JPS6333332A - エイズ・ウイルス増殖抑制剤 - Google Patents
エイズ・ウイルス増殖抑制剤Info
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- JPS6333332A JPS6333332A JP61174724A JP17472486A JPS6333332A JP S6333332 A JPS6333332 A JP S6333332A JP 61174724 A JP61174724 A JP 61174724A JP 17472486 A JP17472486 A JP 17472486A JP S6333332 A JPS6333332 A JP S6333332A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、甘草有効成分であるグリチルリチンを有効成
分として含有するエイズ・ウィルス増殖抑制剤に関する
ものである。
分として含有するエイズ・ウィルス増殖抑制剤に関する
ものである。
(従来技術及び問題点)
後天性免疫不全症候群(AIDS、エイズ)は1982
年米国で発見された疾患で、その原因はウィルスによる
ので、発見者等により夫々Lymphoadenapt
hyassociated virus(LAY)又は
Human I’lymphotropicretro
virus typellI (HILV−111)と
命名され一般的に両者合わせてHTLV−III /L
AYと表現きれる。これはヒトレトロウィルスに属し、
このウィルスによりリンパ球のヘルパーT細砲が破壊さ
れ、その結果、細J泡性免疫不全となり、原虫、真菌、
ウィルス、細菌などによる日和見感染、カボシ肉腫など
が発生する死亡率の高い重篤な疾患である。米国では、
数年後には死者五万人余に達すると予淵されている現状
である。
年米国で発見された疾患で、その原因はウィルスによる
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hyassociated virus(LAY)又は
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virus typellI (HILV−111)と
命名され一般的に両者合わせてHTLV−III /L
AYと表現きれる。これはヒトレトロウィルスに属し、
このウィルスによりリンパ球のヘルパーT細砲が破壊さ
れ、その結果、細J泡性免疫不全となり、原虫、真菌、
ウィルス、細菌などによる日和見感染、カボシ肉腫など
が発生する死亡率の高い重篤な疾患である。米国では、
数年後には死者五万人余に達すると予淵されている現状
である。
;:(7) HTLV−I[/LAVはAIDS患者)
血液及び精液や唾液中に存在し、輸血その他の原因によ
って感染する。この疾患に対する治療剤は従来からいく
つか報告きれている。それらの多くはHTLV−11[
1LAV中に含まれているレトロウィルスの複製に重要
な役割をもつ逆転写酵素活性を抑制する作用をもつもの
であって、例えば3°−アジド−デオキシチミジン、或
いは)IPA−23などがある。これらに加えてインタ
ーロイキン11インターフエロン及びイソブリノシン等
が患者の免疫欠損に対しての免疫促進剤として使用きれ
ている。
血液及び精液や唾液中に存在し、輸血その他の原因によ
って感染する。この疾患に対する治療剤は従来からいく
つか報告きれている。それらの多くはHTLV−11[
1LAV中に含まれているレトロウィルスの複製に重要
な役割をもつ逆転写酵素活性を抑制する作用をもつもの
であって、例えば3°−アジド−デオキシチミジン、或
いは)IPA−23などがある。これらに加えてインタ
ーロイキン11インターフエロン及びイソブリノシン等
が患者の免疫欠損に対しての免疫促進剤として使用きれ
ている。
しかし現状では、エイズ患者に対するさらに多くの有用
