JPH06511008A - ヒト免疫不全ウイルス感染の治療方法 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルス感染の治療方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ヒト免疫不全ウィルス感染の治療方法 発明の背景 本出願は、１９９１年９月３０日出願の米国特許出願第０７／７６７．８０２号 の一部継続出願である。
発明の技術分野 本発明は、ヒト免疫不全ウィルス感染、この感染によって引き起こされるエイズ やエイズ関連症候群（ＡＲＣ）等の病気、及びリンパ節障害等のヒト免疫不全ウ ィルス（ＨＩＶ）に関連して発現する症状を治療する方法に関し、ジスルフィド 結合による混合ジスルフィド交換を受け得る化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｃａｐ ａｂｌｅ　ｏｒｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　ａ　ｒｍＩｘｅｄ　ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ 　ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｗｉｔｈ　ａ　ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ　ｂｏｎｄ　）　唐■ ■■■ 上許容される塩、またはそのプロドラッグをＨＩＶ感染した患者に投与すること によって治療を行うものである。
背景技術の説明 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、エイズ）やエイズ関連症候群（ＡＲＣ）は、 ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）の感染によるものである。ＨＩＶ感染とその 結果として生じる日和見感染の数は増加し続けており、エイズ、ＡＲＣ及びリン パ節障害の効果的な治療法が必要とされている。現在の疫学的データによれば、 ＨＩＶに感染した者の９０％以上が１０年以内にエイズになる。よって、既に感 染した者の数は、近い将来においてエイズ患者の数の増加へ続くことを意味する ことになる。
エイズとＡＲＣの治療のためにＡ　Ｚ　Ｔ　（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）が認可さ れた。しかし、満足のいく結果は得られていない。特に、ＡＺＴ治療は、貧血等 の重大な副作用を引き起こすことが知られている。また、ＡＺＴを用いた治療に 耐性を育するＨＩＶ−１株も存在する。
（１０）、１５３１〜１５３４頁、１９８６年）。　しかし、ペニシラミンの毒 性のために治療が複雑である。
このように、ＨＩＶ感染とエイズ、ＡＲＣ及びリンパ節障害の効果的な治療の必 要性は現在もまだ残されている。
発明の要約 従って、本発明の目的の１つは、ＨＩＶ感染を治療するための新規な方法を提供 することである。
本発明の他の目的は、エイズを治療するための方法を提供することである。
本発明の他の目的は、ＡＲＣを治療するための新規な方法を提供することである 。
本発明の他の目的は、リンパ節障害を治療するための新規な方法を提供すること である。
本発明の発明者は、ヒト免疫不全ウィルス感染とエイズ、ＡＲＣ及びリンパ節障 害等の病気は、ジスルフィド結合による混合ジスルフィド交換を受け得る化合物 、その製薬上許容される塩、またはそのプロドラッグを、治療を必要とする患者 に対して有効量投与することによって治療できることを発見し、上記の目的及び 以下の詳細な説明によって明らかにされる他の目的を達成した。
本発明の好ましい実施例の詳細な説明 従って、本発明は、ジスルフィド結合による混合ジスルフィド交換を受け得る化 合物、その製薬上許容される塩、またはそのプロドラッグをＨＩＶ感染した患者 に投与することによって、ヒト免疫不全ウィルス感染、この感染によって引き起 こされるエイズやエイズ関連症候群（ＡＲＣ）等の病気、及びリンパ節障害等の ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）に関連して発現する症状を治療する方法を提 供するものである。その様な化合物の例としては、システアミン、シスタミン、 フォスフオシステアミン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルシステアミン、パンテティン、パ ンテチン、ＷＲ２７２１，コエンザイムＡ１メルカプトエチルグルコンアミド、 チオコリン、ジチオスレイトール（ＤＤＴ）　、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ ）、アミノプロパンチオール、アミノブタンチオール、アミノペンタンチオール 、及びこれらの関連化合物が挙げられる。
