CN101099853A - 一种治疗腹泻的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗腹泻的药物组合物，它是含有下述重量配比的原料制备而成：人参45～55份、广藿香230～270份、乌梅75～90份、山楂140～160份、石榴皮120～150份、炮姜75～90份、茯苓230～270份，是以上述原料的原生药材、炮制品或提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。制备方法简单，产品药效明确，稳定可控，为临床治疗腹泻尤其是小儿腹泻提供了一种新的选择。

Description

一种治疗腹泻的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗腹泻的药物组合物，具体地说，它是以中药材为原料制备而成的药剂，属于药物领域。

背景技术

腹泻是消化系统疾病中的一种常见症状，系指排便次数多于平时，粪便稀薄，含水量增加，有时脂肪增多，带有不消化物，或含有脓血。

目前腹泻诊治原则主要是“预防脱水，纠正水及电解质紊乱，继续饮食，合理用药”，采用微生态疗法、胃肠道粘膜保护剂的应用及中医中药等治疗方法。由细菌感染引起的腹泻虽可选用抗生素，但耐药现象及副作用较明显，病毒感染所致腹泻目前尚无特效药物，而轮状病毒感染所致的秋季腹泻尤其是小儿腹泻发病率中占有很高比例。微生态疗法及胃肠道粘膜保护剂因对抗生素敏感或耐药而不宜与抗生素同时应用。合理的液体疗法因能预防和及时纠正水、电解质紊乱和酸中毒，因而是目前治疗腹泻的首要原则。腹泻合并轻、中度脱水目前主要采用世界卫生组织推荐的ORS液(葡萄糖电解质口服液)。ORS液治疗各种腹泻是有效和安全的，但ORS液对腹泻状态下的肠道多营养问题、肠道感染及肠道毒素影响、口感涩味等问题均未解决，且标准ORS液既不能降低腹泻的次数，也不能缩短腹泻病程。据临床统计，尚有9％的患儿不能接受ORS液。而中药以其疗效确切、安全范围广、毒副作用少的特点在腹泻的治疗中占重要地位并日益成为其治疗趋势。中医学认为，小儿腹泻主要因脾虚湿盛引起，故治疗主要在健脾除湿，补脾重在补脾阳，论及补脾阴极少。因而目前从养阴角度入手研究开发治疗腹泻病的中成药制剂极少，对气阴两虚型腹泻，尤其是腹泻伴轻中度脱水的中成药报道也极少。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种治疗腹泻的药物组合物。本发明还提供了该药物组合物的制备方法及用途。

本发明治疗腹泻的药物组合物，它是含有下述重量配比的原料制备而成的药剂：

人参45～55份、广藿香230～270份、乌梅75～90份、山楂140～160份、石榴皮120～150份、炮姜75～90份、茯苓230～270份。

其中本发明原料中所述的人参优选其炮制品晒参、红参。

进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

人参45～55份、广藿香230～270份、乌梅75～90份、山楂140～160份、石榴皮120～150份、炮姜75～90份、茯苓230～270份。

更进步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

人参50份、广藿香250份、乌梅83份、山楂150份、石榴皮134份、炮姜83份、茯苓250份。

本发明治疗腹泻的药物组合物是含有以人参、广藿香、乌梅、山楂、石榴皮、炮姜、茯苓原生药材、炮制品或提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

其中，所述的药剂是口服制剂。

进一步地，所述的口服制剂是口服液、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或散剂。

本发明治疗腹泻的药物组合物，所述药剂每单位制剂含人参以人参皂苷Rb1计为0.45～0.82mg。其中每单位制剂为口服液每毫升、片剂每片、胶囊剂每粒、丸剂每克、颗粒剂每克、散剂每克，具体地说，口服液每毫升含人参以人参皂苷Rb1计不得少于0.82mg；片剂每片含人参以人参皂苷Rb1计不得少于0.45mg；胶囊剂每粒含人参以人参皂苷Rb1计不得少于0.45mg；丸剂每克含人参以人参皂苷Rb1计不得少于0.74mg；颗粒剂每克含人参以人参皂苷Rb1计不得少于0.74mg；散剂每克含人参以人参皂苷Rb1计不得少于0.74mg。