な治療薬の緊急的開発が急務となっている。
な治療薬の緊急的開発が急務となっている。
本発明者等は、近年、甘草の有効成分と一つであるグリ
チルリチンが、in vitroにおいて数種のDNA
XRNAウィルスに対して抗ウィルス活性を表わすこと
が報告されていることに注目しくPompei R。
チルリチンが、in vitroにおいて数種のDNA
XRNAウィルスに対して抗ウィルス活性を表わすこと
が報告されていることに注目しくPompei R。
et al:Nature 281. p、689−6
90.1979)、本化合物がAIDSの原因ウィルス
であるHILV−II /LAVの増殖抑制効果を現わ
すか否かをHrLV−III /LAY−Ml”−4細
胞を用いて種々検討した。その結果、グリチルリチンが
HTLV−III /LAVの増殖を有効に抑制する作
用があることを発見し、本発明を完成するに至ったもの
である。
90.1979)、本化合物がAIDSの原因ウィルス
であるHILV−II /LAVの増殖抑制効果を現わ
すか否かをHrLV−III /LAY−Ml”−4細
胞を用いて種々検討した。その結果、グリチルリチンが
HTLV−III /LAVの増殖を有効に抑制する作
用があることを発見し、本発明を完成するに至ったもの
である。
(発明の構成)
本発明に係るエイズ・ウィルス増殖抑制剤は、次式で表
わされるグリチルリチンを有効成分とする。
わされるグリチルリチンを有効成分とする。
本グリチルリチンは顕著なエイズ・ウィルス増殖抑制作
用を示すものであり、そのままエイズ・ウィルス増殖抑
制剤とするか、またはその製剤上許容される塩、即ちグ
リチルリチンと無機、有機の塩基とをモル比で作用きせ
て得られるグリチルリチンアンモニウム塩、グリチルリ
チンアルカリ金属塩、或いはグリチルリチンフリン塩等
のグリチルリチン塩を有効成分とする形でエイズ患者に
投与することが可能である。投与する方法としては、経
口或いは非経口のいずれをも選択でき、また投与量は患
者の年齢、症状等により異なるが、一般には経口投与で
は成人−日当り200〜400 mgの範囲で用いるこ
とにより所期の効果が期待できる。
用を示すものであり、そのままエイズ・ウィルス増殖抑
制剤とするか、またはその製剤上許容される塩、即ちグ
リチルリチンと無機、有機の塩基とをモル比で作用きせ
て得られるグリチルリチンアンモニウム塩、グリチルリ
チンアルカリ金属塩、或いはグリチルリチンフリン塩等
のグリチルリチン塩を有効成分とする形でエイズ患者に
投与することが可能である。投与する方法としては、経
口或いは非経口のいずれをも選択でき、また投与量は患
者の年齢、症状等により異なるが、一般には経口投与で
は成人−日当り200〜400 mgの範囲で用いるこ
とにより所期の効果が期待できる。
列形は、製剤上許容される無害の一種、或いは数種の賦
形剤、例えば乳糖、バレイショデンブン、アルギン酸ナ
トリウム、アミノ酢酸、メチオニン、訣酸カルシウム等
を配剤した散剤、顆粒剤、糖衣錠、及びカプセル剤等と
することができる。
形剤、例えば乳糖、バレイショデンブン、アルギン酸ナ
トリウム、アミノ酢酸、メチオニン、訣酸カルシウム等
を配剤した散剤、顆粒剤、糖衣錠、及びカプセル剤等と
することができる。
非経口の場合の投与量は、成人−日当り120〜200
mgの範囲で用いられ注射剤の場合、溶媒は車に注射
用蒸留水または生理食塩液のみか、或いはM毒アミノ酢
酸等のアミノ酸等を添加してもよい。
mgの範囲で用いられ注射剤の場合、溶媒は車に注射
用蒸留水または生理食塩液のみか、或いはM毒アミノ酢
酸等のアミノ酸等を添加してもよい。
なお、最近グリチルリチン製剤は慢性ウィルス肝炎の予
肪、治療剤としても優れた効果をあげているが、その大
量投与によっても同等副作用がみられないく鈴木等:医
学のあゆみ、 102 p、526〜578゜1977
)。
肪、治療剤としても優れた効果をあげているが、その大