“ジスルフィド結合による混合ジスルフィド交換を受け得る化合物”とは、生理 学的条件下において下記の反応に関与する化合物を意味する。
Ｒ−３−３−Ｒ＋　Ｒ’−５−Ｘ　→Ｒ−３−Ｓ−Ｒ’　＋　Ｈ−３−Ｒ本方法 で利用される化合物は−８−Ｘ基を含むことを特徴とし、これにおいて、Ｘは、 −Ｈ，または−ｐ　（＝０）　（０）１）　２等の体内で−Ｈに容易に置換され る基である。
以下、この様な化合物を総称して本方法化合物と呼ぶ。
システアミンは公知の化合物で、下記式によって表される。
Ｈ３ＣＨｓＣＨｔＮ）！ｔ １１７３頁、１９４０年に記載されているように、２−メルカプトチアゾ１ルを 経由して、または、ウェンヵー、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソ ＳＯＣ，ユヨ第６２巻、１１７３頁、１９４０年、及びシャーリー、有機中間物 質の調製（Ｐｒｅ　ａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｉｎｔｅｒ＋ａｅ ｄｉａＬｅｓ）　、ウィリー、ニューヨーク。
１８９頁、１９５１年に記載されているように、エチレンイミンを経由して調製 １二す沙二！ノ二２」三ｊリクづ５グジ萱−Ｃウー辷りと遼匝虹包旺組Ｖ妊第９ ６巻、１０４３〜１０４４頁、１９８０年、トーエンら、オーファンドラ−／グ ズ・アンド・オーファン・ディジージズ・臨床の実際とパブリックポリシ（Ｏｒ 　ｈａｎ　Ｄｒｕ　ｓ　ａｎｄ　Ｏｒ　ｈａｎ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ：　Ｃｌ１ｎ ｉｃａｌ　Ｒｅａｌｉｔｉｅｓ　ａｎｄ　Ｐｕｂｌｉメ@Ｐｏ１４ｃ　）　。
アラン・アール・リス、ニューヨーク、１２５〜１３１頁、１９８３年、トー工 乞ら・ヱ：ｊシつ４旦乏１！ヱυ」炙区３５夕わら到匹同７２［七二ＬＡ以囲阻 ｒａｔｉｖ虹Ａ　ｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅ ｌｏ　ｗｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｒ　ｈａｎ　Ｄｒｕ　ｓ　）、アラン１アールユ杜ヒ ！エニゴエユηび二ｉ些蓋亙二旦屁四腹酊Ｊ」劇可世唄ｑ明鎚其りと、第２６０ 巻、４７９１〜４７９８頁、１９８５年、カールラ、二工ゴレｌしぽヱ４ｉザ亙 」ゴニ〃シ上＞　（Ｎｅｗ町山睡及す紅厘Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　）　、第３１６巻 、９７１〜９７７頁、１９８７年、及び、ステリンら。
小児科研究（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、第２３巻、６１６〜 ６２０頁、１９８８年。
システアミンはヒトに対しての使用において安全であり、又重大な副作用を引き 起こすこともない。
また、シスタミンも公知の化合物で、下記式によって表される。
（ＨｌＮＣＨＩＣＨＩ）ｔｓ＊ 年。
フォスフオシステアミンは、システアミンのフォスフォロチオエステルであり、 下記の構造を有する。
フォスフ中システアミンも腎障害シスチン蓄積症の治療に有用であることが知立 二二二と丘乞ム存ジ１υすＵけ口」１」ビ！１：ｌユ勉店ユい１Ｎ、　Ｎ−ジメ チルシステアミンは下記の構造を有する。
（ＣＨＩ）ヨＮＣＨｔＣＨｔＳＨ 工−ルリンヒ腹水腫瘍（１！ｈｒｌｉｃｈ　ａｓｃｉｔｅｓ　ｔｕｍｏｒ　）の 糖質代謝に対するＮ、　Ｎ−ツメチルシステアミンの影響が、グラセラティーら 、ジャーナル・オン・メディカルケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　 ）　、第１０巻、１１７０−１１７２頁、１９６７年に記載されており、この文 献を参照文献として本出願明細書の一部とする。
パンテティンは下記構造の化合物である。
バンテセインの合成は、米国特許第２．７４４．１１９号及び１９５３年、スネ ルら、Ｌヱヱ亙−玉Ｚ二工旦旦２ユＡ框帥列、勤ユゆＬΣ、第３巻、９１８頁、 １９５７年に記載されている。これらの両文献は参照文献として本出願明細書の 一部とする。
パンテチンは、パンテティンのジスルフィドダイマーであり、パンテティンの献 を参照文献として本出願明細書の一部とする）。
