MX2008006545A

MX2008006545A - Sales del acido 9-oxoacridine-10-acetico con 1-alkilamino-1-desoxi -poliols.

Info

Publication number: MX2008006545A
Application number: MX2008006545A
Authority: MX
Inventors: Kirill Gennadievich Surkov
Original assignee: Ephag As
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-17
Publication date: 2009-01-16
Also published as: BRPI0620530A2; EP1970372A2; CN101370783A; WO2007058568A2; SI1970372T1; NO20082727L; UA93529C2; KR20080071182A; RU2326115C2; PL1970372T3; US20100144780A1; CN101370783B; DE602006018065D1; EP1970372B1; WO2007058568A3; ATE486852T1; DK1970372T3; ES2355435T3; RU2005136819A; US7846939B2

Abstract

La presente invención se relaciona con las sales ácidas 1-alkilamino-1-desoxi-polyols y 9-oxoacridine-10-acético de la fórmula general (I), donde A es (II) en que R es seleccionada del grupo etil, propil y butil para preparaciones médicas que contienen un componente activo compuesto por una o varias sales de la formula (1) de acuerdo al ítem 1 y/o a la mezcla de dicha sal de la formula (I) o de la fórmula del acido 9- oxoacridine-10-acético de la fórmula (III) con una o varias 1-alkilamino-1-desoxi-polyols de la formula general (II), donde R es seleccionada del grupo etil, propil y butil.

Description

SALES DEL ÁCIDO 9-OXO ACRIDINE- 10- ACÉTICO CON 1-ALKILAMINO-l-DESOXI- POLIOLS El presente invento se relaciona con la medicina y la veterinaria, en particular con medicamentos que contienen N - acridon ácido acético, también conocido como (9-oxoacridina 10(9H)-il) ácido acético, 9-oxo-10(9H) acridina ácido acético, o 2-(9-oxoacridin-10-il) ácido acético, cuyo nombre internacional no patentado (INN) es Cridanimod, CAS En adelante denominado ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi- Poliols y/o sus sales. Múltiples medicamentos antivirales e inmuno-moduladores conocidos contienen sales de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, tales como la sal de sodio (preparación Neovir, Registro de Medicamentos de Rusia, Enciclopedia de Medicamentos, RDR l ima. Edición, Redactor en Jefe Vishkovskiy A.L., Moscú, RDR-2004. 1503 pp.), mezclas del ácido 9-Oxoacridine-10-Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliolsagente formador de sales / solvente, por ejemplo metilamino alcohol (preparación de Cicloferon que contiene l-deoxi-l-(metilamino)-D-glucitol (Meglumina) como solventes, Registro de Medicamentos de Rusia, Enciclopedia de Medicamentos, RDR l ima. Edición, Redactor en Jefe Vishkovskiy A.L., Moscú, RDR-2004. 1503 pp.) o N, N-dimetil amino isopropil glucosa, es decir 3-0-(N, N-dimetilamino-n-propil-1.2:5.6-di-0-isopropiliden-a -, D-glucofuranosa (preparación de Anandin, patente RU 2197248). Cuando algunos compuestos orgánicos se usan como solvente de ácido 9-Oxoacridine-10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols en soluciones de agua, se forma ya sea un compuesto químico (una sal) o un complejo, en ausencia de la formación de un compuesto químico individual. En este caso, frecuentemente al retirar el solvente de la solución, se forma un residuo sólido, el cual es una mezcla mecánica de los dos componentes individuales, ácido 9- Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y el solvente. El residuo sólido que se obtiene no tiene un punto de fusión diferente, y no puede ser definido como un compuesto químico individual. La mezcla citada del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1-Alkilamino-1-Desoxi-Poliols una base orgánica tiene una solubilidad limitada en solventes de base agua. Se establece un balance dinámico entre las moléculas disociadas y las no disociadas. Sin embargo, las moléculas de las sustancias iniciadoras posiblemente forman complejos en soluciones acuosas, indicadas por las diferencias entre el espectro IMR de la mezcla al compararla con la suma de los espectros IMR de los ingredientes. Sin embargo, la aplicación industrial de sales y complejos del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols sus preparaciones medicinales se ve limitada por su alta inestabilidad química, debido a los siguientes factores: 1) Alta fotosensitividad de la estructura de acridina de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, en particular para todos los compuestos basados en acridina. En soluciones acuosas, los anillos de acridina absorben rápidamente las radiaciones UV y las opciones visibles del espectro sometidas a fotoconversión con inactivación de iones de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols; 2) Baja solubilidad intrínseca de la ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1 - Alkilamino-1-Desoxi-Poliols en su forma no iónica, requiriendo niveles de pH fisiológico más altos de lo normal, entre 8.0 y más, resultando en una rápida decarboxilación de la ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols para formar 9-metil- 10-acridona. Típicamente, para resolver los problemas anteriores, se agregan aditivos estabilizadores y sistemas de amortiguamiento reductores del pH a la formulación final, junto con formadores de sales y/o solventes. Además, la reducción del pH ajusta la acidez a valores más cercanos a los fisiológicos. De acuerdo con RU 2031650. se agregan la base TRIS (trometamina) y la sal bisódica de EDTA (trilon B) a la formulación final para estos propósitos. También se propone agregar un sistema de amortiguamiento basado en ácido cítrico y su sal de sodio a la formulación final de la sal de sodio de ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols (preparación de Neovir, Registro de Medicamentos de Rusia, Enciclopedia de Medicamentos, RDR l i ma. Edición, Redactor en Jefe Vishkovskiy A.L., Moscú, RDR-2004. 1503 pp.) Conforme a RU 2020941. además del i. ¦r * amortiguador de citrato, se agrega N, N, ?', N', - cloruro de tetrametiltionina a la formulación final de la sal de sodio de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols con una proporción "derivada de acridina'7 "N, N, ?', N', - cloruro de tetrametiltionina" como 1 :0.001-0.01). En este caso, N, N, ?', N', - cloruro de tetrametiltionina sirve como un filtro interno de luz que protege a la molécula de los efectos activos de la luz. Un considerable número de medicamentos que contienen sales y complejos formados por ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1 -Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y diversos formadores de sales y solventes han sido propuestos dentro de un cierto período de años, incluyendo amino azúcares (RU 2036198) y éteres mono-sustituidos (RU 2197248). Más aún, se conocen ciertos medicamentos que incluyen sales formadas por ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y 1-deoxi-l-N-metilaminohexaalcoholes (RU 2135474). Para reducir los procesos fotodestructivos, se incrementa la termoestabilidad y se incrementa la actividad biológica, RU 2182004 propone agregar una sal formada por ácido 9- Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y N-metil-D-glucamina, (por ejemplo, a una solución de l-deoxi-l-N-[metil-(2-acri-9-on-10-il-acetato)] -amonio D-glucitol) a la solución en agua de una cierta cantidad de un segundo compuesto formador de sales (como N-metil-D-glucamina) como estabilizador. En este caso, la preparación contiene de 8.5 a 25.0% en masa de l-deoxi-l-N-[metil-(2-acri-9-on-10-il-acetato)]-amonio D-glucitol, de 0.05 a 1.0 % en masa de N-metilglucamina, y agua de balance para inyección. Por lo tanto, la solución en agua de la preparación anterior contiene por una parte cantidades no equimolares de los formadores de sales ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi- Poliols, y de N-metil -D-glucamina por la otra; por lo tanto, existe un exceso del solvente / formador de sales N-metil -D-glucamina. Se debe tomar en cuenta que las excelentes propiedades solventes de los amino azúcares (incluyendo amino alcoholes) y sus éteres se deben principalmente al elevado número de grupos hidroxilos en sus estructuras moleculares. Por lo tanto, el uso de formadores de sales orgánicos de bajas moléculas, así como de formadores de sales orgánicos en una formulación final resulta en un considerable incremento de la osmolaridad de la solución en agua de una sal o un completo, debido a la actividad osmótica intrínseca de los formadores de sales. Esto resulta en un dolor localizado cuando la preparación se administra parenteralmente, especialmente por vía subcutánea o intramuscular.

Cuando se usan compuestos orgánicos de elevada masa molecular (de más de 150 Da), tales como aminoazúcares lineales o cíclicas y sus éteres como solventes de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y/o como estabilizadores para soluciones en agua de las mismas, la osmolaridad se reduce y la viscosidad se incrementa. El incremento en la viscosidad provoca dificultades en la ultrafiltración y la ampulación durante su manufactura. Otros problemas pueden incluir un tiempo de almacenamiento reducido, debido a la inestabilidad de la preparación durante su almacenaje, especialmente en ambientes fríos cuando ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols se puede convertir parcialmente en la forma protonada, formando sedimentos insolubles que impiden que la preparación no pueda ser utilizada en las clínicas. Más aún, el uso de sales orgánicas complejas de alta masa molecular en cantidades de masa considerables comparables con las cantidades de masa de ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols en la formulación final, resultan en una significativa tasa de absorción de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols en el punto de inyección intramuscular y/o subcutáneo, así como en reducir la disociación del complejo "solvente - ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1 -Alkilamino-l-Desoxi-Poliols" formado cuando la preparación se administra por vía intravenosa u oral. Los solventes orgánicos viscosos juegan en parte el rol de un "depo" cuando se inyectan por vía intramuscular y/o subcutánea. La tasa de absorción de la fracción activa en la sangre en el punto de inyección, o bien la tasa de disociación del ión de ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols después de la inyección intramuscular o de la administración oral, juegan un rol clave en la obtención del fenómeno farmacológico del ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliolssus sales. Esto se debe primordialmente al hecho de que ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols actúa como un inductor de interferones y otras citocinas (proporcionando las principales propiedades inmunomoduladoras y antivirales de los compuestos de ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols), basándose en el principio de "todo o nada". En otras palabras, es esencial para la obtención del efecto biológico el lograr un nivel (umbral) mínimo de la forma disociada de ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-1 -Desoxi-Poliols en un período de tiempo corto en la vecindad de una célula objetivo.

Los ríñones eliminan rápidamente la forma no alterada del ácido 9-Oxoacridine-10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols (por ejemplo, si el período de semi-eliminación de la sal de sodio de la sangre después de la inyección intravenosa no excede 30 minutos). Las diferencias en las tasas de absorción de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols en el punto de inyección intramuscular o subcutánea (o su liberación del complejo "solvente - ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alki lamino- 1 -Desoxi-Poliols" después de una inyección intravenosa o una administración oral) por una parte, así como la eliminación de su forma ionizada de la sangre por otra, son un factor de crucial importancia para lograr un nivel terapéuticamente efectivo de fracción activa en la sangre y los tejidos. Por lo tanto, la tasa con la que la concentración de ingredientes activos se eleva a la concentración máxima (Tmax), después de la administración de una preparación de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols, la cual determina en muchos aspectos si las propiedades biológicas/farmacológicas de los compuestos basados en ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols pueden manifestarse plenamente. RU 2135474 describe las sales formadas por 1-deoxi-l-N-metilaminohexaalcoholes y ácido N-acridon acético (como 9-oxoacridina-10-acético) y sus compuestos medicinales, los cuales pueden considerarse como la forma más parecida el presente invento. Esta versión anterior presenta algunas desventajas. Con respecto a sus propiedades biológicas y farmacéuticas, los compuestos descritos en RU 2135474 muestran poca capacidad de penetrar en las células, que es uno de los factores más importantes, debido a que los efectos biológicos de los compuestos de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols están relacionados con su capacidad de interactuar con los sustratos internos de las células, incluyendo el DNA. Con respecto a sus propiedades fisicoquímicas, de acuerdo con RU 2135474 las probables desventajas de una solución en agua podrían ser la formación de un producto de la decarboxilación de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols (9-metil-10-acridona) y la fotodestrucción de la estructura acridina de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols. Además, con respecto a las propiedades farmacocinéticas y farmacológicas, los compuestos y composiciones descritas en RU 2135474 muestran una baja tasa de absorción de la fracción activa de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols desde el punto de inyección intramuscular o subcutánea hacia el torrente sanguíneo; una baja tasa de liberación de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols desde su enlace creado por el formador de sales y una inadecuada distribución de la fracción activa entre la sangre y los tejidos después de la administración intravenosa y oral; una baja penetración del ingrediente activo en los tejidos después de la aplicación local. La versión anterior de estos compuestos posee una menor capacidad de inducción de interferona y baja liberación de citocinas en humanos y animales, y tiene también una baja eficiencia clínica con respecto a un espectro relativamente estrecho de enfermedades que pueden ser tratadas eficazmente. El propósito del presente invento es proporcionar un nuevo remedio de baja toxicidad basado en ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, la cual es más efectiva en la práctica clínica, estable en su manufactura y almacenaje, posee mejores propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, y es adecuada para la profilaxis y el tratamiento de una serie de enfermedades inmunológicas, parasitarias, distróficas (degenerativas), virales, bacteriales, fúngales, tumorosas y condiciones patológicas en humanos y animales. El problema que presenta este invento es resuelto por la administración de sales y mezclas nuevas basadas en ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols en combinación con una combinación de un agente formador de sales y complejos, o en las mezclas de 1-alquilamino-l-deoxipoliols de la fórmula general (II) NH - R I (CHOH)4 I CH2 I OH (?) En la que R se selecciona de entre etil, propil o butil. El invento propone otras preparaciones medicinales que la incluye la mezcla y sales (y sus combinaciones) descritas anteriormente como un ingrediente activo, que seleccionan su actividad de entre las siguientes: corrección inmunológica, inmunomodulación, antiviral, antibacterial (incluyendo anti-clamidia), antiflogístico, antiparásito, antifungal, antitumorales, radioprotectora, protección contra el estrés, siendo también adecuada para el tratamiento, profilaxis o corrección de los siguientes grupos de enfermedades y condiciones: inmunodeficiencia, infecciones virales, infecciones fúngales, infecciones bacteriales (incluyendo infecciones causadas por clamidia), invasión de parásitos, enfermedades tumorosas, enfermedades inflamatorias degenerativas de las articulaciones (artritis), así como condiciones tóxicas causadas por quimioterapia y radioterapia. Además, el invento proporciona formas de dosificación farmacéutica que incluyen los compuestos y mezclas anteriores, haciéndolas adecuadas para administración parenteral, local, oral y otros. Los experimentos realizados por los inventores del presente invento en el proceso de desarrollo han mostrado que el incremento de hidrofobia de los agentes formadores de sales seleccionados del mencionado grupo de 1-alquilamino-l-deoxipoliols (debido a la elongación de la cadena de hidrocarburos alifáticos de un sustituto del átomo de nitrógeno amino en la serie homologa "etil-propil-butil"), la cual resulta en una reducción obvia de la capacidad de la fórmula correspondiente de 1-alquilamino-l-deoxipoliols de disolver ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols de la fórmula (III): en solución de agua. Por otra parte, sorprendentemente, se observó una mejora considerable de las propiedades farmacodinámicas de la preparación medicinal preparación así como el incremento en su eficiencia farmacológica con una reducción de efectos colaterales al administrarse parenteralmente, localmente (incluyendo vías rectales y vaginales) y oralmente.

Algunas pruebas comparativas muestran que los compuestos descritos y la preparación medicinal reivindicada son mucho más activos y eficientes que los tipos anteriores de compuestos y composiciones tanto en sistemas de prueba y en práctica clínica. Más aún, un hallazgo sorprendente fue las mezclas y sales reivindicadas no solamente cuentan con una toxicidad menor que el prototipo (con una proporción molar correspondiente del ácido 9-Oxoacridine-10-Acético Con 1-Alquilamino-l-Desoxi-Poliols el correspondiente agente formador de sales y complejos), sino que también cuentan con un espectro de propiedades biológicas que no fue característica ni para los compuestos principales de manera separada, ni para el prototipo. Además, la relación entre la longitud del radical sustituto alifático en el átomo de nitrógeno amino de 1-alquilamino-l-deoxipoliol en la serie homologa "etil-propil-butil" y diferentes tipos de grados de actividad biológica / farmacológica, fue un hallazgo sorprendente. Los intentos de otras elongaciones de las "colas" alifáticas del grupo alquilamino (5 átomos de carbono o más) de un 1 -alquilamino-l-deoxipoliol lleva a una drástica reducción de la solubilidad de un complejo de sal en un medio acuoso. AL mismo tiempo, la estabilidad decrece, haciendo imposible producir una formulación parenteral final con un volumen aceptable de una sola dosis de la preparación medicinal; al mismo tiempo, se incrementa la toxicidad de la mezcla y de las sales. Por lo tanto, de acuerdo al presente invento, se proporcionan: A) Sales de 1 -alquilamino- 1 -deoxipolioles y ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols de la fórmula general (I): En la que: A : NH2 — R I CH2 I 2 (CHOH)4 I CH2 I OH donde R se selecciona del grupo formado por etil, propil y butil. B) Sales de la fórmula (I) que poseen actividades inmunomoduladoras, correctoras de la inmunidad, antiparasitarias, antiescleróticas, antivirales, antibacteriales incluyendo anticlamidia, antifungal, antiflogística, antitumorales, radioprotectoras y protectoras del estrés.

C) Una preparación medicinal que posee propiedades inmunomoduladoras, correctoras de la inmunidad, antiparasitarias, antiescleróticas, antivirales, antibacteriales incluyendo anticlamidia, antifungal, antiflogística, antitumorales, radioprotectoras y protectoras del estrés y que incluyen como agente activo sales novedosas de la fórmula (I) (así como su combinación), así como mezclas de la sal anteriormente mencionada de la fórmula (I) y/o ácido 9-Oxoacri diñe- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols de la fórmula (III): Y uno o más 1-alquilamino-l-deoxipolioles de la fórmula general (II): NH - R I CH2 I 2 (CHOH)4 I CH2 I OH (II) donde: R se selecciona del grupo que incluye etil, propil, butil, (y las combinaciones de los mismos).

La preparación medicinal mencionada anteriormente puede ser realizada en varias versiones como se describe en las reivindicaciones anexas, por ejemplo, la preparación medicinal puede incluir: (a) Sal de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1 -Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, que es un compuesto de la fórmula (I); (b) Una mezcla de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi- Poliols de la fórmula (III) y de 1-alquilamino-l-deoxípolioles de la fórmula general (II); (c) una mezcla de una sal de la fórmula (I) y 1-alquilamino-l-deoxipoliol de la fórmula general (II); (d) una mezcla de una sal de la fórmula (I) y ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-1-Desoxi-Poliols de la fórmula (III) y 1-alquilamino-l-deoxipolioles de la fórmula general (II).

Típicamente, para elaborar una preparación medicinal y sus formas de dosificación basadas en las mezclas descritas anteriormente de 1-alquilamino-l-deoxipoliol de la fórmula II y ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, los ingredientes de la mezcla fueron combinados con una proporción casi equimolar, aunque en algunas formulaciones un de los ingredientes fue agregado en un exceso considerable. Más aún, los inventores del presente invento han mostrado que el uso de una mezcla de agente solvente/formador de sales de la fórmula II en diferentes proporciones para la preparación de la preparación medicinal reivindicada, incrementa aún más la fotoestabilidad de la molécula de ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y/o aumenta la eficiencia clínica del producto medicinal reivindicado. LA fotoestabilidad de la preparación medicinal reivindicada fue probada usando una lámpara de cuarzo mercurial con una potencia de emisión de 5.2 x 10 "5 mWt/s · metro cuadrado, y un espesor de capa de 1 cm de 0.2 M soluciones en una cubeta de cuarzo con una longitud de onda de 250-310 nm. Una cantidad de la fracción fotosensible no alterada (ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols) se determinó a través de HPLC (cromatografía líquida de alto desempeño) usando un cromatógrafo Shimadzu LC-6A, columna cromatográfica Separon SGX C18 (5 mkm, 3 x l 50 mm (Tessexo)) y un detector espectrofotométrico SPD-6AV con una longitud de onda de 254 nm. Los datos de fotoestabilidad obtenidos para las soluciones bajo prueba se presentan en la Tabla No. 1.

