥소아크리딘-10-아세트산" 착물의 해리 감소가 야기된다. 근육 내 및/또는 피하로 주사할 때, 점성의 유기 가용화제는 부분적으로 "저장소(depo)"의 역할을 한다. 근육내 주사 또는 경구 투여 후의 주사 부위에서 혈중 활성 잔기의 흡수율, 또는 착물의 해리율 및 9-옥소아크리딘-10-아세트산 이온의 방출율은 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 이의 염의 약학적 효과를 얻는데 중요한 역할을 한다. 이것은 일차적으로 9-옥소아크리딘-10-아세트산이 "전부 아니면 전무" 원칙(all or nothing principle)에 기초하여 (9-옥소아크리딘-10-아세트산 화합물들의 주요 면역 조절 및 항바이러스 특성을 제공하는) 인터페론 및 다른 사이토카인의 유도자로서 작용한다는 사실 때문이다. 달리 말하면, 목적 세포의 주변에 단시간 내에 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 해리 형태를 일정 최소값(역치) 수준으로 구축하는 것이 생물학적 효과를 얻는데 필수적이다.
9-옥소아크리딘-10-아세트산은 변화되지 않은 형태로 신장에 의하여 매우 급 속도로 제거된다,(예컨대, 정맥 주사후 이의 나트륨염의 혈중 반감기는 30분을 초과하지 않는다.) 한편으로, 근육내 또는 피하 주사 부위에서 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 흡수율 차이 (또는 정맥 주사 또는 경구 투여 후 "가용화제-9-옥소아크리딘-10-아세트산" 착물로부터 이의 방출율 차이), 다른 한편으로, 혈중으로부터 이의 이온화 형태의 제거가 혈중 및 조직에서 활성 잔기의 치료적 유효 수준을 얻는데 매우 중요한 인자이다. 따라서, 9-옥소아크리딘-10-아세트산 제제의 투여 후 활성 성분의 농도가 최대 농도(Tmax)로 상승하는 속도는 많은 면에서 9-옥소아크리딘-10-아세트산에 기초한 화합물들의 생물학적/약학적 특성이 전체 범위로 나타날 수 있는지 여부를 결정한다.
1-데옥시-1-N-메틸아미노헥사알콜 및 N-아크리돈아세트산(즉, 9-옥소아크리딘-10-아세트산)에 의하여 형성된 염 및 의약 조성물을 개시하는 러시아 특허 제2135474는 본 발명에 가장 근접한 선행 기술로서 볼 수 있다.
상기 선행기술은 다수의 단점이 있다.
생물학적 및 약학적 특성과 관련하여, 러시아 특허 제2135474호에 개시된 화합물들은, 9-옥소아크리딘-10-아세트산 화합물의 생물학적 효과가 DNA를 포함하는 내부 세포 기질과 상호작용하는 이들의 능력과 관련된 것이기 때문에 가장 중요한 인자중 하나인, 세포를 투과하는 능력이 불충분하다.
물리화학적 특성과 관련하여, 러시아 특허 2135474호에 따른 수용액의 가능한 단점은 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 탈-카르복실화 산물(9-메틸-10-아크리돈)의 형성 및 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 아크리딘 골격의 광 파괴일 수 있다.
또한, 임상 약동학 및 약학 특성과 관련하여, 러시아 특허 제2135474호에 개시된 화합물 및 조성물은 9-옥소아크리딘-10-아세트산 활성성분이 근육내 또는 피하 주사 부위로부터 혈류로 낮은 흡수율을 나타내고, 정맥내 및 경구 투여 후 염형성제에 의한 결합으로부터 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 낮은 방출율과 혈중 및 조직 사이의 활성 잔기의 부적절한 분포를 나타내며, 국소 적용후 활성 성분의 조직으로의 낮은 투과를 나타낸다. 상기 선행 기술의 화합물은 또한 인간 및 동물에서 인터페론 유도 능력 및 사이토카인 방출능력도 낮고, 효과적으로 치료될 수 있는 질병의 스펙트럼이 비교적 좁아서 임상적 유효성도 낮다.
본 발명의 목적은, 임상 실무에서 더욱 효과적이고, 제조 및 보관시 안정하며, 보다 양호한 약동학 및 약력학 특성을 보유하고, 인간 및 동물에서 다수의 면역원성, 기생충성, 영양 실조의(퇴행성), 바이러스성, 박테리아성, 진균성, 악성 종양성 질환 및 병리학적 상태를 예방 및 치료하기에 적절한 9-옥소아크리딘-10-아세트산에 기초한 신규의 저독성 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하여 제기된 문제점은 염 형성제/착화제와 조합하여 또는 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올과 혼합하여 9-옥소아크리딘-10-아세트산에 기초한 신규 염 및 혼합물을 제공함으로써 해결된다.
[화학식 II]
(상기 식에서, R은 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다.)
본 발명은 또한 활성 성분으로써 상기 정의된 혼합물 및 염(및 이들의 조합물)을 포함하는 의약 제제로서, 면역교정, 면역 조절, 항바이러스성, 항박테리아성(항-클라미디아성을 포함), 소염성, 항기생충성, 항진균성, 항종양성, 방사선 방호성 및 스트레스 방어성으로부터 선택되는 활성을 갖고, 면역결핍, 바이러스 감염, 진균 감염, 박테리아 감염(클라미디아에 의한 감염 포함), 기생충 침입, 염증 과정, 종양 질환, 관절의 퇴행성 염증 질환(관절증), 화학요법 및/또는 방사선요법에 의한 독성 상태 중의 질환 또는 질병의 치료, 예방 또는 교정에 적합한 의약 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 비경구, 국소, 경구 및 다른 투여 방법에 적합한, 상기 조성물 및 혼합물을 포함하는 약학 제형을 제공한다.
개발 과정중 본 발명의 발명자에 의하여 수행된 실험은. (동족 시리즈 "에틸-프로필-부틸"에서 아미노 질소 원자에서의 치환기의 지방족 탄화수소 사슬의 길이가 길어짐으로 인한) 상기 그룹의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올로부터 선택되는 염형성제의 소수성의 증가가 수용액에서 화학식 (III)의 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 가용화하는 대응 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 능력을 뚜렷하게 감소시킨다는 점을 보여주었다.
[화학식 III]
한편으로는, 의약제제를 비경구적, 국소적(직장 내 및 질 내 투여를 포함) 및 경구로 투여하였을 때, 놀랍게도 의약 제제의 약력학적 특성의 상당한 향상 및 부작용 감소와 함께 약학적 효과의 증가가 관찰되었다.
비교 실험은 특허청구된 화합물 및 특허청구된 의약 제제가 실험-시스템 및 임상 실무에서 모두 선행기술의 화합물 및 조성물에 비하여 활성/유효성이 훨씬 큼을 나타내었다. 더욱이, 놀랍게도 특허청구된 염 및 혼합물은 프로토타입과 비교하여 (상응하는 몰 비의 9-아크리딘-10-아세트산 및 각 염형성/착화제에서) 독성이 낮을뿐 아니라 별도로 취한 모 화합물 및 프로토타입 모두에서 결코 특징적이지 않았던 생물학적 특성의 상이한 스펙트럼을 갖는다.
또한, 놀랍게도 동족 시리즈 "에틸-프로필-부틸"에서의 1-알킬아미노-1-데옥시 폴리올의 아미노 질소 원자에서 지방족 치환기 라디칼의 길이 및 상이한 유형 및 정도의 생물학적/약학적 활성 간의 관계가 밝혀졌다.
1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 알킬아미노 그룹의 지방족 "꼬리"(5개 이상의 탄소 원자)를 더욱 연장시키는 시도는 수성 매질에서 염/착물의 수용성을 급격히 떨어뜨린다. 동시에, 이의 안정성이 감소하여 의약 제제의 단일 용량의 허용가능한 체적으로 비경구 최종 제형을 제조하는 것을 불가능하게 하고; 염/혼합물 독성이 또한 증가한다.
따라서, 본 발명에 따르면, 하기한 바가 제공된다.
A) 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올과 화학식 (I)의 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 염:
[화학식 I]
상기 식에서, 
이다.(R은 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.)
B) 면역조절, 면역교정, 항기생충성, 항경화성, 항바이러스성, 항박테리아성(항-클라미디아성 포함), 항진균성, 소염성, 항종양성, 방사선 방호성 및 스트레스 방어성 활성을 갖는 화학식 (I)의 염.
C) 면역조절, 면역교정, 항기생충성, 항경화성, 항바이러스성, 항박테리아성(항-클라미디아성 포함), 항진균성, 소염성, 항종양성, 방사선 방호성 및 스트레스 방어성 효과를 갖고 활성 약제로서 화학식 (I)의 신규 염들(뿐만 아니라, 이들의 조합), 그리고 화학식 (I)의 상기 염 및/또는 화학식 (III)의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 하나 이상의 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 혼합물을 포함하는 의약 제제.
[화학식 III]
[화학식 II]
(상기 식에서, R은 에틸, 프로필, 부틸(및 이들의 조합)을 포함하는 군으로부터 선택된다.)
상기 의약 제제는 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같이, 다양한 실시태양으로 구현될 수 있고, 예컨대, 의약 제제는 하기를 포함할 수 있다:
(a) 화학식 (I)의 화합물인 9-옥소아크리딘-10-아세트산 염;
(b) 화학식 (III)의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 혼합물;
(c) 화학식 (I)의 염 및 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 혼합물;
(d) 화학식 (I)의 염 및 화학식 (III)의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 혼합물.
일반적으로, 상기 정의된 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올 및 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 혼합물에 기초한 의약 제제 및 이의 제형을 제조하기 위해서, 상기 혼합물의 성분들을 거의 동등 몰의 비율로 혼합하였지만, 특정 실시태양에서는 성분들 중 하나를 상당한 과량으로 취하였다.
더욱이, 본 발명의 발명자들은, 청구된 의약 제제의 제조를 위하여 상이한 비율로 화학식 (II)의 가용화제/염형성제의 혼합물을 사용하면 9-옥소아크리딘-10-아세트산 분자의 광안정성이 더욱 증가되고/증가되거나, 청구된 의약 제품의 임상적 효능을 증강된다는 것을 보였다.
청구된 의약 제제의 광안정성은 5.2x10-5mWt/sec·m2의 방출능, 석영 큐빗에서 0.2M 용액의 1cm 층두께 및 250-310nm의 파장에서 수은 석영 램프를 사용하여 시험하였다. 변화하지 않은 광감성 잔기(9-옥소아크리딘-10-아세트산)의 양을 쉬마쥬 LC-6A 크로마토그래프, 크로마토그래픽 컬럼 세파론 SGX C18(5 μm, 3x150 mm(테섹스)) 및 254nm 파장에서의 분광광도 검출기 SPD-6AV를 사용하여 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 측정하였다. 시험 용액의 광안정성 데이터를 표 1에 나타낸다.
| 노출 시간 (석영 램프) 시간(hrs) | 청구된 의약 제제에서 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 백분율(기본 양의 %) | 프로토타입에서 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 백분율 (기본 양의 %) |
| 0 | 100 | 100 |
| 0.5 | 99 | 93 |
| 1 | 96 | 85 |
| 2 | 97 | 74 |
| 4 | 96 | 60 |
| 6 | 96 | 53 |
| 광안정성에 대한 결론 | 안정 | 불안정 |
본 발명의 바람직한 실시태양에 따르면, 의약 제제는 상기 정의된 (a)의 형태로 제조되고, N-(1-데옥시-D-글리시톨-1-일)-N-에틸암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트를 화학식 (I)의 염으로서 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에 따르면, 의약 제제는 상기 정의된 (b)의 형태로 제조되고, 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, 바람직한 변형례 중 하나는 상기 (c)로서 정의되고, N-(1-데옥시-D-글리시톨-1-일)-N-에틸암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트 및 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨의 혼합물을 포함하는 의약제제이다.
또한, 본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, 바람직한 변형례 중 하나는 상기 (d)로 정의되고, 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 N-(1-데옥시-D-글리시톨-1-일)-N-에틸암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트 및 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨을 포함하는 의약제제이다.
상기 혼합물 (b), (c) 및 (d)에서 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올, 알킬아미노알콜의 비율은 혼합물의 유형에 따라서 매우 다양할 수 있고, 상응하게, 바람직하게는 하기 한계값 이내이고, 특수한 상황에 따라서 전문가에 의하여 결정될 수 있다:
(b) 1.2:1 내지 1:1.1;
(c) 220:1 내지 5.5:1;
(d) (1-100):(1-100):(1-100)
동시에, 의약 제제에서 상기 성분들의 양은 의약 제제의 의도된 목적(예컨대, 치료 또는 예방), 이의 제형(예컨대, 비경구용 또는 경구용 또는 다른 투여 경로) 뿐만 아니라 치료 방법(단회 용량 또는 코스 치료) 등에 따라서 매우 상이할 수 있다는 것을 고려해야 한다.
각각의 특정한 경우에 성분의 정확한 양은 하기 발명의 상세한 설명 및 발명의 범위를 한정하지 않는 예시적 실시 태양에 기초하여 전문가에 의하여 계산될 수 있다.
D) 비경구, 국소, 경구, 직장, 질내, 체강내, 및 다른 투여경로를 위하여 고안된 본 발명의 의약제제의 제형.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 비경구용으로 적합한 제형은 화학식 (I)의 상기 염 또는 혼합물 (b), (c) 또는 (d)를 바람직하게는 9.0 내지 28.0 중량%(고체 잔여물)로 포함하고, 잔부는 주사용수이다.
더욱이, 비경구 경로로 적합한 제형은 추가적으로 첨가제, 예컨대, 희석제, 증점제, 내부 색상 필터(예컨대, N,N,N'N'-테트라메틸싸이오닌 클로라이드) 및, 비경구 제제의 제조 또는 이들의 특성 변화에 적합한 다른 일반적인 제제, 예컨대, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 다른 개질된 사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 따라서, 예컨대, 일부의 경우, pH를 생리적 수준으로 조절할 뿐만 아니라, 제형의 안정성을 증가시키기 위하여, 추가 성분으로서 의약 제제 제형에 추가될 수 있고 약제학 분야에서 이러한 목적으로 널리 사용되고 있는 무기 및/또는 유기 염기, 예컨대, 알칼리 원소 하이드록사이드 및/또는 (β-다이에탄올아민; 1,2-에틸렌디아민; 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트로메타민); 다이에틸아민; 하이드라바민; 에탄올아민; 트리에탄올아민; 글루카민; 2-(4-이미다졸릴)-에틸아민; 콜린; 아르기닌 및 이들의 입체이성질체와 같은) 3급, 2급 및 4급 아민을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 실시태양에서, 국소용으로 적합한 제형은 에멀젼, 겔, 크림, 리니먼트제 등일 수 있다.
국소용 제형은 화학식 (I)의 상기 염 또는 혼합물 (b), (c) 또는 (d)를 바람직하게는 5.0 중량% 내지 90.0중량%의 양으로 포함할 수 있고, 크림, 연고 또는 겔 기재를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 경구용으로 적합한 제형은 정제(장용 필름정 포함) 뿐만 아니라, 캡슐, 과립, 현탁액, 액제 등일 수 있다.
경구용 제형은 화학식 (I)의 상기 염 또는 혼합물 (b), (c) 또는 (d)를 바람직하게는 20중량% 내지 99.9중량%로 포함한다.
경구용 단회 용량 제형은 체중 kg 당 0.5 내지 30mg, 바람직하게는 2 내지 10 mg/kg(즉, 예컨대, 60-80kg의 체중을 갖는 개체에서 120-160mg 내지 600-800mg)의 용량을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 직장 및/또는 질내 투여용으로 적합한 제형은 좌제, 리니먼트제, 크림, 겔, 에멀젼, 현탁제 등일 수 있다. 바람직하게는, 직장 및/또는 질내용으로 적합한 제형은 화학식 (I)의 상기 염 또는 혼합물 (b), (c) 또는 (d)를 바람직하게는 5.0 중량% 내지 90.0 중량%로 포함한다. 직장 및/또는 질내용 단회 용량 제형(좌제) 은 체중 kg 당 2 내지 10 mg/kg(즉, 예컨대, 60-80kg의 체중을 갖는 개체에서 120-160mg 내지 600-800mg)의 용량을 포함할 수 있다.
E) 또한, 본 발명은 인간 및 동물의 질병 또는 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (I)의 염 및/또는 9-옥소아크리딘-10-아세트산 또는 화학식 (I)의 염과 화학식 (II)의 하나 이상의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구체, 또는 이들을 포함하는 약학 제제의 사용을 제공한다.
특히, 예컨대, 하기를 포함하는 (그러나, 이에 한정되지 않는) 면역 상태 변화와 관련되거나 이에 수반되는 질병 및/또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 염 및 혼합물 및 이들에 기초한 약제의 사용을 제공한다: HIV-감염; 뇌수막염 및 뇌염을 포함하는 신경감염; 치명적 간염 A 또는 B 및/또는 C 및/또는 D; 헤르페스 및/또는 사이토메갈로바이러스 감염; 감염성 단핵세포증; 외상, 바이러스 및/또는 박테리아 및/또는 진균 감염 및/또는 기생충 감염과 관련된 2차적 면역 결핍을 포함하는 면역 결핍; 기생충 침입; 클라미디아 감염을 포함하는 박테리아 감염; 류마티스성 관절염을 포함하는 전신성 류마티스성 및 결합 조직 질환; 2차 및 1차 골관절증을 포함하는 관절의 퇴행성 염증 질환; 전립선염; 악성 종양 질환; 화학요법 및/또는 방사선 노출에 의하여 야기되는 병리학적 질환. 상기 염, 혼합물 및 이들을 포함하는 약제는 인간 및 동물의 질병 및/또는 병리학적 상태의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
F) 또한, 본 발명은 청구된 의약품을 사용하여 감염성 및 비-감염성 성질의 광범위한 질병 및 병리학적 질환을 치료 및 예방하는 방법, 특히 면역 상태의 변화와 관련된 질환의 치료 및 예방, 류마티스성 관절염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 전신성 류마티스성 및 결합 조직 질환; 2차 및 1차 골관절증을 포함하는, 퇴행성 염증 질환; HIV-감염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 바이러스 감염; 치명적 간염 A 또는 B 및/또는 C 및/또는 D; 헤르피스 및/또는 사이토메갈로바이러스 감염; 감염성 단핵세포증; 외상, 바이러스 및/또는 박테리아 및/또는 진균 감염 및/또는 기생충 침입과 관련된 2차적 면역 결핍을 포함하는 면역 결핍; 기생충 침입; 조갑 백선, 칸디다증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 진균 질환; 클라미디아 감염을 포함하는 박테리아 감염; 전립선염; 악성 종양 질환의 치료 및 예방; 뿐만 아니라, 세포분열 억제 치료 및/또는 방사선치료의 효과로서 자연적으로 나타나는 부작용의 예방 및 교정 방법을 제공한다.
