CN110665002A - 一种用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂，每100g该制剂的重量组成为：牛病毒性腹泻抗体0.01～10.0g，卵磷脂15.0～25.0g，聚乙二醇800 5.0～30.0g，β‑谷甾醇0.01～2.0g、鞣云实素1.0～5.0g，吐温‑20 10.0～20.0g，余量为去离子水。同时本发明还进一步公开了其制备方法，工艺可操作性强，利于生产转化。本发明的抗体制剂口服后能避免抗体在瘤胃中降解，进入肠道后能与肠粘膜细胞融合，释放抗体，中和粘膜表面的病毒，具有生物利用度高的特点，临床疗效大大提升。

Description

一种用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽用药品技术领域，具体涉及一种用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂及其制备方法。
背景技术
牛病毒性腹泻是由牛病毒性腹泻病毒感染所引起，病原属于黄病毒科瘟病毒属，各种日龄的牛都能感染、以幼龄牛易感性最高。感染牛病理特征表现肠道粘膜糜烂、发炎和脱落，粪便水样、恶臭，有大量粘液和气泡。病牛体温升高，腹痛，采食量下降，饲料消化不良，严重影响生长发育，部分牛甚至还会导致死亡，怀孕母牛能发生流产。养牛场一旦感染本病，如果没有特效的控制方案，最终会造成很大的经济损失。
牛病毒性腹泻病治疗时，多用抗体制剂来中和病毒，从而使疾病得到转归。现有技术获得抗体是利用单克隆技术通过体外培养目的细胞的方法获得，最终得到的抗体经效价凭定后，低温保存供临床使用。由于牛属于反刍动物，其瘤胃环境有大量微生物存在，复杂的环境容易导致抗体结构变性，另外，瘤胃液中含有大量的蛋白酶、肽酶等，对抗体有一定降解作用，而现有技术制备的抗体制剂未受到载体保护，口服后通过瘤胃进入肠道时，大部分抗体遭到破坏，使得药物的实际利用率很低，最终导致效果大打折扣。
要想解决以上问题，防治牛病毒性腹泻的抗体制剂必须满足如下条件：(1)口服后能顺利通过瘤胃的微生物环境，使之免遭破坏，能顺利进入肠道；(2)抗体进入肠道后能与肠粘膜相结合，中和粘膜表面病毒，减少随粪便排出的量，提高抗体的生物利用度。
针对现有技术暴露的问题，本发明利用药物制剂技术制备了一种用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂。该制剂的有效成分抗体被包裹在复合载体中，形成抗体复合物，该复合物可保护抗体躲避瘤胃环境的破坏，从而顺利进入肠道。到达肠道后的抗体复合物与肠粘膜组织有很强的亲和力，与粘膜表面结合后，通过与细胞表面的磷脂膜相互融合，释放抗体，将粘膜表面感染的病毒中和，从而起到防控本病的作用，抗体生物利用度大大提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂，同时提供其制备方法是本发明的另一发明目的。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂，每100g该制剂的重量组成为：牛病毒性腹泻抗体0.01～10.0g，卵磷脂15.0～25.0g，聚乙二醇800 5.0～30.0g，β-谷甾醇0.01～2.0g、鞣云实素1.0～5.0g，吐温-20 10.0～20.0g，余量为去离子水。
优选地，每100g该制剂的重量组成为：牛病毒性腹泻抗体2.0～8.0g，卵磷脂18.0～22.0g，聚乙二醇800 10.0～20.0g，β-谷甾醇0.5～1.5g、鞣云实素2.0～4.0g，吐温-2012.0～18.0g，余量为去离子水。
进一步优选地，牛病毒性腹泻抗体5.0g，卵磷脂20.0g，聚乙二醇800 15.0g，β-谷甾醇1.0g、鞣云实素3.0g，吐温-20 15.0g，去离子水41.0g。
所述去离子水为灭菌去离子水。
所述的用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂的制备方法，包括以下步骤：(a)将β-谷甾醇和鞣云实素混合后加入到聚乙二醇800中，搅拌至溶解，得体系1；(b)将牛病毒性腹泻抗体与卵磷脂混合，搅拌，得体系2；(c)将体系1、体系2和吐温-20混合，搅拌，得体系3；(d)将体系3加热至35℃～45℃，乳化，边乳化边加入余量的去离子水，体系由澄清变浑浊，最终变为质地均一的粘稠浑浊体系，即得。
本发明组方合理，对牛病毒性腹泻病毒具有预防和治疗作用，使用安全，临床疗效确切，口服后药物受到载体保护，能免受瘤胃液的影响，进入肠道后能将抗体释放，中和病毒，最大程度发挥药物价值，生物利用度高。