Tabla No.1 Datos de fotoestabilidad para el prototipo y la preparación medicinal del invento.

Conforme a una de las versiones del invento, una preparación medicinal se prepara en la forma (a) como se describe arriba, e incluye N-(l -deoxi-D-glicitol-l-il)-N-etilamonio 9-oxoacridina-10-ilacetato como una sal de la fórmula (I). Conforme a otra de las versiones preferidas del invento, una preparación medicinal se prepara de la forma (b) definida anteriormente, e incluye una mezcla del ácido 9-Oxoacridine-10-Acético Con 1 -Alkilamino- 1 -Desoxi-Poliols 1 -deoxi- 1 -(etilamino)-D-glucitol.

De acuerdo a otra versión del invento, una de las variaciones preferidas de la preparación medicinal definida anteriormente como (c), incluye una mezcla de N-(l-deoxi-D-glicitol-l-il)-N-etilamonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y l-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol. De acuerdo a otra de las versiones del invento, una de las variantes preferidas es una preparación medicinal como se definió arriba en (d) y que contiene una mezcla del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1 -Alkilamino- 1 -Desoxi-PoliolsN-( 1 -deoxi-D-glicitol- 1 -il)-N-etilamonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y l-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol.

Las proporciones de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1 -Alkilamino- 1-Desoxi-Poliols, 1 -alquilamino- 1-deoxipoliol, alquilamino alcohol en las mezclas (b), (c) y (d) mencionadas anteriormente puede variar considerablemente dependiendo del tipo de mezcla e igualmente, de preferencia si se encuentra dentro de los siguientes límites: (b) de 1.2: 1 a 1 : 1.1 ; (c ) de 220: 1 a 5.5:1 ; (d) (1 - 100):(1 - 100):(1 - 100) la cual puede ser determinada por un especialista, dependiendo de la situación específica. Al mismo tiempo, se debió haber tomado en consideración que las cantidades de los ingredientes mencionados anteriormente en la preparación medicinal pueden variar considerablemente dependiendo del propósito deseado de la preparación medicinal (por ejemplo, tratamiento o profilaxis), en su forma de dosificación (por ejemplo, para uso parenteral u oral, o por otra vía de administración) así como en un método de tratamiento (dosis única o tratamiento continuo), etc. Las cantidades precisas de ingredientes, para cada uso en particular, pueden ser calculados por un especialista con base en la siguiente descripción detallada del invento y sus versiones ilustrativas, las cuales no limitan el alcance del invento. D) Forma de dosificación de la presente preparación medicinal, la cual está diseñada para uso parenteral, local, oral, rectal, intravaginal y por otras vías de administración. En una de las versiones del invento, una forma de dosificación adecuada para uso parenteral incluye las sales de la fórmula (I) mencionadas anteriormente, o las mezclas (b), (c) o (d) en una cantidad preferente de 9.0 a 28.0% de masa (residuo sólido), mientras que el resto es agua para inyección.

Además, la forma de dosificación adecuada para una vía parenteral puede incluir además aditivos, por ejemplo un diluyente, un engrasador, un filtro interno de color (por ejemplo N, N, ?', N', - cloruro de tetrametiltionina) y otros agentes comunes adecuados para la producción de la preparación parenteral o para la modificación de sus propiedades, por ejemplo ciclodextrinas cómo hidroxipropil-P-ciclodextrina u otras ciclodextrinas modificadas. Por la tanto, en algunos casos, para ajustar el pH a un nivel fisiológico, así como para incrementar la estabilidad de las formas de dosificación, las bases orgánicas y/o inorgánicas que pueden agregarse como ingredientes adicionales a la formulación de la preparación medicinal y que tienen un amplio uso para este propósito en fármacos, por ejemplo hidróxidos de elementos alcalinos y/o aminos terciarios, secundarios y cuaternarios (como ß -dietanolamina; 1. 2-etilenodiamida; tri (hidroximetilo) aminometano (trometamina); dietilamina; hidrabamina; etanolamina; trietanolamina; glucamina; 2-(4-imidazolil)-etilamina; colina; arginina y sus estereoisómeros, etc.). Además, en otras versiones del presente invento, una forma de aplicación adecuada para uso local (tópico) puede ser una emulsión, un gel, una crema, un linimento, etc. La forma de aplicación para uso local puede incluir las sales mencionadas anteriormente de la fórmula (I) o las mezclas (b), (c) o (d) en una cantidad preferentemente de 5.0 a 90.0% de masa, pudiendo tener una base de crema, ungüento o gel. En otras versiones del presente invento, las formas de aplicación adecuadas para uso oral pueden ser una tableta a (incluyendo una tableta a con recubrimiento de película entérica), así como una cápsula, una gragea, una suspensión, una solución, etc. La forma de aplicación para uso oral incluye las sales de la fórmula (I) mencionadas anteriormente, o las mezclas (b), (c) o (d) preferentemente en una cantidad de 20 a 99.9% de masa. La forma de aplicación única para uso oral puede incluir una dosis de 0.5 a 30 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 2 a 10 mg/kg (por ejemplo, de 120-160 mg a 600-800 mg para un sujeto de 60-80 kg de peso corporal). De acuerdo al invento, una forma de aplicación adecuada para uso rectal y/o intravaginal puede ser un supositorio, un linimento, una crema, un gel, una emulsión, una suspensión, etc. Es preferible que la forma de aplicación adecuada para uso rectal y/o intravaginal incluya las sales de la fórmula (I) o las mezclas (b), (c) o (d) mencionadas anteriormente, de preferencia en una cantidad de 5.0 a 90.0% de masa. La forma de aplicación única para uso rectal y/o intravaginal use (supositorio) puede incluir una dosis de 2 a 10 mg/kg de peso corporal (por ejemplo, de 120-160 mg a 600-800 mg para un sujeto de 60-80 kg de peso corporal). Además, el presente invento proporciona el uso de una sal de la fórmula (I) y/o de la mezcla ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols o una sal de la fórmula (I) y uno o más de los 1-alquilamino-l-deoxipolioles de la fórmula general (II), o sus derivados o precursores farmacéuticos aceptables, o preparaciones farmacéuticas para el tratamiento y profilaxis de las enfermedades y las condiciones patológicas de humanos y animales. En particular, se prevé el uso de las sales, mezclas y medicamentos mencionados anteriormente en sus bases para la prevención o tratamiento de enfermedades y/o condiciones asociadas con o acompañadas por estados de alteración inmunológica, por ejemplo, incluyendo (pero sin limitarse a) las siguiente: Infección de HI; neuroinfección incluyendo meningitis y encefalitis; hepatitis viral A o B y/o C y/o D; herpes y/o infección de citomegalovirus; mononucleosis infecciosa; inmunodeficiencia incluyendo inmunodeficiencia secundaria relacionada con trauma, infección viral y/o bacterial y/o fungal y invasiones; invasiones parasitarias; infección bacterial incluyendo infección de clamidia; enfermedades sistemáticas reumáticas y del tejido conectivo, incluyendo artritis reumatoide; enfermedades inflamatorias degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoporosis primaria y secundaria; prostatitis; enfermedades oncológicas; condiciones patológicas causadas por quimioterapia y/o exposición a radiación. Las sales, mezclas y medicamentos mencionados anteriormente que las contienen pueden ser utilizadas para la profilaxis y tratamiento de enfermedades de condiciones patológicas de humanos y animales. F) Además, el presente invento proporciona métodos de tratamiento y profilaxis de una amplia variedad de enfermedades y condiciones patológicas de naturaleza infecciosa y no infecciosa, usando el producto médico reivindicado, en particular para el tratamiento y profilaxis de condiciones relacionadas con la alteración de la condición inmunológica, del tratamiento y profilaxis de enfermedades sistémicas reumáticas y de tejidos conectivos, incluyendo pero sin limitarse a artritis reumatoide; enfermedades inflamatorias degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoartritis primaria y secundaria; infección viral, incluyendo pero sin limitarse a infección de VIH; hepatitis viral A o B y/o C y/o D; herpes y/o infección de citomegalovirus; mononucleosis infecciosa; inmunodefíciencia incluyendo inmunodeficiencia secundaria asociada con infecciones por trauma, viral y/o bacterial y/o fungal, y/o invasiones parasitarias; invasiones parasitarias; enfermedades fúngales, incluyendo pero sin limitarse a onicomicosis, candidiasis; infección bacterial incluyendo infección por clamidia; prostatitis; enfermedades oncológicas; así como profilaxis y corrección de eventos adversos que aparecen naturalmente como efectos de la terapia citostática y/o de la radioterapia. En el proceso de los estudios experimentales y clínicos, se mostró que los compuestos reivindicados y la preparación medicinal reivindicada posee marcados de inmunomodulación, inmunocorrección, antiparasitarios, antiescleróticos, antivirales, antibacteriales, antifonales, antiflogísticos, antitumorales, radioprotectivos, y de protección contra el estrés, al tiempo que cuentan con una baja toxicidad, baja proporción de eventos adversos y una alta estabilidad. La actividad biológica farmacológica y la toxicidad de los nuevos compuestos reivindicados, incluyendo su capacidad de penetrar o ligarse con estructuras celulares fueron investigadas en comparación con el prototipo en diferentes sistemas de prueba. Los compuestos reivindicados tienen una mejor capacidad de penetrar y/o de ligarse con estructuras celulares, como se muestra en comparación con el prototipo, como se ilustra en la Tabla No. 2. Tabla No. 2 Penetración/ligadura de los compuestos reivindicados con diferentes tipos de células en comparación con el prototipo Línea de células Línea de células de Linfocitos en sangre Células cancerosas D-l de hepatoma humano humana periférica seno humano HepG -2 Preparación de Fluorescencia nuclear inducida en la acridina de las células lavadas* Compuesto reivindicado 3.27 2.92 3.00 No.l (R= etil) Compuesto reivindicado 5.1 4.59 4.27 No.2 (R= propil) Compuesto reivindicado 8.37 6.98 6.28 No.3 (R= butil) Prototipo 1.52 1.24 1.1 1 Sal de sodio de ácido 9- 1.00 1.00 1.00 Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l- Desoxi-Poliols * El valor de fluorescencia de las muestras con sal inorgánica (sodio) de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols fueron tomadas como 1.00 para el tipo de célula correspondiente en las series respectivas para cada tipo de células.

Las aguas toxicidades (DL50) de los compuestos reivindicados en ratones después de una inyección intraperitoneal fueron calculados por Litchfíeld y Wilkinson, donde fueron de 500 a 650 mg/kg. Al mismo tiempo, la toxicidad del prototipo (DL50) fue de 450 mg/kg y se dijo que el prototipo era más tóxico que los compuestos reivindicados. De acuerdo con el invento, el método Calimed de tratamiento y profilaxis de las enfermedades incluye una dosis única o una sola introducción durante todo el tratamiento, así como dosis repetidas y/o introducciones repetidas durante algún período de tiempo. La preparación medicinal reivindicada puede ser administrada una vez por día, o varias veces por día. La dosis única preferida de la preparación medicinal reivindicada, calculada como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols o su residuo, es de 0.5 a 20 mg/kg de peso corporal, y la dosis única más preferida es de 3 a 10 mg/kg de peso corporal. Para administrar la preparación medicinal reivindicada de manera parenteral y oral, uno de los regímenes de tratamiento preferidos es la secuencia de 5 a 12 introducciones en los días 1. 2. 4. 6. 8. 1 1. 14. 17. 20. 23. 26 y 29. De acuerdo a otro posible régimen de tratamiento, las secuencias se repiten dentro de un intervalo, por ejemplo, de 10 a 14 días. Es posible repetir la secuencia del tratamiento no menos de dos veces. De acuerdo con el invento, la preparación medicinal puede ser usada como un agente monoterapéutico, así como constituyente de una terapia compleja y/o combinada. Por ejemplo, la preparación puede ser efectiva como un componente de una terapia compleja: de infección VIH (por ejemplo, en combinación con fármacos de base nucleótida como la acidotimidina y/o con inhibidores inversos de transcriptasa y/o con proteínas producidas biotecnológicamente, por ejemplo con anticuerpos o vacunas monoclonales), de infección bacterial y/o fungal (por ejemplo, en combinación con anticuerpos o agente químicos, incluyendo fluoroquinolones), de hepatitis viral (por ejemplo, en combinación con ribavirina y/o con interferones y/o con citocinas y/o con proteínas producidas biotecno lógicamente, por ejemplo, con vacunas o anticuerpos monoclonales), de enfermedades tumorales (por ejemplo, en combinación con citostáticos y/o hormonas o sus antagonistas y/o con proteínas producidas biotecnológicamente, por ejemplo, con anticuerpos monoclonales o vacunas terapéuticas, así como en combinación con tratamiento quirúrgico que incluya el uso de regímenes coadyuvantes y/o neoadyuvantes. Como se muestra en los ejemplos presentados, las sales de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols tienen actividad biológica y farmacológica más elevada que el prototipo, junto con un número menor de efectos negativos o adversos. Al mismo tiempo, la capacidad de los compuestos reivindicados de penetrar tejidos y células es considerablemente mayor, y el rango de actividad biológica y farmacológica es mucho más amplio que el del prototipo.

Tabla No.3 Penetración del compuesto reivindicado en tejidos después de una administración tópica en un vehículo inerte La investigación de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas, así como la eficiencia y seguridad clínica de las diferentes formas de aplicación de la preparación medicinal reivindicada mostraron que la preparación medicinal reivindicada posee mejores características farmacocinéticas y farmacodinámicas, así como una eficiencia clínica incrementada con un menor número de efectos negativos o adversos al compararlos con los del prototipo.

La tabla No. 4 presenta los datos de los estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos de la preparación medicinal reivindicada en comparación con el prototipo. Tabla No. 4 Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la preparación medicinal reivindicada siguiendo una inyección intramuscular comparada con el prototipo.

* La preparación fue administrada en voluntarios saludables, por vía intramuscular una vez con una dosis de 8 mg/kg de peso corporal (calculado como ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols) La preparación medicinal reivindicada basada en las nuevas sales y mezclas reivindicadas mostró su eficacia como remedio al tratamiento y profilaxis para una amplia gama de enfermedades de origen viral, parasitario, bacterial (incluyendo clamidia), fungal, tumoral, inflamatoria y degenerativo-distrófico, así como para la corrección de condiciones patológicas asociadas directa o indirectamente con alteraciones de la condición inmune. Durante el curso de sus trabajos en el invento, los autores también desarrollaron las formas de aplicación parenteral de la preparación medicinal reivindicada así como de sus variantes que contienen ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y un solvente / formador de sales, a saber l-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol. Tomando en cuenta una dosis única clínicamente relevante y efectiva de la preparación, que fue de 2 a 10 mg/kg de peso corporal (calculado como ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols), así como el valor máximo permisible de la dosis parenteral, en particular, inyección intramuscular, se determinaron la fracción de masa de la materia seca y las proporciones de los componentes de la mezcla, así como las revisiones de la fotoestabilidad de la dosis parenteral desarrollada. Se evaluó la seguridad (efecto local irritante) después de la inyección intramuscular de la preparación con diferentes proporciones de componentes en el músculo femoral de perros de la raza Beagle con un peso de 10-1 1 kg. Se evaluó el efecto local irritante con base en el desarrollo y grado de la reacción inflamatoria después de la inyección intramuscular de 4 mi así como observando la respuesta del comportamiento a la inyección y al examen histológico de los tejidos en el sitio de la inyección. La fotoestabilidad se evaluó con base en la reducción del porcentaje del componente fotosensible en la forma de aplicación (ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols) después de la exposición de las muestras a la luz ultravioleta con longitudes de onda de 350-450 nm. Se determinó una cantidad de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols con cromatografía líquida de alto desempeño, usando un cromatógrafo Shimadzu LC-6A, una columna cromatográfica Separon SGX C18 (5 mkm, 3 x 150 mm (Tessexo)) y un detector espectro fotométrico SPD-6A V con una longitud de onda de 254 nm. La forma de aplicación fue considerada fotoestable si una cantidad del componente fotosensible a evaluar (ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols) se reduce en no más de 20% después de una exposición de 4 horas. Los datos de las propiedades fisicoquímicas y farmacológicas de la forma de aplicación desarrollada se presentan en la Tabla No. 5.

Tabla No. 5 Características de las variedades de la forma de aplicación parenteral de la preparación medicinal reivindicada con diferentes proporciones de componentes de la mezcla "ácido 9- Oxoacridine- 10- Acético con 1 -Alkilamino- 1 -Desoxi-Poliols: 1 -deoxi- 1 -N-etilamino-D- glucitol" y con diferente contenido de agua.

La preparación se tornó en un líquido viscoso cuando el contenido de agua fue de menos del 72 por ciento. Cuando dicha preparación fue inyectada, apareció una reacción considerable de inflamación y edema; además, los animales respondieron a la inyección lamiendo el sitio de la inyección y con vocalización (débil). Al mismo tiempo, si la fracción de masa de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols era mayor que la de l-deoxi-l-N-(etilamino)-D-glucitol, la preparación se cambiaba a un líquido viscoso con cristales de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols no disuelto, y sus valores de pH fueron muy diferentes a los de los fisiológicos. Si la fracción de masa de l-deoxi-l-N-(etilamino)-D-glucitol era mayor de 1.1 veces la de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, la preparación mostró mayores valores de Tmax y bajos valores de Cmax, induciendo una baja respuesta al interferon después de la administración parenteral y mostrando un elevado pH no fisiológico. Cuando la fracción de masa de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols fue mayor de 1.2 veces más alta que la de l-deoxi-l-N-(etilamino)-D-glucitol, la preparación se tornó no fotoestable. Se encontró que la proporción óptima de peso de los componentes de la mezcla "ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols: l-deoxi-l-N-(etilamino)-D-glucitol" es de 1.2: 1 a 1 : 1.1 con un contenido de agua mínimo de 72.0% de masa, y un contenido de agua máximo de 91.0% de masa en la forma de forma de aplicación para uso parenteral. Otra variante de la forma de aplicación parenteral de la preparación medicinal reivindicada fue obtenida a partir de la disolución inicial de N-(l-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato en agua inyectable con la subsecuente adición de 1-deoxi-1 -(etilamino)-D-glucitol. Resultó que la proporción de peso óptimo de los componentes de la mezcla "N-(l-deoxi-D-glucitol- 1 -il)-N-etil amonio 9-oxoacridina- 10-ilacetato : 1 -deoxi- 1 -(etilamino)-D-glucitol" fue de 220: 1 a 5.5: 1 con un contenido de agua mínimo de 72.0% de masa y un contenido de agua máximo de 91.0% de masa en la forma de aplicación para uso parenteral. Como esta variante de forma de aplicación parenteral fue desarrollada, los inventores controlaron las características de acuerdo a los mismos parámetros. Los datos se muestran en la Tabla No. 6.