ＷＲ２７２１は、下記の構造を有する。
）ＩＪ（ＣＨｔ）　ＪＨ（ＣＨｚ）　＊５Ｐ（＝０）　（ＯＨ）　ｔＷＲ２７２ １の合成と活性については、米国特許第３．８９２，８２４号に記載されており 、この文献は参照文献として本出願明細書の一部とする。ムチン粘度を低減させ るためにＷＲ２７２１を使用することは、カナダ特許第１．１５７，７７４号に 記載されており、この文献を参照文献として本出願明細書の一部とする。
コエンザイムＡは下記式で表される化合物である。
ストレブトマイセスフラディエ（ＳＬｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｆｒａｄｉａｅ） からのコエンザイムへの分離については、カブランら、ジャーナル・オン・バイ オロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　）　、第１７４巻、 ３７頁、１９４８年に記載され、精製については、デ・ブリーズら、ジャーナル ・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティー　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　 Ｓｏｃ、）、第７２巻、４８３８頁、１９５０年に記載されており、これらの両 文献を参照文献として本出願明細書の一部とする。コエンザイムＡの特性につい ては、ジエーニクら、酵素（Ｅｎｘｙｍｅｓ　）　、第３巻、ボイヤーら編、ア カデミツク・プレス、ニューヨーク、第２版、３〜１０３頁。
１９６０年において検討されており、この文献を参照文献として本出願明細書の 一部とする。
メルカブトエチルグルコノアミトは、下記の構造を有する。
チオコリンは、下記式によって表されるカチオンである。
（ＣＨｓ）ｓＮｃＨ＊ｃＴｏｓＨ チオコリンは、塩酸塩、クエン酸塩、二水素クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩 、硫酸塩、酒石酸塩等の様な塩の形で投与される。
ジチオスレイトール（スレオ−１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール ）は、）ＩＳＣＨｉＣＨ（０）Ｉ）Ｃ）Ｉ（ＯＨ）Ｃ）ＩｚＳＨで表される構造 を有し、ジチオエリスリトール（エリスロー１．　４−ジメルカプト−２，３− ブタンジオール）は、Ｈ５ＣＨＩＣＨ（ＯＨ）Ｃ８（ＯＨ）ＣＨｔＳＨで表され る構造を有する。これらの両化合物は公知であり、市販されている。
アミノプロパンチオール、アミノブタンチオール、及びアミノペンタンチオール は、下記の構造を有する。
Ｈ＊ＮＣＨｔＣＨｔＣＨｔＳＨ １（ｔＮＣ）ｌｔｃｌ（ｔｃ）ｌｔｃ）Ｉｔｓ）ｌＨＪＣＨ２ＣＨｆＣＨｔＣＨ ｚＣＨ！ＳＨＥ、　Ｃｏ１１内でのこれらの化合物の放射線保護特性は、スワー ツら、放射線研究（Ｒａｄｉａｔ、　Ｒｅｓ、）　、第４５巻、５４２〜５５６ 頁、１９７１年に記載されており、この文献を参照文献として本出願明細書の一 部とする。
本方法において使用される好ましい関連化合物には下記のものが含まれる。
Ｚ　＝ＭｅＯ，八ｃＮＨ ＯＨ，ＣＮ Ｃ１゜ Ｎｏ、、ＣＰ。
）ＩＪＣｌｂＣ）１（０１１）Ｃ）１（０）１）Ｃ）Ｉｔｓ）Ｉ　（）Ｉ＋ＮＣ ＨｔＣＨ（ＤＨ）ＣＨ（ＤＨ）ＣＨｔ　Ｓ＋ｒ−ａに１．２．　３．　４ （ＣＨｔ）ｓＮｃＨｔ（Ｃ）Ｉｔ）−３Ｈ（（Ｃ）Ｉｓ）ｓＮｃＨｔ（ＣＨｔ） −−３＋「及び第一級アミン基を含有する化合物のＮ−アセチル誘導体であり、 イオンが正の電荷を帯びているものは、アニオンと共に酢酸塩、酒石酸塩、トリ フルオロ酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスル フォン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などのような塩、及び、塩化物などのよ うな／％ロゲン化物を形成する。
本発明は、ＨＩＶ感染及びエイズ、ＡＲＣ，及びリン／（節障害等の病気を治療 するための方法に関し、その方法は、システアミン、シスタミン、フォスフオシ ステアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルシステアミン、パンテティン、）（ンテチン、Ｗ Ｒ２７２１、コエンザイムＡ１メルカプトエチルグルコンアミド、チオコリン、 ジチオスレイトール（ＤＤＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）　、アミノプ ロ／（ンチオール、アミノブタンチオール、アミノペンタンチオール、及びこれ らの関連化合物、その製薬上許容される塩を、必要とする患者に有効量投与する ことよりなるか、又はその投与を特徴とするものである。