本发明组方中，各组分在其中起到的效果为：
1)选用的卵磷脂作为载体，是因为卵磷脂具有亲水性和亲脂性的双向特征，亲水性特征可将抗体包裹起到保护作用，而亲脂性特征有利于药物进入肠道后，与肠道粘膜细胞的磷脂双分子层结合，从而在细胞表面释放抗体，中和肠粘膜表面的病毒，提高生物利用度；
2)选用聚乙二醇800作为辅料，是因为聚乙二醇800对β-谷甾醇和鞣云实素能起到溶解作用，同时还能在药物乳化过程中起到助乳化的作用。另外，聚乙二醇800的平均分子量为760-840，熔点为28℃左右，温度越低，分子运动越慢，体系就越粘稠，甚至能形成膏状固体，从而减弱药物的降解反应，利于后期储存；
3)采用β-谷甾醇为本发明的成分之一，是因为其具有显著的组织修复作用，药物进入肠道后，能够快速修复因病毒感染而受损的肠粘膜组织，从而加速疾病的康复；
4)采用鞣云实素为本发明的成分之一，是因为其具有显著抗炎、抗氧化作用，能快速改善病牛肠炎症状，对肠粘膜具有较强的保护作用，有助于炎症消除，缩短疗程；
5)采用吐温-20作为辅料，其达到的效果为，能与卵磷脂共同形成复合载体，增强药物的保护作用，提高β-谷甾醇和鞣云实素的溶解度，增强制剂的稳定性，利于饮水给药。
实验表明，卵磷脂与吐温-20形成复合载体时，前者与后者的重量之比在0.75～2.5时制备出的本发明制剂最稳定，故每100g本发明的制剂，卵磷脂重量范围为15.0～25.0g，吐温-20的重量范围为10.0～20.0g。当比值低于0.75时，药物会出现破乳，β-谷甾醇和鞣云实素出现药物析出现象，导致体系不稳定；当比值高于2.5时，体系在40℃的高温环境中做加速试验，放置15d时会出现分层现象，体系同样不稳定，因此，二者比例在0.75～2.5范围内时，稳定性最佳。
除了组方优势之外，本发明的工艺简单，可操作性强，一般兽药企业的GMP车间都能生产，生产成本低，有利于该抗体制剂的大面积推广。
与现有技术相比，本发明通过组方和工艺的改进，达到的技术效果为：首先，本发明的抗体制剂，其中有效成分牛病毒性腹泻抗体能受到载体的保护，使其通过瘤胃时不被瘤胃环境所破坏，顺利到达肠道部位；其次，该产品生物利用度高，进入肠道后载体能快速与肠粘膜细胞结合，并释放抗体中和病毒，疗效显著提高；再次，本发明加入了粘膜组织修复成分和抗炎、抗氧化成分，能快速改善病牛症状，缩短疗程，降低牛场的经济损失；最后，本发明的产品性质稳定，制备工艺可操作性强，利于生产转化。
具体实施方式
以下将通过实施例具体说明本发明，但这些具体实施方案不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1-11
为使说明书简洁，下面以表的形式给出实施例1-11所述的用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂的重量组成，具体见表1所示。
表1实施例1-11中每100g本发明的抗体制剂的重量组成
Figure BDA0002252605750000031
Figure BDA0002252605750000041
实施例1-11所述的用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将β-谷甾醇和鞣云实素混合均匀后加入到聚乙二醇800中，搅拌至溶解，得体系1；
(b)将牛病毒性腹泻抗体与卵磷脂混合，搅拌均匀，得体系2；
(c)将体系1、体系2和吐温-20混合，搅拌均匀，得体系3；
(d)将体系3加热至35～45℃，加至乳化机中进行乳化，边乳化边加入余量的去离子水，体系会由澄清变浑浊，最终变为质地均一的粘稠浑浊体系，密封分装，即得。
试验例1-3：
试验例1本发明产品的产品性质及稳定性实验
本发明获得的产品为质地均一的淡黄色浑浊液体，完全溶解于水，任意比例互溶。
对本发明的实施例1-11进行取样，对各实施例均分别进行常温放置、40℃高温高湿放置、4℃低温放置和-20℃冷冻放置，并于0d，15d，30d，90d和180d时分别取样观察，结果发现各实施例得到的产品均无分层、变色及药物析出情况，具有较好的稳定性。
将本发明的新型抗体制剂分别以1:1、1:2、1:5、1:10、1:100、1:1000、1:10000稀释，并在室温下连续放置1h、2h、4h、8h，观察药物的稳定性情况。结果表明，药物稀释后均未出现分层、沉淀、析出及变色的不稳定情况，具有较好的稳定性，利于临床饮水使用。
试验例2安全性实验
以下通过临床实验验证药物使用的安全性。