실험적 및 임상 연구 과정 중, 청구된 화합물 및 청구된 의약 제제가 뚜렷한 면역조절, 면역교정, 항기생충성, 항경화성, 항바이러스성, 항박테리아성, 항진균성, 소염성, 항종양성, 방사선 방호성, 스트레스 방어성 효과를 갖고, 동시에 저독성, 낮은 부작용 비율, 높은 안정성을 갖는다는 점이 밝혀졌다.
신규 청구된 화합물의 세포 구조물을 투과/결합하는 능력을 포함하여 생물학적/약리학적 활성 및 독성을 상이한 실험-시스템에서 프로토타입과 비교하여 조사하였다. 하기 표 2에 기재한 프로토타입과의 비교에 의하여 나타난 바와 같이, 청구된 화합물은 세포 구조물을 투과/결합하는 능력이 보다 양호하다.
| 프로토타입과 비교하여 상이한 형태의 세포를 투과/결합하는 청구된 화합물의 능력 | |||
| 제제 | 세척된 세포에서 유도된 아크리딘 핵 형광* | ||
| 청구된 화합물 No. 1 (R=에틸) | 3.27 | 2.92 | 3.00 |
| 청구된 화합물 No. 2 (R=프로필) | 5.1 | 4.59 | 4.27 |
| 청구된 화합물 No. 3 (R=부틸) | 8.37 | 6.98 | 6.28 |
| 프로토타입 | 1.52 | 1.24 | 1.11 |
| 9-옥소아크리딘-10-아세트산 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
*각 유형의 세포의 대응 시리즈에서 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 비-유기(나트륨) 염 시료의 형광 수치를 대응 세포 유형에 대한 1.00으로 취하였다.
마우스에서 복강내 투여후 청구된 화합물의 급성 독성(DL50)을 리치필드 및 윌킨슨 프로빗에 의하여 계산하였고, 그 값이 500 내지 650 mg/kg이었다. 동시에, 프로토타입의 독성(DL50)은 450mg/kg이어서, 프로토타입이 청구된 화합물보다 독성이 컸다.
본 발명에 따르면, 청구된 질병의 치료 및 예방 방법은 단회 용량 또는 코스치료로서의 단회 투여, 즉, 일정 기간 동안 반복 용량 및/또는 반복 투여를 포함한다.
청구된 의약 제제는 1일 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 청구된 의약 제제의 바람직한 단회 용량은 9-옥소아크리딘-10-아세트산 또는 이의 잔기로서 계산할 때, 체중 kg당 0.5 내지 20mg이고, 보다 바람직한 단회 용량은 3 내지 10mg/kg이다.
청구된 의약 제제를 비경구적 및 경구적으로 투여하기 위하여, 바람직한 치료 요법 중 하나는 제1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29일에 5 내지 12번 투여를 포함하는 코스이다. 또 다른 가능한 치료 요법에 따르면, 코스는 예컨대, 10 내지 14일의 간격을 두고 반복된다.
2회 이상 치료의 코스를 반복하는 것이 가능하다.
본 발명에 따르면, 의약 제제는 단일 치료제로서 사용될 수 있고, 또한 복합 및/또는 조합 치료의 한 요소로서 사용될 수 있다. 예컨대, 제제는 다음의 복합치료의 한 구성요소로서 효과적일 수 있다: HIV 감염(예컨대, 아지도티미딘과 같은 뉴클레오사이드계 약물 및/또는 역전사 억제제 및/또는 생물공학적으로 제조된 단백질, 예컨대, 모노클로날 항체 또는 백신과 조합하여), 박테리아 및/또는 진균 감염(예컨대, 항생제 또는 플루오로퀴놀론을 포함하는 화학 제제와 조합하여), 바이러스성 간염(예컨대, 리바비린 및/또는 인터페론 및/또는 사이토카인 및/또는 생물공학적으로 제조된 단백질, 예컨대, 모노클로날 항체 또는 백신과 조합하여), 종양 질환(예컨대, 세포분열 억제제 및/또는 호르몬 또는 이들의 길항제 및/또는 생물공학적으로 제조된 단백질, 예컨대, 모노클로날 항체 또는 백신과 조합하여, 또한 보조제 및/또는 신보조 요법(neoadjuvant regimens)의 사용을 포함하는 외과적 처치와 결합하여).
제시된 예들에 나타난 바와 같이, 본 발명의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 염은 보다 적은 수의 부정적 효과/역효과를 나타내면서 프로토타입에 비하여 높은 생물학적 및 약리학적 활성을 갖는다. 동시에, 청구된 화합물의 조직 및 세포 투과 능력은 상당히 높고, 생물학적 및 약리학적 활성 범위는 프로토타입보다 넓다.
| 불활성 비히클에서 국소 적용 후 조직을 투과하는 청구된 화합물 | |
| 화합물 | 조직에서의 농도(평균) |
| 청구된 화합물 No. 1 | 3.27μg/kg |
| 청구된 화합물 No. 2 | 4.03μg/kg |
| 프로토타입 | 1.60μg/kg |
청구된 의약 제제의 다양한 제형에서 약동학 및 약력학적 특성 및 임상적 효능 및 안정성을 조사한 결과, 청구된 의약 제제는 프로토타입과 비교하여 양호한 약동학적 및 약력학적 특성을 보유하고, 또한 적은 수의 부정적 효과/역효과를 나타내면서 증가된 임상적 효능을 갖는 것으로 나타났다.
표 4는 프로토타입과 비교하여 청구된 의약 제제의 약력학 및 약동학적 연구의 데이터를 제시한다.
| 프로토타입과 비교하여, 근육내 주사 후 청구된 의약 제제의 약동학적 및 약력학적 특성 | ||||
| 제제/변수 | Cmax, μg/ml | Tmax, 시간 | 주사 2.5 시간 후 관찰된 알파-인터페론 수준, 상대 유닛, 평균±표준편차 | 주사 3일 후 관찰된 말초혈 다형핵 백혈구의 포식율, 상대 유닛, 평균±표준편차 |
| 청구된 의약 제제 | 65.6±7.0 | 0.51±0.07 | 6.4±1.1 | 59±5 |
| 프로토타입 | 54.1±5.2 | 0.67±0.05 | 4.4±0.8 | 43±7 |
* 제제는 건강한 지원자에게 근육내로 체중 kg당 8mg의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산)으로 투여하였다.
신규 청구된 염 및 혼합물에 기초한 청구된 의약 제제는 바이러스성, 기생충성, 박테리아성(클라미디아 포함), 진균성, 종양, 염증성, 퇴행성-영양 실조성 기원 뿐만 아니라, 면역 상태의 변화와 직접 또는 간접적으로 연관된 병리학적 상태의 교정을 위한 치료 및 예방 요법으로서 효능을 보여주었다.
본 발명에 대한 연구 과정에서, 본 발명자들은 또한 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 가용화제/염형성제, 즉, 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨을 함유하는 이의 변형물로서의 청구된 의약 제제의 비 경구 제형을 개발하였다. 체중 kg당 2 내지 10 mg(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)이었던, 임상적으로 적절하고 효과적인 제제의 단일 투여량, 및 비경구, 특히 근육내 주사의 최대 허용가능한 체적을 고려하여, 건조물의 중량 분획 및 혼합 성분들의 비율이 결정되고, 개발된 비경구 제형의 광안정성 검사가 수행되었다.
상이한 성분 비율로 제제를 10-11kg의 비글개의 대퇴부 근육에 근육내 주사한 후 안전성(국소 자극 효과)를 평가하였다. 4ml의 제제를 근육내 주사한 후, 주사에 대한 행동 반응 관찰 및 주사 부위 조직의 조직학적 검사에 의하여, 염증 반응의 발생 및 정도에 기초하여 국소 자극 효과를 평가하였다.
시료를 350-450nm 파장의 자외선에 노출시킨 후, 제형중 광민감성 성분(9-옥소아크리딘-10-아세트산)의 비율 감소에 기초하여 광안정성을 평가하였다. 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 양은 쉬마쥬 LC-6A 크로마토그래프, 크로마토그래픽 컬럼 세파론 SGX C18(5 μm, 3x150 mm(테섹스)) 및 254nm 파장에서의 분광광도 검출기 SPD-6AV를 사용하여 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 측정하였다. 평가되는 광민감성 성분(9-옥소아크리딘-10-아세트산)의 양이 4시간 노출 후 20% 이하로 감소되면 제형은 광안정성으로 간주되었다. 개발된 제형의 물리화학적 및 약리학적 특성에 대한 데이터를 표 5에 제시한다.
물의 함량이 72% 미만인 경우 제제는 점성 액체이었다. 이러한 제제를 주사하였을 때, 상당한 염증 및 부종 반응이 나타났고, 그외에 동물은 주사부위를 핥고 발성(낑낑거림)으로 주사에 반응하였다. 동시에, 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 중량 분획이 1-데옥시-1-N-(에틸아미노)-D-글루시톨보다 높았을 때, 제제는 그 자체가 가용화되지 않은 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 결정을 갖는 점성 액체를 나타내었으며, 그 pH 값은 생리적 pH와 거리가 멀었다.
1-데옥시-1-N-(에틸아미노)-D-글루시톨의 중량 분획이 9-옥소아크리딘-10-아세트산보다 1.1배 이상 높았다면, 제제는 높은 값의 Tmax 및 낮은 값의 Cmax를 나타내었고, 비경구 투여 후 낮은 인터페론 반응을 유도하였으며, 고도로 비-생리적인 pH를 가졌다. 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 중량 분획이 1-데옥시-1-N-(에틸아미노)-D-글루시톨보다 1.2배 이상 높았다면, 제제는 비-광안정성이 되었다.
혼합물 성분들의 최적 중량비 "9-옥소아크리딘-10-아세트산:1-데옥시-1-N-(에틸아미노)-D-글루시톨"은 비경구용 제형에서 최소 물 함량 72 중량% 및 최대 물함량 91.0 중량%를 갖고, 1.2:1 내지 1:1.1의 비율로 나타났다.
청구된 의약 제제의 비경구 제형의 또 다른 변형물은 N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트를 주사용수에 초기 희석한 후, 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨을 첨가함으로써 수득되었다.
혼합물 성분들의 최적 중량비 "N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-아세트산:1-데옥시-1-N-(에틸아미노)-D-글루시톨"은 비경구용 제형에서 최소 물 함량 72 중량% 및 최대 물 함량 91.0 중량%를 갖고, 220:1 내지 5.5:1의 비율로 나타났다. 이러한 비경구 제형의 변형물 개발시, 본 발명자들은 동일한 변수에 따라서 특성을 조절하였다. 데이터를 표 6에 제시한다.
약동학 연구는 프로토타입을 투여한 후보다 청구된 비경구 제형의 투여한 후에, (아크리딘 성분의 수준으로 측정된) 활성 잔기의 혈장 수준이 더욱 빨리 최대값에 도달하고, 최대 농도값이 더 높으며, 주요한 생물학적/약리학적 효과가 유의적으로 보다 강력하다는 것을 보여주었다.
따라서, 본 발명자들은 청구된 의약 제제의 변형물로서 하기 성분 비율을 갖는 비경구 제형을 추가로 청구하였다:
I: 1.2:1 내지 1:1.1의 중량비를 갖는 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 1-데옥시-1-N-(에틸아미노)-D-글루시톨의 혼합물 9.0 내지 28.0 중량% 및 잔부로서 주사용수.
II. 1.2:1 내지 1:1.1의 중량비를 갖는 N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트 및 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨의 혼합물 9.0 내지 28.0 중량% 및 잔부로서 주사용수.
본 발명을 하기 실시예에 의하여 설명한다.
실시예
1: 청구된 화합물의 합성
A. 강한 교반 하에, 25.3g의 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 40ml의 증류수 및 0.1몰(20.1g)의 1-데옥시-1-N-(에틸아미노)-D-글루시톨을 역류 농축기가 구비된 증류기에 두었다. 혼합물을 25 내지 35분 동안 끓인 다음 실온으로 냉각시키고, 100ml의 아세톤을 강한 교반과 함께 가하였다. 가라앉은 침전물을 여과해내고, 50ml의 순수 에탄올로 세척하고, 감압하에 1시간 동안 건조하여 선택된 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올에 따라서 목적물을 얻었다:
N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트(1)
| 실측값: | N 6.08 | H 6.57 | C 59.95 | 브루토 식(Brutto formula) C23H30N2O8 |
| 계산값: | N 6.06 | H 6.54 | C 59.73 | Mm=462.49 |
NMR 스펙트럼(D2O):
1.28 (3H, t, CH3), 2.84 - 3.16 (4H, m, CH2), 3.77 - 3.89 (6H, m, CH2, CH), 4.10 (2H, s, CH2), 7.23 - 7.58 (4H, m, Ar), 7.79 - 7.96 (2H, m, Ar), 8.22 - 8.39 (2H, m, Ar).
융점: 130-133℃
B. 103.3g의 1-데옥시-1-N-(프로필아미노)-L-갈락티톨을 200ml의 물에 용해시킨 다음, 125.3g의 잘 분쇄된 분말인 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 교반 하에 완전히 용해될 때까지 소량씩 용액에 첨가하였다. 1000ml의 순수 에탄올을 가하였다. 가라앉은 침전물을 여과해내고 150ml의 순수 에탄올로 필터를 세척하였고, 감압하에 60℃에서 1시간 동안 건조하여 선택된 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올에 따라서 목적물을 얻었다:
N-(1-데옥시-D-갈락티톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트(2)
| 실측값: | N 5.75 | H 6.73 | C 60.58 | 브루토 식(Brutto formula) C24H32N2O8 |
| 계산값: | N 5.78 | H 6.77 | C 60.49 | Mm=476.51 |
NMR 스펙트럼(D2O):
1.28 (3H, t, CH3), 1.84 (1H, m, CH2), 2.38 (1H, q, CH2), 2.84 - 3.16 (4H, m, CH2), 3.77 - 3.89 (6H, m, CH2, CH), 4.10 (2H, c, CH2), 7.23 - 7.58 (4H, m, Ar), 7.79 - 7.96 (2H, m, Ar), 8.22 - 8.39 (2H, m, Ar).
융점: 127-130 ℃
C) 100g의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 150ml의 증류수를 역류 농축기가 구비된 증류기에 둔 다음, 93.6g의 1-데옥시-1-N-(부틸아미노)-D-만니톨을 강한 교반하에 가하였다. 수득된 혼합물을 완전히 용해될 때까지 20분 동안 끓였다. 용액을 20-22℃로 냉각하고 100ml의 아세톤과 혼합하였다. 가라앉은 침전물이 있는 증류기를 4시간 동안 녹는 얼음(0-1℃)에서 냉각하였다. 이어서, 침전물을 여과해내고 40ml의 냉각된 아세톤으로 필터를 세척하고 60℃에서 감압하에 건조하여 선택된 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올에 따라서 목적물을 얻었다:
N-(1-데옥시-D-만니톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트(3)
| 실측값: | N 5.74 | H 6.95 | C 61.15 | 브루토 식(Brutto formula) C25H34N2O8 |
| 계산값: | N 5.71 | H 6.99 | C 61.21 | Mm=490.55 |
NMR 스펙트럼(D2O):
1.28 (3H, t, CH3), 1.62-1.70 (1H, m, CH2), 1.80 - 1.95 (2H, m, CH2), 2.30 (1H, q, CH2), 2.84 - 3.16 (4H, m, CH2), 3.77 - 3.89 (6H, m, CH2, CH), 4.10. (2H, s, CH2), 7.23 - 7.58 (4H, m, Ar), 7.79 - 7.96 (2H, m, Ar), 8.22 - 8.39 (2H, m, Ar).
융점: 126-129 ℃
9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 각각의 선택된 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 D- 및 L- 이성질체의 염이 유사한 방식으로 수득된다:
N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(4);
N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(5);
N-(1-데옥시-D-갈락티톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(6);
N-(1-데옥시-D-갈락티톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(7);
N-(1-데옥시-D-갈락티톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(8);
N-(1-데옥시-D-만니톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 (9);
N-(1-데옥시-D-만니톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(10);
N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(11);
N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(12);
N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(13);
N-(1-데옥시-L-갈락티톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(14);
N-(1-데옥시-L-갈락티톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(15);
N-(1-데옥시-L-만니톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 (16);
N-(1-데옥시-L-만니톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(17);
N-(1-데옥시-L-만니톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 (18)
수득된 화합물의 수율은 97-99 %이다.
수득된 염의 건조 형태는 연황색 결정성 분말을 나타내고, 흡습성이며, 물 및 다른 극성 용매에 잘 용해되고, 클로로포름 및 다른 비극성 용매에는 용해성이 불량하거나 불용성이다. 수득된 화합물의 크로마토그래피 순도는 97-99%이다.
실시예
2. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데옥시폴리올의 혼합물을 포함하는,
비경구용
의약 제제의 제조
100g의 미세하게 분말화된 결정성 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 300ml의 주사용수에 가한 다음, 강한 교반하에, 82.6g의 가용화제-1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 모든 성분이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 주사용수를 1100-1200ml의 부피까지 첨가하였다. 그 다음, 용액의 pH를 7.4-7.8로 조절하기 위하여, 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨을 부가적으로 소량씩 첨가하고 주사용수를 첨가하여 1400ml의 부피로 하였다. 용액을 멸균 필터를 통하여 여과하고 멸균된 2ml 용기에 분배하였다.
수득된 용액은 12.5중량%의 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 10.5중량%의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨 및 77중량%의 주사용수를 포함한다.
실시예
3. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데옥시폴리올의 혼합물을 포함하는,
비경구용
의약 제제의 제조
12.5kg의 미세하게 분쇄된 결정성 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 80L의 주사용수에 가한 다음, 강한 교반 하에, 110.3kg의 가용화제-1-데옥시-1-(프로필아미 노)-D-글루시톨을 소량씩 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 모든 성분들이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 주사용수를 가하여 90L의 부피로 하였다.
pH를 확인하고 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(즉, 트로메타민)을 소량씩 가하여 7.4-7.8로 조절한 다음, 주사용수를 가하여 100L 부피로 하였다. 용액을 멸균 필터를 통하여 여과하고 멸균된 2ml 또는 5ml 용기에 분배하였다.
수득된 용액은 12.5중량%의 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 11.03 중량%의 1-데옥시-1-(프로필아미노)-D-글루시톨, 0.05-0.1%의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(즉, 트로메타민) 및 잔부로서 주사용수를 포함한다.
실시예
4. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데옥시폴리올의 염을 포함하는,
비경구용
의약 제제의 제조
90g의 N-(1-데옥시-L-갈락티톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트를 800ml의 주사용수에 용해시켰다. pH를 확인하고 β-다이에탄올아민을 소량씩 가하여 pH 7.4-7.6으로 조절한 다음, 주사용수를 가하여 1000ml의 부피로 하였다. 용액을 멸균 필터를 통하여 여과하고 멸균된 2ml 또는 5ml 용기에 분배하였다.
수득된 용액은 9.0 중량%의 N-(1-데옥시-L-갈락티톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일 아세테이트, 0.02-0.5%의 β-다이에탄올아민, 및 잔부로서 주사용수를 포함한다.