量投与によっても同等副作用がみられないく鈴木等:医
学のあゆみ、 102 p、526〜578゜1977
)。
次に本願のエイズ・ウィルス増殖抑制剤について製剤例
を掲げる。
を掲げる。
[製剤例1]
錠剤の製造
グリチルリチン 25 mgバレイシ
ョデンブン 220 mg五二1ユヱ11ノ
1弓二し辷−一一一し5合 計
250 mg上記組成の混合物を常法によ
り錠剤とする。
ョデンブン 220 mg五二1ユヱ11ノ
1弓二し辷−一一一し5合 計
250 mg上記組成の混合物を常法によ
り錠剤とする。
[製剤例2]
糖衣錠の製造
グリチルリチン 25 mgグリシン
25 mgメチオニン
25 mg炭酸カルシウム、
適量乳犯、 適量カ
ルボオキシメチルセルローズ 置台 計
300 mg上記組成の混合
物を常法により糖衣錠とする。
25 mgメチオニン
25 mg炭酸カルシウム、
適量乳犯、 適量カ
ルボオキシメチルセルローズ 置台 計
300 mg上記組成の混合
物を常法により糖衣錠とする。
[製剤例3コ
注射剤の製造
グリチルリチンZoo mgを生理食塩水液に溶解し、
100 mlとする。
100 mlとする。
[製剤例4コ
注射剤の製造
グリチルリチン200 mg、グリシン2000 rm
g°システィンZoo mgを生理食塩水液に溶解し、
100 mlとする。
g°システィンZoo mgを生理食塩水液に溶解し、
100 mlとする。
以下にグリチルリチンのエイズ・ウィルス増殖抑制作用
についての実験例を掲げるが、これらの実験により甘草
有効成分であるグリチルリチンがエイズ・ウィルスHT
LV−DI /LAVの増殖を強く抑制し、かつ感染細
胞の変性抑制効果のあることが明らかになった。しかし
、従来のエイズ治療薬にみられるような逆転酵素阻害作
用はみられなかった。グリチルリチンの場合には、ある
特殊な作用機序が参与しているためと考えられる。
についての実験例を掲げるが、これらの実験により甘草
有効成分であるグリチルリチンがエイズ・ウィルスHT
LV−DI /LAVの増殖を強く抑制し、かつ感染細
胞の変性抑制効果のあることが明らかになった。しかし
、従来のエイズ治療薬にみられるような逆転酵素阻害作
用はみられなかった。グリチルリチンの場合には、ある
特殊な作用機序が参与しているためと考えられる。
また、従来は)ITLV−II /LAVウィルスに関
しては適当な定量法がなかったが、最近1(TLV−I
キャリアー細胞系に属するMT−4細胞を用いてHrL
V−I[I /LA■ウィルスプラーク形成定量法(H
arada et al :5cience、 229
. p、563〜5661985)が確立されたのでそ
れに準拠して実験を行なった。
しては適当な定量法がなかったが、最近1(TLV−I
キャリアー細胞系に属するMT−4細胞を用いてHrL
V−I[I /LA■ウィルスプラーク形成定量法(H
arada et al :5cience、 229
. p、563〜5661985)が確立されたのでそ
れに準拠して実験を行なった。
次いで感染細胞の変性抑制、及びその薬効のメカニズム
を検討すべく、逆転酵素活性の測定、ウィルス中和作用
等の諸実験も行なった。
を検討すべく、逆転酵素活性の測定、ウィルス中和作用
等の諸実験も行なった。
[実験例]
(材料)
(1)細胞とウィルス
感染細胞はHTLV−I陽性細胞であるM’I’−4細
胞を用いた。ウィルスはMOLT−4/)ITLV−I
II産生株より得たものを使用した。
胞を用いた。ウィルスはMOLT−4/)ITLV−I
II産生株より得たものを使用した。
(クグリチルリチン水溶液の調整
a)純グリチルリチン(合資会社ミノファーゲン製薬本
舖製)2 gを水90m2に攪拌しつつ懸濁啓せ、微温
にてアンモニア試薬、または水酸化ナトリウム試薬、ま
たは水酸化カリウム試薬を少量添加して溶解し、pH6
,5〜7.0とした後、室温にて水を加え100 m!