Tabla No.6. Cd ditonenoe agau % ibltanyece, Características de las variantes de la forma de aplicación parenteral de la preparación medicinal reivindicada con diferentes proporciones de los componentes de la mezcla "N-(l- Pió d l e pesroporcnnoeos deoxi-D l dlt- componenesea mezcaglucitol- 1 -il)-N-etil amonio 9-oxoacridina- 10-ilacetato : 1 -deoxi- 1 -(etilamino)-D- 9idi10 áidooacrnacox «--- éit acco: glucitol" y con diferentes contenidos de 1di1 Nilit eamoeoxn- - --- Dliltgcou»- Ariipaenca 92.0 240: 1 Materia Si Insuficiente No estable Inaceptable i ii Aidd lltttecaocarranv suspendida 220: 1 Solución clara No Insuficiente Estable Aceptable 20: 1 Solución clara No Inf di Siii d lsencaeaosucsuficiente Estable Aceptable 10: 1 Solución clara No Insuáfillftomen ms eecva en e vuiciente Estable Aceptable 5.5: 1 Solución clara No Insuficielibl ddee eeao posvnte Estable Aceptable 5: 1 Solución clara Si Insuficientel iió itennramscuar onyccu Estable Inaceptable bl itoonraenosov. 91 .0 240: 1 Materia OTC TCTB flocTaTOHHa No estable ???T??T? suspendida 72.0 Fbddilittooesaa 220: 1 Solución clara No Suficiente Estable Aceptable 200 : 1 Solución clara No Suficiente Estable Aceptable 100: 1 Solución clara No Suficiente Estable Aceptable 40: 1 Solución clara No Suficiente Estable Acepid Abilidd d ltaaea acezceptable 20: 1 Solución clara No Suficiente Estable Aceptabió d lasoe preparacn par uale 10: 1 Solución clara No Suficiente Estable Aceptable 8) ( 727lHt parenerap-.. 5.5: 1 Solución clara No Suficiente Estable Aceptable 5 : 1 Solución clara Si Suficiente Estable Inaceptable 71.0 240: 1 Materia viscosa Si Suficiente No estable Aceptable suspendida 220: 1 Liquido viscoso Si Suficiente Estable Aceptable e/cristales 20: 1 Liquido viscoso Si Suficiente Estable Aceptable c/cristales 10: 1 Líquido viscoso Si Suficiente Estable Aceptable c/cristales 5.5: 1 Líquido viscoso Sí Suficiente Estable Aceptable c/cristales 5. A Líquido viscoso Sí Suficiente Estable Inaceptable c/cristales En el estudio farmacocinético se mostró que el nivel de plasma de la fracción activa (medido como el nivel del componente acridina) alcanza su nivel máximo más rápidamente, el valor de la concentración máxima es mayor, y los principales efectos biológicos y farmacológicos es significativamente más potente después de la forma de forma de aplicación y administración parenteral reivindicada, que con la administración del prototipo. Por lo tanto, los inventores reivindicaron adicionalmente las formas de administración parenteral como variantes de la preparación medicinal reivindicada con las siguientes proporciones de componentes: I: Una mezcla del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols-deoxi-l-N-(etilamino)-D-glucitol con una proporción de peso de 1.2: 1 a 1 :1.1 : 9.0 - 28.0% de masa; el resto es agua inyectable.

II. Una mezcla de N-(l-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y l-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol con una proporción de peso de 1.2: 1 a 1 : 1.1 : 9.0 - 28.0% de masa; el resto es agua inyectable.

El invento se ilustra con los siguientes ejemplos: EJEMPLO 1. Síntesis de los compuestos reivindicados.

A. Bajo agitación intensa, se colocan 25.3 g de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, 40 mi de agua destilada y 0.1 mol (20.1 g) de 1-deoxi-l-N-(etilamino)-D-glucitol en una retorta con un condensador de reflujo. La mezcla se hierve por 25-35 min., luego se enfría a temperatura ambiente y se agregan 100 mi de acetona bajo agitación intensa. El sedimento precipitado se filtra, se lava con 50 mi de etanol absoluto y se seca bajo presión reducida por una hora, para producir de acuerdo con el 1-alquilamino-l-deoxipoliol seleccionado: N-(l -deoxi-D-glucitol- 1 -il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (1) Espectros NMR 1.28 (3H, t, CH3), 2.84 - 3.16 (4H, m, CH2), 3.77 - 3.89 (6H, m, CH2. CH), 4.10 (2H, s, CH2), 7.23 - 7.58 (4H, m, Ar), 7.79 - 7.96 (2H, m, Ar), 8.22 - 8.39 (2H, m, Ar).

Punto de fusión: 130-133 C°.

B. 103.3 g de l-deoxi-l-N-(propilamino)-L-galactitol se disuelven en 200 mi de agua y luego 125.3 g de polvo bien molido de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l- Desoxi-Poliols se agregan a la solución en porciones pequeñas, revolviendo continuamente hasta su completa disolución. Luego se agregan 1000 mi de etanol absoluto. El sedimento precipitado se filtra lavándolo en el filtro con 150 mi de etanol absoluto y luego se seca bajo presión reducida a 60 C° por 1 hora, para producir de acuerdo al 1-alquilamino-l-deoxipoliol seleccionado: N-(l-deoxi-D- galactitol -l-il)-N-propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (2) Espectros NMR (D20): 1.28 (3H, t, CH3), 1.84 (1H, m, CH2), 2.38 (1H, q, CH2), 2.84 - 3.16 (4H, m, CH2), 3.77 - 3.89 (6H, m, CH2. CH), 4.10 (2H, c, CH2), 7.23 - 7.58 (4H, m, Ar), 7.79 - 7.96 (2H, m, Ar), 8.22 - 8.39 (2H, m, Ar).

Punto de fusión: 127-130 C°.

C) 100 g del ácido 9-Oxoacridine-10-Acético Con 1-Alkilamino-1-Desoxi-Poliolsl50 mi de agua destilada se colocan en una retorta con condensador de reflujo, y luego se agregan 93.6 g de l-deoxi-l-N-(butilamino)-D-manitol bajo agitación intensa. La mezcla obtenida se hierve por 20 minutos hasta su completa disolución. La solución se enfría a 20-22 C° y se mezcla con 100 mi de acetona. LA retorta con el sedimento precipitado se enfría en hielo (0-1 C°) por 4 horas. Luego se filtra el sedimento y se lava en un filtro con 40 mi de acetona fría y seca bajo presión reducida a 60 C° para producir, de acuerdo al 1-alquilamino-l-deoxipoliol seleccionado: N-(l-deoxi-D-mannitol-l-il)- N-butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (3) Espectros NMR (D20): 1.28 (3H, t, CH3), 1.62-1.70 (1H, m, CH2), 1.80 - 1.95 (2H, m, CH2), 2.30 (1H, q, CH2), 2.84 - 3.16 (4H, m, CH2), 3.77 - 3.89 (6H, m, CH2. CH), 4.10. (2H, s, CH2), 7.23 - 7.58 (4H, m, Ar), 7.79 - 7.96 (2H, m, Ar), 8.22 - 8.39 (2H, m, Ar).

Punto de fusión: 126-129 C°.

De manera similar, se obtienen sales de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1- Alkilamino-l-Desoxi-Poliols e isómeros D- y L- de los respectivos 1-alquilamino-l- deoxipolioles seleccionados: N-(l-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (4); N-(l-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (5); N-(l-deoxi-D-galactitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (6); N-(l-deoxi-D- galactitol -l-il)-N- propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (7); 1 -deoxi-D-galactitol- 1 -il)-N- butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (8) l-deoxi-D-mannitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (9) 1-deoxi-D- manitol -l-il)-N- propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (10) 1 -deoxi-L-glucitol -l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (1 1) l-deoxi-L-glucitol-l-il)-N- propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (12) l-deoxi-L-glucitol-l-il)-N- butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (13) 1-deoxi-L- galactitol -l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (14) 1-deoxi-L- galactitol -l-il)-N- butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (15) 1-deoxi-L- manitol -l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (16) 1-deoxi-L- manitol -l-il)-N- propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (17) 1-deoxi-L- manitol -l-il)-N- butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (18) El rendimiento de los compuestos obtenidos es de 97-99 %. Las formas secas de las sales obtenidas se presentan como polvos cristalinos de color amarillo claro, las cuales son higroscópicas, con buena solubilidad en agua y otros solventes polares, así como poco solubles o insolubles en cloroformo y otros solventes no polares. La pureza cromato gráfica de los compuestos obtenidos es de 97-99%.

EJEMPLO 2. Elaboración de la preparación medicinal para uso parenteral, que contiene la mezcla del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliolsl-alquilamino-1- deoxipoliol como ingrediente activo. 100.0 g de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols cristalino finamente molido se agregan a 300 mi de agua inyectable y luego, bajo agitación intensa, se agregan 82.6 g de solvente - l-deoxi-l -(etilamino)-D-glucitol a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas hasta la completa disolución de todos los componentes. Luego se agrega agua inyectable a un volumen de 1 100 - 1200 mi. Luego, para ajustar el pH se agrega adicionalmente una solución de 7.4-7.8. 1-deoxi-l- (etilamino)-D-glucitol en pequeñas porciones, y luego se añade agua inyectable hasta completar un volumen de 1400 mi. La solución se filtra a través de un filtro esterilizador y luego se envasa en recipientes de 2 mi.

La solución obtenida contiene 12.5% de masa de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, 10.5% de masa de 1-deoxi-l- (etilamino)-D-glucitol y 77% de masa de agua inyectable.

EJEMPLO 3. La elaboración de la preparación medicinal para uso parenteral, que contiene como ingrediente activo la mezcla del ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético Con 1-Alkilamino- 1 -Desoxi-Poliols 1 -alquilamino- 1 - deoxipoliol. 12.5 kg de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols finamente molido se agrega a 80 1 de agua inyectable y luego, bajo agitación intensa, se agregan 1 10.3 kg de solvente - l-deoxi-l-(propilamino)-D-glucitol en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla se agita a La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas hasta la completa disolución de todos los componentes. Luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 90 1. Se revisa el pH y se ajusta a 7.4 - 7.8 agregando tris(hidroximetilo)aminometano (como trometamina) en pequeñas porciones, y luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 100 1. La solución se filtra a través de un filtro esterilizador y se envasa en recipientes estériles de 2 mi o 5 mi. La solución obtenida contiene 12.5% de masa de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols, 11.03% de masa de 1-deoxi-l- (propilamino)-D-glucitol, 0.05 - 0. 1 % de tris(hidroximetilo)aminometano (como trometamina), y el resto es agua inyectable.

EJEMPLO 4. Elaboración de la preparación medicinal para uso parenteral, que contiene como ingrediente activo la sal del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1-Alkilamino- 1 -Desoxi-Poliols 1 -alquilamino- 1 - deoxipoliol. 90 g de N-(l-deoxi-L-galactitol-l-il)-N-propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato se disuelven en 800 mi de agua inyectable. Se revisa el pH y se ajusta a 7.4 - 7.6 agregando de ß-dietanolamina en pequeñas porciones, y luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 1000 mi. La solución se filtra a través de un filtro esterilizador y se envasa en recipientes estériles de 2 mi o 5 mi. La solución obtenida contiene 9.0% de masa de N-(l-deoxi-L-galactitol-l-il)-N-propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato 0.02 - 0. 5 % de ß- dietanolamina, y el resto es agua inyectable.

EJEMPLO 5. Elaboración de la preparación medicinal para uso parenteral, que contiene como ingrediente activo la mezcla del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1-Alkilamino- 1 -Desoxi-Poliols 1 -alquilamino- 1 - deoxipoliol. 12.5 kg de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols cristalino finamente molido se agregan a 70 1 de agua inyectable y luego, bajo agitación intensa, 23.4 kg de solvente - l -deoxi-l-(butilamino)-D-glucitol se agregan en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas hasta la completa disolución de los componentes. Luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 100 1. La solución se filtra a través de un filtro esterilizador y se envasa en recipientes estériles de 2 mi o 5 mi. La solución obtenida contiene 12.5% de masa de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols, 23.4% de masa de 1-deoxi-l- (butilamino)-D-glucitol, y el resto es agua inyectable.

EJEMPLO 6. Elaboración de la preparación medicinal para uso parenteral, que contiene como ingrediente activo la mezcla del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliolsdos diferentes 1 -alquilamino- 1- deoxipolioles. 4.85 kg de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols cristalino fino se agregan a 70 1 de agua inyectable y luego, bajo agitación intensa, se agregan pequeñas porciones 4.16 kg de la mezcla de solventes: l-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol y 1-deoxi-l-(propilamino)-D-glucitol en una proporción molar de 1 : 1. Todos los componentes se agitan a temperatura ambiente por 2 horas hasta la completa disolución de los componentes. Luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 90 1.

Se revisa el pH y se ajusta a 7.4 - 7.6 agregando hidróxido de sodio en pequeñas porciones, y luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 100 1. La solución se filtra a través de un filtro esterilizador y se envasa en recipientes estériles de 2 mi o 5 mi. La solución obtenida contiene 4.85% de masa de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, 2.00% de masa de 1-deoxi-l- (etilamino)-D-glucitol, 2.14% de masa de 1-deoxi-l - (propilamino)-D-glucitol (la proporción en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 2.42: 1 : 1.06; el porcentaje de masa de la mezcla en la preparación es 9.0%), 0.005 - 0.02% de hidróxido de sodio; el resto es agua inyectable.

EJEMPLO 7. Elaboración de la preparación medicinal para uso parenteral, que contiene como ingrediente activo la mezcla del ácido 9-Oxoacridine-10-Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliolsdos diferentes 1-alquilamino-l- deoxipolioles. 125 g de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols cristalino fino se agregan a 700 mi de agua inyectable y luego, bajo agitación intensa, se agregan en pequeñas porciones 106 g de la mezcla de solventes: 1 -deoxi-l -(propilamino)-D-glucitol y l-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol en una proporción molar de 1 :2. Todos los componentes se hierven y se mezclan por 20 minutos usando un condensador de reflujo, y luego la solución obtenida se enfría a temperatura ambiente, y luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 900 mi. Se revisa el pH y se ajusta a 7.4 - 7.6 agregando dietilamina en pequeñas porciones, y luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 1000 mi. La solución se filtra a través de un filtro esterilizador y se envasa en recipientes estériles de 2 mi o 5 mi. La solución obtenida contiene 12.5% de masa de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols, 3.7% de masa de 1-deoxi-l- (propilamino) -D-glucitol, 6.9% de masa de l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (la proporción de peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 3.37: 1 : 1.86; el porcentaje de masa de la mezcla en la preparación es de 23.1 %), 0.02 - 0.06% de dietilamina; el resto es agua inyectable.

EJEMPLO 8. Elaboración de la preparación medicinal para uso parenteral, que contiene como ingrediente activo la mezcla de la sal (formada por ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y 1-alquilamino-l- deoxipoliol) y 1-alquilamino-1- deoxipoliol. 22.8 g de N-(l-deoxi-L-galactitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato se disuelven en 70 mi de agua inyectable bajo agitación intensa. Luego se agrega agua inyectable a un volumen de 90 mi. Se revisa el pH y se ajusta a 7.4 - 7.6 agregando adicionalmente l-deoxi-l-(etilamino) -L-galactitol en pequeñas porciones, y luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 100 mi. La solución se filtra a través de un filtro esterilizador y se envasa en recipientes estériles de 2 mi o 5 mi. La solución obtenida contiene 22.8% de masa de N-(l-deoxi-L-galactitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y de 0.4 a 0.1 1% de masa de l-deoxi-l-(etilamino) -L-galactitol (la proporción de peso de los componentes de la mezcla es respectivamente de 57: 1 a 207:1 ; el porcentaje de masa de la mezcla en la preparación es de 22.9 a 23.2); el resto es agua inyectable.

EJEMPLO 9. Elaboración de la preparación medicinal para uso parenteral, que contiene como ingrediente activo la mezcla de N-(l-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol 228 g de N-(l-deoxi-D- glucitol -l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato se disuelven en 700 mi de agua inyectable bajo agitación intensa. Luego se agrega agua inyectable a un volumen de 900 mi. Se revisa el pH y se ajusta a 7.4 - 7.6 agregando l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol en pequeñas porciones, y luego se agrega agua inyectable hasta completar un volumen de 1000 mi. La solución se filtra a través de un filtro esterilizador y se envasa en recipientes estériles de 2 mi o 5 mi. La solución obtenida contiene 22.8% de masa de N-(l -deoxi-D-gluctitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y de 0.4 a 0.1 1% de masa de l-deoxi-l-(etilamino) -D- glucitol (la proporción de peso de los componentes de la mezcla es respectivamente de 57:1 a 207:1 ; el porcentaje de masa de la mezcla en la preparación es de 22.9 a 23.2); el resto es agua inyectable.

EJEMPLO 10. Elaboración de la preparación medicinal para uso tópico, que contiene como ingrediente activo la mezcla del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1 -Alkilamino- 1-Desoxi-Poliols 1 -alquilamino- 1 - deoxipoliol.

Se mezclan 8.8 g de l-deoxi-l-(propilamino) -L-manitol y 10.0 g de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1 -Alkilamino- 1 -Desoxi-Poliols; después se machaca la mezcla en un mortero o en un homogeneizador; luego se agregan 50 mi de agua, 130 g de vaselina medicinal, 0.2 g de Tween 20, así como benzoato de sodio como preservador; todos los componentes se emulsifican en una mezcladora de alta velocidad para producir una crema homogénea. Le crema obtenida contiene 5% de masa del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1- Alkilamino-l-Desoxi-Poliols4.4% de masa de l-deoxi-l-(propilamino) -L-manitol, que luego se envasa en latas o tubos.

EJEMPLO 1 1. Elaboración de la preparación medicinal para uso tópico, que contiene como ingrediente activo la sal del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1 -Alkilamino- 1-Desoxi-Poliols 1 -alquilamino- 1- deoxipoliol.

Se mezclan 9.1 g de N-(l-deoxi-D-gluctitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y 89.9 g de 1.2 - propilenglicol y se agrega hasta 0.15% de metil parabeno como preservador. El linimento líquido obtenido contiene 9.1 g (9.1% de masa) de N-(l-deoxi-D-gluctitol- 1 -il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato (que corresponde a 5% de masa de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1 -Alkilamino- 1 -Desoxi-Poliols), y luego se envasa en frascos de 5-10 mi de volumen, y se sella estérilmente con una cinta de corcho y un tapón de aluminio.

EJEMPLO 12. Elaboración de la preparación medicinal para uso oral, que contiene como ingrediente activo la mezcla de la sal (formada por ácido 9-Oxoacri diñe- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y 1-alquilamino-l - deoxipoliol) y 1-alquilamino-l-deoxipoliol.

Se mezclan 278 g de N-(l-deoxi-L-gluctitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y 32.6 l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol y granulan en un granulador, agregando una solución de metilcelulosa. Después de tamizar, el granulado se polvea con estereato de magnesio, y la masa obtenida se comprime en tabletas, produciendo 970 matrices para tableta. Se recubre la superficie de las matrices para tableta obtenidas con una emulsión compuesta por 13% de masa de metacrilato y copolímero de etacrilato y 7% de masa de 1.2 -propilenglicol. Como resultado de esto, se obtienen tabletas que contienen cada una 0.28 g de N-(l-deoxi-L-gluctitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato, 0.03 g de 1-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (la proporción de peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 933:1) y 0.004 g de metilcelulosa y estereato de magnesio (en total) y 0.015 -0.020 g de capa de película entérica.