실시예
5. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데옥시폴리올의 혼합물을 포함하는,
비경구용
의약 제제의 제조
12.5kg의 미세한 결정성 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 70L의 주사용수에 가한 다음, 강한 교반 하에, 23.4kg의 가용화제-1-데옥시-1-(부틸아미노)-D-글루시톨을 소량씩 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 성분들이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 주사용수를 가하여 100L의 부피로 하였다. 용액을 멸균 필터를 통하여 여과하고 멸균된 2ml 또는 5ml 용기에 분배하였다.
수득된 용액은 12.5 중량%의 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 23.4 중량%의 1-데옥시-1-(부틸아미노)-D-글루시톨, 및 잔부로서 주사용수를 포함한다.
실시예
6. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 두 개의 상이한
1-알
킬아미
노-1-
데옥시폴리올의
혼합물을 포함하는,
비경구용
의약 제제의 제조
4.85kg의 미세한 결정성 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 70L의 주사용수에 가한 다음, 강한 교반 하에, 4.16kg의 가용화제 혼합물(1:1 몰 비의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨 및 1-데옥시-1-(프로필아미노)-D-글루시톨)을 소량씩 첨가하였다. 모든 성분이 완전하게 용해될 때까지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 주사용수를 첨가하여 90L로 하였다.
pH를 확인하고 수산화나트륨을 소량씩 첨가하여 7.4-7.6으로 조절한 다음, 주사용수를 가하여 100L의 부피로 하였다. 용액을 멸균 필터를 통하여 여과하고 멸균된 2ml 또는 5ml 용기에 분배하였다.
수득된 용액은 4.85 중량%의 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 2.00 중량%의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨, 2.14 중량%의 1-데옥시-1-(프로필아미노)-D-글루시톨(즉, 혼합물 성분의 중량비가 각각 2.42:1:1.06; 제제에서 혼합물의 중량 백분율은 9.0%), 0.005-0.02%의 수산화나트륨, 및 잔부로서 주사용수를 포함한다.
실시예
7. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 두 개의 상이한
1-알
킬아미
노-1-
데옥시폴리올의
혼합물을 포함하는,
비경구용
의약 제제의 제조
125g의 미세한 결정성 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 700ml의 주사용수에 가한 다음, 강한 교반 하에, 106g의 가용화제 혼합물(1:2 몰 비의 1-데옥시-1-(프로필아미노)-D-글루시톨 및 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨)을 소량씩 첨가하였다. 모든 성분을 혼합하고 역류 농축기를 사용하여 20분 동안 끓인 다음, 수득된 용액을 실온으로 냉각시키고, 주사용수를 첨가하여 900ml의 부피로 하였다.
pH를 확인하고 다이에틸아민을 소량씩 첨가하여 7.4-7.6으로 조절한 다음, 주사용수를 가하여 1000ml의 부피로 하였다. 용액을 멸균 필터를 통하여 여과하고 멸균된 2ml 또는 5ml 용기에 분배하였다.
수득된 용액은 12.5 중량%의 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 3.7 중량%의 1-데옥시-1-(프로필아미노)-D-글루시톨, 6.9 중량%의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(즉, 혼합물 성분의 중량비가 각각 3.37:1:1.86; 제제에서 혼합물의 중량 백분율은 23.1%), 0.02-0.06%의 다이에틸아민, 및 잔부로서 주사용수를 포함한다.
실시예
8. 활성 성분으로서 (9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데
옥시폴리올
에 의하여 형성된) 염의 혼합물을 포함하는,
비경구용
의약 제제의 제조
22.8g의 N-(1-데옥시-L-갈락티톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트를 70ml의 주사용수에 강한 교반 하에 용해시켰다. 이어서, 주사용수를 가하여 90ml의 부피로 하였다.
pH를 확인하고 1-데옥시-1-(에틸아미노)-L-갈락티톨을 소량씩 추가로 첨가하여 pH 7.4-7.6으로 조절한 다음, 주사용수를 가하여 100ml의 부피로 하였다. 용액을 멸균 필터를 통하여 여과하고 멸균된 2ml 또는 5ml 용기에 분배하였다.
수득된 용액은 22.8 중량%의 N-(1-데옥시-L-갈락티톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 및 0.4-0.11 중량%의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-L-갈락티톨(즉, 혼합물 성분의 중량비가 각각 57:1 내지 207:1; 제제에서 혼합물의 중량 백분율은 22.9 내지 23.2%)을 포함하고, 잔부는 주사용수이다.
실시예
9. 활성 성분으로서 N-(1-
데옥시
-D-
글루시톨
-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-
일아세테이트
및 1-
데옥시
-1-(
에틸아미노
)-D-
글루시톨의
혼합물을 포함하는,
비경구용
의약 제제의 제조
228g의 N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트를 700ml의 주사용수에 강한 교반 하에 용해시켰다. 이어서, 주사용수 를 가하여 900ml의 부피로 하였다.
pH를 확인하고 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨을 소량씩 첨가하여 pH 7.4-7.6으로 조절한 다음, 주사용수를 가하여 1000ml의 부피로 하였다. 용액을 멸균 필터를 통하여 여과하고 멸균된 2ml 또는 5ml 용기에 분배하였다.
수득된 용액은 22.8 중량%의 N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 및 0.4-0.11 중량%의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(즉, 혼합물 성분의 중량비가 각각 57:1 내지 207:1; 제제에서 혼합물의 중량 백분율은 22.9 내지 23.2%)을 포함하고, 잔부는 주사용수이다.
실시예
10. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데
옥시폴리올
의 혼합물을 포함하는, 국소용 의약 제제의 제조
8.8g의 1-데옥시-1-(프로필아미노)-L-만니톨 및 10.0g의 9-옥소아크리딘-10-아세트산을 혼합하고, 혼합물을 약연(mortar) 또는 균질기에서 분말화한 다음; 50ml의 물, 130g의 의약용 바셀린, 0.2g의 트윈 20을 가하고; 이어서 보존제로서 벤조산 나트륨을 가하였으며; 모든 성분을 고속 믹서에서 유화시켜서 균질한 크림을 제공하였다.
5 중량%의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 4.4 중량%의 1-데옥시-1-(프로필아미노)-L-만니톨을 포함하는, 수득된 크림을 캔 또는 튜브에 충전하였다.
실시예
11. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
- 1-데
옥시폴리올
의 염을 포함하는, 국소용 의약 제제의 제조
9.1g의 N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 및 89.9g의 1,2-프로필렌글리콜을 혼합하고 보존제로서 메틸파라벤을 0.15%까지 가하였다.
9.1g(9.1 중량%)의 N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트(5 중량%의 9-옥소아크리딘-10-아세트산에 대응됨)을 포함하는, 수득된 액체 리니먼트를 5-10ml 부피의 바이알에 충전하고 리본 코크 및 이어서 알루미늄 캡으로 멸균 밀봉하였다.
실시예
12. 활성 성분으로서 (9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데
옥시폴리올
에 의하여 형성된) 염 및 1-
알킬아미노
-1-
데옥시폴리올의
혼합물을 포함하는, 경구용 의약 제제의 제조
278g의 N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 및 32.6g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨을 혼합하고 메틸셀룰로즈 용액을 가하면서 과립기에서 과립화하였다. 체로 친 다음, 과립에 스테아린산 마그네슘을 살포하고 수득된 덩어리를 타정하여 970개의 정제 코어를 얻었다.
수득된 정제 코어의 표면을 13 중량%의 메타크릴레이트 및 에타크릴레이트 공중합체 및 7 중량%의 1,2-프로필렌글리콜로 이루어진 에멀젼으로 코팅하였다.
그 결과, 각각 0.28g의 N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트, 0.03g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(혼합물 성분의 중량비가 각각 933:1), 및 0.004g의 메틸셀룰로즈 및 스테아린산 마그네슘(전체로서), 및 0.015-0.020g의 장용 필름 코팅을 포함하는 정제를 얻었다.
실시예
13. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데
옥시폴리올
의 혼합물을 포함하는, 경구용 의약 제제의 제조
150g의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 160g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(혼합물 성분의 중량비가 각각 1:1.07)을 혼합하고 메틸셀룰로즈 용액을 가하면서 과립기에서 과립화하였다.
체로 친 다음, 과립에 스테아린산 마그네슘을 살포하고 수득된 덩어리를 타정하여 970개의 정제 코어를 얻었다. 수득된 정제 코어의 표면을 13 중량%의 메타크릴레이트 및 에타크릴레이트 공중합체 및 7 중량%의 1,2-프로필렌글리콜로 이루어진 에멀젼으로 코팅하였다. 장용 필름 코팅의 중량은 각 코어당 0.015-0.020g이었다.
그 결과, 각각 0.15g의 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 0.16g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(혼합물의 중량 분획이 의약 제제의 총 중량의 99.9%를 초과하고; 혼합물 성분의 중량비가 각각 1:1.07), 및 0.004g의 메틸셀룰로즈 및 스테아린산 마그네슘, 및 0.015-0.020g의 장용 필름 코팅을 포함하는 정제를 얻었다.
실시예
14. 활성 성분으로서 (9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 1-알킬아미노-1-데
옥시폴리올
에 의하여 형성된) 염 및 1-
알킬아미노
-1-
데옥시폴리올의
혼합물을 포함하는, 경구용 의약 제제의 제조
278g의 N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 및 32.6g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(혼합물 성분의 중량비가 각각 8.52:1)을 혼합하고 메틸셀룰로즈 용액을 가하면서 과립기에서 과립화하였다. 체로 친 다음, 과립에 스테아린산 마그네슘을 살포하고 수득된 덩어리를 타정하여 970개의 정제 코어를 얻었다.
수득된 정제 코어의 표면을 13 중량%의 메타크릴레이트 및 에타크릴레이트 공중합체 및 7 중량%의 1,2-프로필렌글리콜로 이루어진 에멀젼으로 코팅하였다. 장용 필름 코팅의 중량은 각 코어당 0.015-0.020g이었다.
그 결과, 각각 0.28g의 N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트, 0.03g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(혼합물의 중량 분획이 의약 제제의 총 중량의 99.9%를 초과함), 및 0.004g의 메틸셀룰로즈 및 스테아린산 마그네슘, 및 0.015-0.020g의 장용 필름 코팅을 포함하는 정제를 얻었다.
실시예
15. 활성 성분으로서 (9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데
옥시폴리올
에 의하여 형성된) 상이한 염들 및 1-
알킬아미노
-1-
데옥시폴리올의
혼합물을 포함하는, 경구용 의약 제제의 제조
134.4g의 N-(1-데옥시-L-만니톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트, 147.7g의 N-(1-데옥시-D-갈락티톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크 리딘-10-일아세테이트, 및 32.6g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(혼합물 성분의 중량비가 각각 4.38:4.5:1)을 혼합하고 메틸셀룰로즈 용액을 가하면서 과립기에서 과립화하였다. 체로 친 다음, 과립에 스테아린산 마그네슘을 살포하고 수득된 덩어리를 타정하여 970개의 정제 코어를 얻었다.
수득된 정제 코어의 표면을 13 중량%의 메타크릴레이트 및 에타크릴레이트 공중합체 및 7 중량%의 1,2-프로필렌글리콜로 이루어진 에멀젼으로 코팅하였다. 장용 필름 코팅의 중량은 각 코어당 0.015-0.020g이었다.
그 결과, 각각 0.14g의 N-(1-데옥시-L-만니톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트, 0.15g의 N-(1-데옥시-D-갈락티톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트, 및 0.03g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(혼합물의 중량 분획이 의약 제제의 총 중량의 99.9%를 초과함), 및 0.004g의 메틸셀룰로즈 및 스테아린산 마그네슘, 및 0.015-0.020g의 장용 필름 코팅을 포함하는 정제를 얻었다.
실시예
16. 활성 성분으로서 (9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데
옥시폴리올
에 의하여 형성된) 염, 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-
데옥시폴리올의
혼합물을 포함하는, 경구용 의약 제제의 제조
198g의 N-(1-데옥시-L-만니톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트, 1g의 9-옥소아크리딘-10-아세트산, 1g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(혼합물 성분의 중량비가 각각 198:1:1)을 혼합하고 메틸셀룰로즈 용액을 가하면서 과립기에서 과립화하였다.
체로 친 다음, 과립에 스테아린산 마그네슘을 살포하고 800g의 락토즈를 혼합, 교반하고, 각 캡슐 당 0.5g으로 캡슐화하였다.
그 결과, 각각 0.1g의 활성 성분(혼합물의 중량 분획이 의약 제제의 총 중량의 대략 20.0%임), 약 0.4g의 락토즈 및 0.004g의 메틸셀룰로즈 및 스테아린산 마그네슘을 포함하는 캡슐을 수득하였다.
실시예
17. 활성 성분으로서 9-
옥소아크리딘
-10-아세트산 및 1-
알킬아미노
-1-데
옥시폴리올
의 혼합물을 포함하는, 직장 또는
질내용
좌제로서의
의약 제제의 제조
25g의 미세한 결정성 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 21g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨을 혼합하고, 수득된 혼합물을 40℃에서 미리 녹인 104g의 좌제 기재 위텝솔 H15에 가하였다. 뜨겁게 제조된 조성물을 균질화한 다음, 성형하고 냉각하여 각 1.5g 중량인 어뢰(torpedo) 모양의 좌제를 제조하였다. 수율은 96-98%이었다.
따라서, 각 1.5g 중량의 질내 및 직장용 좌제가 제조되었고, 이들 각각은 0.25g의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 21g의 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(즉, 혼합물 성분의 중량비가 각각 1:1.19이고, 혼합물의 중량 분획이 의약 제제의 총 중량의 30.6%임)을 포함하고, 잔부는 좌제 기재 위텝솔 H15이다.
실시예
18. 상이한 세포 유형에서 청구된 화합물의 투과/결합
인간 세포로의 청구된 화합물의 투과/결합율을 연구하기 위하여, 인간 말초혈 림프구(PBL), 인간 유방암 세포주 MD-1로부터 얻은 세포, 인간 간암 세포 HepG-2를 사용하였다.
청구된 염, 프로토타입 및 (비교용으로) 9-옥소아크리딘-10-아세트산 나트륨염으로 각각 처리하기 전에, MD-1 세포(104세포/웰)를 96웰 플레이트에서 완전 DMEM 배지에서 48시간 동안 배양하였다. HepG-2 세포(5x104세포/웰)을 완전 DMEM 배지에서 96 시간 동안 배양하였다. PBL(5x105세포/웰)을 완전 DMEM 배지에서 72 시간 동안 배양하였다. 완전 DMEM 배지중의 화합물 용액을 배양 용액에 도입하여 1μM의 대응 화합물의 최종 농도를 얻었다. 15분 동안 배양한 후, 세포를 생리적 용액으로 2회 세척하고, 평판 베드 형광 판독기 람다 플루오로 320E에서 여기 파장 254nm 및 검출 파장 510nm(9-옥소아크리딘-10-아세트산 이온의 측정)로 투과/결합된 염의 형광을 측정하였다. 실험 결과를 표 2에 제시한다. 표의 데이터로부터 세포를 투과 및/또는 세포와 결합하는 청구된 염의 양은 프로토타입 또는 알칼리 원소와 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 염보다 5-7배 크다는 것을 알 수 있다. 여기서, 세포 내의 화합물의 양은 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 아미노기의 질소 원자에서 지방족 라디칼 치환기의 길이가 증가함에 따라서 지수적으로 커진다. 따라서, 청구된 화합물은 프로토타입보다 상당히 빨리 세포를 투과하고/하거나, 세포 구조물에 보다 단단하게 고정된다.
실시예
19. 불활성
담체로
국소 적용 후의 청구된 화합물의 조직 투과
청구된 화합물의 국소 적용은 반응물이 프로토타입보다 조직으로 더 빨리 더 깊이 투과한다는 것을 보여주었다. 국소 적용 후 청구된 화합물의 투과율 및 투과 깊이는 250-280g 중량의 랫트에서 연구하였다. 동물에서, 1x2cm 치수의 2개의 피부 부위를 등의 양쪽에서 면도하였다. 한 부위에 불활성 담체-1.2-프로필렌글리콜 용액 중의 청구된 약물을 적용하고, 동일한 동물의 (대칭적인) 다른 부위에 동일한 담체 중의 프로토타입을 적용하였다. 개별 동물에서, 적용된 프로토 타입 및 청구된 제제의 농도는 동일하였다(다양한 실험 시리즈에서 1% 내지 10%). 제제가 적용된 피부 부위는 폴리에틸렌 필름으로 덮어서 건조되고 동물이 핥아서 약물이 제거되는 것을 방지하였다. 제제를 적용한 후 2 또는 4시간 후, 동물을 에테르 마취로 치사시키고, 적용된 제제의 나머지를 즉시 완전하게 96% 알콜 스왑으로 제거하였다. 화합물이 적용되었던 부위의 중앙으로부터, 1cm2 표면의 피부 조각을 잘라내었다. 잘라낸 조직을 클로로포름에 균질화하고 이어서 원심분리함으로써 아크리딘(9-옥소아크리딘-10-아세트산) 성분을 추출하였다. 상등액 중 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 함량을 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정하였다. 연구 결과를 표 3에 제시하였다. 표 3에 제시된 결과는 청구된 화합물이 프로토타입에 비하여 2-3배 더 빨리 피부를 투과함을 보여준다.
실시예
20. (수지상 세포가 보강된, 인간
말초혈의
단핵구
배앙에서
) 청구된 화합물의 인터페론 유도 활성
프로토타입과 비교하여 청구된 화합물의 인터페론 유도 활성을 제 I 유형 인터페론 생산을 담당하는, 수지상 세포가 보강된, 인간 말초혈의 단핵구 배양에서 연구하였다. "피콜:베로그라핀(ficoll:verografin) 시스템"에서 속도 침강 구배로 원심분리함으로써 20명의 다양한 건강한 기증자(n=20)로부터 얻은 인간 말초혈의 단핵구를 (EDTA가 가해진) 전혈로부터 분리하였다. 세포를 행크 용액(Hanks solution)으로 2회 세척하였다. 인간 말초혈의 세척된 단핵구를 HEPES-완충액, 피루브산 나트륨, L-글루타민 및 불활성화된 송아지 혈청을 첨가한 RPMI 1640 배지에 재현탁시켰다. 면역 자기 분리법에 의하여 수득된 세포에 수지상 세포를 보강하였다. 이러한 목적으로, 세포를 수지상 세포와 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체와 함께 배양한 다음(항체는 수지상 세포 레시틴에 특이적으로 결합한다), 밀테니 MS(Miltenyi MS) 칼럼 상에서 수집하였다(BDCA-4 세포 분리 키트(밀테니 바이오테크)를 사용하였다). 보강 과정 후, 인터페론 생성 세포(수지상 세포) 부분은 약 20배 증가되었다. 동일한 배지(RPMI 1640, 그러나 혈청 부재)에 희석하여, 1.5x106/ml 농도의 세포를 24 웰 평판 바닥-플레이트에 웰 당 1ml씩 접종하고, 37℃로 온도를 고정하여 24시간 동안 청구된 화합물 또는 프로토타입 중 어느 하나와 함께, 또는 이들 둘다 없이(대조군 = 자연적 사이토카인 생성) 배양하였다. 그 후, 세포를 원심분리하고, 상등액을 분리하고, 상등액 중 인터페론 수준, 특히 인 터페론-감마, 인터페론-알파, 인터페론-오메가를 면역효소(ELISA) 분석으로 측정하였다. 모든 청구된 화합물(또는 프로토타입)을 배양 배지에 30μM/ml의 농도까지 첨가하였다. 연구 결과를 표 7에 제시한다.