本发明口服液制剂中添加的NaCl和葡萄糖可以使药液溶质含量与肠道内渗透压相似，且钠可与葡萄糖进行偶联转运，促进更多的水钠吸收，营养保证，更能发挥纠正水、电解质紊乱的功效，达到补充体液、支持治疗的目的。本领域技术人员可以在现有技术的基础上，在其它剂型中添加NaCl和葡萄糖也可以达到上述目的。

本发明还提供了该治疗腹泻的药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：

a、取人参45～55份、广藿香230～270份、乌梅75～90份、山楂140～160份、石榴皮120～150份、炮姜75～90份、茯苓230～270份；

b、取广藿香提取挥发油、提取挥发油后的广藿香水溶液另器保存，广藿香药渣备用；

c、人参参照流浸膏剂与流浸膏项下的渗漉法，用60～65％w/w乙醇为溶媒，浸渍12～24小时候后渗漉，收集人参渗漉液，人参药渣备用；

d、取乌梅、山楂、石榴皮、炮姜、茯苓与步骤b所得广藿香药渣与步骤c所得的人参药渣混合，加水煎煮，过滤得滤液与步骤b所得广藿香水溶液合并，浓缩，加入90～95％w/w乙醇沉淀浓缩液，使含醇量达60～65％w/w，静置，取上清液与步骤c所得人参渗漉液合并，浓缩得液体A；

e、取步骤d所得液体A，加入步骤b所得广藿香挥发油，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

其中，步骤c所述的乙醇浓度为60％w/w，浸渍时间为24小时；步骤d所述的沉淀浓缩液的乙醇浓度为95％w/w。

本发明还提供了该药物组合物在制备治疗治疗腹泻的药物中的用途，尤其是在制备治疗小儿腹泻的药物中的用途。

人参为君药，其主要成分为人参皂甙、多糖类、氨基酸和微量元素等；其中人参皂甙和多糖可促进人体糖类、蛋白质和脂肪的消化转化，增强人体的免疫功能。广藿香主要含有挥发油，另含有机酸、甙类、β～谷甾醇等；具健脾化湿等作用，其挥发油能抑制胃肠平滑肌的蠕动，解除平滑肌痉挛，增加胃酸分泌，调整胃肠功能等作用。乌梅主要含有机酸、三萜类、谷甾醇等成分；具有涩肠、生津的作用，其水煎液具有促进胆囊收缩，增加胆汁分泌，且能对抗病原微生物，增强机体免疫功能。山楂主要含黄酮类和有机酸，另含有糖、蛋白质和维生素、微量元素等；其中有机酸、维生素具有助消化作用。石榴皮主要含有鞣质、糖类、有机酸、树脂、树胶等成分；具涩肠止泻、驱虫等功能，其中鞣质具有抗病毒功能。炮姜含有酚类、氛基酸、挥发油等成分；具温中散寒、温经止血作用，能够增加胃酸分泌，促进胆汁排泄；辛辣成分可松弛肠平滑肌。茯苓主要成分为茯苓多糖、有机酸、胆碱等成分；其多糖可增强人体免疫，水煎液具抑菌作用。

本发明组方原料中以人参(优选生晒参，因晒参其性温和，既益气又生津，气阴双补)为君药，人参能补益气阴，培土生津，振奋脾土，对小儿泄泻易致气阴两伤尤为适宜；茯苓为臣药，辅助人参健脾益气，加强人参的实脾作用，同时还能健脾除湿；佐以乌梅酸甘化阴、生津止泻；山楂味酸而甘，微温不热，功擅助脾健胃，促进消化；藿香芳香醒脾；石榴皮涩肠止泻，共同完成久泄不止、气阴两伤、脾虚湿困之病理变化；再以少许炮姜作为使药恐以上药物补而滋滞，以防碍脾。本发明组方中诸药合用，共奏益气养阴，止泻生津，健脾和中之功效。另本发明口服液是中药和钠盐的合剂。钠盐味咸，中医认为：咸属肾，肾主水液。西医学认为腹泻所致脱水主要是细胞处液量的减少，除损失水分外，尚有钠、钾和其他电解质的丢失，同时伴有体液渗透压的改变。故合剂中佐以适当的钠盐。