EJEMPLO 13. Elaboración de la preparación medicinal para uso oral, que contiene como ingrediente activo la mezcla del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols 1-alquilamino-l- deoxipoliol.

Se mezclan 150 g del ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols 160 g de 1-deoxi-l -(etilamino) -D-glucitol (la proporción de peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 1 : 1.07) y se granulan en un granulador, agregando una solución de metilcelulosa. Después de tamizar, el granulado se polvea con estereato de magnesio, y con la masa obtenida se forman 970 matrices de tableta. Las superficies de las matrices de tableta obtenidas se recubren de una emulsión formada por 13% de masa de metacrilato y copolímero de etacrilato y 7% de masa de 1.2 - propilenglicol. El peso de la capa entérica es de 0.015 -0.020 g por cada matriz.

Como resultado de esto, cada una de las tabletas contiene 0.15 g de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, 0.16 g de l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (la fracción de peso de la mezcla es de más de 99.9% de la masa total de la preparación medicinal; la proporción en peso de los componentes de los componentes de la mezcla es respectivamente 1 :1.07), metilcelulosa y estereato de magnesio para un total de 0.004 g, y 0.015 - 0.020 g de película de capa entérica.

EJEMPLO 14. La elaboración de la preparación medicinal para uso oral, que contiene como ingrediente activo la mezcla de la sal (formada por ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y 1-alquilamino-l- deoxipoliol) y 1-alquilamino-l-deoxipoliol.

Se mezclan 278 g de N-(l-deoxi-L-gluctitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y 32.6 l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol y se granulan en un granulador, agregando una solución de metilcelulosa (la proporción en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 8.52: 1). Después de tamizar, el granulado se polvea con estereato de magnesio, y la masa obtenida se comprime para formar 970 matrices de tableta. La superficie de las matrices de tableta obtenida se recubren con una emulsión compuesta de 13% de masa de metacrilato y copolímero de etacrilato y 7% de masa de 1.2 -propilenglicol. El peso de la película de capa entérica es de 0.015 - 0.020 g por cada matriz. Como resultado de esto, cada una de las tabletas contiene 0.28 g de N-(l-deoxi-L-gluctitol- 1 -il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato, 0.03 g de l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (la fracción de peso de la mezcla es de más de 99.9% de la masa total de la preparación medicinal), metilcelulosa y estereato de magnesio para un total de 0.004 g, y 0.015 - 0.020 g de película de capa entérica.

EJEMPLO 15. Elaboración de la preparación medicinal para uso oral, que contiene como ingrediente activo la mezcla de las diferentes sales (formada por ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols y 1 -alquilamino-l- deoxipolioles) y 1-alquilamino-1- deoxipoliol.

Se mezclan 134.4 g de N-(l-deoxi-L-mannitol-l -il)-N-propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato, 147.7 g de N-(l-deoxi-D-galactitol-l-il)-N-butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato, y 32.6 de l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (por lo tanto, la proporción del peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 4.38:4.5: 1) y se granulan en un granulador, agregando una solución de metilcelulosa. Después de tamizar, el granulado se polvea con estereato de magnesio, y la masa obtenida se comprime para formar 970 matrices de tableta. La superficie de las matrices de tableta obtenidas se recubre con una emulsión compuesta de 13% de masa de metacrilato y copolímero de etacrilato y 7% de masa de 1.2 - propilenglicol. El peso de la película de capa entérica es de 0.015 - 0.020 g por cada matriz. Como resultado de esto, cada una de las tabletas contiene 0.14 g de N-(l-deoxi-L-mannitol-l-il)-N-propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato, 0.15 g de N-(l-deoxi-D-galactitol-l-il)-N-butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato, y 0.03 g de l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (la fracción de peso de la mezcla es de más de 99.9% de la masa total de la preparación medicinal), metilcelulosa y estereato de magnesio por 0.004 g, y 0.015 - 0.020 g de película de capa entérica.

EJEMPLO 16. Elaboración de la preparación medicinal para uso oral, que contiene como ingrediente activo la mezcla de la sal (formada por ácido 9-Oxoacri diñe- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y 1-alquilamino-l- deoxipolioles), ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols y 1-alquilamino-l - deoxipoliol.

Se mezclan 198 g de N-(l-deoxi-L-manitol-l-il)-N-propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato, 1 g de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, 1 g de l-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (por lo tanto, la proporción de peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 198: 1 : 1) y se granulan en un granulador, agregando una solución de metilcelulosa. Después de tamizar, el granulado se polvea con estereato de magnesio, se mezcla con 800 g de lactosa, se revuelve y encapsulan 0.5 g en cada cápsula. Como resultado de esto, se obtienen las cápsulas que contienen cada una 0.1 g de ingrediente activo (la fracción de peso de la mezcla es aproximadamente 20.0% de la masa ' total de la preparación medicinal), aproximadamente 0.4 g de lactosa, metilcelulosa y estereato de magnesio para un total de 0.004 g EJEMPLO 17. Elaboración de la preparación medicinal como supositorio para uso rectal o intravaginal, que contiene como ingrediente activo la mezcla del ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético Con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliolsl-alquilamino-l- deoxipoliol.

Se mezclan 25 g de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi- Poliols cristalino fino y 21 g de l-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol; la mezcla obtenida se agrega a 104 g de base de supositorio Witepsol H15 previamente derretida a 40°C. EL compuesto caliente preparado se homogeneiza, y luego se moldea y enfría para producir los supositorios con forma de torpedo, cada uno de 1.5 g de peso. Su rendimiento es de 96-98%. Por lo tanto, se producen los supositorios para uso intravaginal y rectal, cada uno con un peso de 1.5 g, cada uno de los cuales contiene: 0.25 r de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols; 21 g de l-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol (la proporción de peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 1 :1.19; la fracción de peso de la mezcla es 30.6% de la masa total de la preparación medicinal); y el resto es la base de supositorio Witepsol H15.

EJEMPLO 18. Penetración/enlace de los compuestos reivindicados con diferentes tipos de células.

Para estudiar la tasa de penetración/enlace de los compuestos reivindicados con las células humanas, se usaron linfocitos de sangre humana periférica (PBL), células cancerosas de seno humano de la línea MD -1 y células de hepatoma humano HepG -2. Antes del tratamiento con las sales reivindicadas, se cultivaron respectivamente con el prototipo, con ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols, con y sal de sodio (para comparación), células MD -1 células (10 4 células/rejilla) en una rejilla de cultivo de 96 posiciones durante 48 horas en un medio completo DMEM. Las células HepG -2 (5 x 104 células/rejilla) fueron cultivadas durante 96 horas en el medio DMEM completo. PBL (5 x 10 5 células/cavidad) fueron cultivadas durante 72 horas en el medio DMEM completo.

La solución del compuesto en el medio DMEM completo fue introducida en el fluido de cultivo para obtener la concentración final del compuesto correspondiente de 1 µ?. Después de 15 minutos de incubación, las células fueron lavadas dos veces con solución fisiológica, y la fluorescencia de las sales penetradas/enlazadas bajo el lector de fluorescencia de cama plana Lambda Fluoro 320 E con una longitud de onda de excitación de 254 nm y una longitud de onda de excitación de 510 nm (determinación de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols ion). Los resultados del experimento se presentan en la Tabla 2. En los datos de esta tabla se puede ver que la cantidad de las sales reivindicadas que penetran y/o se enlazan con las células puede ser visto como la cantidad de sales reivindicadas que penetran y/o se enlazan con la célula, es de 5-7 veces mayor que la del prototipo o de la sal de ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols con el elemento alcalino. Con respecto a eso, la cantidad de compuesto dentro de la célula crece exponencialmente con el incremento de la longitud del radical alifático sustituto en el átomo de nitrógeno del grupo amino de 1-alkiloamino-l-deoxipoliol. Por lo tanto, los compuestos reivindicados penetran las células considerablemente más rápido y/o fijan las estructuras celulares más estrechamente que el prototipo.

EJEMPLO 19. Penetración de los compuestos reivindicados en tejidos después de su aplicación local en un portador inerte.

La aplicación local de los compuestos reivindicados ha mostrado que el reactante penetra en los tejidos más rápidamente y con mayor profundidad después de su aplicación local que el prototipo. La tasa y profundidad de la penetración de los compuestos reivindicados después de su aplicación local se estudiaron en ratas con un peso de 250-280 g. En estos animales se afeitaron 2 áreas de piel con dimensiones de 1 a 2 cm en ambos lados del lomo. En un área, se aplicó el medicamento reivindicado en la solución del portador inerte con 1.2- propileno glicol, y en la otra área (simétrica) del mismo animal se aplicó el prototipo en el mismo portador. En cada animal individual se aplicaron las mismas concentraciones del prototipo y de la preparación reivindicada (de 1% a 10% en diferentes series de experimentos). Las áreas de piel a las que se aplicó la preparación fueron cubiertas con película de polietileno para prevenir que la aplicación se secara y que los animares lamieran el medicamento. 2 o 4 ' horas después de la aplicación de la preparación, los animales fueron sacrificados con éter, y el excedente de la preparación aplicada fue retirado inmediatamente con hisopos de algodón en alcohol al 96%. Desde el centro del área en que se aplicaron los compuestos, se extirpó un fragmento de piel con una superficie de 1 cm2. El componente de acridina (ácido 9- Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols) fue extraído por homogeneización del tejido extirpado en cloroformo por centrifugación. El contenido de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l-Desoxi-Poliols en supernatante fue medido con el método de cromatografía líquida de alto desempeño. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla 3. Los resultados presentados en la Tabla 4 muestran que los compuestos reivindicados penetran en la piel de 2 a 3 veces más rápido que el prototipo.

EJEMPLO 20. La actividad de inducción de Interferon de los compuestos reivindicados (en el cultivo mononuclear de sangre humana periférica, enriquecida con células dendríticas).

Se estudió la actividad de inducción de Interferon de los compuestos reivindicados en comparación con el prototipo en un cultivo mononuclear de sangre humana periférica, enriquecido con células dendríticas, responsables de la producción de Interferon Tipo I. Se separaron los mononucleares de sangre humana periférica de 20 donadores sanos diversos (n = 20) de la sangre completa de los donadores (con EDTA agregado) por centrifugado en un gradiente de velocidad de sedimentación en el sistema "ficoll: verografin". Las células fueron lavadas dos veces con solución de Hanks. Los mononucleares lavados de la sangre humana periférica fueron resuspendidos en un medio RPMI 1640 con adición de amortiguador HEPES, piruvato de sodio, L-glutamina y suero inactivado de ternera. Las células obtenidas fueron enriquecidas con células dendríticas por el método de separación inmunomagnética. Para este propósito, las células fueron incubadas con anticuerpos monoclonales, que específicamente se enlazan con células dendríticas (los anticuerpos se enlazan con células dendríticas específicas de lecitina), que luego fueron recolectadas en una columna Miltenyi MS (Se usó un kit de aislamiento de células BDCA-4 (Miltenyi Biothec)). Después del procedimiento de enriquecimiento, la porción de células productoras de Interferon (dendríticas) se incrementaron aproximadamente 20 veces. Al diluir en el mismo medio (RPMI 1640, pero sin suero) células con una concentración de 1.5 x 106 en 1 mi, fueron inoculadas en placas de fondo plano de 24 cavidades de 1 mi por cavidad y cultivadas con el termostato a 37°C durante 24 horas ya fuera con los compuestos reivindicados o con el prototipo, o sin ninguno de ellos (control = producción espontánea de citocina). Después de eso, las células fueron centrifugadas, se separó el supematante y los niveles de interferones, en particular los de interferon gamma, interferon alfa e interferon omega en el supematante fueron determinados mediante un análisis de enzimas inmunes (ELISA). Todos los compuestos reivindicados (o el prototipo) fueron agregados al medio de cultivo hasta en una concentración de 30 micromoles/ml. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 7.

Tabla No. 7. Actividad de inducción de Interferon de los compuestos reivindicados cultivos mononucleares de sangre humana periférica, enriquecida con células dendríticas) *.

* La producción espontánea de Interferon (en ausencia de los compuestos reivindicados y el prototipo) está en el denominador; los valores de los niveles de interferon inducido están en el numerador; el factor de inducción está entre paréntesis.

Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados presentan una mayor actividad de inducción de Interferon que el prototipo, y que la actividad de inducción de Interferon se incrementa con el aumento de la longitud del radial alifático sustituto del átomo de nitrógeno del grupo amino grupo del ion (1-alquilamino-l -deoxipoliol) en la serie (etil, propil, butil). Además, el prototipo no influencia de ninguna manera el nivel de producción de Interferon Omega. También resultó que los isómeros L y D del mismo compuesto tienen diferentes niveles de actividad con respecto a la inducción de interferon. Entonces, por ejemplo, el compuesto 12 (L-isómero) ha incrementado el nivel de producción de Interferon Gamma más marcadamente que su isómero D análogo (compuesto 4). Con respecto al Interferon Omega, en algunos casos la relación fue inversa. El compuesto 1 (Isómero D) indujo una mayor cantidad del Interferon Omega que su variante del isómero L (compuesto 1 1 ). Por lo tanto, los compuestos reivindicados exhibieron una actividad de inducción de interferon mucho más pronunciada que el prototipo, y el espectro de ¡nterferones inducidos por ellos tiene un perfil diferente al del espectro de interferones inducidos por el prototipo.

EJEMPLO 21 Actividad inductora de citocina de los compuestos reivindicados (en un cultivo mononuclear de sangre humana periférica).

La actividad inductora de citocina de los compuestos reivindicados en comparación con el prototipo fue estudiada en un cultivo mononuclear de sangre humana periférica. Los experimentos fueron llevados a cabo en mononucleares de muestras de sangre de 20 diferentes donadores sanos (n = 20). Los mononucleares de sangre humana periférica fueron separados de la sangre completa de los donadores (con EDTA agregada) por centrifugación en un gradiente de densidad Histopaque 1077. Las células fueron lavadas dos veces con solución de Hanks. Los mononucleares lavados de sangre humana periférica, fueron diluidos en el medio 199 con una concentración de 1.5 x 106 en 1 mi, y luego inoculados en placas de fondo plano de 24 cavidades de 1 mi por cavidad, y cultivados en un termostato a 37°C durante 24 horas ya sea con los compuestos reivindicados o con el prototipo, o sin ninguno de los dos (control = producción espontánea de citocina). Después de la incubación, se recolectó el supematante y se determinó el nivel de citocina a través de un análisis de enzimas inmunes (ELISA), en particular con el de interleuquin-2 (IL-2), interleuquin-4 (IL-4), ¡nterleuquin- 10 (IL- 10). En una serie de experimentos por separado, se estudió la capacidad de los compuestos reivindicados para prevenir la inducción del factor de necrosis tumoral de citocina proinflamatoria - alfa (TNF-alfa) en comparación con el prototipo, en respuesta al oligodesoxinucleotido sintético CpG-ODN (imitando el contacto de la célula con las bacterias). Se introdujo el CpG-ODN en el medio de cultivo con una concentración de hasta 19 mcg/ml, simultáneamente con los compuestos estudiados. Se determinó el TNF - alfa en un líquido de cultivo con el método ELISA como cavidad. Después de una incubación de 24 horas, todos los compuestos reivindicados (o el prototipo, respectivamente) fueron agregados al medio de cultivo con una concentración de hasta 30 mcmol/ml. Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla No. 8 Tabla No. 8. Actividad inductora de citocina de los compuestos reivindicados (en el cultivo de mononucleares de sangre humana periférica) nivel de producción espontánea de citocina (in ausencia de los compuestos reivindicados o del prototipo) de los niveles de citocinas inducidas.

Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados muestran una mayor actividad inductora de citocina con respecto a los interluquinas sencillos antiinflamatorios, y que la actividad inductora de citocina se incrementa con el aumento de la longitud del radical sustituto alifático en el átomo de nitrógeno (grupo 1-alquilamino-l -deoxipoliol) en la serie "-etil, -propil, -butil". En contraste con los compuestos reivindicados, ha influenciado pobremente el nivel inducido de factor alfa de necrosis tumoral en CpG-ODN. Además, también se encontró repentinamente que los isómeros L y D del mismo compuesto tienen diferentes actividades con respecto a la inducción de ciertas citocinas. Entonces, por ejemplo, el compuesto 1 1 (L - isómero) incrementó el nivel de producción de interleuquin-10 solamente en 21 12 pg/ml de la producción espontánea, mientras que su variante D - isomérica (compuesto 1) incrementó el nivel de producción de la misma citocina en 2927 pg/ml. Con respecto al interleuquin-2, la situación fue inversa. El compuesto 1 1 (L - isómero) indujo una mayor cantidad de interleuquin-2 que su isómero D (compuesto 1 ). Por lo tanto, los compuestos reivindicados poseen una mayor actividad inductora de citocina con respecto a las citocinas antiinflamatorias, así como una mayor capacidad de suprimir la síntesis de las citocinas pro-inflamatorias que el prototipo, y el espectro de citocinas inducido por ellas tiene un perfil diferente que el de las citocinas inducidas por el prototipo.

EJEMPLO 22. Actividad inmunomoduladora de los compuestos reivindicados. La actividad inmunomoduladora de los compuestos reivindicados fue estudiada en comparación con el prototipo a intervalos sencillos de inyección de 0.2 M de solución de agua a ratas de línea Wistar con una dosis de 8.0 x 10 "4 M/kg de peso corporal. Los parámetros básicos del sistema inmunológico, así como después de que se estudió la exposición de los compuestos: la actividad fagocítica de los neutrófilos de sangre periférica, el metabolismo dependiente del oxígeno de los neutrófilos de sangre periférica, el nivel de suero de interferon (en 4 horas ), y la cantidad de linfocitos CD4 (+) y CD8 (+) (en el 3er día). El metabolismo de los neutrófilos dependientes de oxígeno fue determinado con el método de quimioluminiscencia dependiente de luminol (ChL). La intensidad de la medición de ChL fue realizada con un luminómetro bioquímico. El metabolismo de los neutrófilos dependientes de oxígeno fue estimado como la cantidad total de impulsos -Isumm. - emitidos por 1 x 103 neutrófilos durante el proceso de registro del tiempo de respuesta HL (30 min). El nivel de suero de interferon fue determinado con el método biológico (índice de protección de células contra infección del virus Sendai en el cultivo) en comparación con la preparación estándar de interferon, el valor fue expresado en Unidades Internacionales (IU). La cantidad relativa de linfocitos CD4 (+) y CD8 (+) fue determinada a través de un citofluorímetro de flujo. También se estudió el cambio de respuesta de proliferación del cultivo de las células de sangre completas con el mitógeno estándar (fitohemaglutinina) con un grado (tasa) de cambio de ingesta de [H3]-timidina en las células DNA durante 1 hora de incubación a 37°C. Los resultados del estudio se muestran en la Tabla No. 9. Tabla No. 9. Actividad de inmunomodulación de los compuestos reivindicados.