표에 제시된 데이터는 청구된 화합물이 프로토타입보다 큰 인터페론 유도 활성을 나타내고, 인터페론 유도 활성은 시리즈(에틸, 프로필, 부틸) 중에서 이온(1-알킬아미노-1-데옥시폴리올)의 아미노기의 질소 원자에서 지방족 라디칼-치환기의 길이가 증가함에 따라서 증가한다는 것을 보여준다. 이외에, 프로토타입은 오메가-인터페론 생성 수준에는 어떠한 영향도 미치지 않았다. 또한, 놀랍게도 동일한 화합물의 L 및 D 이성질체가 인터페론 유도에 대하여 다양한 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 예컨대, 화합물 12(L-이성질체)는 그것의 D-이성질체 유사체(화합물 4)보다 더욱 유의적으로 감마-인터페론 생성 수준을 증가시켰다. 오메가-인터페론과 관련하여, 일부의 경우에서 이러한 관계는 반대이었다. 화합물 1(D-이성질체)는 그것의 L-이성질체 변형체(화합물 11)보다 더 많은 양의 오메가-인터페론을 유도하였다. 따라서, 청구된 화합물은 프로토타입보다 훨씬 더 뚜렷한 인터페론 유도 활성을 가지며, 이들에 의하여 유도되는 인터페론의 스펙트럼은 프로토타입에 의하여 유도되는 인터페론의 스펙트럼보다 다양한 프로파일을 갖는다.
실시예
21. (인간
말초혈의
단핵구
배앙에서
) 청구된 화합물의 사이토카인 유도 활성
프로토타입과 비교하여 청구된 화합물의 사이토카인 유도 활성을 인간 말초혈의 단핵구 배양에서 연구하였다. 실험은 20명의 다양한 건강한 기증자(n=20)의 혈액 시료로부터 얻은 단핵구에서 수행되었다. (EDTA가 첨가된) 기증자의 전혈로부터 히스토파크(Histopaque) 1077 밀도 구배에서의 원심분리에 의하여 인간 말초혈로부터 얻은 단핵구를 분리하였다. 세포를 행크 용액으로 2회 세척하였다. 인간 말초혈로부터 얻은 세척된 단핵구를 199 배지에 1.5x106/ml의 농도로 희석하고, 24 웰 평판 바닥-플레이트에 웰 당 1ml씩 접종하고, 37℃로 온도를 고정하여 24시간 동안 청구된 화합물 또는 프로토타입 중 어느 하나와 함께, 또는 이들 둘다 없이(대조군 = 자연적 사이토카인 생성) 배양하였다. 배양 후, 상등액을 수집하고 사이토카인 수준, 특히, 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-4(IL-4), 인터류킨-10(IL-10)의 수준을 면역효소(ELISA) 분석으로 측정하였다. 별도의 실험 시리즈에서, (박테리아와의 세포 접촉을 모방하는) 합성 올리고데속시뉴클레오타이드 CpG-ODN의 반응에 대한, 청구된 화합물의 전염증 사이토카인 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 유도 방지 능력을 (프로토타입과 비교하여) 연구하였다. 연구된 화합물과 동시에 CpG-ODN을 19μg/ml의 농도까지 배양 배지에 도입하였다. TNF-알파는 배양 액체에서 ELISA 방법으로 측정되었다. 배양 24시간 후, 모든 청구된 화합물(또는 상응하게 프로토타입)을 배양 배지에 30μg/ml의 농도까지 가하였다. 연구 결과를 표 8에 제시한다.
표에 제시된 데이터는 청구된 화합물이 각각의 항-염증 인터류킨에 대하여 보다 큰 사이토카인 유도 활성을 나타내고, 사이토카인 유도 활성은 시리즈 "에틸-프로필-부틸"에서 (1-알킬아미노-1-데옥시폴리올기의) 질소 원자에서 지방족 라디칼-치환기의 길이가 증가함에 따라서 증가한다는 것을 보여준다. 청구된 화합물과 달리 프로토타입은 CpG-ODN으로 유도된 TNF-알파 수준에 대한 영향이 미미하였다. 또한, 놀랍게도 동일한 화합물의 L 및 D 이성질체가 특정 사이토카인의 유도에 대하여 다양한 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 예컨대, 화합물 11(L-이성질체)는 자연스런 생성으로부터 인터류킨-10의 생성 수준을 단지 2112pg/ml 증가시키는 반면, 그의 D-이성질체 변형체(화합물 1)은 동일한 사이토카인의 생성 수준을 2927pg/ml 증가시켰다. 인터류킨-2에 대하여, 이러한 상황은 반대이었다. 화합물 11(L-이성질체)는 그의 D-이성질체(화합물 1)보다 많은 양의 인터류킨-2를 유도하였다. 따라서, 청구된 화합물은 프로토타입보다, 항염증성 사이토카인에 대하여 훨씬 더 뚜럿한 사이토카인 유도 활성을 보유하고 전염증 사이토카인 합성의 억제 능력도 보다 크며, 이들에 의하여 유도되는 사이토카인의 스펙트럼은 프로토타입에 의하여 유도되는 사이토카인과 상이한 프로파일을 갖는다.
실시예
22. 청구된 화합물의 면역조절 활성
위스터 라인 랫트에 0.2M 수용액을 체중 kg 당 8.0x10-4M의 용량으로 1회 정맥 주사하여 청구된 화합물의 면역조절 활성을 프로토타입과 비교 연구하였다. 면역 시스템의 기준 변수 및 화합물 노출 후의 변수를 연구하였다: 말초혈 호중구의 포식 활성, 말초혈 호중구의 산소 의존성 대사, 혈청 인터페론 수준(4 시간 동안), CD4(+) 및 CD8(+) 림프구 양(3일째). 호중구의 산소 의존성 대사는 루미놀-의존성 화학발광(ChL) 방법으로 측정하였다. ChL 강도 측정은 생물발광기에서 수행되었다. 호중구의 산소-의존성 대사는 HL-반응 기록 시간(30분) 동안 1x103개의 호중구에 의하여 방출되는, Isumm .-임펄스의 총량으로 측정되었다. 혈청 인터페론 수준은 표준 인터페론 제제와 비교하여 생물학적 방법(배양 중 센다이(Sendai) 바이러스 감염에 대한 세포 보호 지수)으로 측정되었고, 그 수치를 국제 유닛(IU)로 표시하였다. CD4(+) 및 CD8(+) 림프구의 상대량은 유동 세포계수기를 사용하여 모노클로날 항체에 의하여 측정하였다. 또한, 37℃에서 1시간 배양하는 동안 세포 DNA로의 [H3]-티미딘 유입 변화 정도(비율)로서 표준 마이토젠(파이토헤마글루티닌)에 대한 전혈 세포 배양의 증식 반응 변화를 연구하였다. 연구 결과를 표 9에 제시한다.
결과는 면역 시스템의 모든 구성 성분에 대한 이들의 영향에 따라서, 청구된 화합물이 프로토타입보다 유의적으로 보다 활성이 강하다는 것을 명확하게 보여준다: 유도된 인터페론 수준은 유의적으로 보다 높았고, 마이토젠에 대한 백혈구의 증식 반응의 보다 유의적인 증가 뿐만 아니라 T-헬퍼/T-서프레서 비율의 보다 유의적인 증가도 나타났다. 그 외에, 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올 아미노기의 질소 원자에서의 지방족 라디칼-치환기의 길이와 면역 지수의 반응 강도 사이의 양성 관련성도 측정되었다.
실시예
23. (세포 배양에서 상이한 바이러스에 대한) 청구된 화합물의 직접적 항바이러스 활성
프로토타입과 비교하여 청구된 화합물의 항바이러스 활성을 서로 다른 시험관내 시스템에서 연구하였다(표 10). 청구된 화합물 또는 상응하게 프로토타입을 배양물의 바이러스 감염 후 2일째 내지 7일째에 상응하는 배양물에 도입하였다. 지정된 바이러스로 수행되는 별도의 실험들에서 동등 몰의 양으로 모든 비교된 화합물을 배양 배지에 도입하였다.
표 10에 제시된 데이터는 청구된 화합물이 상이한 항바이러스 활성 스펙트럼 뿐만 아니라 프로토타입과 달리, 보다 높은 효능을 가진다는 점을 보여주며; 특히, 이는 (프로토타입과 달리) 청구된 화합물이 캡시드가 없는 바이러스에 훨씬 더 유의적인 영향을 미친다는 사실에 따른다. 여기서, 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올 이온의 아미노기의 질소 원자에서 지방족 라디칼-치환기의 길이 증가에 따라서 청구된 염의 시리즈에서 항바이러스 활성이 증가된다는 점이 주목된다.
실시예
24. (박테리아 패혈증의 실험 모델에서) 청구된 화합물의
항미생물성
활성
중량 23-25g의 이종교배된 화이트 마우스를 실험에 사용하였다. 모든 마우스 군은(각 군당 10마리의 마우스) 스타필로코쿠스 아우레우스 VT-2003R 병원성 균주의 박테리아를 마우스 당 박테리아 세포 1x1010의 용량으로 후안구동에 정맥 주사하였다. 투여 2시간 후, 조사할 제품을 1회 정맥 주사하였다. 1 내지 6 그룹에는 청구된 화합물(화합물 번호 1, 5, 9, 2 및 이들의 혼합물)을 투여하였고, 7번째 그룹에는 프로토타입을 투여하였으며, 8번째 그룹에는 음성 대조군으로서 비히클(주사용수)를 투여하였다. 청구된 화합물(또는 이들의 혼합물) 및 프로토 타입은 동물의 체중 kg 당 6mg의 동등 량(9-옥소아크리딘-10-아세트산 잔기로 계산)으로 주사하였다. 투여 후 32시간 동안 동물의 전반적인 생존율을 평가하였다. 실험결과를 표 11에 나타낸다.
표 11에 제시된 자료는 청구된 화합물 및 이들의 혼합물이 프로토타입보다 훨씬 유의적인 항미생물 활성을 갖는다는 것을 보여준다. 여기서, 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올 이온의 아미노기의 질소 원자에서 지방족 라디칼-치환기의 길이 증가에 따라서 청구된 염의 시리즈에서 항미생물 활성이 증가된다는 점이 주목된다. 이외에도, 청구된 염의 혼합물 일부는 동일 염 단독보다 비교적 높은 효능을 갖는다.
실시예
25. (실험적 진균 패혈증 모델에서) 청구된 화합물의 항진균 활성
이종 교배된 화이트 마우스(각 군당 10마리)에, 병원성 임상 분리물의 서브 컬쳐에 의하여 얻은 칸디다 알비칸스 배양물 현탁액을 LD50 용량으로 정맥 주사하였다. 투여 3일째, 마우스에 비교될 화합물을 정맥 주사하였다. 1 내지 6 그룹에는 청구된 화합물(화합물 번호 6, 7, 8, 13 및 상이한 몰 비의 이들의 혼합물)을, 7 그룹에는 프로토타입을, 8 그룹에는 음성 대조군으로서의 비히클(주사용수)을 투여하였다. 프로토타입 및 청구된 화합물 (또는 청구된 화합물의 혼합물)은 동물의 체중 kg 당 6mg의 동등량(9-옥소아크리딘-10-아세트산 잔기로 계산)으로 주사하였다. 투여후 7일 동안 동물의 전반적인 생존율을 평가하였다. 실험결과를 표 12에 제시한다.
표 12에 제시된 데이터는 청구된 화합물이 프로토타입에 비하여 훨씬 더 유의적인 항진균 활성을 가짐을 보여준다. 여기서, (시리즈 "-에틸;-프로필;-부틸"에서) 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올 이온의 아미노기의 질소 원자에서 지방족 라디칼-치환기의 길이 증가에 따라서 청구된 염의 시리즈에서 항진균 활성이 증가된다는 점이 주목된다. 이외에도, 일부 청구된 염의 혼합물은 동일 염 단독보다 비교적 높은 보호 효과를 갖는다.
실시예
26. (실험적 종양의 조합 치료에서) 청구된 화합물의 항종양 활성
20-25g 중량의 60 BALB/C 라인 마우스를 사용하여 연구를 수행하였다. ACATON 스트레인(장 샘암종)을 동물의 좌측에 접종하였다. 접종 7일째, 동물을 각 20마리씩 3 그룹으로 나누었다. 1 그룹에는 주사용수에 용해시킨 청구된 화합물을 체중 kg 당 10mg의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산 잔기로 계산)으로 종양 접종 후 7일째부터 매 2일마다 총 7회 복강내 주사하였고; 2 그룹은 동일한 용량, 용매 및 투여 방법으로 프로토타입을 투여하였다. 추가로, 모든 동물에 세포분열 억제제인 사이클로포스판을 체중 kg 당 7mg의 용량으로 10일 동안 매일 복강 내 주사하였다. 3 그룹은 음성 대조군으로서 비히클(주사용수)를 10일 동안 매일 마우스마다 0.4ml씩 복강내 투여하였다. 모든 동물을 종양 접종 22일째 안락사시켰다. 종양을 잘라내고 평균 종양 무게를 각 동물 그룹마다 측정하였다. 제제의 항종양 활성은 종양 성장 억제 지수로서 측정하였다. 각 군의 성장 억제 지수는 하기 식으로 계산하였다:
독성을 평가하기 위하여, 물질 투여 개시 전 및 치료 완료 직후의 동물의 체중을 기록하였다. 결과를 표 13에 제시한다.
표 13에 제시된 데이터는 청구된 화합물이 프로토타입보다 훨씬 더 유의적인 항종양 활성을 가지며, 청구된 화합물을 투여받은 그룹에서 독성(체중 감소)이 보다 낮다는 것을 보여준다. 청구된 화합물을 투여받은 그룹에서의 동물 생존율이 프로토타입을 투여받은 그룹에서보다 유의적으로 더 높았다. 여기서, (1-알킬아미노-1-데옥시폴리올) 양이온의 아미노기의 질소 원자에서 지방족 라디칼-치환기의 길이 증가에 따라서 청구된 염의 시리즈에서 항종양 활성이 증가된다는 점이 주목되었다.
실시예
27. (실험적
오피스토르키스
감염증 모델에서) 청구된 화합물의
항기생충
활성
O. 펠리네우스의 50개의 피낭유충에 의하여 구강으로 감염된 60 마리의 골드 햄스터(수컷, 체중 100g)에서 실험을 수행하였다. 감염 후 2일째 시작하여, 2주 동안 매 3일째 청구된 화합물을 체중 kg 당 4mg의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산 잔기로 계산)으로 근육내 투여하거나, 이에 따라서, 프로토타입을 동일 용량으로 투여하였다(모든 물질을 주사용수에 용해시켜서 근육 주사하였다(동물당 0.5ml)). 오피스토르키스 감염을 치료받지 않은 동물을 음성 대조군으로 하였고(이들은 비히클만을 투여받았다. 즉, 주사용수가 동일한 체적으로 주사되었다), 미처리 건강한 골드 햄스터를 미처리 대조군으로 하였다. 말초혈 호중구의 기능적 활성을 2.7μm 직경의 라텍스 입자를 삼키는 이들의 능력(햄버거 지수(Hamburger's index), 즉 활성 세포의 비율, 라이트 지수(Wright index), 즉, 하나의 식세포당 삼켜진 평균 입자)에 따라서 측정하였다. O. 펠리네우스 피낭 유충의 체내 침입 수준의 지수는 동물의 배설물 1g에서 알의 숫자 및 골드 햄스터의 안락사 후 검사된 간에서의 오피스토르키스 유충(maritaes)의 수였다. 연구 결과를 표 14에 나타낸다.
| 지수 | 관찰된 동물 그룹 | ||||
| 미처리 | 음성 대조군(주사용수) | 프로토타입 | 청구된 화합물 1 | 청구된 화합물 2 | |
| 피낭유충 체내 침입의 억제 비율 | - | 0% | 44% | 100% | 100% |
| 알 생성 강도, 알 갯수/배설물 g | - | 26.8 | 21.4 | 4.8 | 5.4 |
| 햄버거 지수 | 31.45 | 19.23 | 15.75 | 32.71 | 30.11 |
| 라이트 지수 | 2.94 | 1.89 | 2.12 | 3.29 | 3.36 |
표에 제시된 데이터는 청구된 화합물이 림프구 및 말초혈의 식세포 활성에 유의적으로 보다 큰 영향을 미치고 피낭 유충의 체내 침입을 완전히 억제하며, 따라서, 프로토타입에 보다 유의적으로 보다 큰 항기생충 활성을 갖는다는 것을 보여준다.
실시예
28. (코튼
펠렛의
피하 이식에 의하여 야기되는 염증성
과립화의
억제에서) 청구된 화합물의
소염
활성
체중 160-220g의 무작위 교배된 스프래그-달리 랫트를 사용하였다. 케타민 마취(60mg/kg 복강내 투여) 하에서, 랫트의 서혜부에 피하로 각각 30mg 중량의 2개의 코튼 펠렛(cotton pellets)을 이식하였다. 청구된 화합물 또는 프로토타입을 이식 후 1, 2, 5 및 8일째 동물 체중 kg 당 20μmol/kg의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산 잔기로 계산시 5mg/kg)으로 수용액으로 주사하였다. 대조군은 동일한 요법으로 비히클(주사용수)를 0.25ml 부피씩 투여받았다. 9일째, 동물을 에틸 에테르로 안락사시키고, 주위의 육아종과 함께 코튼 펠렛을 잘라내고, 60℃에서 24시간 동안 건조한 후, 중량을 측정하였다. 소염 활성은 대조군과 비교하여, 청구된 화합물 또는 프로토타입이 육아종 조직 및 염증성 침윤의 중량을 감소시키는 능력에 따라서 측정하였다. 결과를 표 15에 나타낸다.
| 화합물 | 청구된 화합물 번호, 및 (괄호 안에 ) 1-알킬아미노-1-데속시폴리올 이온의 아미노기의 질소 원자에서 치환기의 라디칼 의미 R | 그룹의 동물 수 | 펠렛 무게 (mg), 평균 | 염증 억제 비율(%) |
| 대조군 (주사용수) | 6 | 87 | - | |
| 프로토타입 | 6 | 76 | 12.7 | |
| 청구된 화합물 | 1 (R=에틸) | 6 | 65 | 25.3 |
| 6 (R=에틸) | 6 | 63 | 27.6 | |
| 4 (R=프로필) | 6 | 52 | 40.3 | |
| 7 (R=프로필) | 6 | 54 | 38.0 | |
| 3 (R=부틸) | 6 | 48 | 44.9 | |
| 15 (R=부틸) | 6 | 46 | 47.2 |
표에 제시된 데이터는 청구된 화합물이 프로토타입보다 소염 및 항경화 활성이 유의적으로 높다는 것을 보여준다.