本发明组合物治疗腹泻尤其是治疗小儿腹泻效果明确，质量稳定可控，为临床治疗腹泻提供了一种新的选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。如在本发明组合物的基础上，还可以根据临床具体病症加减部分药味、加减药味用量来适应临床需求。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1  本发明口服液的制备

取红参50g、广藿香250g、乌梅83g、山楂150g、石榴皮134g、炮姜83g、茯苓250g；

广藿香提取挥发油，提油后的水溶液另器保存，药渣备用；红参参照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，以60％的乙醇为溶媒，浸渍24小时后渗漉，收集渗漉液，药渣备用；取山楂、乌梅等剩余五味药与上述广藿香、红参药渣混合加10倍水，煎煮3次，每次1.5小时。滤过，滤液与广藿香提油后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.05(60℃测)，加入95％乙醇沉淀二次，使含醇量分别达60％、65％，静置24小时，取上清液与渗漉液合并，回收乙醇并浓缩至约900ml，加入0.3％NaCl、2％葡萄糖和适量甜味剂及广藿香油，滤过调整总量至1000ml，分装灭菌，即得。

实施例2  本发明颗粒剂的制备

取红参45g、广藿香230g、乌梅75g、山楂140g、石榴皮120g、炮姜75g、茯苓230g；

广藿香提取挥发油，油用β-环糊精包合成包合物备用。提油后的药液、药渣备用。方中人参粉碎成粗粉，用10倍量65％乙醇渗漉，余下操作同口服液人参制法。乌梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂与人参药渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取药液与广藿香提油后的药液合并、滤过、浓缩，用高速离心除去药液中的杂质，离心液与人参渗漉药液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(50～60℃测)，喷雾干燥成浸膏粉，加入广藿香挥发油包合物，适量糊精干法制粒，制成1000g，分装，即得。

实施例3  本发明片剂的制备

取红参55g、广藿香270g、乌梅91g、山楂160g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓270g；

广藿香提取挥发油，油用β-环糊精包合成包合物备用。提油后的药液、药渣备用。方中人参粉碎成粗粉，用10倍量60％乙醇渗漉，余下操作同口服液人参制法。乌梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂与人参药渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取药液与广藿香提油后的药液合并、滤过、浓缩，用高速离心除去药液中的杂质，离心液与人参渗漉药液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(50～60℃测)，喷雾干燥成浸膏粉，加入广藿香挥发油包合物，适量糊精干法制粒，加入2％滑石粉，整粒，压片，制成2000片，即得。

实施例4  本发明胶囊剂的制备

取红参55g、广藿香230g、乌梅80g、山楂150g、石榴皮120g、炮姜80g、茯苓250g；

广藿香提取挥发油，油用β-环糊精包合成包合物备用。提油后的药液、药渣备用。方中人参粉碎成粗粉，用10倍量60％乙醇渗漉，余下操作同口服液人参制法。乌梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂与人参药渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取药液与广藿香提油后的药液合并、滤过、浓缩，用高速离心除去药液中的杂质，离心液与人参渗漉药液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(50～60℃测)，喷雾干燥成浸膏粉，加入广藿香挥发油包合物，适量糊精干法制粒，整粒，加入2％滑石粉，装胶囊，制成2000粒，即得。

实施例5  本发明丸剂的制备

取红参45g、广藿香270g、乌梅90g、山楂160g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓270g；

广藿香提取挥发油，油用β-环糊精包合成包合物备用。提油后的药液、药渣备用。方中人参粉碎成粗粉，用10倍量60％乙醇渗漉，余下操作同口服液人参制法。乌梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂与人参药渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取药液与广藿香提油后的药液合并、滤过、浓缩，用高速离心除去药液中的杂质，离心液与人参渗漉药液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(50～60℃测)，喷雾干燥成浸膏粉，加入广藿香挥发油包合物，适量糊精，用水做黏合剂泛丸，制成1000g，即得。