* Los parámetros básicos están en el denominador; los parámetros después de la exposición están en el numerador. Los resultados claramente sugieren que los compuestos reivindicados son significativamente más activos que el prototipo de acuerdo a su influencia en todos los componentes del sistema inmune: el nivel de interferon reducido es significativamente más alto, y ocurre un incremento más significativo de la proporción de los asistentes T/supresores T, así como de la respuesta de proliferación de las células blancas con el mitógeno. Además, la correlación positiva se determina a través de la intensidad de los índices de inmunidad y de la longitud del radical alifático sustituto en el átomo de nitrógeno del grupo amino 1-alquilamino-l -deoxipoliol.

EJEMPLO 23. Actividad antiviral directa de los compuestos reivindicados (comparado con diferentes virus en cultivos de células) Se estudió la actividad antiviral de los compuestos reivindicados en comparación con el prototipo en diferentes sistemas vitro (Tabla No. 10). Los compuestos reivindicados o el prototipo, respectivamente, fueron introducidos en el correspondiente cultivo en el 2do al 7mo día después de la contaminación viral del cultivo. Todos los compuestos comparados fueron introducidos en el medio de cultivo en experimentos separados, con el virus indicado en cantidades equimolares.

Tabla No. 10. Actividad antiviral de los compuestos reivindicados Cultivo de Tipo de virus Diferencia en los títulos de los respectivos virus en la Presencia células por / ácido preparación con y sin presencia de lg TCID50* de capsid titración del nucleico (control negativo de la preparación) virus Los compuestos reivindicados (Número de Prototipo compuesto y nombre del radical sustituto R en el grupo amino del catión) 1 1 1 4 7 2 15 etil etil propil propil butil butil Virus Carnivores Cultivo de 2.2 2.2 distemper / + 1.1 2.35 2.41 2.55 2.62 células 4647 3 8 RNA Cultivo Virus de la enfermedad + primario de 1.6 1.6 1.1 1.69 1.72 1.78 1.78 fibroblastos 2 6 de Aujeszky de pollo / DNA Virus de Cultivo de diarrea + células 1.5 1.5 0.9 1.58 1.60 1.67 1.69 bovina viral / coronarias 2 4 RNA de ternera Virus de Células de rinotraqueitis 2.2 2.2 + cepa 1.7 2.27 2.27 2.35 2.41 infecciosa / 6 8 Taurus- 1 DNA Células de Adenovirus 1.7 1.7 - cepa 0.1 1.82 1.83 1.86 1.89 tipo 1/DNA 2 1 Taurus- 1 * TCID 50 - una dosis viral mató al 50% de las células cultivadas.

Los datos presentados en la Tabla No. 10 muestran que a diferencia del prototipo, los compuestos reivindicados poseen una mayor eficiencia, así como un espectro de actividad antiviral distinto; en particular, se debe particularmente al hecho de que ellos (a diferencia del prototipo) afecta mucho más significativamente a los virus no desarrollados. Con ello se observa un incremento en la actividad antiviral en la serie de sales reivindicadas con el aumento de longitud del radical alifático sustituto en el átomo de nitrógeno del ion del grupo amino de 1 -alquilamino- l -deoxipoliol.

EJEMPLO 24. Actividad antimicrobial de los compuestos reivindicados (en el modelo experimental de sepsis bacterial). Se usaron ratones blanco exogámicos con un peso corporal de 23-25 g en este experimento. Todos los grupos de ratones ( 10 ratones en cada grupo) recibieron inyecciones intravenosas en el seno retroorbital de las cepas patógenas de la bacteria de Staphilococcus aureus VT-2003R con una dosis de l xlO10 células bacteriales por ratón. Dos horas después de la contaminación, se inyectó una vez el producto investigado por vía intravenosa. Los grupos 1 al 6 fueron administrados con los compuestos reivindicados (Nos. 1. 5. 9. 2, así como sus mezclas), el 7mo. Grupo fue administrado con el prototipo, el 8vo. Grupo fue administrado con el vehículo (agua inyectable), como un grupo de control negativo. Los compuestos reivindicados (o sus mezclas) y el prototipo fueron inyectados con una dosis igual de 6 mg (calculado como el residuo de 9-oxoacridin-10-ácido acético) por kilogramo de peso del animal. Se evaluó la tasa de supervivencia global de los animales durante 32 horas después de la contaminación. Los resultados del experimento se presentan en la Tabla No. 1 1.

Tabla No. 1 1. Actividad antimicrobial de los compuestos reivindicados (en el modelo experimental de sepsis bacterial).

Todos los compuestos reivindicados (o sus mezclas - grupos 5 y 6) y el prototipo fueron inyectados en cantidades equ ¡molares; la proporción molar ratio de los compuestos reivindicados en mezclas (grupos 5 y 6) fue de 1 : 1.

Los datos presentados en la Tabla No. 1 1 muestran que los compuestos reivindicados y sus mezclas tienen una actividad antimicrobial mucho más significativa que el prototipo. Ante ello, se observó un incremento en la actividad antimicrobial en la serie de sales reivindicadas con el incremento de la longitud del radical alifático sustituto en el átomo de nitrógeno del ion del grupo amino de 1 -alquilamino-l -deoxipoliol. Además, algunas de las mezclas de las sales reivindicadas poseen una mayor eficiencia que las mismas sales por si solas.

EJEMPLO 25. Actividad antifungal de los compuestos reivindicados (con el modelo experimental de sepsis fungal).

Se aplicó una inyección intravenosa a ratones blancos exogénicos (10 animales en cada grupo) con una dosis de LD50 de suspensión de cultivo de hongos Candida Albicans, obtenidos del subucultivo de patógenos clínicos. En el 3er día después de la contaminación, los ratones fueron inyectados intravenosamente con los compuestos a comparar. Los grupos 1 al 6 recibieron los compuestos reivindicados (compuestos Nos. 6. 7. 8. 13, así como sus mezclas con diferente proporción molar), el 7mo grupo recibió el prototipo, el 8V0 grupo recibió el vehículo (agua inyectable) cómo un grupo de control negativo. El prototipo y los compuestos reivindicados (o las mezclas de los compuestos reivindicados) fueron inyectados con una dosis igual de 6 mg (calculado como residuo de 9-oxoacridin-10-ácido acético) por kilogramo de peso del animal. Se evaluó la tasa de supervivencia global de los animales durante 7 días después de la contaminación. Los resultados del experimento se presentan en la Tabla No. 12.

Tabla No. 12. Actividad antifungal de los compuestos reivindicados (en el modelo experimental de sepsis fungal).

* Todos los compuestos reivindicados (o su mezcla - grupos 5 y 6) y el prototipo fueron inyectados en cantidades equimolares; las proporciones molares de los compuestos reivindicados en las mezclas (grupos 5 y 6) fueron de 1 : 1 y 1 :4, respectivamente.

Los datos presentados en la Tabla No. 12 muestran que los compuestos reivindicados tienen una actividad antifungal mucho más significativa que el prototipo. Ante ello, se observó un incremento en la actividad antifungal en la serie de sales reivindicadas con el aumento de la longitud del radical alifático sustituto en el átomo de nitrógeno del catión del grupo amino de 1 -alquilamino- l -deoxipoliol (en la serie "-etil; -propil; -butil"). Además, algunas de las mezclas de las sales reivindicadas poseen un efecto protector mayor que las propias sales por si solas.

EJEMPLO 26. Actividad antitumoral de los compuestos reivindicados (con un tratamiento combinado de un tumor experimental).

Los estudios se realizaron usando 60 ratones de la línea 60 BALB/C con un peso corporal de 20-25 g. Se inoculó la cepa ACATON (intestinal adenocarcinoma) en el lado izquierdo de los animales. En el 7mo día después de la inoculación, los animales fueron divididos en 3 grupos de 20 ratones cada uno. El primer grupo recibió los compuestos reivindicados interperitonealmente, disueltos en agua inyectable con una dosis de 10 mg/kg de peso corporal (calculado como residuo de 9-oxoacridin-10-ácido acético), cada segundo día, empezando el 7mo día después de la inoculación del tumor, con 7 inyecciones en total; el 2do grupo recibió el prototipo con la misma dosis (equimolar); el solvente y la ruta de administración fueron las mismas. Además, todos los animales fueron inyectados con el agente citostático ciclofosfán, con una dosis de 7 mg por kg de peso corporal por vía intraperitoneal diariamente por 10 días. El 3er grupo sirvió como control negativo y recibió el vehículo (agua inyectable), 0.4 mi por ratón interperitonealmente por día, por 10 días como cavidad. Todos los animales fueron sacrificados en el día 22 después de la inoculación del tumor. Los tumores fueron extirpados y se determinó el peso promedio por tumor en cada grupo de animales. Se determinó la actividad antitumoral de la preparación como el índice de inhibición de crecimiento del tumor. El índice de crecimiento del tumor en cada grupo fue calculado con la fórmula: Peso promedio del tumor en el - Peso promedio del tumor en el II (%) = grupo negativo de control grupo Peso promedio del tumor en el grupo de control negativo La estimar la toxicidad, se registró el peso corporal del animal antes de la administración de las sustancias, e inmediatamente después de completar el tratamiento. Los resultados se presentan en la Tabla No. 13.

Tabla 13. Actividad antitumoral de los compuestos reivindicados (en el tratamiento combinado de un tumor experimental).

Los datos presentados en la tabla No. 13 muestran que los compuestos reivindicados poseen una actividad antitumoral mucho más significativa que el prototipo, mientras que los efectos tóxicos en los grupos que recibieron los compuestos reivindicados (pérdida de peso corporal) fueron menores. La tasa de supervivencia de los animales en los grupos que recibieron los compuestos reivindicados fue significativamente mayor que en el grupo que recibió el prototipo. Ante ello, se pudo observar que la actividad antitumoral en la serie de sales reivindicadas se incrementa en paralelo al aumento de longitud del radical alifático sustituto del átomo de nitrógeno del catión del grupo amino de ( 1 -alquilamino-l- desoxipoliol).

EJEMPLO 27. Actividad antiparasitaria de los compuestos reivindicados (en el modelo experimental de opistorcosis). 1 El experimento se realizó en 60 hámsteres dorados (machos de 100 g de peso corporal) infectados de 50 metacercarios de O. felineus. Ai inicio del segundo día después la infección, durante dos semanas, los compuestos reivindicados fueron administrados por vía intramuscular con una dosis de 4 mg/kg de peso corporal (calculado como residuo de 9-oxoacridin-10-ácido acético) cada tercer día o, correspondientemente, el prototipo fue administrado con la misma dosis. (Todas las sustancias fueron inyectadas por vía intramuscular, disueltos en agua inyectable (0.5 mi por animal). Los animales con infección de opistorcosis no tratada sirvieron como control negativo (ellos recibieron el vehículo solamente con agua inyectable, que fue inyectado en el mismo volumen), mientras que los hámsteres dorados sanos e intactos sirvieron como control intacto. La actividad funcional del neutrófilo de la sangre periférica fue determinado de acuerdo a su capacidad de encapsular partículas de látex de 2.7 mkm de diámetro (El índice de Hamburger representa el porcentaje de células activas; el índice de Wright indica el promedio de partículas encapsuladas por cada célula fagocitante). Los índices de los niveles de infección de O. felineus metacercariae fueron un número de huevos de un gramo de excremento de animal y un número de opisthorchis maritaes en el hígado que fue examinado después de la eutanasia de los hámsteres dorados. Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla No. 14.

Tabla No. 14. Actividad antiparasitaria de los compuestos reivindicados (en el modelo experimental de opistorcosis). índices Grupos de animales observados Control Compuesto Compuesto negativo Intactos Prototipo reivindicado reivindicado (agua 1 2 inyectable) Porcentaje de supresión de la - 0% 44%: 100% 100% infección con metacercariae Intensidad de producción de - 26.8 21.4 4.8 5.4 huevos, huevos/g de excremento índice de 31.45 19.23 15.75 32.71 30.1 1 Hamburger índice de Wright 2.94 1.89 2.12 3.29 3.36 Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados poseen una influencia significativamente mayor en la actividad de leucocitos y de la sangre periférica fagocítica, la cual suprime completamente la infestación de metacercarios, y por lo tanto poseen una mayor eficiencia antiparasitaria que el prototipo.

EJEMPLO 28. Actividad de antiflogísticos del compuesto reivindicado (en la supresión de la granulación inflamatoria causada por la implantación subcutánea de bolitas de algodón).

Se usaron ratas Sprague-Dowley criadas aleatoriamente, con un peso de 160-220 g. Una vez bajo el influjo de anestesia por cetamina (60 mg/kg intraperitonealmente), se implantaron dos bolitas de algodón de 30 mg de peso cada una en la región inguinal de las ratas. Los compuestos reivindicados o el prototipo, respectivamente, fueron inyectados en una solución de agua con una dosis de 20 mkmol/kg peso corporal del animal (esto es, 5 mg/kg, calculado como residuo de 9-oxoacridin-10-ácido acético) en el 1er, 2do, 5t0, 8V0 día después de la implantación. El grupo de control recibió el vehículo (agua inyectable) en un volumen de 0.25 mi por la misma vía. En el 9no día, los animales fueron sacrificados con éter etil; luego se diseccionaron las bolitas de algodón junto con el granuloma que los rodeaba y luego secados a 60°C durante 24 horas, y finalmente pesados. Se determinó la actividad de antiflogísticos de acuerdo con la capacidad del prototipo del compuesto reivindicado para reducir la masa del tejido de granulación y de la infiltración inflamatoria, en comparación con los del grupo de control. Los datos se presentan en la Tabla No. 15. 5 Tabla 15 Actividad antiflogística del Compuesto reivindicado (en la supresión de la inflamación de la prueba del "granuloma de las bolitas de algodón").

Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados poseen actividad antiflogística y antiesclerótica significativamente más alta que el prototipo.

EJEMPLO 29. Efectos radioprotectivos y de protección contra el estrés de los compuestos reivindicados (en el modelo del síndrome de radiación aguda, provocada por radiación total).

Se usaron ratas Wistar macho con un peso de 210-230 g. Los animales fueron divididos aleatoriamente en 6 grupos con 20 animales en cada grupo. Se administró una solución de los compuestos reivindicados en agua (grupo 1. 2. 3) o del prototipo (grupo 4) en el estómago de los animales con una bomba con una dosis de 1 mmol/kg de peso corporal. El volumen de la solución fue de 0.2 mi por 100 g de peso del animal. El grupo de control negativo (El Grupo 5 fue considerado el grupo de control negativo) recibió por vía intragástrica el mismo volumen de agua bidestilada, mientras que otro grupo (el Grupo 6 fue considerado como el grupo de control intacto) recibió agua destilada del mismo volumen como cavidad. Se les sometió una radiación total con una unidad de rayos X RUM- 17 con una dosis de 6.5 Gy en 4 horas después la inyección de la preparación. Todos los grupos de animales fueron expuestos a la radiación, con excepción del grupo de control intacto. 24 horas después de la radiación, se pesó a la mitad de cada grupo de animales, se les decapitó y simultáneamente se hizo un muestreo de sangre arterial, del timo, el bazo y las glándulas suprarrenales para evaluar el nivel de protección contra el estrés de los compuestos. El nivel de protección contra el estrés de los compuestos reivindicados y del prototipo se evaluó a través de la dinámica del cambio relativo de peso del bazo, el timo y las glándulas suprarrenales, así como del nivel de suero de cortisol en la sangre, con respecto a la proporción del nivel de insulina en la sangre (en el 1 er día después de la radiación). A fin de estimar el nivel de protección contra la radiación de los compuestos, otra mitad de cada grupo fue decapitada en el 7mo día después de la radiación. El nivel de protección contra la radiación se evaluó con base en la dinámica de cambio en los niveles de glóbulos blancos: el número absoluto de leucocitos, la cantidad relativa de leucocitos así como el nivel de hemoglobina (en el 7mo día). Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 16.

Tabla No. 16.

Niveles de protección contra la radiación y el estrés de los compuestos reivindicados (en el modelo del síndrome de radiación aguda causado por la radiación total).

Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados protegen al organismo con mucha mayor eficiencia que el prototipo tanto de la radiación como de la alteración causada por el estrés (involución de tejido linfoide y cambios hormonales) y con respecto a la acción perjudicial de la radiación en las células sanguíneas y/o en su producción. Ante ello, se encontró una correlación positiva entre la longitud del radical alifático en el átomo de nitrógeno del catión (1-alquilamino-l deoxipoliol) en la serie de los compuestos reivindicados y del nivel de protección contra el estrés/radiación. Por lo tanto, los compuestos reivindicados poseen un mayor nivel de protección contra el estrés y la radiación que el prototipo.

EJEMPLO 30. Actividad de inmunomodulación de la preparación medicinal reivindicada (durante el tratamiento de inmunodeficiencia en pacientes con lesiones graves por quemaduras).

Las propiedades de inmunomodulación de la preparación medicinal reivindicada en pruebas clínicas fueron estudiadas en el tratamiento de una inmunodeflciencia secundaria, causada por quemaduras severas. Se observó a un grupo de 54 pacientes de entre 28 y 43 años de edad (23 mujeres y 31 varones) sufrieron quemaduras con diferentes grados de lesión (el área afectada consistía de un 22% al 38% de la superficie corporal, con un índice de Frank de 73 a 126 unidades). El tratamiento de pacientes ya fuera con la preparación medicinal reivindicada (Grupo 1 ) o con el prototipo (Grupo 2) se realizó en base a cuidados intensivos tradicionales (por ejemplo, terapias de infusión y transfusión, terapia antibacterial, preparación para mejorar la microcirculación y reología de la sangre, nutrición parenteral y cirugía enteral, de enteroabsorción, necrotomía y de autodermoplastia). Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en 2 grupos. Los pacientes de ambos grupos fueron sometidos a terapias convencionales comparables con respecto a su sexo, edad y severidad de las lesiones por quemaduras. A partir del día 4 después de la lesión, se les inyectó la preparación por vía intravenosa como una inyección de bolo una vez por día con una dosis de 250 - 500 mg (calculado como 9-oxyacridina-l 0-ácido acético) siguiendo una rutina del tratamiento en los días 1, 2, 4, 6, 8, 1 1 , 14, 17, 20, 23 y 26. Se estimaron las cantidades absolutas y relativas de linfocitos T-asistentes (Th), linfocitos T-supresores (Ts), así como su proporción. Se calcularon los niveles de cambio de los índices mencionados, comparados con los niveles normales (índices promedio de donadores de sangre sanos). Se realizó un examen de la situación inmune en el 3er día después de la lesión (antes de iniciar el tratamiento con la preparación medicinal reivindicada o con el prototipo) y al siguiente día después de completar el tratamiento con la preparación. Los datos se presentan en la Tabla No. 17.

Tabla No. 17. Nivel de actividad de inmunomodulación de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de inmunodeficiencia en pacientes con lesiones por quemadura severas).

Los datos presentados en la tabla muestran que la preparación medicinal reivindicada posee una mayor eficiencia que el prototipo, con menos efectos adversos.