システアミンまたはその製薬上許容される塩の投与量は、患者の体の大きさと症 状によって変化し、小児に対１．ての適切な日量は、体表面積１平方メートル当 たり遊離体として１〜３ｇであり、１日４回に分けて投与する。とりわけ体表面 積１平方メートル当たり１．　５〜２．５ｇを１日４回に分けて投与することが 好ましく、体表面積１平方メートル当たり１．９５ｇを１日４回に分けて投与す ることが最も好ましい。成人に対しては、システアミン遊離体ｑ６°を日量１〜 ５ｇ投与することが好ましく、１５〜２．５ｇがより好ましく、約２ｇが最も好 ましい。製薬上許容される塩の場合、システアミンとその塩の相対分子量を考慮 −ンステアミンで換算して同し分子量が投与されるように、投与量を調整する必 要がある。
シスタミンの場合、その好ましい投与量、より好ましい投与量、及び最も好まし い投与量は、システアミンのこれらの量に対応している。他のチオール化合物の 場合、その好ましい投与量、より好ましい投与量、及び最も好ましい投与量は、 上記した量のシステアミンの投与によって誘導されるーＳＨと等価に対応する数 だけ投与されるように選ばれる。この時、システアミンと投与すべき他の化合物 との相対分子量だけでなく、化合物内のチオール基の数が考慮される。ジスルフ ィドの投与量は、質量に関していえば、対応するチオールと同じになるである。
本方法化合物またはその製薬上許容される塩は、本発明に従い、静脈内投与、非 経口投与、または経口投与によって投与するのが適当である。経口投与が好まし い。本方法化合物またはその製薬上許容される塩は、薬剤組成物等、慣用の任意 の形態で投与する。適切な薬剤組成物は、本方法の化合物またはその製薬上許容 される塩に加え、水、澱粉、砂糖等の製薬上許容される担体を含有するものであ る。また、薬剤組成物は香味剤を含有していてもよく、溶液、錠剤、丸薬、カプ セル等の形態をとることができる。薬剤組成物の全重量に対する本方法化合物ま たはその製薬上許容される塩の重量の割合は、勿論変化するが、ｌ：ｌ〜１：５ ０００の範囲内であることが適当である。
本方法は、ＡＺＴ、ＤＤＩまたは他のエイズ治療薬の投与も受けている患者に対 して本方法化合物またはその製薬上許容される塩を投与する実施態様をも包含す るものであることに注意すべきである。本方法にかかる１つまたは複数の化合物 とＡＺＴまたはＤＤＩとを、本方法化合物とＡＺＴまたはＤＤＩとの両方を含有 する単一の組成物として患者に投与してもよい。また、本方法にかかる１つまた は複数の化合物とＡＺＴまたはＤＤＩとを別々に投与してもよい。さらに、本方 法は、本方法にかかる化合物またはその製薬上許容される塩を使用することなく 、ＡＺＴまたはＤＤＩだけを所定時間、所定日数、または所定の週にわたって投 与し、そのＡＺＴまたはＤＤＩによる治療の前、または後に、本方法にかかる化 合物またはその製薬上許容される塩を、それ単独で、またはＡＺＴまたはＤＤＩ を併用して投与する実施態様を包含するものである。
他の実施態様としては、ンステインを本方法にかかる化合物またはその塩と一緒 に投与し、本方法にかかる化合物またはその塩の血清中半減期を延長することも 好ましい。勿論、本方法は、本方法にかかる化合物またはその塩の混合物を投与 することを包含する。
本発明の目的において、製薬上許容される塩という言葉は、製薬上許容され、本 方法化合物の働きを大きく減少または阻止することのない、本方法化合物の如何 なる塩も包含するものである。好ましい例としては、酢酸塩、酒石酸塩、トリフ ルオロ酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルフ ォン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、及び塩化物等の、有機酸または無機酸に よる酸付加塩か挙げられる。さらに、フォスフオシステアミンにおいては、フォ スフォリル基の水素原子の一方または両方を、Ｎａ”、Ｋ′″、Ｍｇ＋！、Ｃａ ＋“、Ｎ　Ｈ＋　”またはＮＲ４’　（Ｒは炭素数が１〜４のアルキル）と置換 してもよい。
さらに、本方法化合物またはその製薬上許容される塩は、これらの化合物の無水 物だけでなく、これらの化合物の水和物の全てを包含するものである。
また、本方法は、本方法化合物のプロドラッグの投与を包含するものである。
プロドラッグとは、生体の代謝によって本方法化合物に変化する化合物を意味す る。