실시예
29. (전체 피복에 의하여 야기된 급성 방사선 증후군 모델에서) 청구된 화합물의 방사선 방호 및 스트레스
방어성
활성
체중 210-230g의 수컷 위스터 랫트를 사용하였다. 동물은 각 그룹당 20마리씩 6 그룹으로 무작위 배정되었다. 청구된 화합물의 수용액(그룹 1, 2, 3) 또는 프로토타입의 수용액(그룹 4)를 체중 kg당 1mmol의 용량으로 펌프로 동물의 위에 투여하였다. 용액의 부피는 동물 체중 100g당 0.2ml였다. 동물의 음성 대조군(그룹 5)에는 동일 부피의 증류수를 위 내로 투여하였고, 또 다른 그룹(그룹 6은 미처리 대조군으로 하였다)에는 또한 동일 부피의 증류수를 투여하였다. 제제 투여 4시간 후 6.5 Gy의 용량으로 X선 유닛 RUM-17로 전체 피복을 수행하였다. 미처리 대조군을 제외한 모든 동물 그룹이 피복되었다. 피복 24시간 후, 각 동물 그룹의 절반을 체중을 측정하고, 목을 절단하고 동시에 화합물의 스트레스 방어 효과를 평가하기 위하여 동맥혈, 흉선, 비장 및 부신의 시료 채취를 수행하였다. 청구된 화합물 및 프로토타입의 스트레스 방어 활성을 비장, 흉선 및 부신의 (체중에 대한) 상대적 중량 및 (피복 후 1일째) 혈장 인슐린 수준에 대한 혈장 코티솔 수준의 비율의 동적 변화에 의하여 평가하였다. 화합물의 방사선 방호 활성을 평가하기 위하여, 각 그룹의 나머지 절반을 피복 7일째 목을 절단하였다. 방사선 방호 활성은 백혈구 지수의 동적 변화에 기초하여 평가하였다: 절대적 백혈구 수, (7일째까지) 백혈구 및 헤모글로빈의 상대량. 연구 결과를 표 16에 나타낸다.
| 그룹 번호, 화합물 번호 및 청구된 화합물에 대하여 1-알킬아미노-1-데속시폴리올 이온의 아미노기의 질소 원자에서 R 라디칼의 의미 | 피복후 1일째 상대 중량(체중 100g 당 mg) | 피복 후 1일째 호르몬 변화 | 피복후 7일째 혈액 지수 | |||||
| 흉선 | 비장 | 부신 | 혈장에서의 코티솔/인슐린 비율, 평균 | 혈액 헤모글로빈, g/l, 평균 | 백혈구, 109/l, 평균 | 림프구, %, 평균 | ||
| 그룹 1, 청구된 화합물 1 | -에틸 | 116 | 432 | 17.0 | 2.9 | 126.4 | 7.23 | 50.32 |
| 그룹 2, 청구된 화합물 2 | -프로필 | 118 | 476 | 16.9 | 3.2 | 132.1 | 7.52 | 52.14 |
| 그룹 3, 청구된 화합물 3 | -부틸 | 122 | 495 | 17.2 | 3.4 | 135.2 | 8.24 | 54.03 |
| 그룹 4, 프로토타입 | - | 92 | 397 | 16.5 | 2.3 | 112.1 | 5.02 | 38.24 |
| 그룹 5, 음성 대조군 | - | 85 | 335 | 15.4 | 1.75 | 108.3 | 3.82 | 35.34 |
| 미처리 대조군 | - | 123 | 552 | 18.5 | 4.29 | 152.1 | 12.34 | 74.30 |
표에 제시된 데이터는 청구된 화합물이 스트레스 변화(림프성 조직의 퇴화 및 호르몬 변화) 및 혈구 및/또는 이들의 생성에 대한 피복의 파괴적 작용에 대하여 유기체를 프로토타입보다 훨씬 더 효율적으로 피복으로부터 보호한다는 점을 보여준다. 여기서, 청구된 화합물의 시리즈에서 양이온 (1-알킬아미노-1-데옥시폴리올)의 질소 원자에서 지방족 라디칼의 길이와, 스트레스 방어성/방사선 방호성 활성 수준 간에 양성 상관관계가 있다. 따라서, 청구된 화합물은 프로토타입보다 유의적인 방사선 방호성 및 스트레스 방어성 활성을 갖는다.
실시예
30. (심한 화상
환자에서의
면역 결핍 치료에 있어서) 청구된 의약 제제의 면역 조절 활성
심한 화상에 의하여 야기되는 2차 면역 결핍의 치료에서 임상 실험에서 청구된 의약 제제의 면역 조절 특성을 연구하였다.
심한 화상으로 화상 질환을 앓고 있는(화상 부위가 체표면의 22%-38%, 프랭크 지수(Frank index)가 73 내지 126 유닛) 28-43세의 54명의 환자 그룹(23명의 여성 및 31명의 남성)을 관찰하였다. 전통적인 집중 치료(예컨대, 점적 및 수혈 치료, 항박테리아 치료, 미소순환 및 혈액 유동성을 개선시키는 제제, 비경구 및 경장 영양, 위장흡착(enterosorption), 괴사 조직 제거 및 자가 피부 성형 수술)를 기초로 하여, 청구된 의약 제제(그룹 1) 또는 프로토타입(그룹 2)중 어느 하나로 환자의 치료가 수행되었다; 여기서, 환자는 무작위로 2개의 그룹에 할당되었다. 양 그룹의 환자는 성별, 나이, 화상의 심각성, 치료 요법 및 수행되는 기존 치료의 스케쥴의 측면에서 동등하였다. 화상 후 4일째로부터 출발하여, 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26일째 치료 코스에 따라서 제제를 1일 1회 250-500mg의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 정맥 일시 주사하였다. T-헬퍼 림프구(Th), T-서프레서 림프구(Ts)의 절대 및 상대량 및 이들의 비율(Th/Ts)를 측정하였다. 정상치(건강한 혈액 기중자의 평균 지수)와 비교하여 이들 지수의 변화 정도를 계산하였다. 화상 후 3일째 (청구된 의약 제제 또는 프로토타입으로 치료를 개시하기 전) 및 제제로 치료 코스를 완료한 다음날에 면역 상태 검사를 수행하였다. 데이터를 표 17에 나타낸다.
| 지수 | 환자 그룹 | |||||
| 기존 치료 | 기존 치료 및 청구된 의약 제제 | 기존 치료 및 프로토타입 | ||||
| 그룹의 환자 수 | 18 | 18 | 18 | |||
| 화상 후 기간 | 3일째 | 30일째 | 코스 전 (3일째) | 코스 후 (30일째) | 코스 전 (3일째) | 코스 후 (30일째) |
| Th, 표준에 대한 %, 평균 | 31 | 40 | 32 | 57 | 34 | 45 |
| Th/Ts, 표준에 대한 %, 평균 | 18 | 31 | 22 | 83 | 20 | 44 |
| 부작용(제제에 의하여 야기되는 알러지 반응) % | - | - | - | 0% | - | 11% |
표에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제가 보다 낮은 부작용 발생율과 함께 프로토타입보다 높은 효능을 나타냄을 보여준다.
실시예
31. (클라미디아에 의하여 야기된 자궁 및 부속기의 만성 염증성 질환을 갖는
여성에서
) 청구된 의약 제제의
항박테리아
(항-클라미디아) 및 면역조절(
면역교
정) 효능
청구된 의약 제제의 항-클라미디아 및 면역 조절 활성의 연구를 클라미디아에 의하여 야기된 자궁 및 부속기의 만성 염증성 질환을 갖는 여성에서 수행하였다. 진단은 중합 효소 연쇄 반응(PCR)에 의하여 확인되었다. 모든 여성(45명)을 각 군당 15명씩 3그룹으로 무작위 배정하였다. 제 1 그룹은 기본적인 항박테리아 치료(BAT)를 받았다: 15일 동안 1일 2회 200mg의 오플록사신 투여. 제 2 그룹에는, BAT에 추가하여, 청구된 의약 제제를 250mg의 단회 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 투여하였고, 제 3 그룹에는 BAT에 추가하여, 프로토타입을 250mg의 단회(=일일) 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 투여하였다. 양 제제는 모두 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23일째에 근육 주사하였다(총 10회 투여). 치료의 효능은 질병의 지속 기간, 임상적 및 실험실적 지수의 동태, 질병의 재발율에 기초하여 평가하였다. 모든 환자에서 치료 완료 후 실험실적 회복 대조 실험을 중합 효소 연쇄 반응(PCR)로 수행하였다. 제 1 대조 실험은 치료 완료 직후에 수행하였으며, 최종 대조 실험(병인 회복 대조 실험)은 치료 완료 후 2번째달 말에 수행하였다. 이외에도, 클라미디아 감염을 자연적으로 수반하는 면역결핍을 고려하여, 면역학적 지수를 연구하였다. 평균 다형핵 백혈구(PNL) 세포질 과립량도 삼켜진 클라미디아를 소화하는 이들의 능력을 직접 반영하는, 면역 시스템의 세포-성분의 항박테리아성 포식 활성의 완전한 지수로서 평가하였다. 3개의 환자 그룹의 치료 효능에 관한 데이터를 표 18에 제시한다.
| 대조군 (건강한 기증자) (N=10) | 환자 그룹 | ||||||
| 지수: | 기본적인 항박테리아 치료, BAT (N=15) | BAT 및 청구된 의약 제제 (N=15) | BAT 및 프로토타입 (N=15) | ||||
| 병인적 회복, % | 69 | 98 | 76 | ||||
| 면역 시스템 지수: | 치료전 | 치료후 | 치료전 | 치료후 | 치료전 | 치료후 | |
| 말초혈 PNL에서 세포질 과립의 양, 평균 | 15 | 8.5 | 10.2 | 9.0 | 14.3 | 9.3 | 11.5 |
| 혈청 인터페론, log2 IU/ml, 평균 | 2.6 | 0.2 | 0.8 | 0.2 | 2.5 | 0.3 | 1.2 |
| 말초혈 백혈구에 의하여 생성되고 뉴캐슬병 바이러스에 의한 배양에서 유도된, 알파-인터페론, log2 IU/ml, 평균 | 9.4 | 5.1 | 5.3 | 5.2 | 8.9 | 5.4 | 5.8 |
| 말초혈 백혈구에 의해 생성되고 스타필로코쿠스 엔테로톡신 A에 의한 배양에서 유도된 감마-인터페론, log2 IU/ml, 평균 | 6.7 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | 6.5 | 4.8 | 5.0 |
표 18에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제가 프로토타입보다 더욱 효과적이고 부작용율이 보다 낮다는 것을 보여준다. 여기서, 면역 방어 지수는 청구된 의약 제제로 치료를 수행한 후에 유의적으로 향상되었고, 이러한 향상은 프로토타입 치료후 보다 훨씬 뚜렷하다.
실시예
32. (급성 바이러스성 A형 간염에 대한) 의약 제제의 항바이러스 효능
급성 바이러스성 A형 간염의 치료에 청구된 의약 제제를 사용하였다. 20명의 환자가 실험에 등록하였다. 환자를 무작위로 2 그룹으로 배정하였다: 제 1 그룹의 9명의 환자는 본 발명에 따른 의약 제제를 투여받았고, 제 2 그룹의 11명의 환자는 프로토타입을 투여받았다. 제제는 250mg의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 단일 치료 요법에서 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23일째(총 10회 투여) 1일 1회 정맥 투여하였다. 치료 효능은 황달 지속 기간, 비장 비대 지속 기간, 간 비대, 효소혈증(enzymemia)(알라닌 아미노전달효소) 지속, 소화불량에 기초하여 평가하였다. 치료 개시 전, 성별, 나이, 기준 효소 수준의 측면에서 양 그룹 사이의 환자 분포에 어떠한 통계적으로 유의적인 차이도 발견되지 않았다. 연구 결과를 표 19에 나타낸다.
| 환자 그룹 | ||
| 지수 | 청구된 의약 제제 (N=9) | 프로토 타입 (N=11) |
| 효소혈증의 지속 기간, 일, 평균 | 20.3 | 25.3 |
| 간 비대의 지속 기간, 일, 평균 | 14.8 | 17.5 |
| 비장 비대의 지속 기간, 일, 평균 | 12.1 | 15.5 |
| 황달 지속 기간, 일, 평균 | 15.3 | 18.1 |
| 소화불량의 지속 기간, 일, 평균 | 4.2 | 6.2 |
| 부작용이 나타난 환자 수(제제 주사 후 체온 상승), 절대값(퍼센트) | 0 (0%) | 2 (22 %) |
표 19에 나타난 데이터는 청구된 화합물로 치료받은 첫번째 그룹의 환자들에서 생화학 및 임상적 지표들에 대한 포지티브 역학은 프로토타입 화합물로 치료받은 두번째 그룹의 환자들보다 훨씬 더 현저한 것으로 나타났다. 따라서, 청구된 화합물은 프로토타입보다 더 낮은 역효과율을 갖고 급성 바이러스성 A형 간염의 치료에 훨씬 더 효과적이다.
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33. (급성 바이러스성 B형 간염의 치료에서) 청구된 의약 제제의 항바이러스 효능
청구된 의약 제제를 급성 바이러스성 B형 간염의 치료에 사용하였다. 바이러스성 간염의 진단은 중합효소 연쇄반응(PCR)로 확인하였다(HBV DNA의 검출). 총 45명이 실험에 포함되었다. 환자들은 무작위로 두개의 그룹에 배정되었다: 그룹에서 24명은 청구된 의약 제제를 투여받았고, 그룹에서 21명은 프로토타입을 투여받았다. 제제는 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29일째 1일 1회 250mg 또는 500mg의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 근육내 투여되었다. 조사되는 제제로 치료하는 외에, 모든 환자는 동일한 기본 치료를 받았다: 중독 증상 치료(헤모데즈(Haemodez)) 및 비타민 요법. 치료 효능은 중독 증상 지속 기간, 간 치수 정상화 기간 및 생화학적 및 혈청학적 지수에 기초하여 평가하였다: 고빌리루빈혈증 및 고효소혈증 지속 기간, 혈청으로부터 HBsAg의 소실 및 HBeAg에 대한 항체의 생성 기간. 혈청학적 마커(항원:HBsAg, HBeAg; 및 항체: 항-HBcor IgM, 항-Hbco-전체, 항-HBsAg, 항-HBeAg)의 변화를 면역 효소법으로 측정하였다. 치료 개시 전, 효소, 마커, 바이러스 부하 수준의 측면에서, 투여받은 제제의 일일 용량(250mg 또는 500mg) 및 성별 및 나이의 측면에서, 두 그룹 간에 통계적으로 유의적인 차이는 없었다. 연구 결과를 표 20에 나타낸다.
| 환자 그룹 | ||
| 지수 | 청구된 의약 제제 (N=21) | 프로토타입 (N=24) |
| HBsAg 지속 기간, 일, 평균 | 22.1 | 29.1 |
| 항-HBeAg 및/또는 항-HBcor IgM의 출현, 일, 평균 | 15.3 | 28.6 |
| 세포 용해(고효소혈증) 지속 기간, 일, 평균 | 14.5 | 19.8 |
| 황달 지속 기간, 일, 평균 | 8.4 | 10.5 |
| 치료 종료시 혈청 HBV DNA를 갖는 환자 비율, % | 0 | 16.7 |
| 치료 종료 2.5개월 후에 혈청 HBsAg를 갖는 환자 비율(과정의 만성화), % | 0 | 12.5 |
청구된 제제로 치료받은 그룹에서, 프로토타입 치료를 받은 환자 그룹보다 B형 간염 바이러스 마커에 대한 긍정적 동태가 보다 뚜렷하였고, 황달 기간 및 세포 용해 기간이 훨씬 짧았다. 이외에, 2.5개월 후 환자 검사시, 청구된 의약 제제를 투여받은 그룹에서는 HBsAg 보균 환자가 발견되지 않았으나, 프로토타입을 투여받은 그룹에서는 이러한 환자가 발견되어서, 프로토타입과 달리, 청구된 의약 제제는 바이러스 감염의 만성화를 예방한다고 말할 수 있다. 따라서, 청구된 의약 제제는 급성 바이러스성 B형 간염의 치료에 프로토타입보다 효과적이고 부작용율도 더 낮으며, 프로토타입과 달리, 바이러스성 감염의 만성화를 예방한다.
실시예
34. (급성 바이러스성 C형 간염의 치료에서) 청구된 의약 제제의 항바이러스 효능
청구된 의약 제제를 급성 바이러스성 C형 간염의 치료에 사용하였다. 바이러스성 C형 간염의 진단은 중합 효소 연쇄 반응으로 확인하였다. 상이한 혈중 바이러스 RNA 수준(고, 중 및 저 수준, 완전 부재)을 갖는 환자의 비율 변화 및 상이한 혈청 알라닌 아미노전달효소(ALT) 수준을 갖는 환자의 비율 변화에 기초하여 평가하였다: 7 초과의 정상 상한치(UNL), 3 내지 7 UNL, 2 내지 3의 UNL, 1 초과 2 미만의 UNL, 1 이하의 UNL. 모두 42명의 환자가 실험에 포함되었다. 환자들은 무작위로 두개의 그룹에 배정되었다: 청구된 의약 제제를 투여받는 그룹 및 상응하게 프로토타입을 투여받는 그룹. 제제는 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26일째(총 11회 투여) 1일 1회 250mg 또는 500mg의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 근육내 투여하였다. 비교되는 제제로 치료하는 이외에, 모든 환자들은 동일한 동량의 간 보호제(포스포리브(Phospholiv))로 기본적 치료를 받았다. 치료 개시 하루전 및 치료 완료후 다음날에 환자들의 혈중 ALT 수준 및 바이러스 카피 수를 측정하였다. 치료 시작 전 양 그룹 사이의 환자 분포에, 투여받은 일일 제제 용량(250mg 또는 500mg), 성별, 나이, ALT 수준, 바이러스 부하, 질병 지속 기간 및 바이러스 게노타입("1b-게노타입" 및 "1b-게노타입이 아닌 경우")의 측면에서 통계적으로 유의적인 차이는 없었다. 연구 결과를 표 21에 나타낸다.
| 환자 그룹 | ||||
| 지수 | 청구된 의약 제제(N=20) | 프로토타입 (N=22) | ||
| 치료 전 | 치료 후 | 치료 전 | 치료 후 | |
| 높은 바이러스 부하를 갖는 환자 수(환자 수/ %) | 10 / 50.0 | 0 / 0.0 | 11 / 50.0 | 1 / 4.5 |
| 중간 바이러스 부하를 갖는 환자 수(환자 수/ %) | 5 / 25.0 | 0 /0.0 | 6 / 27.3 | 5 / 22.7 |
| 낮은 바이러스 부하를 갖는 환자 수(환자 수/ %) | 5 / 25.0 | 6 /30.0 | 5 / 22.7 | 6 / 27.3 |
| 바이러스 부하가 없는 환자 수 (환자 수/ %) | 0 / 0.0 | 14 / 70.0 | 0 / 0 | 8 / 36.4 |
| 7 UNL 초과의 ALT 수준을 갖는 환자수 (환자 수/ %) | 10 / 50.0 | 0 / 0.0 | 12 / | 0 / 0.0 |
| 3-7 UNL의 ALT 수준을 갖는 환자 수(환자 수/ %) | 8 / 40.0 | 0 / 0.0 | 8 / 36.4 | 5 / 22.7 |
| 2-3 UNL의 ALT 수준을 갖는 환자 수(환자 수/ %) | 2 / 10.0 | 2 / 10.0 | 2 / 9.1 | 10 / 45.5 |
| 1 초과 2 UNL 미만의 ALT 수준을 갖는 환자 수(환자 수/ %) | 0/ 0.0 | 4 / 20.0 | 0 / 0.0 | 5 / 22.7 |
| 1 이하의 ALT 수준을 갖는 환자 수(환자수/ %) | 0 / 0.0 | 14 / 70.0 | 0 / 0.0 | 2 / 9.1 |
| 부작용이 확인된 환자 수(주사후 발열 및/또는 알러지 반응) (환자 수/ %) | 0 / 0.0 | 4 / 18.2 | ||
* UNL - 상응하는 지수의 정상 상한치
표 21에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제가 프로토타입에 비하여 급성 바이러스성 C형 간염의 치료에 더 효과적이고, 부작용율이 낮다는 것을 보여준다.