EJEMPLO 31 . Eficacia antibacterial (anti-clamidia) y de inmunomodulación (inmunocorrectiva) de la preparación medicinal reivindicada (in mujeres con enfermedades inflamatorias crónicas del útero y del apéndice, provocadas por la Clamidia). El estudio de la actividad anticlamidia y de inmunomodulación de la preparación medicinal reivindicada se realizó en mujeres con enfermedades inflamatorias crónicas del útero y del apéndice, provocadas por la Clamidia. Se verificó el diagnóstico con una reacción en cadena de polimerasa (PCR). Todas las mujeres (45 personas) fueron divididas aleatoriamente en 3 grupos, de 15 personas cada uno. El primer grupo recibió terapia antibacterial básica (BAT): ofloxacina en 200 mg, 2 veces al día durante 15 días. El segundo grupo, además del BAT, recibió la preparación medicinal reivindicada en una dosis única de 250 mg (calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 - AIkilamino-1 -Desoxi-Poliols); el tercer grupo, además del BAT, recibió el prototipo en una sola dosis (diaria) de 250 mg (calculado como ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1 - Alkilamino- l -Desoxi-Poliols). Las dos preparaciones fueron inyectadas por vía intramuscular en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1 , 14, 17, 20 y 23 del tratamiento (10 inyecciones en total). La eficacia de esta terapia fue evaluada en base a la duración de la enfermedad, la dinámica de los índices clínicos y de laboratorio, y la incidencia de recaídas en la enfermedad. Todos los pacientes fueron sometidos a una prueba de control de recuperación en laboratorio después de que se completó el tratamiento con reacción en cadena de polimerasa (PCR). La primera prueba de control se realizó inmediatamente después de que se completó el tratamiento, y la prueba de control final (prueba de control de recuperación aetiológica) al final del segundo mes después de que completó el tratamiento. Además, se estudiaron los índices inmunológicos, tomando en cuenta la inmunodeflciencia que acompaña naturalmente a la infección por clamidia. También se evaluó la cantidad promedio de gránulos citoplásmicos de leucocitos polimorfonucleares (PNL) cómo un índice integral de la actividad fagocítica antibacterial del componente celular del sistema inmune, reflejando directamente su capacidad de digerir la clamidia encapsulada. Los datos relacionados con la eficacia del tratamiento en los tres grupos de pacientes se presentan en la Tabla No. 18. Cltonro Tabla (ddoaoesnr No. 18. ()N0) 1 sanos= Eficacia antibacterial (anti-clamidia) y de inmunomodulación (inmunocorrectiva) de la preparación medicinal reivindicada (en mujeres con dl Atesne enfermedades inflamatorias crónicas i tttaeramno de los apéndices uterinos por aetiología de clamidia). é dl Despsue it tteraamon dl Atnese Grupo de pacientes qiu tttaameorne recibieron é dl Despsue i tttaameorn BAT y la Terapia dl Atsnee preparación BAT y antibacterial i tttaameorn índice: medicinal prototipo básica, BAT reivindicada (N=15)é D dlespuse (N=15) (N=15) i tttaameorn Recuperación etiológica, % 69 98 76 Indices del sistema inmune: Cantidad de gránulos citoplásmicos en la 15 8.5 10.2 9.0 14.3 9.3 1 1.5 sangre periférica PNLs, promedio Suero de interferon, log2 lU/ml, promedio 2.6 0.2 0.8 0.2 2.5 0.3 1.2 Alfa-interferon, producido por leucocitos de la sangre periférica, inducidos en el cultivo por 9.4 5.1 5.3 5.2 8.9 5.4 5.8 el virus de la enfermedad de Ne castle, log2 lU/ml, promedio Interferon Gamma, producido por leucocitos de la sangre periférica, inducidos en el cultivo 6.7 4.7 4.7 4.7 6.5 4.8 5.0 por enterotoxina de estafilococo A, log2 IU/ml, promedio Los datos presentados en la Tabla No. 18 muestran que la preparación reivindicada es más efectiva que el prototipo, con una menor incidencia de efectos adversos. Ante esto, los índices de defensa inmune mejoraron significativamente después de llevar a cabo la terapia con la preparación medicinal reivindicada, y esta mejora fue mucho más pronunciada después del tratamiento con el prototipo.

EJEMPLO 32. Eficacia antiviral de la preparación medicinal (con respecto a la hepatitis viral aguda A).

La preparación medicinal reivindicada fue usada en el tratamiento de la hepatitis viral aguda A. 20 pacientes se inscribieron en la prueba. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en dos grupos: 9 pacientes en el primer grupo recibieron la preparación medicinal de acuerdo con el invento, y 1 1 pacientes del segundo grupo recibieron el prototipo. La preparación fue administrada por vía intravenosa, con una dosis de 250 mg (calculado con base en ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols) una vez al día en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1 , 14, 17, 20 y 23 (10 inyecciones en total) del tratamiento bajo un régimen de monoterapia. La eficacia de la terapia fue estimada con base en la duración del período de ictericia, la duración del período de esplenomegalia, hepatomegalia, duración de la encimemia (aminotransferasa alanina) y dispepsia. Antes de iniciar el tratamiento, no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución de pacientes entre los dos grupos en términos de sexo, edad y nivel de enzimas básicas. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 19.

Tabla No. 19. Eficacia antiviral de la preparación medicinal de acuerdo con el invento en comparación con el prototipo (con respecto a la hepatitis viral aguda A).

Los datos presentados en la Tabla No.19 muestran que en el primer grupo de pacientes que fue tratado con el Compuesto reivindicado, la dinámica positiva con respecto a los índice bioquímicos y clínicos fue expresado más significativamente que en el segundo grupo de pacientes, tratados con el prototipo compuesto. Por lo tanto, el compuesto reivindicado es más efectivo en el tratamiento de hepatitis viral aguda A, que el prototipo, con una menor proporción de efectos adversos.

EJEMPLO 33. Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la hepatitis viral aguda B). La preparación medicinal reivindicada fue usada en el tratamiento de la hepatitis viral aguda B. El diagnóstico de hepatitis viral fue verificado con una reacción en cadena de polimerasa (PCR) (detección de HBV DNA). Un total de 45 personas fueron incluidas en la prueba. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en dos grupos: 24 personas en el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada, y 21 personas en el grupo que recibió el prototipo. La preparación fue administrada por vía intramuscular con una dosis de 250 mg o 500 mg (calculado como ácido 9-Oxoacridine- 10- Acético con 1 -Alkilamino- 1-Desoxi-Poliols) una vez al día en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1 , 14, 17, 20, 23, 26 y 29 del tratamiento. Además de la terapia con la preparación a investigar, todos los pacientes recibieron la misma terapia básica: desintoxicación (Haemodez) y vitaminoterapia. La eficacia del tratamiento fue estimada con base en la duración de la intoxicación, las dimensiones de normalización del hígado, y los índices bioquímicos y serológicos: duración de hiperbilirrubinemia e hiperencimemia, términos de desaparición de HBsAg del suero sanguíneo, y aparición de anticuerpos contra HBeAg. Se estimaron los cambios de los marcadores serológicos (antígenos: HBsAg, HBeAg; y anticuerpos: anti-HBcor IgM, anti - Hbco - total, anti-HBsAg, anti-HBeAg) con el método de inmunoenzima. Antes de iniciar el tratamiento, no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en términos de enzimas, marcadores y niveles de carga viral, en términos de la dosis de la preparación (250 mg o 500 mg) recibida diariamente así como en términos de sexo y edad. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 20. Tabla No. 20. Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la hepatitis viral aguda B).

En el grupo que recibió el tratamiento con la preparación reivindicada, se apreció una dinámica positiva más pronunciada con respecto a los marcadores del virus de la hepatitis B, y los períodos de ictericia y citolisis fueron mucho más cortos que en grupo de pacientes que recibió tratamiento con el prototipo tratamiento. Además, al revisar a los pacientes en 2.5 meses, el grupo de pacientes que recibió la preparación medicinal reivindicada, ninguno de los pacientes era portador del HBsAg, y en el grupo que recibió el prototipo, se encontró que la preparación medicinal reivindicada, a diferencia del prototipo, previno que la infección viral se volviera crónica. Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de la hepatitis viral aguda B que el prototipo, presentando una menor incidencia de efectos adversos; y a diferencia del prototipo, previene que la infección viral se vuelva crónica.

EJEMPLO 34. Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la hepatitis viral aguda C).

La preparación medicinal reivindicada fue usada en el tratamiento de la hepatitis viral aguda C. El diagnóstico de la hepatitis viral C se verificó con una reacción en cadena de polimerasa. La eficacia terapéutica fue evaluada en base al cambio de la cantidad de pacientes con diferentes niveles de RNA viral en la sangre (alto, medio y bajo, o ausencia total) y de la tasa de pacientes con diferentes niveles de suero de alanina aminotransferasa (ALT): de 7 límites superiores normales (UNL) o más, de 3 a 7 UNL, de 2 a 3 UNL, más de 1 pero menos de 2 UNL, 1 o menos UNL. En total, se incluyeron 42 pacientes en la prueba. Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada y el grupo que recibió el prototipo, respectivamente. La preparación fue administrada por vía intramuscular con una dosis de 250 mg o 500 mg (calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols) una vez por día en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1, 14, 17, 20, 23 y 26 del tratamiento (1 1 inyecciones). Además de la terapia con la preparación, se comparó a todos los pacientes que recibieron el tratamiento básico con hepatoprotectores en dosis idénticas (Phospholiv). Un día antes de iniciar el tratamiento y un día después de completar el tratamiento, se determinaron los niveles de ALT y el número de copias virales en la sangre. No se encontraron diferencias estadísticas significativas entre los grupos antes del inicio del tratamiento en la distribución de los pacientes en términos de la dosis de la preparación recibida cada día (250 mg o 500 mg), de su sexo, edad, nivel de ALT, carga viral, duración de la enfermedad y genotipo viral ("genotipo I b " y "genotipo no I b"). Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla No. 21.

Tabla No. 21 . Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la hepatitis viral aguda C).

* UNL - Límite Normal Superior del índice correspondiente. Los datos presentados en la tabla No. 21 muestran que la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de la hepatitis viral aguda C que el prototipo, con una menor incidencia de efectos adversos.

EJEMPLO 35. Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la infección de VIH).

La preparación medicinal reivindicada fue usada en el tratamiento de la infección por VIH (etapas 2A-3B). El diagnóstico de infección por VIH fue verificado al verificar la presencia de anticuerpos contra el VIH, y por la reacción en cadena de polimerasa. La preparación medicinal reivindicada o el prototipo fueron administrados en tabletas cubiertas de capa entérica de 0.15 g (calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols). Los pacientes tomaron 4 tabletas a la vez (esto es, 0.6 g por dosis calculado como ácido 9-Oxoacrid¡ne-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols) una vez al día en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1 , 14, 17, 20 y 23 del tratamiento, y luego las mismas 4 tabletas una vez cada 3-5 días durante 2.5 meses. Los pacientes fueron divididos de manera aleatoria en dos grupos: el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada, y el grupo que recibió el prototipo. En total se dio tratamiento a 60 pacientes (30 en el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada y 30 en el grupo que recibió el prototipo). Una semana antes de empezar el tratamiento, y una semana después de completarlo, se determinó el número de copias del virus en la sangre de los pacientes. Se estimó la eficacia de la terapia en el grupo correspondiente con base en el cambio de la proporción de pacientes que tuvieron diferentes números de copias del virus por mililitro de suero sanguíneo (menos de 1 x 104; de 1 x 104 a 3 x 104; de 3 x 104 a 1 x 105; más 1 x 105). Antes de iniciar el tratamiento, no se encontraron diferencias estadísticas significativas en la distribución entre los dos grupos de pacientes en términos de edad, sexo, carga viral, duración de la enfermedad y etapa del VIH. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 22.

Tabla No. 22. Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la infección por VIH).

Los datos presentados en la tabla No. 22 muestran que la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento del VIH y la profilaxis de las infecciones asociadas con el VIH que el prototipo, con menor incidencia de efectos adversos.

EJEMPLO 36. Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de herpes genital recurrente).

Se incluyeron en el estudio 51 pacientes (22 varones y 29 mujeres de 24 a 45 años de edad) con herpes genital recurrente, con una duración promedio de rangos de recaída de 1.5 a 2 meses, tasa de recurrencia de 6 y más veces por año. Antes del tratamiento, la duración de la recaída fue de 8-10 días. Todos los pacientes fueron sometidos a un chequeo, incluyendo un examen físico, identificación del virus de herpes simplex tipos 1 y 2 en muestras de descargas urogenital y focales, usando el método de reacción en cadena de polimerasa (PCR). Antes de ser admitidos al tratamiento, los pacientes fueron examinados para asegurar que no tuvieran otras enfermedades de transmisión sexual: sífilis, gonorrea, tricomoniasis, clamidiosis, micoplasmosis y/o candidiasis urogenital. Todos los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: los del primer grupo recibieron la preparación medicinal reivindicada, y los del segundo grupo recibieron el prototipo. Las dos preparaciones fueron inyectadas por vía intramuscular en dosis de 250 g (calculado como ácido 9-Oxoacridine-l O-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols) una vez al día en los días 1 , 2, 4, 6, 6, 1 1 , 14, 17, 20, 23 del tratamiento (un total de 10 inyecciones durante todo el tratamiento). El tratamiento se realizó como una monoterapia, empezando el primer día del siguiente período de recaída. Después del tratamiento, se dio seguimiento a los pacientes a través de consulta externa durante 6 meses. Los criterios para evaluar la eficacia en cada grupo fueron los cambios de la proporción de pacientes con diferentes duraciones y frecuencias de recaídas. Antes de iniciar el tratamiento, no se encontraron diferencias estadísticas significativas en la distribución de los pacientes entre los dos grupos en términos de sexo, edad, frecuencia y duración de las recaídas. Los resultados del estudio de la eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada se presentan en la Tabla No. 23.

Tabla No. 23 Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento del herpes genital recurrente).

* El número absoluto de pacientes está en el numerador, el porcentaje general está en el denominador.

Los datos presentados en la tabla No. 23 muestran que después del tratamiento con la preparación medicinal reivindicada la duración de la recaída se reduce significativamente, y el período sin recaídas se incrementa. Ante ello, el prototipo tuvo una menor influencia en la duración de la recaída, así como ninguna influencia en la frecuencia de la recaída. Además, la significativa reducción de las manifestaciones inflamatorias fueron estimadas en el tratamiento con la preparación medicinal reivindicada, y la incidencia de eventos adversos fue menor que la del grupo de pacientes tratados con el prototipo. Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada posee una mayor eficacia antiviral en el tratamiento del herpes genital recurrente.

EJEMPLO 37. Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento local de herpes orofacial). 74 pacientes (35 varones y 39 mujeres) de 18 a 55 años de edad con herpes orofacial fueron incluidos en la prueba. El diagnóstico de infección herpética fue determinado con base en la presentación clínica típica, y el diagnóstico fue verificado con la observación del incremento de anticuerpos contra el virus del herpes simplex virus usando del método de la inmunoenzima. Todos los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: el primer grupo recibió la preparación medicinal reivindicada, mientras que el segundo grupo recibió el prototipo. Ambas preparaciones fueron aplicadas localmente como un linimento con 5% de masa (calculado como ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1 -Alkilamino-l-Desoxi-Poliols). La preparación fue aplicada cada vez justo después de la manifestación de recaída en el herpes (picazón), y se siguió aplicando (5 veces por día) hasta que las manifestaciones cutáneas de cada recaída (costras) desaparecieron. La duración del tratamiento (supervisión) fue de 6 meses. EL criterio de evaluación de eficacia fue la duración de la recaída de herpes orofacial, la dinámica del número de focos, la dinámica y duración de los períodos de dolor, picazón, quemazón, edema, e hiperemia. Antes del inicio del tratamiento, no se encontraron diferencias estadísticas significativas en la distribución de los dos grupos de pacientes en términos de sexo, edad, frecuencia y duración de las recaídas de herpes orofacial. Los resultados del estudio de la eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada se presentan en la Tabla No. 24.

Tabla No. 24 Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento local del herpes orofacial).

*E1 parámetro antes del tratamiento está en el numerador, el parámetro después del tratamiento está en el denominador.

Los datos presentados en la tabla No. 23 muestran que después del tratamiento con la preparación medicinal reivindicada, la duración de la recaída es significativamente más corta, y que los períodos de dolor, picazón, sensación de quemazón, edema e hiperemia son significativamente más cortos que en el tratamiento con el prototipo. Además, el análisis de la frecuencia de las recaídas (el número de recaídas en un año), muestra que hay una tendencia para que se reduzca la frecuencia de las recaídas (de 7.2 a 6.8 en un año) en el grupo tratado con la preparación medicinal reivindicada. No se encontró este efecto en el grupo tratado con el prototipo. Por lo tanto, la preparación reivindicada es más efectiva en el tratamiento de herpes orofacial que el prototipo.

EJEMPLO 38. Actividad antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la mononucleosis infecciosa).

Se incluyeron en este estudio 44 pacientes (30 varones y 14 mujeres) de 18 a 24 años de edad con la presentación típica de la enfermedad (fiebre, amigdalitis, adenopatía, esplenomegalia y hepatomegalia, sarpullido), se verificaron con pruebas de laboratorio (linfocitosis con presencia de formas atípicas) y pruebas serológicas (prueba positiva de mononucleosis infecciosa). Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: 22 pacientes que recibieron la preparación medicinal reivindicada y 22 pacientes que recibieron el prototipo en una sola dosis (=diaria) de 250 mg (calculado como ácido 9- Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l-Desoxi-Poliols) en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1 y 14 del tratamiento. La eficacia de la terapia se estimó con base en la duración de los períodos de fiebre, amigdalitis, adenopatía, esplenomegalia y hepatomegalia. No se encontraron diferencias de sexo, edad, o nivel de severidad de los síntomas de la enfermedad. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 25.

Tabla No. 25 Actividad antiviral e inmunomodulación de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la mononucleosis infecciosa).

Los datos presentados en la tabla muestran que en el grupo de pacientes tratados con la preparación medicinal reivindicada, el período de presencia de síntomas patológicos es mucho más corto que en el grupo de pacientes tratados con el prototipo. Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada tiene una eficacia significativamente mayor en el tratamiento de la mononucleosis infecciosa que el prototipo, con una menor incidencia de efectos adversos.

EJEMPLO 39. Eficacia antimicrobial e inmunomodulación del compuesto reivindicado (en el tratamiento de enfermedades purulentas).

Se incluyeron en el estudio 16 pacientes (10 varones y 6 mujeres) de 34 a 55 años de edad que sufrían de flemón en la región maxilofacial. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos. Ambos grupos recibieron la terapia antibacterial estándar durante 5 días (3 g de cefotaxima intramuscular diariamente, dividida en 4 inyecciones). 8 pacientes recibieron el prototipo (grupo 1) y 8 pacientes recibieron la preparación medicinal reivindicada. Las preparaciones fueron tomadas como tabletas cubiertas de una capa entérica en una sola dosis (diaria) de 600 mg (4 tabletas de 0.15 g cada una, calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols) en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1 y 14 del tratamiento. No se encontraron diferencias en la distribución entre los grupos en términos de sexo, edad y nivel de severidad de los síntomas de la enfermedad. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 26. Tabla No. 26 Eficacia antimicrobial e inmunomodulación (inmunocorrección) de la preparación reivindicada (en el tratamiento de enfermedades purulentas).

Los datos presentados en la tabla muestran que la preparación medicinal reivindicada es mucho más efectiva que el prototipo, presenta un menor número de efectos adversos, y posee una acción antimicrobial y de inmunocorrección (inmunomodulación) en la inmunodeficiencia provocada por una infección, y también previene la aparición de cepas de microorganismos resistentes.

EJEMPLO 40. Actividad antifungal de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de onicomicosis).

La preparación medicinal reivindicada fue usada en el tratamiento de onicomicosis de manos y pies. Se incluyeron en el estudio 42 pacientes de 24 a 72 años de edad con una duración de la enfermedad de 1 .5 años. 8 pacientes presentaron lesiones distales de mano, 4 pacientes con lesiones proximales, 21 pacientes con onicomicosis distal del pie, 9 pacientes con onicomicosis blanca del pie. Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en 2 grupos: 22 pacientes en el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada, y 20 pacientes en el grupo que recibió el prototipo. Ambas preparaciones fueron administradas por vía intramuscular con una dosis de 250 mg (calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols) una vez al día en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1 , 14, 17, 20 y 23 de la monoterapia. Algunas veces, la aplicación del linimento de la preparación medicinal reivindicada o del prototipo en el área afectada (5% de masa, calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols) se prescribió adicionalmente en los grupos correspondientes cuando se encontró un caso marcado de onicomicosis. Las preparaciones fueron aplicadas en el área afectada dos veces al día durante 1 -20 días del tratamiento. 10 días después de la última inyección, se repitió el tratamiento. El resultado se determinó inmediatamente después de completarse el segundo tratamiento (con base en la microscopia directa del material de la raspadura). No se encontraron diferencias significativas en la distribución entre los grupos en términos de sexo, edad, duración de la enfermedad y régimen de terapia. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 27.

Tabla No. 27 Actividad antifungal de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la onicomicosis). pacientes curados está en el denominador, el porcentaje de recuperación está entre paréntesis.

Los datos presentados en la tabla muestran que la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de lesiones micóticas que el prototipo, con una menor incidencia de efectos adversos. Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de lesiones micóticas que el prototipo, junto con una menor incidencia de efectos adversos.

EJEMPLO 41. Actividad antirreumática y antiflogística de la preparación reivindicada (en el tratamiento de artritis reumatoide).

Se estudió la actividad antirreumática y antiflogística de la preparación reivindicada en el tratamiento de artritis reumatoide (RA). 46 pacientes con RA de 22 a 54 años de edad fueron sometidos al tratamiento. Presentaron una duración de la enfermedad de 12 a 45 meses. En todos los pacientes, se observó la fase activa de la enfermedad: 20 pacientes presentaron la etapa I, 23 pacientes presentaron la etapa II, 3 pacientes presentaron la etapa III. Se observó una RA de rayos X de grado I en 21 pacientes, una RA grado II en 17 pacientes, y 8 pacientes presentaron una RA de rayos X de grado III. Se determinó el factor reumatoide en la mitad de los pacientes. La mayoría de los pacientes (86.4%), presentaron principalmente la forma inflamatoria de la enfermedad reumática con cambios exudativos locales y proliferativos. Después del período de lavado (3 días), todos los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos. El primer grupo (23 pacientes) recibieron la preparación medicinal reivindicada en una sola dosis (diaria) de 250 mg (calculado como 9-oxoacridina-IO ácido acético) como 4 tratamientos con un intervalo de 14 días entre cada uno (5 inyecciones intramusculares una vez al día en los días 1 , 2, 4, 6 y 8 del tratamiento). El segundo grupo (23 personas) recibió el prototipo en la misma dosis (calculado como 9-oxoacridina-10 ácido acético) y el régimen de inyecciones. La eficacia de la terapia fue evaluada con la dinámica de la duración de la rigidez matutina, el número de articulaciones inflamadas, y la intensidad del dolor de acuerdo a la Escala Visual Análoga (VAS) de dolor. La preparación medicinal reivindicada redujo la intensidad de los síntomas subjetivos y objetivos de la inflamación de las articulaciones: la intensidad del dolor, el número de articulaciones inflamadas, la tasa de sedimentación de eritrocitos y el nivel del factor reumatoide en la sangre decreció considerablemente. El prototipo ha tenido una menor influencia en los parámetros indicados. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 28.

Tabla No. 28 Actividad antirreumática y antiflogística de la preparación reivindicada (en el tratamiento de la artritis reumatoide).

Grupo índice Preparación medicinal Prototipo (N=23) reivindicada (N=23) Antes del Después del Antes del Después del tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento Número de articulaciones 4.7 2.7 4.4 3.5 inflamadas, media Intensidad del dolor de acuerdo a la Escala Visual Análoga (VAS), 9.6 6.1 9.3 7.7 media, cm Duración de la rigidez matutina, 3.9 1.6 3.8 2.6 media, hrs Respondedor, número absoluto 10 (43.5%) 6 (26.1 %) (porciento) Número de pacientes con efectos adversos observados (reacciones alérgicas y/o la temperatura se 0 (0%) 4 (17.4%) incrementan después de la preparación de la inyección), número absoluto (porciento) Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada tiene una actividad antirreumática y antiflogística expresa que provoca menos eventos adversos que el prototipo.

EJEMPLO 42. Eficacia antidistrófíca y antiflogística de la preparación reivindicada (en el tratamiento de osteoartritis de la articulación de rodilla) Se demostró la eficacia de la preparación medicinal reivindicada en la afección degenerativa-distróflca de la articulación de rodilla en el caso de la osteoartritis (OA) de la articulación de rodilla. Se incluyeron en la prueba a pacientes de 45 a 65 años de edad, con diagnóstico verificado de la OA de la articulación de rodilla de un lado (idiopática) o la OA postraumática con etapa II de OA (grado de Kellgren & Lawrence). Todos los pacientes (42 personas) fueron divididos aleatoriamente en dos grupos (21 personas en cada uno). Durante 2 semanas antes del inicio del tratamiento, todos los pacientes que no recibieron ninguna preparación de tratamiento específico de la OA, incluyendo preparaciones no esteroidales antiflogística (período de lavado). Luego todos los pacientes fueron examinados con la Escala Visual Análoga (VAS) del dolor, así como con la escala de actividad funcional de la articulación de rodilla KOOS (Escala de resultados de lesiones de rodilla y osteoartritis). Los pacientes de ambos grupos tuvieron parámetros similares de intensidad de presentación clínica, así como grados similares de severidad de OA en la articulación de rodilla. La preparación medicinal reivindicada o el prototipo, respectivamente, fueron administrados por vía intramuscular con una dosis única de 250 mg (calculado como 9-oxoacr¡dina-10 ácido acético) en 2 aplicaciones de 5 inyecciones en los días 1 , 2, 4, 6 y 8 con un intervalo de 14 días entre cada aplicación. Ambos grupos recibieron como terapia básica condroprotectiva una preparación de sulfato de condroitina (Structum) con una dosis diaria de 1000 mg (1 tableta de 500 mg, dos veces por día). LA eficacia de la terapia se estimó como la tasa de "respondedores". El efecto del tratamiento se consideró "respuesta" si se observaba una reducción de 20 o más puntos en la escala KOOS, y/o una reducción del valor de la escala VAS de 2 cm o más al final del tratamiento. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 29.

Tabla No. 29 Eficacia antidistrófica y antiflogística de la preparación reivindicada (en el tratamiento de la osteoartritis de la articulación de rodilla) Los datos presentados en la tabla No. 29 muestran que la expresión de los síntomas de la inflamación de la articulación de rodilla, dolor y perturbaciones motoras fueron significativamente menores en el grupo tratado con la preparación medicinal reivindicada, mientras que su tasa de respondedores fue mayor que en el grupo que recibió el prototipo. Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada significativamente más efectiva en el tratamiento de patologías degenerativas-distróficas de las articulaciones que el prototipo; y que la frecuencia de eventos adversos es menor que la observada en el prototipo.

EJEMPLO 43. Eficacia antiflogística, inmunocorrección y antibacterial de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de prostatitis crónica no específica).

La preparación medicinal reivindicada fue usada en el tratamiento de prostatitis crónica no específica. Se incluyeron en el estudio 60 varones de 22 a 64 años de edad con prostatitis crónica no específica en la fase de inflamación tórpida y latente. El diagnóstico fue verificado por pruebas bacteriológicas, índices clínicos y de laboratorio, así como un estudio de ultrasonido. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos: 32 pacientes en el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada y 28 pacientes en el grupo que recibió el prototipo. La preparación fue administrada por vía rectal, en supositorios con una dosis de 250 mg (calculado como 9-oxoacridina- 10 ácido acético) una vez al día en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 14, 17, 20 y 23 del tratamiento bajo régimen de monoterapia. La eficacia de la terapia fue evaluada en el día 15 después de iniciar el tratamiento, de acuerdo con la dinámica del índice de Síntomas de la Prostatitis Crónica del Instituto Nacional de Salud (NIH-CPSI), así como con el cambio de la tasa de pacientes con bacteriuria. También se estimaron los índices inmunológicos antes y después del tratamiento: la dinámica del nivel de suero sanguíneo de las citocinas proinflamatorias -tumor factor-alfa (TNF-alfa) de la necrosis tumoral, interluquina - 1 -beta (IL-l -beta), interluquina-6 (IL-6) y citocina antiflogística - interluquina 4 (IL-4). El nivel de citocinas fue determinado por el método ELISA. También se estimo la actividad fagocítica de los neutrófilos de sangre periférica antes y después del tratamiento, a saber la fagocitosis porcentual y el número fagocítico. De acuerdo con la tasa del índice de normalización, la eficacia de la terapia se consideró "excelente" - para un decremento del índice NIH-CPSI de más de 3 veces, "buena" - para un decremento del índice NIH-CPSI de 2 a 3 veces, "satisfactoria" - para un decremento del índice NIH-CPSI de 1.5 a 2 veces y "sin efecto" -para un decremento del índice NIH-CPSI menor a 1.5 veces. No se encontraron diferencias estadísticas significativas entre los grupos antes del inicio del tratamiento en la distribución de los pacientes en términos del índice NIH-CPSI, o de su sexo, edad o presencia de bacterias la orina. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 30.

Tabla No. 30 Eficacia antiflogística, inmunocorrección y antibacterial de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de prostatitis crónica no específica).

* Los valores promedio se indican para los índices de laboratorio.

En el grupo que fue tratado con la preparación medicinal reivindicada, se observó una mayor dinámica positiva con respecto a los índices clínicos que en el grupo de pacientes que recibieron el tratamiento con el prototipo. Ante esto, el nivel de citocinas proinflamatorias tanto en la sangre como en la secreción prostática disminuyeron, y el nivel de antiflogísticos, por el contrario, se incremento, por lo que la mencionada dinámica se apreció más en el grupo de pacientes tratados con la preparación reivindicada que en grupo tratado con el prototipo. En 82% de todos los pacientes del grupo tratados con la preparación medicinal reivindicada, se registró la desaparición del patógeno de la orina, mientras que en el grupo tratados con el prototipo se registró solamente en el 30% de todos los pacientes. Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada posee una mayor eficacia ? antiflogística, inmunocorrección y antibacterial que el prototipo, y es más efectiva en el tratamiento de la prostatitis que el prototipo, con una menor incidencia de eventos adversos.

EJEMPLO 44. Eficacia antitumorales de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de linfomas no de Hodgkin).

La preparación medicinal reivindicada fue usada en el tratamiento complejo de linfomas no de Hodgkin, en comparación con el prototipo. El estudio incluyó 54 personas de 36 a 80 años de edad con diagnóstico verificado morfológicamente y tasa intermedia de malignidad. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en dos grupos: 27 pacientes en el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada, y 27 pacientes en el grupo que recibió el prototipo. La preparación fue administrada por vía intramuscular, con una dosis de 500 mg (calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino- l -Desoxi- Poliols) una vez al día en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1 , 14, 17 del tratamiento. Además, ambos grupos recibieron inducción básica de poliquimioterapia (PChT) bajo el esquema ACOP (ciclofosfán - 750 mg/m2 intravenoso el 1er día, vincristin - 1.4 mg/m2 intravenoso en el ler día, adriamicin - 50 mg/m2 intravenoso en el 1 er día, prednisolona - 60 mg/m2 por día, vía OS, del l er al 5to días del tratamiento). El intervalo entre los tratamientos PChT fue de 21 días. EL tratamiento consistió de 6 a 8 sesiones de quimioterapia. Posteriormente los pacientes recibieron radiación en las áreas incluidas en el proceso, con una dosis básica total de 30-50 Gy. La determinación de la respuesta se llevó a cabo en base a las recomendaciones del "Grupo de trabajo internacional para estandarizar los criterios de respuesta para linfomas no-Hodgkin, 1999". No se encontraron diferencias entre los grupos en la distribución de los pacientes en términos de sexo, edad, estado común ante el grado de ECOG grade, tasa de pacientes con afecciones extranodales y en la etapa la enfermedad. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 31 .

Tabla No. 31. Eficacia antitumoral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de linfomas no de Hodgkin).

* El porciento del número total de pacientes en cada grupo está entre paréntesis. Los datos presentados en la Tabla 3 1 muestran que en el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada, la tasa de pacientes con respuesta completa fue mayor que en el grupo de pacientes que recibieron el prototipo, y que la tasa de pacientes sin respuesta fue menor. La tasa de eventos adversos (manifestaciones alérgicas) fue menor en el grupo que recibió la preparación reivindicada, que en el grupo que recibió el prototipo. Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de tumores que el prototipo, con una menor incidencia de efectos adversos.

EJEMPLO 45. Eficacia antiviral profiláctica de la preparación medicinal reivindicada (en la profilaxis de infecciones virales respiratorias agudas (ARVI) y gripe) Se determinó la eficacia profiláctica de la preparación medicinal reivindicada en comparación con el prototipo con base en la frecuencia de aparición de enfermedades gripales y ARVI en los pacientes del grupo que recibieron, respectivamente, la preparación medicinal reivindicada y el prototipo, y en un grupo de pacientes que no recibieron los medicamentos en la temporada epidemiológica. La preparación medicinal reivindicada o el prototipo, respectivamente, fueron administradas por vía oral en tabletas con una dosis de de 0.15 g (calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi- Poliols) en los días 1 , 2, 4, 6 y 8 del tratamiento, y luego otras 5 dosis con un intervalo de 72 horas. En el caso de niños de 4 a 6 años de edad se les administró una tableta; los niños de 7 a 1 1 años de edad recibieron una o dos tabletas, y los niños mayores de 12 años recibieron 3 o 4 tabletas una vez al día; a los adultos se les administraron de 1 a 4 tabletas (por ejemplo, la dosis única pudo ser de 0.5 mg/kg). La distribución en términos de sexo, edad, tratamiento y dosis en todos los grupos fue similar. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 32.

Tabla No. 32 Eficacia profiláctica antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en la profilaxis de infecciones virales respiratorias agudas (ARVI) y gripe) Los datos presentados en la Tabla 32 muestran que en la temporada epidemiológica, el grado de morbidez con gripe y ARVI entre aquellas personas que no recibieron la preparación profiláctica fue alto (72.7%), mientras que en el grupo que recibió el prototipo fue menor (64.3%), y en el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada la morbidez con gripe y ARVI fue de solo 18.3%. Cuando la preparación medicinal reivindicada se administró como remedio profiláctico, no se presentaron reacciones generales y locales inusuales; en 4 pacientes que recibieron el prototipo, se observó incremento de temperatura (3 personas) y urticaria ( 1 persona). Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada posee una eficacia profiláctica antiviral significativamente mayor que el prototipo, con una menor incidencia de efectos adversos.

EJEMPLO 46. Eficacia profiláctica antifungal de la preparación medicinal reivindicada (en la profilaxis de infecciones fúngales). Para estudiar la eficacia profiláctica antifungal de la preparación medicinal reivindicada en comparación con el prototipo, se realizó una prueba en paciente bajo tratamiento en áreas de terapia intensiva al menos por 7 días (un total de 60 personas). La prueba incluyó pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones fúngales y con alguna de las siguientes condiciones (o sus combinaciones): perforación intestinal, falla anastomótica del tracto digestivo, peritonitis secundaria diseminada, intervenciones quirúrgicas en el páncreas, pancreonecrosis, condiciones después de una esplenectomía, ventilación pulmonar artificial prolongada (más de una semana), nutrición parenteral, falla múltiple de órganos (disfunción de más de dos sistemas), condiciones que comprometieran el sistema inmune (por ejemplo, terapia prolongada con corticosteroides). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos: un grupo recibió el prototipo, y el segundo grupo recibió la preparación medicinal reivindicada. Los criterios de desarrollo de la infección fungal fueron los siguientes: candiduria, detección simple de sangre Cándida, detección de Candida en cualquier región anatómica estéril (excepto orina), identificación microscópica de hongos en cualquier material biológico. La preparación reivindicada o el prototipo fueron administrados por vía oral. La preparación se administró a través de tabletas cubiertas de una capa entérica, o parenteral (intramuscular) con una dosis de 3-10 mg/kg (calculado como residuo de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l - Desoxi-Poliols) una vez al día en los días 1, 2, 4, 6, 8 y 1 1 del tratamiento. Los pacientes no recibieron ningún agente antifungal específico. Se determinó la frecuencia del desarrollo de la infección fungal. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 32. Tabla No. 32 Eficacia profiláctica antifungal de la preparación medicinal reivindicada (in la profilaxis de infecciones fúngales).

Los datos presentados en la tabla 32 muestran que la frecuencia del desarrollo de infecciones fúngales en el grupo de pacientes que recibieron la preparación medicinal reivindicada fue menor que en el grupo que recibió el prototipo.

EJEMPLO 47. Eficacia antimicrobial profiláctica de la preparación medicinal reivindicada (in la profilaxis de procesos pioinflamatorios). Se realizó un examen de la actividad profiláctica antimicrobial de la preparación medicinal reivindicada en comparación con el prototipo en pacientes con fracturas de la mandíbula inferior que buscaron atención médica tardía (4-6 días) después del inicio de la enfermedad. Los pacientes recibieron el tratamiento ortopédico clásico con reposición y entablillamiento. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en dos grupos. A un grupo se le administró la preparación medicinal reivindicada justo después su admisión al hospital, mientras que al otro se le administró el prototipo bajo la misma dosis: 8 mg/kg peso corporal una vez (calculado como ácido 9-Oxoacr¡dine- 10-Acético con 1 -Alkilamino- 1 -Desoxi-Poliols) por vía intravenosa. Los pacientes no habían recibido ninguna preparación antimicrobial específica. Se evaluó la frecuencia de aparición de complicaciones purulentas después de la cirugía (incluyendo gingivitis y osteomielitis). Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 33.

Tabla No. 33 Eficacia profiláctica antimicrobial de la preparación medicinal reivindicada (in la profilaxis de procesos pioinflamatorios).

Los datos presentados en la tabla No. 33 muestran que la frecuencia de desarrollo de infecciones microbiales en el grupo de pacientes que recibió la preparación medicinal reivindicada fue significativamente menor que en el grupo que recibió el prototipo.

EJEMPLO 48. Eficacia medicinal y profiláctica antiparasitaria de la preparación medicinal reivindicada (ante enterobiasis).