本方法化合物は、感染していない細胞に対して細胞毒性を示すことなく、ＨＩＶ に感染した細胞を、ウィルス性感染による細胞変性作用から保護できることが示 された。次にＨＩＶ感染の治療に対するシステアミンの効能を以下に説明するが 、これによって本発明を限定するものではない。
ヒト免疫不全ウィルスは、ＧＰ１２０とＧＰ４１を含有するコートタンパク質を 含んでいる。ＧＰ１２０は、Ｔリンパ球のサブポピユレーションに関するＣＤ４ 受容体を認識する、ウィルスの外表面上の領域を形成するトランスメンブランタ ンパク質である。ＧＰ１２０コートタンパク質とＣＤ４受容体との間の認識が、 細胞のウィルス感染を招くだけでなく、自己融合の促進、融合細胞の生成、及び 特性が明らかにはなっていない他の毒性により、細胞の死を仲介する。上記の反 応において重要なことは、ＧＰ１２０の外殻部分の３次構造を維持するジスルフ ィド結合の存在である。これらの鎖内（ｉｎｔｒａｃｈａｉｎ）のジスルフィド 結合がシステアミンのターゲットとなる。システアミンは、ジスルフィドと直接 反応することによって鎖内ジスルフィド結合の分裂を促進し、混合ジスルフィド にする上で非常に効果的であることが知られている。このような反応は、ＧＰ１ ２０分子の３次構造を分裂し、構造を変化させ、ＣＤ４受容体との結合を阻止す る。これにより、ウィルスの侵入、自己融合、及びＨＩＶの他の毒性作用が阻止 される。
本方法は、ＨＩＶ感染の治療のどの段階においても利用できるが、真正のエイズ やＡＲＣが発病する前に治療を開始して、真正のエイズやＡＲＣが進行するのを 防止することが好ましい。
本発明の他の特徴は、下記実施例の説明において明らかになるが、これらの実施 例は、本発明を説明するためのものであって、本発明はこれに限定されるもので はない。
実施例 ＨＩＶ感染の治療におけるシステアミンとシスタミンの効能を下記のとおり測定 した。
ＣＥＭヒトＴ−リンパ球細胞系をホスト細胞として用い、ＨＩＶ−１のＨＴＬＶ 　Ｉ　Ｉ　Ｉｓ株を攻撃ウィルスとして用いてシステアミンとシスタミンのアッ セイを行った。最初に試験サンプルで細胞を前処理し、ウィルスを用いて低い感 染多重度で感染させた。−日に２回、新鮮な薬の分割量（アリコツト）を培養物 に添加し、ウィルス感染の兆候をみるために顕微鏡観察した。感染後６日目より 、細胞をコントロールしたサンプルとウィルスをコントロールしたサンプルにつ いて細胞数を毎日カウントし、細胞の成長と成育可能性をモニターした。細胞数 のカウントによってウィルスのＣＰＥが最大になったことが測定された感染後７ 日目か８日目に定量的比色アッセイを行い、テストサンプルの抗ウィルス活性の 程度を測定した。このアッセイでは、ウィルスの攻撃に生き残った細胞にょる３ −（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−テトラゾ リウムブロマイド（ＭＴＴ）の代謝還元を、薬剤がもたらしたウィルスＣＰＥの 抑制を示す指標として利用した。
システアミンとシスタミンを、１．００ｍＭの濃度（最高の投与量に於いては１ ００倍）となるように適切な溶剤に溶解し、幾つかの分割量を一９０’Ｃで冷凍 した。Ｌ−グルタミンを２ｍＭ、ＨＥＰＥＳを２５ｍＭを含み、これに１０％の 給仕ウシ血清、１ｍｌ当たり５０ユニツトのベリシリンＧ、１ｍｌ当たり５０μ ｇのストレプトマイシン硫酸塩を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈を行っ た。１ｍＭ５０．１ｍＭ、及びＯ，０１ｍＭの濃度でシステアミンとシスタミン のアッセイを行った。
アッセイは、９６ウ工ル組織培養プレートで行った。ＩＸｌ　０’ＯＥＭの細胞 を含む量を各ウェルに分注した。試験化合物（４倍の１度で調製された）である 各化合物の希釈液を細胞を含む６個のウェルに添加し、細胞を３７℃で１時間イ ンキュベートした。ＨＩＶ−１の冷凍カルチャー１０００ＴＣＩＤｓｏを試験化 合物の濃度のそれぞれに対応して各々４つのウェルに添加した。この結果、ＨＩ Ｖ−１に感染したサンプルは０．　１の感染多重度となった。試験化合物の濃度 のそれぞれに対応した残り２個のウェルには培地を添加し、細胞毒性の評価を行 った。
各アッセイプレートは、未処理、未感染の細胞コントロールサンプルの６個のウ ェルと、未処理、感染済みのウィルスコントロールサンプルの６個のウェルとを 有していた。２’、３’−ジデオキシイノシン（ＤＤ［）とＡＺＴを、ポジティ ブなコントロール化合物として並行してアッセイを行った。