!、とする。
舖製)2 gを水90m2に攪拌しつつ懸濁啓せ、微温
にてアンモニア試薬、または水酸化ナトリウム試薬、ま
たは水酸化カリウム試薬を少量添加して溶解し、pH6
,5〜7.0とした後、室温にて水を加え100 m!
!、とする。
b)グリチルリチンアンモニウム塩の場合グリチルリチ
ンモノアンモニウム塩2.04gをとり水90m2を加
え微温にて溶解し、アンモニア試薬を加えpH6,5〜
7.0とし、室温にて水を加え100m2とする。
ンモノアンモニウム塩2.04gをとり水90m2を加
え微温にて溶解し、アンモニア試薬を加えpH6,5〜
7.0とし、室温にて水を加え100m2とする。
C)グリチルリチンモノナトリウム塩の場合グリチルリ
チンモノナトリウム塩2.05gをとり水90mj!を
加え微温にて溶解し、水酸化ナトリウム試薬にてpH6
,5〜7.0とし、室温にて水を加え100mJ2とす
る。
チンモノナトリウム塩2.05gをとり水90mj!を
加え微温にて溶解し、水酸化ナトリウム試薬にてpH6
,5〜7.0とし、室温にて水を加え100mJ2とす
る。
d)グリチルリチンモノカリウム塩の場合グリチルリチ
ンモノカリウム塩2.09gをとり水酸化カリウム試薬
にて上記ど同様に調整する。
ンモノカリウム塩2.09gをとり水酸化カリウム試薬
にて上記ど同様に調整する。
上記の調整法によって2%グリチルリチン水溶液(1m
l中にグリチルリチン20 mg含有)が得られる。使
用時に0. OIMのリン酸緩衝液にて必要な濃度に希
釈し、pH7,2に調整する。
l中にグリチルリチン20 mg含有)が得られる。使
用時に0. OIMのリン酸緩衝液にて必要な濃度に希
釈し、pH7,2に調整する。
[実験法コ
(υPlaque reduction法()l’l”
LV−I /LAY(7)プラーク形成抑制実験)M’
I−4細胞150X 10’個/m2をPo1ylys
ine(シグマ社製)を用い、35X10mmのシャレ
ーに付着させ、2回培養液で洗い、100PFU/10
0affiのHTLV−111/LAYを100μ2加
え、4°Cで1時間培養する。
LV−I /LAY(7)プラーク形成抑制実験)M’
I−4細胞150X 10’個/m2をPo1ylys
ine(シグマ社製)を用い、35X10mmのシャレ
ーに付着させ、2回培養液で洗い、100PFU/10
0affiのHTLV−111/LAYを100μ2加
え、4°Cで1時間培養する。
その後種々の濃度のグリチルリチン水溶液を加え、抗生
物質、10%胎児ウシ血清及び0.6アガロースを含む
Rphx41s4oを1mfi添加し37°C,5%C
otで3日間培養する。その後neutral red
を含む上記培養地を1 m!l加え、きらに3日間培養
して、出現したプラーク数を数えた。結果を第1図に示
す。グリチルリチンには明らかにウィルス増殖抑制の効
果が見られる。即ち、グリチルリチンは0.5〜1 m
gの用量にて完全に増殖を抑制した。
物質、10%胎児ウシ血清及び0.6アガロースを含む
Rphx41s4oを1mfi添加し37°C,5%C
otで3日間培養する。その後neutral red
を含む上記培養地を1 m!l加え、きらに3日間培養
して、出現したプラーク数を数えた。結果を第1図に示
す。グリチルリチンには明らかにウィルス増殖抑制の効
果が見られる。即ち、グリチルリチンは0.5〜1 m
gの用量にて完全に増殖を抑制した。
その50%抑制濃度は平均0.125 mg/mj!で
あった。
あった。
このID50の値0.125 mg/mlはヒト胚の線
維芽開胸の水痘ヘルペスウィルスの0.58 mg/m
l、或いは単純ヘルペスウィルスの0.60 mg/m
Ilに比較して低い値であった。
維芽開胸の水痘ヘルペスウィルスの0.58 mg/m
l、或いは単純ヘルペスウィルスの0.60 mg/m
Ilに比較して低い値であった。
(り感染細胞の変性抑制法
(HTLV−IIIのMT−4細胞に対する変性抑制効
果の実験) 3X 10’個(F)MT−4細胞に6X 10’PF
U(7))ITLV−IIIを感染させ、種々の濃度の
グリチルリチン水溶液を加え、3日間抗生物質、10%
胎児ウシ血清を含むRPM11640培養渣で培養し、
その後トリバンブルー排除法で生細胞数を計測した。対
照として非感染開胸にも同様の実験を行なった。
果の実験) 3X 10’個(F)MT−4細胞に6X 10’PF
U(7))ITLV−IIIを感染させ、種々の濃度の
グリチルリチン水溶液を加え、3日間抗生物質、10%
胎児ウシ血清を含むRPM11640培養渣で培養し、
その後トリバンブルー排除法で生細胞数を計測した。対
照として非感染開胸にも同様の実験を行なった。
本実験はアガロースなしの培養条件で、グリチルリチン
のMl”−4細胞に対してのHI’LV−IIIの感染
細胞変性の抑制効果についてのものであるが、その結果
を第2図に示す。