实施例6  本发明散剂的制备

取红参45g、广藿香270g、乌梅90g、山楂160g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓270g；

广藿香提取挥发油，油用β-环糊精包合成包合物备用。提油后的药液、药渣备用。方中人参粉碎成粗粉，用10倍量60％乙醇渗漉，余下操作同口服液人参制法。乌梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂与人参药渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取药液与广藿香提油后的药液合并、滤过、浓缩，用高速离心除去药液中的杂质，离心液与人参渗漉药液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(50～60℃测)，喷雾干燥成浸膏粉，加入广藿香挥发油包合物，适量糊精，混合均匀，制成1000g，即得。

实施例7  本发明口服液的制备

取晒参50g、广藿香250g、乌梅83g、山楂150g、石榴皮134g、炮姜83g、茯苓250g；

广藿香提取挥发油，提油后的水溶液另器保存，药渣备用；晒参参照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，以60％的乙醇为溶媒，浸渍24小时后渗漉，收集渗漉液，药渣备用；取山楂、乌梅等剩余五味药与上述广藿香、红参药渣混合加10倍水，煎煮3次，每次1.5小时。滤过，滤液与广藿香提油后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.05(60℃测)，加入95％乙醇沉淀二次，使含醇量分别达60％、65％，静置24小时，取上清液与渗漉液合并，回收乙醇并浓缩至约900ml，加入0.3％NaCl、2％葡萄糖和适量甜味剂及广藿香油，滤过调整总量至1000ml，分装灭菌，即得。

实施例8  本发明丸剂的制备

取晒参45g、广藿香270g、乌梅90g、山楂160g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓270g；

广藿香提取挥发油，油用β-环糊精包合成包合物备用。提油后的药液、药渣备用。方中人参粉碎成粗粉，用10倍量60％乙醇渗漉，余下操作同实施例7口服液红参制法。乌梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂与晒参药渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取药液与广藿香提油后的药液合并、滤过、浓缩，用高速离心除去药液中的杂质，离心液与人参渗漉药液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(50～60℃测)，喷雾干燥成浸膏粉，加入广藿香挥发油包合物，适量糊精，用水做黏合剂泛丸，制成1000g，即得。

实施例9  本发明药物的制备

取晒参45g、广藿香270g、乌梅90g、山楂160g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓270g、山药90g、煨葛根90g；按实施例1的方法制备，其中山药、煨葛根直接加水煎煮。

实施例10  本发明药物组合物质量控制标准

1实验材料CS9000双波长薄层扫描仪(日本岛津公司出品)，939全自动薄层制板器(重庆市南岸贝尔德仪器技术厂出品)，定量毛细管(美国Drummond厂出品)，硅胶G(青岛海洋化工厂出品)。

对照品：人参皂苷Rb₁、Rg₁，广藿香油，百秋李醇，均购自中国药品生物制品检定所。

药材红参、广藿香、乌梅等均购自四川省中药材公司；

本发明口服液(由实施例1制备而得)，由成都中医药大学药剂教研室提供。

所用试剂均为分析纯。

2方法与结果

2.1定性鉴别

2.1.1红参薄层鉴别  取本品10ml，用水饱和正丁醇萃取3次，每次15ml，合并正丁醇萃取液，先用氨试液洗涤2次，每次10ml，再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次5ml，正丁醇液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rg对照品，用甲醇溶解，制成每ml含1mg的溶液作为对照品溶液。同法制成阴性对照品溶液。取吸上述3种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿～甲醇～水(22∶18∶17)下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，110℃烘至显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上显相同颜色的紫红色斑点。

2.1.2广藿香薄层鉴别  取本品10ml，加石油醚萃取2次，每次15ml合并石油醚萃取液，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取广藿香油、百秋李醇适量，分别加无水乙醇溶解制成溶液，制成对照品溶液。同法制成阴性对照品溶液。吸取上述4种溶液各6μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯～氯仿(10∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％硫酸香草醛溶液，110℃烘至显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上显相同的紫红色斑点。