실시예
35. (
HIV
-감염의 치료에서) 청구된 의약 제제의 항바이러스 효능
HIV-감염(2A-3B 단계)의 치료에 청구된 의약 제제를 사용하였다. HIV-감염의 진단은 HIV에 대한 항체의 존재를 확인함에 의하여, 중합효소 연쇄 반응에 의하여 확인하였다. 청구된 의약 제제 또는 프로토타입을 0.15g(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 장용 코팅 정제로 투여하였다. 환자들은 1회 4정(즉, 9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산하여 1회 복용당 0.6g)을 치료의 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23일째에 1일 1회 경구로 복용하였으며, 이어서 2.5개월 동안 3-5일마다 1회 동일하게 4정씩 복용하였다. 환자들은 무작위로 두개의 그룹에 배정되었다: 청구된 의약 제제를 투여받는 그룹 및 프로토타입을 투여받는 그룹. 총 60명의 환자(청구된 의약 제제를 투여받는 그룹에 30명, 프로토타입을 투여받는 그룹에 30명)가 치료받았다. 치료 시작 1주 전 및 코스 완료 1주 후, 환자의 혈중 바이러스 카피수를 측정하였다. 대응 그룹의 치료 효능은 혈청 ml 당 상이한 수의 바이러스 카피(1x104; 1x104 내지 3x104; 3x104 내지 1x105; 1x105 초과)를 갖는 환자의 비율 변화에 기초하여 평가하였다. 치료 개시 전, 성별, 나이, 바이러스 로드, 질병 지속 기간 및 HIV 단계의 측면에서 양 환자 그룹 간의 분포에 어떠한 통계적으로 유의적인 차이는 없었다. 연구 결과를 표 22에 나타낸다.
| 환자 그룹 | ||||
| Index | 청구된 의약 제제 (N=30) | 프로토타입 (N=30) | ||
| 치료 전 | 치료 후 | 치료 전 | 치료 후 | |
| 1x104 카피/ml 미만의 바이러스 로드를 갖는 환자 수 (명/%) | 10 / 33.3 | 22 / 73.3 | 11 / 36.6 | 14 / 46.7 |
| 1x104 내지 3x104 카피/ml의 바이러스 로드를 갖는 환자 수(명/%) | 12 / 40.0 | 4 / 13.3 | 11 / 36.6 | 9 / 30.0 |
| 3x104 내지 1x105 카피/ml의 바이러스 로드를 갖는 환자 수(명/%) | 5 / 16.7 | 3 / 10.0 | 6 / 20.0 | 5 / 16.7 |
| 1x105 카피/ml 초과의 바이러스 로드를 갖는 환자 수(명/%) | 3 / 10.0 | 1 / 3.3 | 2 / 6.7 | 2 / 6.7 |
| 부작용이 관찰된 환자 수 (주사 후 체온 상승 및/또는 알러지 반응)(명/%) | 0 / 0 | 3 / 3.3 | ||
| 치료 동안 새로운 HIV-관련 감염의 출현이 관찰된 환자 수(명/%) | 0 / 0 | 4 / 13.3 | ||
표 22에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제가 프로토타입에 비하여 HIV의 치료 및 HIV-관련 감염의 예방에 보다 효과적이고 부작용율이 낮다는 것을 보여준다.
실시예
36. (재발성 음부 포진의 치료에서) 청구된 의약 제제의 항바이러스 효능
1.5 내지 2개월의 완화 평균 기간, 1년에 6회 이상의 재발율을 갖는 재발성 음부 포진을 앓고 있는 51명의 환자(22명의 남성 및 29명의 여성, 24 내지 45세)를 실험에 포함시켰다. 치료 전, 재발 지속 기간은 8-10일이었다. 모든 환자는 신체 검사, 중합 효소 연쇄 반응(PCR)법을 사용한 비뇨생식기 및 병소 분비물의 시료에서의 헤르피스 심플렉스 바이러스 유형 1 및 2의 동정을 포함하는 기초 검사를 거쳤다. 치료를 위한 입원 전, 환자들은 성교로 전염되는 다른 질환이 없음을 검사로 확인하였다: 매독, 임질, 트리코모나스 감염증, 클라미디아 감염증, 마이코플라즈마 감염증, 비뇨생식계 칸디다 감염증. 모든 환자들은 무작위로 두개의 그룹으로 배정되었다: 청구된 의약 제제를 투여받는 제 1 그룹 및 프로토타입을 투여받는 제 2 그룹. 양 제제를 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23일째에 1일 1회 250g의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 근육 주사하였다(코스중 총 10회 투여). 치료는 다음 재발 기간의 첫번째 날로부터 시작하여, 단일 요법으로 수행되었다. 치료 코스 후, 외래 환자 클리닉 방문을 통하여 6개월 동안 환자를 추적 관찰하였다. 각 그룹의 치료 효능 기준은 다양한 지속 기간 및 재발 빈도를 갖는 환자 비율의 변화이었다. 치료 시작 전에, 양 그룹 사이의 환자 분포에 성별, 나이, 재발 빈도 및 지속 기간의 측면에서 어떠한 통계적으로 유의성 있는 차이는 없었다. 청구된 의약 제제의 항바이러스 효능의 연구 결과를 표 23에 제시한다.
| 환자 그룹 | ||||
| 지수 | 청구된 의약 제제 (N=25) | 프로토타입(N=26) | ||
| 치료 전 | 치료 후 | 치료 전 | 치료 후 | |
| 4일 동안 재발된 환자 수 | 0 / 0.0 | 11 / 44.0 | 0 / 0 | 5 / 19.2 |
| 5일 동안 재발된 환자 수 | 0 / 0.0 | 14 / 56.0 | 0 / 0 | 8 / 30.8 |
| 6일 동안 재발된 환자 수 | 4 / 16.0 | 0 / 0.0 | 5 / 19.2 | 7 / 26.9 |
| 7일 동안 재발된 환자 수 | 5 /20.0 | 0 / 0.0 | 5 /19.2 | 4 / 15.4 |
| 8일 동안 재발된 환자 수 | 7 / 28.0 | 0 / 0.0 | 7 / 26.9 | 4 / 15.4 |
| 9일 동안 재발된 환자 수 | 9 / 36.0 | 0 / 0.0 | 10 / 38.5 | 7 / 26.9 |
| 재발 없는 기간이 6-7주인 환자 수 | 5 / 20.0 | 1 / 4.0 | 6 / 23.1 | 7 / 26.9 |
| 재발 없는 기간이 7-8주인 환자 수 | 18/ 72.0 | 8 / 32.0 | 19 / 75.1 | 18 / 69.2 |
| 재발 없는 기간이 9-10 주인 환자 수 | 2 / 8.0 | 16 / 64.0 | 1 / 3.8 | 11 / 3.8 |
| 부작용이 관찰된 환자 수(주사 후 체온 상승 및/또는 알러지 반응), 절대수(퍼센트) | 1 /4.0 | 5 /15.4 | ||
* 환자 절대수를 분자에, 전체 수에 대한 비율을 분자에 기재함.
표 23에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제로 치료한 후, 재발 지속 기간이 유의적으로 감소하였고, 재발이 없는 기간이 증가되었음을 보여준다. 여기서, 프로토타입은 재발 지속 기간에 대하여 보다 낮은 영향을 보였고, 재발 빈도에는 영향이 없었다. 이외에, 청구된 의약 제제로 치료시 염증성 증상의 유의적인 감소가 측정되었고, 부작용율도 프로토타입으로 치료된 환자 그룹보다 낮았다. 따라서, 청구된 의약 제제는 재발성 음부 포진의 치료에 더 큰 항바이러스 효능을 갖는다.
청구항 37. (
구강안면
헤르피스의
국소 치료에서) 청구된 의약 제제의 항바이러스 효능
구강안면 헤르피스를 갖는 18 내지 55세의 74명의 환자(35명의 남성 및 39명의 여성)가 실험에 포함되었다. 헤르피스 감염의 진단은 전형적인 임상 증상에 기초하여 결정되었고, 면역효소법을 사용하여 환자 혈청에서 헤르피스 심플렉스 바이러스에 대한 항체 역가가 증가됨을 관찰함으로써 진단을 확인하였다. 모든 환자들은 두 개의 그룹에 무작위 배정되었다: 청구된 의약 제제를 투여받는 제 1 그룹 및 프로토타입을 투여받는 제 2 그룹. 양 제제는 5 중량%(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 리니먼트제로서 국소 적용되었다. 제제들은 헤르피스 재발 증상(가려움) 후 매번 즉시 적용하였고, 각 재발의 피부 증상(딱지)이 사라질 때까지 계속 적용하였다(1일 5회). 치료 지속 기간(통제)은 6개월이었다. 효능 기준은 구강 안면 헤르피스의 재발 지속기간, 병소 갯수의 동태, 쓰라림 기간의 동태, 가려움, 화끈거림, 부종 및 충혈의 지속기간이었다. 치료 시작전, 양 그룹의 환자 분포에 성별, 나이, 구강안면 헤르피스의 재발 빈도 및 지속기간의 측면에서 어떠한 통계적으로 유의적인 차이는 없었다. 청구된 의약 제제의 항바이러스 효능의 연구 결과를 표 24에 나타낸다.
| 지수* | 청구된 의약 제제 | 프로토타입 |
| 재발 지속 기간(평균, 일) | 15.3/7.7 | 14.4/10.2 |
| 병소 갯수, 평균 | 8.5/7.0 | 8.3/8.1 |
| 쓰라림 지속 기간, 일, 평균 | 2.2/1.1 | 1.9/1.4 |
| 가려움 및 화끈거림 지속 기간, 일, 평균 | 2.4/1.1 | 2.3/1.8 |
| 부종 지속 기간, 일, 평균 | 1.6/1.1 | 1.7/1.3 |
| 충혈 지속 기간, 일, 평균 | 1.7/1.0 | 1.7/1.5 |
*치료 전 변수를 분자에, 치료 후 변수를 분모에 기재함.
표 23에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제로 치료 후, 프로토타입으로 치료한 경우보다 재발 지속 기간이 유의적으로 보다 짧아졌고, 쓰라림, 가려움, 화끈거림, 부종 및 출혈 기간도 유의적으로 보다 짧아졌음을 보여준다. 이외에도, 재발 빈도(1년 동안의 재발 횟수) 분석시, 청구된 의약 제제로 치료된 그룹에서 (1년에 7.2회에서 6.8회로) 재발 빈도의 감소 경향이 있다. 프로토타입으로 치료받은 그룹에서는 이러한 효과가 없었다. 따라서, 청구된 의약 제제는 프로토타입보다 구강안면 헤르피스의 치료에 보다 효과적이다.
실시예
38. (감염성
단핵구증의
치료에서) 청구된 의약 제제의 항바이러스 활성
실험실적 실험(비정상적 형태가 존재하는 절대적 림프구증가증) 및 혈청학적 실험(양성 감염성 단핵구증 검사)로 확인된 질병의 전형적 임상 증상(열, 편도선염, 선병증, 비장 비대 및 간 비대, 발진)을 갖는 18 내지 24세의 44명의 환자(30명의 남성 및 14명의 여성)가 실험에 포함되었다. 환자들은 무작위로 두 개의 그룹에 배정되었다: 250mg(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 동일한 단회(=일일) 용량으로 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14일째에, 22명의 환자는 청구된 의약 제제를 투여받고, 22명의 환자는 프로토타입을 투여받았다. 치료 효능은 열, 편도선염, 선병증, 비장 비대 및 간비대 지속 기간에 기초하여 평가하였다. 양 그룹의 분포에 성별, 나이, 질병 증상의 심각성의 측면에서 차이가 없었다. 연구 결과를 표 25에 제시한다.
| 환자 그룹 | ||
| 지수 | 청구된 의약 제제 (N=22) | 프로토타입 (N=22) |
| 열 지속 기간, 평균, 일 | 5.1 | 1.9 |
| 편도선염 지속 기간, 평균, 일 | 4.0 | 7.0 |
| 선병증 지속 기간, 평균, 일 | 7.4 | 11.5 |
| 비장 비대 지속 기간, 평균, 일 | 7.0 | 14.2 |
| 간 비대 지속 기간, 평균, 일 | 5.7 | 12.2 |
| 치료에 의해 야기된 부작용이 관찰된 환자 수, 절대수(퍼센트) | 0 (0%) | 2 (9.1%) |
표에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제로 치료받은 환자 그룹에서, 프로토타입으로 치료받은 환자 그룹보다 병리학적 증상의 존재 기간이 훨씬 더 짧다는 것을 보여준다. 따라서, 청구된 의약 제제는 프로토타입보다 감염성 단핵구증의 치료에 유의적으로 높은 효능을 가지며, 부작용율도 더 낮다.
실시예
39. (화농성 질환의 치료에서) 청구된 의약 제제의
항미생물성
및 면역 조절 효능
하악면 부위 봉소염을 앓고 있는 34 내지 55세의 16명의 환자(10명의 남성 및 6명의 여성)을 실험에 포함시켰다. 환자들은 무작위로 두 그룹에 배정되었다. 양 그룹은 표준적 항박테리아 치료를 5일 동안 받고 있었다(1일 3g의 세포탁심을 4회에 나누어 근육 주사). 8명의 환자는 프로토타입을 투여받았고(그룹 1), 8명의 환자는 청구된 의약 제제를 투여받았다. 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14일째에, 600mg(0.15g의 정제 4정, 9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 동일한 단회(=일일) 용량으로 경구로 제제를 장용 코팅된 정제로서 복용하였다. 양 그룹 사이의 분포에 성별, 나이, 질병 증상의 심각성 측면에서 차이가 없었다. 연구 결과를 표 26에 제시한다.
| 지수 | 그룹 1 (프로토타입 + 세포탁심) (N=8) | 그룹 2 (청구된 의약 제제 + 세포탁심), (N=8) |
| 발열 기간, 치료 시작 후 일수, 평균 | 6 | 4 |
| 상처 세척 기간, 치료 시작 후 일수, 평균 | 8 | 4 |
| 상처 치유 기간, 치료 시작 후 일수, 평균 | 14 | 8 |
| 사용된 항생제에 대한 미생물 내성이 나타난 환자 수, 절대수(퍼센트) | 2 (25%) | 0 (0%) |
| 치료 종료시 다형핵 림프구의 포식 활성 지수, 평균 | 36 | 46 |
표에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제가 프로토타입에 비하여 훨씬 더 효과적이고, 부작용율도 더 낮으며, 감염에 의하여 야기된 면역 결핍에 대하여 보다 뚜렷한 항박테리아성 및 면역 교정(면역 조절) 작용을 가지고, 또한 미생물의 내성 균주 출현을 방지한다는 것을 보여준다.
실시예
40. (
조갑
백선의 치료에서) 청구된 의약 제제의 항진균 활성
손 및 발의 조갑 백선의 치료에 청구된 의약 제제를 사용하였다. 1.5년 이상 질명이 지속된 24세 내지 72세의 42명의 환자를 실험에 포함시켰다. 손의 말단 손상을 갖는 8명의 환자, 손의 근위부 손상을 갖는 4명의 환자, 발의 말단 조갑 백선을 갖는 21명의 환자, 백색 족부(white foot) 조갑 백선을 갖는 9명의 환자가 있었다. 환자들은 무작위로 두 그룹에 배정되었다: 청구된 의약 제제를 투여받는 그룹의 22명의 환자 및 프로토타입을 투여받는 그룹의 20명의 환자. 단일 요법으로서 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23일째에 1일 1회 250mg의 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 제제를 근육내 투여하였다. 때때로, 현저한 조갑 백선의 경우로 밝혀진 경우, 대응하는 그룹에서 추가로 청구된 의약 제제 또는 프로토타입의 리니먼트제(5 중량%, 9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)를 질병 부위에 적용하도록 처방하였다. 치료 코스의 1 내지 20일 동안 1일 2회 질병 부위에 제제를 적용하였다. 마지막 주사 후 10일째에, 치료 코스를 반복하였다. (스크랩핑한 물질의 직접적인 현미경 관찰에 기초하여) 두번째 치료 코스를 완료한 직후에 결과를 평가하였다. 양 그룹 사이의 분포에 성별, 나이, 질병 지속 기간 및 치료 요법의 측면에서 유의적인 차이는 없었다. 연구 결과를 표 27에 나타낸다.
| 환자 그룹 | ||
| 환자 | 청구된 의약 제제 (N=22) | 프로토타입 (N=20) |
| 손 말단 조갑 백선 | 4/3 (75%) | 4/2 (50%) |
| 손 근위부 조갑 백선 | 2/1 (50%) | 2/0 (0%) |
| 발 말단 조갑 백선 | 11/7 (66%) | 10/4 (40%) |
| 발의 백색 표면 조갑 백선 | 5/3 (60%) | 4/1 (25%) |
| 모든 유형의 병소 부위 | 22/14 (64%) | 20/7(35%) |
| 부작용 출현 (간헐열 및/또는 자극) | 22/1 (5%) | 20/3 (15%) |
* 서브-그룹의 환자 전체 수를 분자에, 치료된 환자의 수를 분모에 기재하였고, 괄호안에 회복 백분율을 기재함.
표에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제가 프로토타입보다 진균 손상의 치료에 보다 효과적이고, 부작용율도 낮다는 것을 보여준다. 따라서, 청구된 의약 제제는 부작용율이 낮으면서 프로토타입보다 진균 손상의 치료에 더욱 효과적이다.