のMl”−4細胞に対してのHI’LV−IIIの感染
細胞変性の抑制効果についてのものであるが、その結果
を第2図に示す。
トリバンブルー排除法により3日間の培養においてグリ
チルリチン0.25.0.5.1 mg/mj!の用量
で抑制がみもれた。一方、非感染Hニー4細胞に対する
グリチルリチンの細胞変性効果は、そのID50が2m
g/m、eであったが、この濃度においては細胞の死滅
がみられなかった。
チルリチン0.25.0.5.1 mg/mj!の用量
で抑制がみもれた。一方、非感染Hニー4細胞に対する
グリチルリチンの細胞変性効果は、そのID50が2m
g/m、eであったが、この濃度においては細胞の死滅
がみられなかった。
0)ウィルス抗原の検出
感染細胞に抗H’ILV−III抗体陽性血清を使用し
た間接螢光抗体法を行なった。グリチルリチン0゜5〜
1 +ng/mlでHTLV−I[抗原陽性細胞の出現
を2%以下に抑制したが、これより低い濃度では次第に
陽性開胸の割合が増加した。
た間接螢光抗体法を行なった。グリチルリチン0゜5〜
1 +ng/mlでHTLV−I[抗原陽性細胞の出現
を2%以下に抑制したが、これより低い濃度では次第に
陽性開胸の割合が増加した。
(荀逆転写酵素活性の測定
超遠心にてウィルスを濃縮し、種々の濃度のグリチルリ
チン水溶液を加え、酵素活性を測定した(Harada
et al: −Virology 146. p、
272〜281°1985による几グリチルリチンはH
TLV−IIIの逆転写酵素活性を抑制しなかった。
チン水溶液を加え、酵素活性を測定した(Harada
et al: −Virology 146. p、
272〜281°1985による几グリチルリチンはH
TLV−IIIの逆転写酵素活性を抑制しなかった。
(9ウィルス中和作用の検討
ウィルスと種々の濃度のグリチルリチン水溶液を混合し
、37℃で1時間インキュベートした後、これを200
.400倍に希釈しMT−4細迦・に接種しつ′イルス
カ価の変化をみた。グリチルリチンはHILV−■に対
して2mg7m1の濃度でも中和作用はみられなかった
。
、37℃で1時間インキュベートした後、これを200
.400倍に希釈しMT−4細迦・に接種しつ′イルス
カ価の変化をみた。グリチルリチンはHILV−■に対
して2mg7m1の濃度でも中和作用はみられなかった
。
(グリチルリチンの急性毒性試験)
グリチルリチンについてのLD50は以下の通りであり
低母性である。
低母性である。
(1)経口投与 3 g/kg
<(ラット) (り皮下注射5%水溶液 1873.3 mg/kg
(マウス) ″ 0)静脈注射2%水溶液 682.5 mg/kg
(マウス) (勾腹腔注射0.2%水溶液 225=244 mj
l! /kg(マウス)
<(ラット) (り皮下注射5%水溶液 1873.3 mg/kg
(マウス) ″ 0)静脈注射2%水溶液 682.5 mg/kg
(マウス) (勾腹腔注射0.2%水溶液 225=244 mj
l! /kg(マウス)
第1図は、グリチルリチンについてのHTLV−III
/LAVのプラーク形成抑制実験の結果を示す図、第
2図は、そのH’1LV−IIIのMY−4細胞に対す
る変性抑制効果の実験の結果を示す図である。 出願人 合資会社ミノファーゲン製薬木舗オ 1 図 % q’H−ttv、4−ン (mg/ml)矛 2
図
/LAVのプラーク形成抑制実験の結果を示す図、第
2図は、そのH’1LV−IIIのMY−4細胞に対す
る変性抑制効果の実験の結果を示す図である。 出願人 合資会社ミノファーゲン製薬木舗オ 1 図 % q’H−ttv、4−ン (mg/ml)矛 2
図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるグリチルリチン、及びその製剤上許容される
塩を有効成分として含有するエイズ・ウィルス増殖抑制
剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61174724A JPH0761946B2 (ja) | 1986-07-26 | 1986-07-26 | エイズ・ウイルス増殖抑制剤 |
EP87401589A EP0255420B1 (en) | 1986-07-26 | 1987-07-07 | Antiviral agent for inhibiting growth of virus of acquired immune deficiency syndrome (aids) |
DE8787401589T DE3767069D1 (de) | 1986-07-26 | 1987-07-07 | Antivirales mittel zur hemmung des wachstums vom aids-syndrom-virus. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61174724A JPH0761946B2 (ja) | 1986-07-26 | 1986-07-26 | エイズ・ウイルス増殖抑制剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6333332A true JPS6333332A (ja) | 1988-02-13 |