选取20±0.5g的昆明种小鼠80只，随机分为4组，每组20只，公母各半。第一组为对照组，每只用注射器灌胃0.5ml生理盐水，第二组为抗体原液对照组，每只小鼠灌胃抗体原液0.5ml，第三组为低剂量实验组，每只小鼠灌胃0.5ml实施例1发明的抗体制剂，第四组为高剂量实验组，每只灌胃1.0ml实施例1发明的抗体制剂。各组小鼠每天灌胃一次，连续给药3d，之后连续观察一周，并记录各组小鼠的饮水、采食、临床表现以及死亡情况，试验结束后各组小鼠随机选取两只解剖，观察各器官的病变情况。
实验结果：
1.各组小鼠均未出现死亡，饮水、采食都正常，无差异；
2.各组小鼠解剖后，各个组织器官均正常，未出现中毒性病理病变，无差异；
结果表明：本发明的新型抗体制剂安全性良好。
试验例3药效试验
某地区发病牛场，因消毒不严格导致4月龄犊牛出现病毒性腹泻。为了确保疗效的真实性，随机选取12只发病程度相似的病牛，再随机分为A、B、C三组，每组4只。A组作为对照组不使用任何药物，B组使用现有技术制备的抗体制剂治疗，剂量为50ml/只，用水稀释后直接让病牛饮水口服，C组使用实施例1制备的本发明的抗体制剂，剂量同样为50ml/只，用水稀释后直接饮水口服使用。每日给药一次，连续给药3d，之后观察病牛的康复情况，参考康复标准对每头牛进行打分，并记录，结果见表2所示。
评价标准：
死亡：指试验期间病牛出现死亡，-1分；
无效：指用药后，病牛虽未出现死亡，但症状表现也未改善，0分；
转归：指用药后，病牛症状减轻，但还未完全康复，1分；
痊愈：指用药后，病牛完全康复，与健康牛行为和体征无差别，2分；
治愈率：指用药后，痊愈的病牛个数与本组试验牛总数的比值×100％；
总有效率：指用药后转归和痊愈的病牛个数总和与本组试验牛总数的比值×100％；
表2本发明技术和现有技术制备的抗体制剂药效对比试验
组别 死亡(/只) 无效(/只) 转归(/只) 痊愈(/只) 得分
A组 1 3 0 0 -1
B组 0 2 1 1 3
C组 0 0 1 3 7
试验结果：
对照组A组不用任何药物的前提下，1只出现死亡，3只无效，得分-1，痊愈率和总有效率为0；
现有技术制备的抗体对B组病牛进行治疗，2只无效，1只转归，1只痊愈，得分3，痊愈率25％，总有效率50％。
本发明技术制备的抗体对C组病牛进行治疗，1只转归，3只痊愈，得分7，痊愈率75％，总有效率为100％。
试验结论：本发明的用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂对牛病毒性腹泻病具有显著的治疗效果。

Claims (5)

1.一种用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂，其特征在于，每100g该制剂的重量组成为：牛病毒性腹泻抗体0.01～10.0g，卵磷脂15.0～25.0g，聚乙二醇800 5.0～30.0g，β-谷甾醇0.01～2.0g、鞣云实素1.0～5.0g，吐温-20 10.0～20.0g，余量为去离子水。
2.如权利要求1所述的用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂，其特征在于，每100g该制剂的重量组成为：牛病毒性腹泻抗体2.0～8.0g，卵磷脂18.0～22.0g，聚乙二醇800 10.0～20.0g，β-谷甾醇0.5～1.5g、鞣云实素2.0～4.0g，吐温-20 12.0～18.0g，余量为去离子水。
3.如权利要求2所述的用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂，其特征在于，每100g该制剂的重量组成为：牛病毒性腹泻抗体5.0g，卵磷脂20.0g，聚乙二醇800 15.0g，β-谷甾醇1.0g、鞣云实素3.0g，吐温-20 15.0g，去离子水41.0g。
4.如权利要求1或2或3所述的用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂，其特征在于，所述去离子水为灭菌去离子水。
5.权利要求1或2或3所述的用于防治牛病毒性腹泻的抗体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）将β-谷甾醇和鞣云实素混合后加入到聚乙二醇800中，搅拌至溶解，得体系1；（b）将牛病毒性腹泻抗体与卵磷脂混合，搅拌，得体系2；（c）将体系1、体系2和吐温-20混合，搅拌，得体系3；（d）将体系3加热至35℃～45℃，乳化，边乳化边加入余量的水，体系由澄清变浑浊，最终变为质地均一的粘稠浑浊体系，即得。
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