실시예
41. (
류마티스성
관절염의 치료에서) 청구된 제제의
항류마티스성
및 소염 활성
류마티스성 관절염(RA)의 치료에서 청구된 제제의 항류마티스성 및 소염 활성을 연구하였다. 22세 내지 54세의 RA를 갖는 46명의 환자가 치료를 받았다. 이들의 질병 지속 기간은 12 내지 45개월이었다. 모든 환자에서, 질병의 활성기를 관찰하였다: 20명의 환자는 단계 I, 23명의 환자는 단계 II, 3명의 환자는 단계 III. 뢴트겐 등급 I의 RA가 21명의 환자에서 관찰되었고, 등급 II의 RA가 17명의 환자에서 관찰되었으며, 8명의 환자가 뢴트겐 등급 III의 RA를 가졌다. 류마티스 인자가 환자의 절반에서 측정되었다. 대부분의 환자(86.4%)가 주로 국소 삼출성 및 삼출성-증식성 변화를 갖는 염증성 류마티스 질환 형태를 가졌다. 휴약 기간(3일) 후, 모든 환자들은 두 그룹으로 무작위 배정되었다. 제 1 그룹(23명의 환자)은 각 코스 사이에 14일의 간격을 두고 4회의 치료 코스로 청구된 의약 제제를 250mg(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 단회(=일일) 용량으로 투여받았다(코스의 1, 2, 4, 6, 8일째에 1일 1회 5회의 근육 주사). 제 2 그룹(23명의 환자)은 동일한 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시) 및 주사 요법으로 프로토타입을 투여받았다. 치료 효능은 조조 강직 지속 동태, 염증 관절의 수 및 통증의 시각형 아날로그 척도(VAS)에 따른 통증 강도에 의하여 평가하였다. 청구된 의약 제제는 주관적 및 객관적 관절 염증 증상의 강도를 감소시켰다: 통증 강도, 부은 관절의 수, 적혈구 침강 속도 및 혈중 류마티스 인자 수준이 상당히 감소하였다. 프로토타입은 지칭된 변수에 대하여 낮은 영향을 미쳤다. 연구 결과를 표 28에 나타낸다.
| 그룹 | ||||
| 지수 | 청구된 의약 제제 (N=23) | 프로토타입 (N=23) | ||
| 치료 전 | 치료 후 | 치료 전 | 치료 후 | |
| 염증 관절의 수, 평균 | 4.7 | 2.7 | 4.4 | 3.5 |
| 시각형 아날로그 척도에 따른 통증 강도, 평균, cm | 9.6 | 6.1 | 9.3 | 7.7 |
| 조조 강직의 지속 시간, 평균, 시간 | 3.9 | 1.6 | 3.8 | 2.6 |
| 반응자, 절대수(퍼센트) | 10 (43.5%) | 6 (26.1%) | ||
| 부작용이 관찰된 환자 수(알러지 반응 및/또는 제제 주사후의 체온 상승), 절대수(퍼센트) | 0 (0%) | 4 (17.4%) | ||
따라서, 청구된 의약 제제는 프로토타입보다 더욱 뚜렷한 항류마티스성 및 소염 활성을 나타내고 보다 적은 부작용을 야기한다.
실시예
42. (무릎 관절
골관절증의
치료에서) 청구된 제제의 항-영양 실조성 및
소염
효능
무릎 관절 골관절증(OA)의 경우에 청구된 의약 제제가 무릎 관절의 퇴행성-영양 실조성 작용에 미치는 효능이 입증되었다. 일측면 1차(특발성) 무릎 관절 OA 또는 외상후 OA로 확진된, 단계 II(Kellgren & Lawrence grade)의 OA를 갖는 45-65세의 환자들을 시험에 포함시켰다. 모든 환자들(42명)을 두 그룹으로 무작위 배정하였다(각 그룹당 21명). 치료 시작전 2주 동안, 모든 환자는 비스테로이드성 소염 제제를 포함하여, OA 특이적 치료의 어떠한 제제도 투여받지 않았다(휴약기). 그 다음, 모든 환자를 통증 시각형 아날로그 척도(VAS) 및 무릎 관절 기능성 활성 척도 무릎 손상 및 골관절염 결과 스코어(Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score, KOOS)로 검사하였다. 양 그룹의 환자는 임상 증상 강도 변수가 유사하고 무릎 관절 OA 심각도도 유사하였다. 청구된 의약 제제 또는 프로토타입을 각각 250mg의 단회 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 코스 사이에 14일의 간격으로 두고 1, 2, 4, 6, 8일째 5회 두번의 코스로 근육내 투여하였다. 기본적 연골 보호 치료로서 콘드로이친 설페이트 제제(Structum)를 양 그룹에 1000mg의 일일 용량으로 (500mg 1정씩 1일 2회) 투여하였다. 치료 효능을 "반응자" 비율로서 평가하였다. 20 이상의 KOOS 스코어 감소 및/또는 2cm 이상의 VAS 수치 감소가 치료 종료시 관찰되면 치료 효과를 "반응성"으로 간주하였다. 연구 결과를 표 29에 나타낸다.
| 환자 그룹 | ||
| 지수 | 청구된 의약 제제 (N=21) | 프로토타입 (N=21) |
| 시각형 아날로그 척도(VAS)에 따른 "반응자", % | 90.4 | 38.1 |
| 기능성 활성 척도(KOOS)에 따른 "반응자", % | 81.0 | 23.9 |
| 양 척도에 따른 "반응자", % | 76.2 | 19.0 |
| 부작용이 나타난 환자 비율(알러지 반응, 주사후 발열), % | 0 | 14.3 |
표 29에 제시된 데이터는 프로토타입을 투여받은 그룹보다, 청구된 의약 제제로 투여받은 그룹에서 무릎 관절 염증 증상, 통증 및 운동 장애가 유의적으로 적게 발현되고, 반응자 비율이 더 높다는 것을 보여준다. 따라서, 청구된 의약 제제는 프로토타입보다 관절의 퇴행성-영양 실조성 병태의 치료에 유의적으로 보다 효과적이며, 프로토타입에서 관찰되는 것보다 부작용 빈도도 낮다.
실시예
43. (비특이적 만성 전립선염의 치료에서) 청구된 의약 제제의
소염
, 면역 교정 및
항박테리아성
효능
비특이적 만성 전립선염의 치료에 청구된 의약 제제를 사용하였다. 휴면기 및 잠복기 염증 상태에 있는 비특이적 만성 염증성 전립선염을 갖는 22 내지 64세의 60명의 남성을 실험에 포함시켰다. 진단은 박테리아 검사, 임상적 및 실험적 지수 및 초음파 검사로 확인하였다. 환자를 무작위로 두 그룹으로 배정하였다: 청구된 의약 제제를 투여받는 그룹의 32명의 환자 및 프로토타입을 투여받는 그룹의 28명의 환자. 단일 치료 요법에서 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 14, 17, 20, 23일째 1일 1회 250mg(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 용량의 좌제로서 제제를 직장 투여하였다. 치료 시작 15일 후 NIH-CPSI(the National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptoms Index)의 동태 및 박테리아뇨증을 갖는 환자 비율의 변화에 따라서 치료 효능을 평가하였다. 또한 면역학 지수를 치료의 전후에 평가하였다: 혈청 전염증 사이토카인-종양괴사인자-알파(TNF-α), 인터류킨-1-베타(IL-1-β), 인터류킨-6(IL-6) 및 소염 사이토카인-인터류킨-4(IL-4)의 수준 변화. 사이토카인 수준은 ELISA법으로 측정하였다. 또한, 말초혈 호중구의 포식 활성, 즉, 포식 작용 퍼센트 및 포식 수를 치료 전후에 측정하였다. 지수 표준화 비율에 따르면, 치료 효능은 "우수"-3배 이상의 NIH-CPSI 지수 감소, "양호"-2 내지 3배의 NIH-CPSI 지수 감소, "만족"-1.5 내지 2 배의 NIH-CPSI 지수 감소, "효과 없음"-1.5배 미만의 NIH-CPSI 지수 감소와 같이 평가하였다. 치료 시작 전 각 그룹 사이의 환자 분포에서 NIH-CPSI 지수, 성별, 나이, 뇨중 박테리아의 존재의 측면에서 통계적으로 유의적인 차이가 없었다. 연구 결과를 표 30에 나타낸다.
| 환자 그룹 | ||
| 효과/지수* | 청구된 의약 제제 (N=32) | 프로토타입 (N=28) |
| 우수, 절대값(퍼센트) | 4 (12.3) | 0 (0%) |
| 양호, 절대값(퍼센트) | 26 (81.3%) | 2 (7.1%) |
| 만족, 절대값(퍼센트) | 2 (6.3%) | 15 (53.6%) |
| 효과 없음, 절대값(퍼센트) | 0 (0%) | 11 (39.2%) |
| 뇨 세네이션(sanation), 절대값 | 23 - 28 | 8 - 22 |
| 혈청 TNF-α, pg/ml (치료 전/치료 후) | 315.4/72.1 | 325.7/156.3 |
| 혈청 IL-1-β, pg/ml (치료 전/치료 후) | 78.7/45.1 | 74.2/58.3 |
| 혈청 IL-6, pg/ml (치료 전/치료 후) | 569.9/286.4 | 578.3/368.3 |
| 혈청 IL-6, pg/ml (치료 전/치료 후) | 43.6/92.1 | 44.2/69.4 |
| 전립선 분비물에서 TNF-α, pg/ml (치료 전/치료 후) | 36.3/15.5 | 37.5/21.3 |
| 전립선 분비물에서 IL-1-β, pg/ml (치료 전/치료 후) | 13.7/6.8 | 12.9/9.1 |
| 전립선 분비물에서 IL-6, pg/ml(치료 전/치료 후) | 507.4/342.6 | 499.2/401.3 |
| 전립선 분비물에서 IL-4, pg/ml (치료 전/치료 후) | 27.4/78.5 | 29.3/69.3 |
| 식세포 작용 퍼센트, % (치료 전/치료 후) | 42.1/64.4 | 38.9/46.3 |
| 포식 수, 절대값(치료 전/치료 후) | 4.2/6.9 | 4.5/5.3 |
| 부작용, 절대값(퍼센트) | 7 (21%) | 0 (0%) |
*실험적 지수에 대하여 평균값을 기재함.
청구된 의약 제제로 치료받은 그룹에서, 임상적 지수에 대한 긍정적인 동태가 프로토타입으로 치료받은 환자 그룹보다 더욱 뚜렷하였다. 여기서, 혈중 및 전립선 분비물 모두에서 전염증성 사이토카인 수준이 감소하였고, 반대로 소염 수준은 증가하였으며, 상기 동태는 프로토타입으로 치료받은 그룹보다 청구된 제제로 치료받은 환자 그룹에서 더욱 뚜렷하였다. 청구된 의약 제제로 치료받은 그룹 중 82%의 환자에서 뇨로부터 병원균의 소멸이 기록된 반면, 프로토타입으로 치료받은 그룹에서는 단지 30%의 환자에서만 기록되었다. 따라서, 청구된 의약 제제는 프로토타입보다 더 큰 소염, 면역 교정 및 항박테리아 효능을 갖고 프로토타입보다 전립선염의 치료에 보다 효과적이며 부작용율도 적다.
실시예
44. (비-
호지킨씨
림프종의 치료에서) 청구된 의약 제제의 항종양 효능
프로토타입과 비교하여, 청구된 의약 제제를 비-호지킨씨 림프종의 복합 치료에 사용하였다. 형태학적으로 확진되고 중등의 악성 비율을 갖는 36 내지 80세의 54명을 실험에 포함시켰다. 환자들은 무작위로 두 그룹에 배정되었다: 청구된 의약 제제를 투여받는 그룹의 27명의 환자 및 프로토타입을 투여받는 그룹의 27명의 환자. 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17일째에 1일 1회 500mg(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 용량으로 제제를 근육내 투여하였다. 이외에, 양 그룹은 기본적인 유도 다중 화학요법(PChT)을 ACOP 안으로 받았다(1일째 사이클로포스판 750mg/m2 정맥 주사, 1일째 빈크리스틴 1.4mg/m2 정맥 주사, 1일째 아드리아마이신 50mg/m2 정맥주사, 코스의 1일째 내지 5일째에 매일 프레드니솔론 60mg/m2 경구 투여). PChT 코스 사이의 간격은 21일이었다. 치료는 6-8번의 화학요법 코스로 구성되었다. 이어서, 환자는 30-50 Gy의 개략의 기본 용량으로 과정에 포함된 부위의 방사선 피복을 받았다. 반응의 평가는 <<비-호지킨씨 림프종의 반응 기준의 표준화를 위한 국제 연구 그룹(International Working Group to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphoma, 1999)>>의 추천에 따라서 수행하였다. 환자 분포에 있어서 양 그룹 간에 성별, 나이, ECOG 등급에 대한 일반적 상태, 림프절외 침범을 갖는 환자 비율 및 질병의 단계의 측면에서 차이가 없었다. 연구 결과를 표 31에 제시한다.
| 환자 그룹 | ||
| 지수 (관찰된 그룹의 환자수)*: | 청구된 의약 제제 + PChT (N=27) | 프로토타입 + PChT (N=27) |
| 완전한 또는 증명되지 않은 완전한 반응 | 14 (51.9%) | 11 (40.7%) |
| 부분적 반응 | 7 (25.9%) | 5 (18.5%) |
| 안정화 | 2 (7.4%) | 5 (18.5%) |
| 진행(반응 없음) | 4 (14.8%) | 6 (22.2%) |
| 알러지 부작용 | 1 (3.7%) | 6 (22.2%) |
* 그룹의 환자 전체 수에 대한 비율을 괄호 안에 기재함.
표 31에 제시한 데이터는, 청구된 의약 제제로 치료받은 그룹에서, 프로토타입으로 치료받은 환자 그룹보다 완전한 반응을 나타낸 환자의 비율이 더 높고, 반응이 없는 환자 비율이 더 낮다는 것을 보여준다. 부작용 비율(알러지 증상)도 프로토타입으로 치료받은 그룹보다 청구된 제제로 치료받은 그룹에서 더 낮았다. 따라서, 청구된 의약 제제는 종양의 치료에서 프로토타입보다 더 효과적이며 부작용율도 더 낮다.
실시예
45. (급성 호흡기 바이러스 감염(
ARVI
) 및 독감 예방에서) 청구된 의약 제제의
예방적
항바이러스 효능
프로토타입과 비교하여 청구된 의약 제제의 예방적 효능을, 유행병 계절에 청구된 의약 제제 및 프로토타입을 각각 투여받는 그룹과 약물을 투여받지 않는 환자 그룹에서 독감 및 ARVI 환자로서 질병을 앓는 빈도로 평가하였다. 청구된 의약 제제 또는 프로토타입을 각각 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8일째에 0.15g 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 정제로서 경구투여한 다음, 72 시간의 간격을 두고 또 다른 5회 투여 용량을 투여하였다. 4 내지 6세의 아동에게는 1정을, 7 내지 11 세의 아동에게는 1 내지 2정을, 12세 이상의 아동에게는 3 또는 4정을 1일 1회 투여하였으며, 성인은 1 내지 4정을 투여하였다(즉, 예컨대, 단회 투여량은 0.5mg/kg일 수 있다). 모든 그룹에서 성별, 나이, 단회 및 코스 투여량의 측면에서의 분포는 유사하였다. 연구 결과를 표 32에 나타낸다.
| 그룹 | 개체 수 | 독감 또는 ARVI 를 앓은 환자수 | 100명에 대한 지수 | 부작용이 기록된 수 |
| 제제를 투여받지 않은 그룹(대조군) | 55 | 40 | 72.7 | -- |
| 청구된 의약 제제의 코스를 투여받은 그룹 | 60 | 11 | 18.3 | 0 |
| 프로토타입의 코스를 투여받은 그룹 | 54 | 35 | 64.8 | 4 |
표 32에 제시된 데이터는 유행병 계절에 예방적 제제를 투여받지 않은 사람들의 독감 및 ARVI 유병율이 높다는 것을 보여준다(72.7%). 프로토타입을 투여받은 그룹의 유병율은 보다 낮았다(64.3%). 청구된 의약 제제를 투여받은 그룹에서, 독감 및 ARVI의 유병율은 단지 18.3%이었다. 청구된 의약 제제를 예방 요법으로서 투여하였을 때, 비정상적인 전신 및 국소 반응이 없었고, 프로토타입을 투여받은 4명의 환자에서 체온 상승(3명) 및 두드러기(1명)이 관찰되었다. 따라서, 청구된 의약 제제는 프로토타입보다 유의적으로 더 큰 예방적 항바이러스 효능을 가지며 부작용율도 더 낮다.
실시예
46. (진균 감염의 예방에서) 청구된 의약 제제의
예방적
진균 효능
프로토타입과 비교하여 청구된 의약 제제의 예방적 항진균 효능을 연구하기 위하여,
7일 이상 집중 치료 부서에서 치료를 받고 있는 환자(총 60명)에서 실험을 수행하였다. 높은 진균 감염 발생 위험성을 갖고 임의의 하기 질환을 갖는 환자를 실험에 포함시켰다: 장관 천공, 소화관의 문합 파괴, 2차 파종성 복막염, 췌장의 외과적 수술, 췌장 괴사, 비장 적출 후 상태, (1주 이상) 지속된 인공 폐 호흡, (1주 이상) 지속된 비경구 영양 공급, 다중 기관 부전(2개 이상의 시스템의 기능 이상), 면역 저하 상태(예컨대, 지속된 코르티코스테로이드 치료). 환자들은 무작위로 두 그룹에 배정되었다: 프로토타입을 투여받는 한 그룹과 청구된 의약 제제를 투여받는 제 2 그룹. 진균 감염 발생의 기준은 하기 증상 중 임의의 것이었다: 칸디다뇨증, 칸디다 혈액의 단회 검출, 임의의 멸균 해부 영역(뇨 제외)에서 칸디다 검출, 임의의 생물학적 물질로부터 진균의 현미경 동정. 청구된 제제 또는 프로토타입을 경구로 복용하였다. 제제는 장용 코팅정으로서 또는 비경구(근육내)로 치료 코스의 1, 2, 4, 6, 8, 11일째에 1일 1회 3-10mg/kg(9-옥소아크리딘-10-아세트산 잔기로 계산시)의 용량으로 투여하였다. 환자는 어떠한 특이적 항진균제도 투여받지 않았다. 진균 감염 발생 빈도를 평가하였다. 연구 결과를 표 32에 나타낸다.
[표 32]
(진균 감염의 예방에서) 청구된 의약 제제의 예방적 항진균 효능
| 그룹 | 그룹의 환자 수 | 진균 감염이 발생된 환자 수 |
| 청구된 의약 제제의 코스를 투여받은 그룹 | 32 | 1 |
| 프로토타입을 투여받은 그룹 | 28 | 8 |
표 32에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제를 투여받은 환자 그룹에서 진균 감염 발생의 빈도가 프로토타입을 투여받은 그룹보다 낮았다는 것을 보여준다.