JPH0761946B2 JPH0761946B2 (ja) | 1995-07-05 |
Family
ID=15983544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61174724A Expired - Fee Related JPH0761946B2 (ja) | 1986-07-26 | 1986-07-26 | エイズ・ウイルス増殖抑制剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0255420B1 (ja) |
JP (1) | JPH0761946B2 (ja) |
DE (1) | DE3767069D1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005014009A1 (ja) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | グリチルリチン高濃度製剤 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4891221A (en) * | 1988-11-23 | 1990-01-02 | Edward Shanborm | Whole blood antiviral process and composition |
EP0687465A1 (de) * | 1994-05-16 | 1995-12-20 | Uwe Dipl.-Dok. Albrecht | Verwendung von Glycyrrhizinsäure und ihrer Metabolite (Glycyrrhetinsäure) als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von viralen und allergischen Erkrankungen des Menschen |
JP4781624B2 (ja) * | 2002-10-29 | 2011-09-28 | 株式会社ミノファーゲン製薬 | Rantes誘導剤 |
JP4601936B2 (ja) | 2002-10-29 | 2010-12-22 | 株式会社ミノファーゲン製薬 | Mcp−1産生抑制のための薬学的組成物 |
US20110009352A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Minophagen Pharmaceutical Co., Ltd. | Restorative agent for antibacterial peptide production ability |
-
1986
- 1986-07-26 JP JP61174724A patent/JPH0761946B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-07-07 DE DE8787401589T patent/DE3767069D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-07 EP EP87401589A patent/EP0255420B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005014009A1 (ja) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | グリチルリチン高濃度製剤 |
AU2004263036B2 (en) * | 2003-08-12 | 2010-06-03 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycyrrhizin high-concentration preparation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0255420B1 (en) | 1990-12-27 |
EP0255420A2 (en) | 1988-02-03 |
JPH0761946B2 (ja) | 1995-07-05 |
DE3767069D1 (de) | 1991-02-07 |
EP0255420A3 (en) | 1988-10-05 |
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