2.1.3乌梅薄层鉴别  取本品20ml，蒸干，残渣加60％乙醇(pH1～2)50ml，冷浸过夜，滤过，滤液挥去乙醇并浓缩至约10ml，加0.1N氢氧化钠调至pH9～10ml，然后加浓盐酸调至pH1～2，并用乙醚萃取3次，每次10ml，合并乙醇萃取液，用无Na₂SO₄脱水，挥干乙醚，残渣加1ml无水乙醇溶解，作为供试品溶液。另取药材2.0g，参照供试品溶液制备方法制得阳性药材溶液。再同法制得阴性对照品。取吸上述3种溶液各8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿～甲醇(体积比20∶15)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与阳性药材相应位置上具有相同颜色的蓝色荧光斑点。

2.2含量测定

2.2.1对照品溶液的制备  精密称取人参皂苷Rb₁对照品5mg，置于5ml量瓶中，加甲醇使溶解，并定容至刻度。

2.2.2供试品溶液的制备  取本品10ml，用水饱和正丁醇萃取4次，每次20ml，合并正丁醇萃取液。先用氨试液洗涤3次，每次5ml，弃去氨液层，再用正丁醇饱和水洗涤3次，每次5ml，取正丁醇液挥干，残渣加甲醇使溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

2.2.3阴性对照品溶液的制备  取除红参以外的另几味药，参照供试品溶液制备方法制成阴性对照品溶液。

2.2.4层析条件及色谱条件  硅胶G薄层板，原度为0.5mm，105℃活化30min，冷却后备用。展开剂：氯仿～甲醇～水(65∶35∶10)10℃以下放置的下层溶液。显色剂：5％硫酸乙醇溶液。显色后于105℃烘5～7min。

2.2.5扫描条件  双波长反射锯齿扫描，λs＝525nm，λ_R＝680nm，SX＝3。

2.2.6样品测定  精密吸取供试品溶液8μl，对照品溶液2μl、4μl分别点于同一硅胶G薄层板上，依法展开，测定。结果见表1。

表1  样品含量测定

批号	样品含量(mg/mL)			平均含量(mg/mL)	RSD(％)
						980614	0.08496	0.08651	0.08378	0.08542	2.23
980620	0.1105	0.1098	0.1132	0.1112	1.62
						980629	0.08941	0.09223	0.09476	0.09213	0.9

根据结果测定，本发明口服液中每1ml含人参以人参皂苷Rb₁计，不得少于0.82mg。

以下通过药效试验以证明本发明药物组合物的有益效果。

试验例1  本发明药物口服液的药效试验

1、材料

本发明口服液(由实施例1制备而得)：浓度200％(即2g原生药/ml)，批号970310；

藿香正气水：由华神制药厂提供，批号961207；

口服补液盐(ORS)液：由浙江泰康制药有限公司提供，批号970210；

硫酸阿托品：天津力生制药厂生产，批号960914；

大黄：购于成都中医药大学附属医院药房，水煎液由本室自制，浓度为100％(1g/ml)；

食醋：由山西美和居老陈醋有限公司提供；

50％乙醇：由成都化学制剂厂生产，批号961218。

2、动物：昆明种小鼠，由四川省抗生素研究所动物实验中心提供，动物证号为川实动质第85号。

3、试验方法：

3.1、对小鼠脾虚型腹泻的影响

脾虚模型参照陈奇法，取健康昆明种小鼠60只，体重20g±2g，雌雄各半，随机分为正常对照组、本发明口服液(简称治疗组)大、中、小剂量组、阳性对照组及模型组共6组，每组10只，除正常对照组外，每组均于实验开始的第1、3日灌胃食醋0.2ml/20g，第2日灌胃50％乙醇0.4ml/20g，第4日上午开始灌胃100％大黄液0.4ml/20g，以上均每日1次。药物治疗组于第4天开始给药，每日1次，治疗大、中、小剂量组的给药剂量分别为43.57g/kg、21.78g/kg和1.089g/kg；阳性对照组灌胃ORS液8.815g/kg；模型组及正常对照组灌胃等体积(0.2ml/10g)生理盐水。共给药7天，实验结束后立即作湿便检查，记录24h内各小鼠的排便数。