アッセイプレートを湿気のある、５％ＣＯ２雰囲気中において３７℃でインキュ ベートした。１００倍の濃度のシステアミンまたはシスタミンの分割量を１日２ 回、アッセイウェルの各々に添加した。アッセイプレートを毎日観察し、毒性の 兆候とＣＰＨの外観を調べた。ＣＰＥが最大になった時、各アッセイウェルから のサンプルを比色ＭＴＴ法によって処理し、薬剤によってもたらされたウィルス ＣＰＥの抑制と薬剤の細胞毒性の程度を測定した。量は、生存した細胞によるＭ ＴＴ−ホルマザンの発生に基づいて決定した。２つの細胞毒性試験と２つの抗ウ イルス試験の結果を下記の表に示す。
表１．　細胞毒性の評価 倶漕１０００　ｕ　Ｍ　１００　ｕ　Ｍ　出αシスタミン　５．２　９６．２　 １０８．５システアミン　３．２　１２０．８　１０１．６ＤＤ＋　４９．０　 ９９．０　１０１．２　１０６．３　１０１．０　１０３．４表２．　細胞毒性 の評価 焦倉惣　１００μＭ　ジｙ　輩ｄ　出αシスタミン　１０１．５　７３．７　７ １．５　８８．５システアミン　７２．７　６３．５　８１．０　８８．９止倉 惣Ｊ勧Ｍ　η４Ｍ　用且Ｍ」」ＬＭ　」」ＬＭ　虹競ＬＭＤＤＩ　１０３．５　 ９８．９　９８．０　９９．４　９８．６　１００．３１００μＭ　川ｕＭ　１ ．０μＭ　Ｏ，１μＭ　虹用ｄ　Ｏ，０但ＬＭＡＺＴ　１０２．０　１００．５ 　９８．１　１０８．８　１０１．２　１０２．９表３．　抗ウイルス性の評価 幻也　１０００μＭ　１０効ｙ　迎山 シスタミン　毒性　１１９．３　１３．１システアミン　毒性　１３３．０　０ ．　ＯＤＤ＋　３６．５”　９５．２　８４．４　２２．８　０．０　０．０表 ４．　抗ウイルス性の評価 化合物　１００μＭ　並Ｌｙ　距ｄ　規ｄシスタミン　９９．１　６４．４　６ ３．２　１８．６システアミン　６２．８　５２．０　１７．１　２．９（Ｅ＆ 惣１００μＭ　３２ｇＭ　１０μＭ　３．２μＭ　１．０μＭ　Ｏ，３２μＭＤ ＤＩ　９９．９　９３．３　６５．７　２２．４　３．６０．９１００μＭ　川 ｔｔＭ　」」Ｌｙ　Ｏユｄ　虹４　ｏ、ｏ虹ｄＡＺＴ　９９．０　８９．１　７ ８．３　７５．６　３２．５　１．７このテストの結果、システアミン及びシス タミンは、１ｍＭの１度ではアッセイ細胞に対して毒性を示し、０．０１ｍＭの １度では、抗ウィルス活性を殆どもしくは全く示さなかったが、０．１ｍＭの濃 度では、システアミン及びシスタミンは、細胞毒性がなく、ＨＩＶに感染した細 胞をウィルス感染の細胞変性作用から完全に保護できた。
上記の教示に鑑み本発明の種々の変更やバリエーションも可能であることは明ら かである。従って、本発明は、添付のクレームの範囲内において、詳細に記載さ れた以外の態様でも実施できるものであることが理解されるべきである。
フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号庁内整理番号／／　ＣＯ７Ｄ　２８５／３ ６　９２８４−４Ｃ２９５１０８Ａ　８２１７−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＣＡ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。
ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ Ｉ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ジスルフィド結合による混合ジスルフィド交換を受け得る化合物、その製薬 上許容される塩、またはそのプロドラッグを治療を必要とする患者に投与するこ とを特徴とするＨＩＶ感染を治療する方法。
  2. ２．当該化合物が、システアミン、シスタミン、フォスフォシステアミン、Ｎ， Ｎ−ジメチルシステアミン、パンテテイン、パンテチン、ＷＲ２７２１、コエン ザイムＡ、メルカプトエチルグルコンアミド、チオコリン、ジチオスレイトール 、ジチオエリスリトール、アミノプロパンチオール、アミノブタンチオール、ア ミノペンタンチオール、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ｘ＝１，２ ｙ＝１，２ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼ｘ＝１，２ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ｘ＝１， ２ Ｚ＝ＭｅＯ，ＡｃＮＨ ＯＨ，ＣＮ Ｃｌ， ＮＯ２，ＣＦ３ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ＨＯＯＣ ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）２、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ａ＝１，２，３， ４ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ａ＝１， ２，３，４ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ａ＝１， ２，３，４ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等がありま す▼ ｂ＝２，３ Ｒ＝Ｈ，ＭｅＯ，ＯＨ，ＮＯ２，ＡｃＮＨ，ハロゲン，ＣＮ，ＣＦ３ここにおい て、正に帯電しているイオンは、アニオンと共に酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオ ロ酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルフォン 酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、及びハロゲン化物から成るグループから選ば れる塩を形成する、から成るグループから選ばれるものである請求項１記載の方 法。
  3. ３．前記患者にＡＺＴもしくはＤＤＩを有効量投与することをさらに包含する請 求項１記載の方法。
  4. ４．ジスルフィド結合による混合ジスルフィド交換を受け得る化合物、その製薬 上許容される塩、またはそのプロドラッグを治療を必要とする患者に投与するこ とを特徴とするエイズ、ＡＲＣ、及びリンパ節障害を治療する方法。
  5. ５．当該化合物が、システアミン、シスタミン、フォスフォシステアミン、Ｎ， Ｎ−ジメチルシステアミン、パンテテイン、パンチチン、ＷＲ２７２１、コエン ザイムＡ、メルカプトエチルグルコンアミド、チオコリン、ジチオスレイトール 、ジチオエリスリトール、アミノプロパンチオール、アミノブタンチオール、ア ミノペンタンチオール、 ▲数式、化学式、表等があります ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ｘ＝１，２ ｙ＝１，２ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼ｘ＝１，２ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ｘ＝１， ２ Ｚ＝ＭｅＯ，ＡｃＮＨ ＯＨ，ＣＮ Ｃｌ， ＮＯ２，ＣＦ３ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ＨＯＯＣ ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）２▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化 学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があり ます▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼ａ＝１，２，３，４ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ａ＝１， ２，３，４ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ａ＝１， ２，３，４ Ｈ２Ｎ■（ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）２、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等がありま す▼ ｂ＝２，３ Ｒ＝Ｈ，ＭｅＯ，ＯＨ，ＮＯ２，ＡｃＮＨ，ハロゲン，ＣＮ，ＣＦ３ここにおい て、正に帯電しているイオンは、アニオンと共に酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオ ロ酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルフォン 酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、及びハロゲン化物から成るグループから選ば れる塩を形成する、から成るグループから選ばれるものである請求項４記載の方 法。
  6. ６．前記患者にＡＺＴもしくはＤＤＩを有効量投与することをさらに包含する請 求項４記載の方法。
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