실시예
47. (
화농염증
과정의 예방에서) 청구된 의약 제제의
예방적
항미생물
효능
프로토타입과 비교하여 청구된 의약 제제의 예방적 항미생물 활성의 조사를, 질병의 시작후 후반기(4-6일)에 의사의 진찰을 요구하는 하악 골절 환자에서 수행하였다. 환자는 원위치 배치 및 부목 고정으로 전통적인 정형외과적 처치를 받았다. 환자는 무작위로 두 그룹에 배정되었다. 한 그룹에는 청구된 의약 제제를 입원 직후에 투여하였고, 다른 한 그룹에는 프로토타입을 동일 용량으로 투여하였다: 체중 kg 당 8mg(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시) 일시 정맥 투여. 환자는 특이적 항미생물 제제를 투여받지 않았다. 수술후, (치은염 및 골수염을 포함하여) 화농성 합병증 발생 빈도를 관찰하였다. 연구 결과를 표 33에 나타낸다.
| 그룹 | 그룹의 환자 수 | 미생물성(화농성) 감염이 발생된 환자수 |
| 청구된 의약 제제의 코스를 투여받은 그룹 | 14 | 4 |
| 프로토타입의 코스를 투여받은 그룹 | 15 | 8 |
표 33에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제를 투여받은 환자 그룹에서의 미생물 감염 발생 빈도가 프로토타입을 투여받은 그룹보다 유의적으로 낮다는 것을 보여준다.
실시예
48. (
요충증에서
) 청구된 의약 제제의 의약적
예방적
항기생충
효능
셀로판 조각으로 항문 주위를 스크랩하여 M.C. 홀법(M.C. Hall method)를 사용하여 현미경적으로 검출된, 현미경 검사하여 엔테로바이우스(옥시유리스) 버미츌라리스(Enterobius(Oxyuris) vermicularis)의 알을 검출 및 동정한 요충증을 갖는 42명의 아동(7세 내지 13세)을 실험에 포함시켰다. 1일 간격을 두고 3회 물질을 수집하고 검사하였다. 감염된 아동들 중 10 사례에서 항문 주위 가려움(5명), 항문 주위 라인의 충혈(1명), 오심(1명)과 같은 임상 증상이 확인되었다. 12명의 아동에서, 침입이 바람직하지 않은 배경(요충증의 난치 코스, 불량한 산과-부인과적 병력, 중추신경계의 주산기 침범(perinatal affections), 빈번한 급성 호흡기 질환)에서 진행되고 있었다. 환자들은 단일 침입을 갖는 44명으로부터 무작위 샘플링에 의하여 두 그룹으로 배정되었다: 제 1 그룹(20명-11명의 소년 및 9명의 소녀)은 청구된 의약 제제를 장용코팅정으로서 0.15g(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 용량으로 아침식사 1시간 후 1회 복용하였고, 정제는 씹지 않고 삼켰다. 일일 용량(=단회 용량)은 7세 내지 10세의 아동에서 0.3g(=2정), 10세 초과의 아동에서 0.6g(=4정)이었다(즉, 예컨대, 체중 10kg에서 단회 용량은 30mg/kg이하였다). 제 2 그룹(22명-10명의 소년 및 12명의 소녀)은 프로토타입을 장용코팅정으로서 0.15g(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)의 용량으로 아침식사 1시간 후 1회 복용하였고, 정제는 씹지 않고 삼켰다. 일일 용량(=단회 용량)은 7세 내지 10세의 아동에서 0.3g(=2정), 10세 초과의 아동에서 0.6g(=4정)이었다. 아동의 분포에, 나이, 성별, 복합된 병력의 측면에서 차이가 없었다. 수행된 치료 효능은 1-2일의 간격을 두고 치료 코스후 8-14번째날(초기 치료 효과), 16-21번째날(후기 치료 효과) 및 50-57번째 날(장기 치료 효과)에 A. 데이비스 방법(Davis A. Drug Treatment in Intestinal Helminthiasis, WHO, 1973)을 사용하여 기생충 알의 존재에 대한 대변의 9개의 대조 검사로 입증되었다. 치료의 역학적(예방적) 효과는 회복된 아동의 수로부터 새로이 감염된 비율로서 결정된 재침입 빈도(반복된 전염)로 입증되었다. 연구 결과는 표 34에 제시한다.
| 아동 그룹 | 엔테로바이우스(옥시유리스) 버미큘라리스 알의 부재* | 신규 감염 비율 | ||
| 분석 실행 기간 | 8-14일째 (초기 치료 효과) | 16-21일째 (후기 치료 효과) | 50-57일째 (장기 치료 효과) | |
| 청구된 의약 제제 (N=20) | 20/100% | 20/100% | 17/85% | 11/65% |
| 프로토타입 (N = 22) | 14/64% | 17/77% | 10/45% | 4/40% |
* 환자의 절대수를 분자에, 그룹의 전체수에 대한 비율을 분모에 기재함.
표 34에 제시된 데이터는 청구된 의약 제제가 기생충 침입 치료 및 기생충의 재침입 예방 모두에 프로토타입보다 더 큰 항기생충 효과를 갖는다는 점을 보여준다.
실시예
49. 화학요법에 의하여 야기된 혈액학적 및 다른 유형의 독성 예방에
있어서 청구된 의약 제제의 임상적 효능
단계 IIIb-IVb의 비-소세포 폐암(T2N1M0-T3N2M1)으로 확진된 62명의 환자(34명의 남성 및 28명의 여성)를 실험에 추가하였다. 모든 환자는 무작위적으로 세 개의 그룹으로 배정되었다: 이전의 다중 화학요법(PChT)의 코스 동안 함께 청구된 의약 제제를 투여받는 제 1 그룹(21명); 이전의 다중 화학요법(PChT)의 코스 동안 함께 프로토타입을 투여받는 제 2 그룹(21명); 및 PChT만을 투여받는 제 3 그룹(20명). PChT 코스는 하기 요법에 따라서 수행하였다: 코스의 4일째에 80mg/m2의 용량의 시스플라틴 정맥 주사, 1일 내지 3일째에 100mg/m2 용량의 에토포시드 정맥 주사, 코스의 5일째에 300mg/m2 용량의 니트룰린 투여. 모든 환자는 PChT 코스를 3회 투여받았다. (각각 청구된 의약 제제 및 프로토타입) 양 제제의 투여는 다음 PChT 코스의 시작일 7일 전에 시작하였고; PChT 코스 완료시까지 체중 kg 당 10mg의 일일 용량으로 2일에 1회 정맥 일시 주사에 의하여 1일 1회 제제를 투여하였다.
PChT에 의하여 야기되는 혈액학적 및 다른 유형의 독성에 대한 청구된 의약 제제의 예방적 효능의 비교 평가는 PChT의 기록된 독성을 갖는 각 그룹의 환자 비율의 분석에 기초하여 수행하였다. 독성율은 WHO의 독성 기준에 따라서 판단하였다. 환자 그룹은 성별, 나이, 질병 단계, 과정 유병율(process morbidity), 카노프스키 인덱스(Karnofsky index) 및 ECOG 인덱스에 있어서 유사하였다. 연구 결과를 표 35에 나타낸다.
| WHO 독성 척도에 따른 독성 I-IV 단계의 환자 수* | |||
| 독성 유형 | 그룹 1, PChT + 청구된 의약 제제 (N = 21) | 그룹 2, PChT + 프로토타입 (N = 21) | 그룹 3, PChT (N = 20) |
| 빈혈 | 6 (28.6%) | 8 (38.1%) | 10 (50.0%) |
| 백혈구감소증 | 7 (33.3%) | 10 (47.6%) | 13 (65.0%) |
| 호중구감소증 | 5 (23.8%) | 10 (47.6%) | 12 (60.0%) |
| 혈소판감소증 | 3 (14.3%) | 4 (19.0%) | 5 (25.0%) |
| 오심/구토 | 3 (14.3%) | 8 (38.1%) | 14 (70.0%) |
| 설사 | - | 1 (4.8%) | - |
| 신장독성 | 1 (4.8%) | 3 (14.3%) | 5 (25.0%) |
| 신경독성 | 1 (4.8%) | 2 (9.5%) | 3 (15.0%) |
*그룹의 절대수(괄호 안은 퍼센트)
표 35에 제시된 데이터는 수행된 PChT의 주된 독성 유형이 혈액학적 독성이었음을 보여준다. 호중구감소증은 제 1 그룹에서 23.8%, 제 2 그룹에서 47.6% 및 제 3 그룹에서 60.0%가 나타났다. 신장 독성은 제 1 그룹에서 4.8%, 제 2 그룹에서 14.3% 및 제 3 그룹에서 25.0%가 나타났다. 동일한 규칙성이 PChT 신경 독성의 예방에서 확인되었다. 청구된 의약 제제는 (보다 큰 정도로) 혈액학적 독성 및 (보다 작은 정도로) 다른 유형의 독성 발현을 효과적으로 방지하였다. 프로토타입은 이러한 독성의 예방에 대한 능력이 유의적으로 보다 낮았다. 따라서, 청구된 의약 제제는 악성 종양의 화학 요법에 의하여 야기되는 혈액학적 및 다른 유형의 독성 예방에 있어서 프로토타입보다 유의적으로 보다 큰 임상적 효능을 갖는다.
실시예
50. 방사선 치료 합병증의 예방 및 치료에서 청구된 의약 제제의 임상적 효능
단계 Ib-II의 자궁체부암을 앓고 있는 46명의 여성 환자가 방사선 치료 합병증의 예방 및 치료에 있어서의 청구된 의약 제제의 효능 연구에 포함되었다. 모든 환자는 두 개의 동등한 그룹으로 무작위 배정되었다.
수술 1주 전, 한 그룹(치료군)에는 (수술 1주 전으로부터)1, 2, 4, 6일째에, 그 후 수술후 1, 2, 4, 6일째에 250mg 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시)으로 청구된 의약 제제를 근육내 투여하였다. 다른 그룹(대조군)에는 프로토타입을 동일 용량(9-옥소아크리딘-10-아세트산으로 계산시), 동일 요법 및 동일 투여 경로로 투여하였다. 모든 환자들에서, 질의 잔여물까지 12Gy의 단회 용량으로 6MeV 고속 전자 빔 수술중 피복을 이용하여 부속기와 함께 자궁의 집중적 적출이 수행되었다. 이러한 과정은 요도 방광 및 직장을 보호적 은폐와 함께 수행되었다. 수술후 기간 동안 모든 환자는 용량 분획의 표준 요법으로 감마-치료를 받았다: 단회 병소 용량은 2.0 Gy, 1주에 5 분획이고, 개략의 병소 용량은 자궁 주위 조직까지 44-46 Gy이었다. 12 Gy의 수술중 피복 및 수술 후 치료 중단 기간을 고려하여, 개략의 코스 용량은 동일-효과(iso-effect)로서 62Gy이었다. 청구된 의약 제제의 예방적 효능을 방광염 및 직장염과 같은 초기 방사선 반응의 발현 빈도에 의하여 평가하였고, 의약적 효능을 이러한 합병증의 완화에 의하여 평가하였다. 질병 단계, 나이, 질병 기간의 측면에서 양 그룹의 환자 분포는 유사하였다. 치료군에서, 방사선 직장염(rectitis) 및 항문염(proctitis)의 빈도는 13.0% 및 17.4%이었으며, 상응하게, 대조군에서는 43.5% 및 52.2%이었다. 청구된 의약 제제를 투여받는 그룹의 환자에서 대조군의 환자보다 방사선 직장염 및 방광염 (공통) 증상 완화의 평균 기간은 1.5 배 더 짧았다. 따라서, 청구된 의약 제제는 방사선 치료로 인하여 야기되는 합병증의 치료 및 예방 모두에 높은 효능을 보이고, 청구된 의약 제제의 이러한 특성은 프로토타입보다 더욱 뚜렷하다.
Claims (27)
- 화학식 (I)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올 및 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 염:
상기 식에서, A+는 하기 화학식 (II)와 같다.
상기 식에서, R은 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서, 면역 조절, 면역 교정, 항기생충, 항경화, 항바이러스, 항-클라미디아를 포함하는 항박테리아, 항진균, 소염, 항종양, 방사선 방호성 및 스트레스 방어성 활성을 포함하는 군으로부터 선택된 활성을 보유하는 염.
- 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 염:N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-D-갈락티톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-D-갈락티톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-D-갈락티톨-1-일)-N- 부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-D-만니톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-D-만니톨-1-일)-N- 프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-D- 만니톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-L-글루시톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-L-갈락티톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-L-갈락티톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-L-갈락티톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-L-만니톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트;N-(1-데옥시-L-만니톨-1-일)-N-프로필 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트; N-(1-데옥시-L-만니톨-1-일)-N-부틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트.
- 유효량의 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 의약 제제로서, 상기 활성 성분이 제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 (I)의 염 및/또는 상기 화학식 (I)의 염 또는 하기 화학식 (III)의 9-옥소아크리딘-10-아세트산과 하나 이상의 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 혼합물을 포함하는 의약 제제.
[화학식 II]
상기 식에서, R은 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제 4 항에 있어서, 상기 의약 제제가 면역 조절, 면역 교정, 항기생충, 항경화, 항바이러스, 항-클라미디아를 포함하는 항박테리아, 항진균, 소염, 항종양, 방사선 방호성 및 스트레스 방어성 효과를 포함하는 군으로부터 선택된 활성을 보유 하는 의약 제제.
- 제 4 항에 있어서, 화학식 (III)의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 하나 이상의 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올을, 혼합물에서 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올에 대한 9-옥소아크리딘-10-아세트산의 비율을 1.2:1 내지 1:1.1로 하여 혼합함으로써 수득되는 의약 제제.
- 제 4 항에 있어서, 화학식 (I)의 염과 하나 이상의 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올을, 혼합물에서 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올에 대한 화학식 (I)의 염의 비율을 220:1 내지 1:1:1.1로 하여 혼합함으로써 수득되는 의약 제제.
- 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구용으로 적합한 제형인 의약 제제.
- 제 8 항에 있어서, 화학식 (I)의 염, 또는 화학식 (III)의 9-옥소아크리딘-10-아세트산 또는 화학식 (I)의 염과 하나 이상의 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 혼합물을 9.0 내지 28.0 중량% 포함하고, 잔부가 주사용수인 의약 제제.
- 제 8 항에 있어서, 1.2:1 내지 1:1.1의 성분 중량비로 9-옥소아크리딘-10-아 세트산 및 1-데옥시-1-N-(에틸아미노)-D-글루시톨의 혼합물을 9.0 내지 28.0 중량% 포함하고, 잔부가 주사용수인 의약 제제.
- 제 8 항에 있어서, 상대적으로 220:1 내지 5.5:1의 중량비로 N-(1-데옥시-D-글루시톨-1-일)-N-에틸 암모늄 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 및 1-데옥시-1-N-(에틸아미노)-D-글루시톨의 혼합물을 9.0 내지 28.0 중량% 포함하고, 잔부가 주사용수인 의약 제제.
- 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용으로 적합한 제형인 의약 제제.
- 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 또는 이의 잔기에 기초하여 계산시, 체중 kg 당 0.5 내지 20mg, 바람직하게는 3 내지 10mg의 상기 의약 제제를 제공하는 단회 투여 제형인 의약 제제.
- 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 적용에 적합한 제형인 의약 제제.
- 인간의 질병 및 병리적 상태의 치료 및 예방을 위한, 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 염, 및/또는 제 4 항에 정의된 바와 같은, 화학식 (III)의 9-옥소아크리 딘-10-아세트산 또는 화학식 (I)의 염과 하나 이상의 화학식 (II)의 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구체, 또는 이들을 포함하는 약학 제제의 용도.
- 제 15 항에 있어서, 예컨대, 비제한적으로 하기 사항을 포함하는 면역 상태 변화와 관련되거나 이에 수반되는 질병 및/또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 용도: HIV-감염; 뇌수막염 및 뇌염을 포함하는 신경감염; 치명적 간염 A 또는 B 및/또는 C 및/또는 D; 헤르페스 및/또는 사이토메갈로바이러스 감염; 감염성 단핵세포증; 외상, 바이러스 및/또는 박테리아 및/또는 진균 감염 및/또는 기생충 감염과 관련된 2차적 면역 결핍을 포함하는 면역 결핍; 기생충 침입; 클라미디아 감염을 포함하는 박테리아 감염; 류마티스성 관절염을 포함하는 전신성 류마티스성 및 결합 조직 질환; 2차 및 1차 골관절증을 포함하는 관절의 퇴행성 염증 질환; 전립선염; 악성 종양 질환; 세포분열 억제치료 및/또는 방사선 노출에 의하여 야기되는 병리학적 질환.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 제 4 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 의약 제제의 사용을 포함하는, 면역 상태 변화와 관련되거나 이에 수반되는 질병 및/또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 상태가 비제한적으로 하기 사항을 포함하는 군으로 부터 선택된 예방 또는 치료 방법: HIV-감염; 뇌수막염 및 뇌염을 포함하는 신경감염; 치명적 간염 A 또는 B 및/또는 C 및/또는 D; 헤르페스 및/또는 사이토메갈로바이러스 감염; 감염성 단핵세포증; 외상, 바이러스 및/또는 박테리아 및/또는 진균 감염 및/또는 기생충 감염과 관련된 2차적 면역 결핍을 포함하는 면역 결핍; 기생충 침입; 클라미디아 감염을 포함하는 박테리아 감염; 류마티스성 관절염을 포함하는 전신성 류마티스성 및 결합 조직 질환; 2차 및 1차 골관절증을 포함하는 관절의 퇴행성 염증 질환; 전립선염; 악성 종양 질환; 세포분열 억제치료 및/또는 방사선 노출에 의하여 야기되는 병리학적 질환.
- 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 3 항의 화합물 및/또는 제 4 항 내지 제 14 항의 의약 제제가 인간의 질병 및 병리적 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 의약 제제가 1일 1회 투여되는 것인, 인간의 질병 및/또는 상태의 치료 및 예방 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 의약 제제가 9-옥소아크리딘-10-일아세테이트 또는 이의 잔기로서 계산시, 3 내지 10mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 인간의 질병 및/또는 상태의 치료 및 예방 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 의약 제제가 치료 요법으로서 투여되는 것인, 인간의 질병 및/또는 상태의 치료 및 예방 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 의약 제제가 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 및 29일째에 5 내지 12회 투여를 포함하는 치료 코스로서 비경구적으로 투여되는, 인간의 질병 및/또는 상태의 치료 및 예방 방법.
- 제 22 항에 있어서, 상기 치료 코스가 반복되는 것인, 인간의 질병 및/또는 상태의 치료 및 예방 방법.
- 제 24 항에 있어서, 상기 치료 코스가 10 내지 14일의 간격을 두고 반복되는 것인, 인간의 질병 및/또는 상태의 치료 및 예방 방법.
- 제 24 항에 있어서, 상기 치료 코스가 2회 이상 반복되는 것인, 인간의 질병 및/또는 상태의 치료 및 예방 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 의약 제제가 단일 치료제로서, 및 복합 및/또는 조합 치료의 구성요소로서 사용되는 것인, 인간의 질병 및/또는 상태의 치료 및 예방 방법.
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