El estudio incluyó a 42 niños (de 7 a 13 años de edad) con enterobiasis, detectada microscópicamente usando el método de M.C. Hall con una espátula perianal con punta de celofán, con la que se detectaron e identificaron huevos de Enterobius (Oxyuris) vermicularis en el microscopio. El material se recolectó y examinó tres veces con intervalos de un día. Se detectaron las manifestaciones clínicas entre los niños infectados con 10 casos de picazón perianal (5 personas), hiperemia de las líneas perianales (1 persona), anorexia (1 persona). En 12 niños la invasión fue causada por un ambiente no favorable (evolución refractoria de la enterobiasis, malos antecedentes obstétricos- ginecológicos, afecciones perinatales del sistema nervioso central, enfermedades respiratorias agudas frecuentes). Los pacientes fueron asignados a dos grupos de un muestreo aleatorio de 44 personas con monoinvasión. El primer grupo (20 personas - 1 1 niños y 9 niñas) tomaron la preparación medicinal reivindicada como tabletas cubiertas de una capa entérica con una dosis de 0.15 g (calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino- l -Desoxi-Poliols) una vez, una hora después del desayuno; las tabletas fueron tragadas en masticar. La dosis diaria (=dosis única) fue de 0.3 g (=2 tabletas) en los niños de 7 a 10 años de edad, o de 0.6 g (=4 tabletas) en los niños mayores de 10 años de edad (por ejemplo, para un peso corporal de 10 kg, la dosis única fue de 30 mg/kg). El segundo grupo (22 personas - 10 niños y 12 niñas) tomaron el prototipo como tabletas cubiertas de una capa entérica con una dosis de 0.15 g (calculado como ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-Poliols) una vez, una hora después del desayuno; las tabletas fueron tragadas sin masticar. La dosis diaria (=dosis única) fue de 0.3 g (=2 tabletas) por niño de 7 a 10 años de edad, o de 0.6 g (=4 tabletas) por cada niño mayor de 10 años de edad. No se encontraron diferencias en la distribución de los niños en función de su edad, sexo u historial médico comprometido. La eficacia de la terapia seguida fue establecida a partir de nueve exámenes de control de heces ante la presencia de huevos u helmintos usando el método de A. Davis (Davis A., Tratamiento en de la Helmintiasis Intestinal, WHO, 1973.) entre el 8V0 y el 14t0 día (efectividad del tratamiento terapéutico temprano), entre el 16° - 21er día (efectividad terapéutica tardía) y entre los días 50 y 57 (efectividad terapéutica remota) después del tratamiento con intervalos de 1 a 2 días. El efecto epidemiológico (profiláctico) del tratamiento fue estimado con base en la frecuencia de reinvasión (contagios repetidos), el cual fue determinado como un porcentaje de las nuevas infecciones del número de niños recuperados. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 34.

Tabla No. 34 Eficacia medicinal y profiláctica de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la enterobiasis). Grupo de niños que Ausencia de huevos de Enterobius (Oxyuris) Porcentaje recibieron vermicularis * de nuevas infecciones Tiempos de Entre el 8V0 - Entre el 16t0 - Entre los días realización del 14t0 día 21er día 50 y 57 análisis (efectividad (efectividad (Efectividad terapéutica terapéutica terapéutica temprana) tardía) remota) La preparación 20/100% 20/100% 17/85% 1 1/65% medicinal reivindicada (N=20) El prototipo (N = 22) 14/64% 17/77% 10/45% 4/40% * El número absoluto de pacientes está en el numerador, el porcentaje del número total está en el denominador.

Los datos presentados en la tabla 34 muestran que la preparación medicinal reivindicada posee una mayor eficacia antiparasitaria que el prototipo, tanto en el tratamiento de invasiones parasitarias como en la profilaxis de reinvasión de parásitos.

EJEMPLO 49. Eficacia clínica de la preparación medicinal reivindicada en la profilaxis de la toxicidad hematológica y de otros tipos causados por la quimioterapia.

Se incluyeron en el estudio 62 pacientes (34 varones y 28 mujeres) con diagnóstico verificado de cáncer pulmonar en células no pequeñas en las etapas Illb - IVb (T2N1M0 -T3N2M1). Todos los pacientes fueron asignados aleatoriamente en 3 grupos: El primer grupo (21 personas) recibieron la preparación medicinal reivindicada durante el tratamiento de poliquimioterapia (PChT); el segundo grupo (21 personas) recibió el prototipo durante el tratamiento PChT; el tercer grupo (20 personas) solamente recibió el tratamiento PChT. El tratamiento PChT se realizó conforme el siguiente procedimiento: cisplatina por vía intravenosa el cuarto día del tratamiento, con una dosis de 80 mg/m2; etoposida intravenosa, con una dosis de 100 mg/m2 del primer al tercer día, nitrulina en el quinto día del tratamiento con una dosis de 300 mg/m2. Todos los pacientes recibieron 3 tratamientos de PChT. La administración de ambas preparaciones (la preparación medicinal reivindicada y el prototipo, respectivamente) se inició 7 días antes de la siguiente fecha de inicio de tratamiento de PChT; la preparación fue administrada una vez al día por inyección de bolo intravenoso cada dos días con una dosis diaria de 10 mg/kg peso corporal hasta que se completó el tratamiento PChT. La evaluación comparativa de la eficacia profiláctica de la preparación medicinal reivindicada con respecto a los efectos hematológicos y tóxicos de otro tipo, provocados por el PChT, fue realizada con base en el análisis de la cantidad de pacientes en cada grupo con efectos tóxicos registrados de PChT. La tasa de toxicidad fue establecida de acuerdo con los criterios de toxicidad de WHO. Los grupos de pacientes fueron similares en términos de sexo, edad, etapa de la enfermedad, proceso de morbidez y los índices de arnofsky y ECOG. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 35.

Tabla No. 35 Eficacia clínica de la preparación medicinal reivindicada en la profilaxis de toxicidades hematológica y de otros tipos causados por la quimioterapia.

Los datos presentados en la tabla No. 35 muestran que los principales tipos de toxicidad de los tratamientos PChT realizados fue la toxicidad hematológica. Se detectó neutropenia en el 23.8% de los pacientes del primer grupo, en el 47.6% de los pacientes en el segundo grupo y en el 60.0% del tercer grupo. Se encontró nefrotoxicidad en el 4.8% del primer grupo, en 14.3% de los pacientes del segundo grupo y en el 25.0% del tercer grupo. La misma regularidad se identificó en la profilaxis de la neurotoxicidad del tratamiento PChT. La preparación medicinal reivindicada efectivamente previno (en gran medida) de las manifestaciones de toxicidad hematológica, y también (en menor medida) de otros tipos de toxicidad. El prototipo posee una capacidad significativamente mejor con respecto a la profilaxis de estos efectos tóxicos. Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada una eficacia clínica significativamente mayor que el prototipo en la profilaxis de la toxicidad hematológica y de otros tipos causados por la quimioterapia de tumores malignos.

EJEMPLO 50. Eficacia clínica de la preparación medicinal reivindicada en la profilaxis y tratamiento de complicaciones derivadas de la radioterapia. El estudio incluyó a 46 pacientes femeninas que padecían de cáncer uterino en las etapas Ib-Il, suministrándoles la preparación medicinal reivindicada para la profilaxis y el tratamiento de complicaciones de la radioterapia. Todos los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos iguales.

Una semana antes de la cirugía, uno de los grupos (el grupo de tratamiento) empezó a recibir la preparación medicinal reivindicada por vía intramuscular con una dosis de 250 mg (calculado como9-oxoacridin- 10-ácido acético) en los días 1 , 2, 4 y 6 (una semana antes de la cirugía), y luego en los días 1 , 2, 4 y 6 después de la cirugía. El otro grupo (grupo de control) recibió el prototipo con la misma dosis (calculado como 9-oxoacridin-10-ácido acético), con el mismo régimen y la misma vía de administración. En todos los pacientes se realizó una extirpación extensa del útero y sus apéndices, aplicando una radiación de 6 MeV con un haz de electrones rápidos con una dosis única de 12 Gy en los residuos vaginales. El procedimiento se llevó a cabo con un blindaje protector de la vejiga urinaria y el recto. Durante el período postoperatorio, todos los pacientes recibieron terapia de rayos gamma bajo el régimen estándar de dosificación fraccional: la dosis en un solo foco fue de 2.0 Gy, con 5 fracciones por semana; la dosis focalizada total fue de 44-46 Gy en el área del parametrio. La dosis total aplicada durante el tratamiento fue de 62 Gy como isoefecto, tomando en cuenta la radiación intraoperativa de 12 Gy y la duración de la interrupción del tratamiento después de la cirugía. La eficacia profiláctica de la preparación medicinal reivindicada fue evaluada a través de la frecuencia de los eventos tempranos de reacción a la radiación, como cistitis y rectitis, mientras que la eficacia médica fue estimada por el tiempo en que se aliviaron de estas complicaciones. La distribución de los pacientes de ambos grupos en términos de la etapa de la enfermedad, la edad y la duración de la edad fue similar. En el grupo de tratamiento la frecuencia de la rectitis y proctitis causada por la radiación fue de 13.0 y 17.4% respectivamente, mientras que en el grupo de control fue de 43.5% y 52.2%. El tiempo promedio de recuperación de los síntomas de rectitis y cistitis (en común) en el grupo de pacientes que recibieron la preparación medicinal reivindicada fue 1.5 veces menor que en los pacientes del grupo de control. Por lo tanto, la preparación medicinal reivindicada mostró una alta eficacia tanto en la profilaxis como en el tratamiento de las complicaciones derivadas de la radioterapia, ya que las propiedades de la preparación medicinal reivindicada son mucho más pronunciadas que las del prototipo.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Sales de 1-alquilamino-l-deoxipolioles y ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l -Desoxi-PolioIs de la fórmula general (I): En las que A es (II) A : NH2 — I CH? I 2 (CHOH)4 I CH2 I 0H donde R se selecciona del grupo formado por: etil; propil; butil. 2. Las sales descritas en la reivindicación 1 que poseen actividad selecta del grupo, incluyendo: inmunomodulación, inmunocorrección, antiparasitaria, antiesclerótica, antiviral, antibacterial incluyendo anti-clamidia, antifungal, antiflogística, antitumoral, radioprotectiva y de protección contra el estrés. 3. La sal descrita en la reivindicación 1 , que se selecciona del siguiente grupo: N-(l -deoxi-D-glucitol- 1 -il)-N-etiI amonio 9-oxoacridina- 10-ilacetato; N-(l -deoxi-D-glucitol-l -il)-N-propil amonio 9-oxoacridina- 10-ilacetato; N-(l -deoxi-D-glucitol- l -il)-N-butil amonio 9-oxoacridina- 10-ilacetato; N-( 1 -deoxi-D-galactitol- 1 -il)-N-etil amonio 9-oxoacridina- 10-ilacetato; N-(l -deoxi-D- galactitol l- l -il)-N- propil amonio 9-oxoacridina- 10-ilacetato; N-( ^l-deox -D- galactitol -l-il)-N- butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N-( ^l-deox -D-mannitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N- [l-deox -D- manitol -l-il)-N- propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N- 1-deox -D- manitol -l-il)-N- butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N- 1-deox -L-glucitol-l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N- ¡?-deox -L-glucitol-1 -il)-N- propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N- 1-deox -L-glucitol-l-il)-N- butil amonio 9-oxoacridina-lO-ilacetato; N-l ^l-deox -L- galactitol -l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N-< ^l-deox -L- galactitol -l-il)-N- propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N-( ^l-deox -L- galactitol -l-il)-N- butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N-( ;i-deox -L- manitol -l-il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N-( ^l-deox -L- manitol -l-il)-N- propil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato; N-< ?-deox -L- manitol -l-il)-N- butil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato. 4. Preparación medicinal que incluye un ingrediente activo en una dosis efectiva, dentro de un vehículo farmacéuticamente aceptable o un diluyente, en la que el citado ingrediente activo incluye una o más de las sales de la fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 y/o una mezcla de la mencionada sal de la fórmula (I) o ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1-Alkilamino-l-Desoxi-Poliols de la fórmula general (III): Así como uno o más 1-alquilamino-l-deoxipolioles de la fórmula general (II): NH -R I CH2 I (CHOH)4 I CH2 I OH (II) » » en donde R se selecciona del grupo formado por etil, propil y butil. 5. La preparación medicinal descrita en la reivindicación 4, en la que dicha preparación medicinal posee actividad seleccionada del grupo que incluye uno de los 5 siguientes efectos: inmunomodulación, inmunocorrección, anti parasitaria, antiesclerótica, antiviral, antibacterial, incluyendo anti-clamidia, antifungal, antiflogística, antitumoral, radioprotectiva y de protección contra el estrés. 6. La preparación medicinal descrita en la reivindicación 4, en la que dicha 10 preparación medicinal se obtiene al mezclar ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 - Alkilamino- l -Desoxi-Poliols de la fórmula (III) y uno o más l -alqui lamino- 1 - deoxipolioles de la fórmula general (II) con una proporción de ácido 9-Oxoacridine-10- Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols a 1 -alquilamino-l -deoxipoliol en la mezcla de 1.2: 1 a 1 : 1 .1 . 15 7. La preparación medicinal descrita en la reivindicación 4, en la que dicha preparación medicinal se obtiene al mezclar una sal de fórmula (I) y uno o más 1 - alquilamino- l -deoxipolioles de la fórmula general (II) con una proporción de la sal de fórmula (I) a 1 -alquilamino-l -deoxipoliol en la mezcla de 220: 1 a 1 : 1 : 1.1. 20 8. La preparación medicinal de cualquiera de las reivindicaciones 4 a la 7, en una forma de aplicación adaptada para uso parenteral. 9. La preparación medicinal descrita en la reivindicación 8, en la que dicha 25 preparación medicinal contiene sales de fórmula (I) o las mezclas de ácido 9-Oxoacridine- 10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols de fórmula (III) o una sal de fórmula (I) y uno o más 1 -alquilamino-l-deoxipoliol de la fórmula general (II), en una cantidad de 9.0- 28.0% de masa; el balance es agua inyectable. 30 10. La preparación medicinal descrita en la reivindicación 8, en la que dicha preparación medicinal contiene una mezcla del ácido 9-Oxoacridine-10-Acético Con 1- Alkilamino-l-Desoxi-Poliolsl -deoxi-l -N-(etilamino)-D-glucitol con una proporción del i* peso de los componentes de 1 .2: 1 a 1 a 1 : 1.1 . en una cantidad de 9.0-28.0% de masa; el balance es agua inyectable. 1 1. La preparación medicinal descrita en la reivindicación 8, en la que dicha 5 preparación medicinal contiene una mezcla de N-(l -deoxi-D-glucitol-l -il)-N-etil amonio 9-oxoacridina-10-ilacetato y l -deoxi-l -N-(etilamino)-D-glucitol con una proporción de peso relativa de 220: 1 a 5.5: 1 en una cantidad de 9.0-28.0% de masa; el balance es agua inyectable. 10 12. Una preparación medicinal de cualquiera de las reivindicaciones 4 a la 7 en una forma de aplicación adaptada para uso oral. 13. Una preparación medicinal de cualquiera de las reivindicaciones 4-7 en una sola forma de aplicación, proporcionando de 0.5 a 20 mg de dicha preparación medicinal por kg 15 de peso corporal, siendo la dosis preferente de 3 a 10 mg/kg, calculado con base en 9- oxoacridina-10-ilacetato o su residuo. 14. Una preparación medicinal de cualquiera de las reivindicaciones 4 a la 7 en una forma de aplicación adecuada para aplicación tópica. 0 15. Uso de las sales de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y/o las mezclas de ácido 9-Oxoacridine-10-Acético con 1 -Alkilamino-l -Desoxi-Poliols de la fórmula (III) o una sal de la fórmula (I) y uno o más 1 -alquilamino- l -deoxipolioles de la fórmula general (II), como se definen en la reivindicación 4 o sus derivados o precursores 5 farmacéuticos aceptables, o bien alguna preparación farmacéutica que las contenga, para el tratamiento y profilaxis de enfermedades y condiciones patológicas humanas. 16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, para la prevención o el tratamiento de enfermedades y/o condiciones asociadas con o acompañadas por alguna alteración de la 0 situación inmune, por ejemplo, incluyendo pero sin limitarse a las siguientes: Infección por VIH; infecciones neurológicas, incluyendo meningitis y encefalitis; hepatitis viral A o B y/o C y/o D; herpes y/o infección de citomegalovirus; mononucleosis infecciosa; inmunodeficiencia incluyendo inmunodeficiencia secundaria relacionada con traumas, * % infecciones virales y/o bacteriales y/o fúngales y/o invasiones parasitarias; invasiones parasitarias; infección bacterial (incluyendo infección por clamidia); enfermedades sistémicas reumáticas y de tejidos conectivos, incluyendo artritis reumatoide; enfermedades inflamatorias degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoartritis 5 primaria y secundaria; prostatitis; enfermedades oncológicas; condiciones patológicas causadas por terapia citostática y/o exposición a radiaciones. 17. Método de profilaxis y tratamiento de enfermedades y/o condiciones asociadas con una alteración de la situación inmunológica, incluyendo el uso de alguno de los 10 compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 y/o una preparación medicinal de cualquiera de las reivindicaciones 4-14. 18. Método de profilaxis y tratamiento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde las condiciones son seleccionadas del grupo siguiente - incluyendo sin limitarse a: - 15 Infección por VIH; infección neurológica, incluyendo meningitis y encefalitis; hepatitis viral A o B y/o C y/o D; herpes y/o infección de citomegalovirus; mononucleosis infecciosa; inmunodeficiencia incluyendo inmunodeficiencia secundaria relacionada con traumas, infecciones virales y/o bacteriales y/o fúngales y/o invasiones parasitarias; invasiones parasitarias; infección bacterial (incluyendo infección por clamidia); 0 enfermedades sistémicas reumáticas y de tejidos conectivos, incluyendo artritis reumatoide; enfermedades inflamatorias degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoartritis primaria y secundaria; prostatitis; enfermedades oncológicas; condiciones patológicas causadas por terapia citostática y/o exposición a radiaciones. 5 19. Un método de la reivindicación 17 o 18, en la que dicha compuesto de las reivindicaciones 1 -3 y/o de dicha preparación medicinal de la reivindicaciones 4-14 son usadas para el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones patológicas humanas. 0 20. Un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades y/o condiciones humanas de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicha preparación medicinal se administra una vez al día. <? 21. Un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades y/o condiciones humanas de acuerdo con la reivindicación 20, en la que dicha preparación medicinal es administrada con una dosis de 3 a 10 mg/kg, calculado como 9-oxoacridina-10-ilacetato o su residuo. 5 22. Un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades y/o condiciones humanas de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicha preparación medicinal se administra como un régimen de tratamiento. 10 23 Un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades y/o condiciones humanas de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicha preparación medicinal se administra parenteralmente como parte de un tratamiento de 5 a 12 aplicaciones en los días 1 , 2, 4, 6, 8, 1 1 , 14, 17, 20, 23, 26 y 29. 15 24. Un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades y/o condiciones humanas de acuerdo con la reivindicación 22, en la que dichos tratamiento se repiten. 25. Un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades y/o condiciones humanas de acuerdo con la reivindicación 24, en la que dichos tratamientos se repiten a 0 intervalos de 10 a 14 días. 26. Un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades y/o condiciones humanas de acuerdo con la reivindicación 24, en la que dichos tratamientos se repiten no menos de dos veces. 5 27. Un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades y/o condiciones humanas de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la preparación medicinal se usa como agente monoterapéutico así como componente de terapias complejas y/o combinadas. 0