3.2、对脾虚型腹泻小鼠血清电解质的影响

6组动物造模及分组、给药方法同上，末次给药1h后在小鼠眼眶处取血，将全血用离心后，取血清0.1ml加水10ml，上机检测血清K⁺、Na⁺、Cl^-浓度。

3.3、对脾虚型腹泻小鼠小肠推动功能的影响动物造模方法同上，分为本发明口服液(简称治疗组)大、中、小剂量组、阿托品组、藿香正气水组及模型组共6组，每组10只。造模成功后，均禁食24h后，分别灌胃本发明口服液(大、中、小3组具体剂量同上)、阿托品0.005g/kg、藿香正气水9g/kg及同体积生理盐水，每日1次，连续2天。未次给药后30min，每只小鼠灌胃20％墨汁生理盐水液0.1ml。15min后脱颈处死，打开用腹腔，分离肠系膜，剪取上端至幽门，下端至回盲部肠段，置于大玻板上，轻轻将小肠理成直线，测量其长度作为小肠总长度(1)，再测量从幽门至炭末前沿的距离作为炭末推进距离(n)，取各组半均值，计算炭末推进百分率r(r＝n/l×100％)。

4、试验结果见表2～表4。

表2  对小鼠脾虚型腹泻的影响(x±s)

组别	n	剂量(g/kg)	湿粪数(个/24h)
				治疗组(高)	10	43.57	6.88±3.27**##
治疗组(中)	10	21.78	11.12±3.52*
				治疗组(低)	10	10.89	10.88±4.22*
ORS组	10	8.82	13.63±4.17
				模型组(NS)	10	21.50	14.75±4.13
正常组	10	～	00.00±0.00

与模型组(NS)比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与ORS组比较，^##P＜0.01

表3  对脾虚型小鼠血清K⁺、Na⁺、Cl^-的影响(x±s)

组别	n	剂量(g/kg)	K(mmol/ml)	Na(mmol/ml)	Cl(mmol/ml)
						治疗组(高)	10	43.57	10.00±1.00***###	173.10±5.14***##	131.00±7.33***###
治疗组(中)	10	21.78	10.00±1.00***###	173.10±5.14***###	131.0±7.33***###
						治疗组(低)	10	10.89	10.00±1.00***###	163.74±11.76*	112.44±4.51***###
ORS组	10	8.82	10.00±1.00***###	171.40±4.98***###	124.00±3.41
						模型组(NS)	10	21.50	7.00±1.00*	157.30±9.36	102.00±3.46
正常组	10		8.00±1.00	152.42±6.22	102.20±5.20

与正常组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；与模型组(NS)比较，^##P＜0.01，^###P＜0.001

表4  对小鼠小肠推进功能的影响(x±s)

组别	n	剂量(g/kg)	墨汁推进率(％)
				治疗组(高)	10	43.57	39.14±12.87*
治疗组(中)	10	21.78	50.04±11.19
				治疗组(低)	10	10.89	76.34±12.99
阿托品组	10	0.005	35.84±22.34
				模型组(NS)	10	～	71.80±19.00**
藿香正气水组	10	9.00	55.84±22.35

与模型组(NS)比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表2～表4结果表明：益气生津液能减少脾虚泻泄小鼠腹泻次数，并能提高因腹泻所致的血清K⁺、Na⁺、Cl^-电解质浓度，抑制小肠推进运动。ORS液仅对脱水、电解质紊乱有治疗作用，而对导致脱水和电解质紊乱的常见病因则无明显治疗作用，本发明服液则在一定程度上弥补了这一局限，对气阴两虚型腹泻有较好的治疗作用。

试验例2  本发明药物颗粒剂对脾虚SD大鼠胃肠粘膜分泌及免疫功能影响

1、试验药物  大黄(干品)购于成都国泰大药房，制成200％的大黄煎液；本发明药物颗粒剂(由实施例2制备而得)由成都中医药大学制剂教研室提供，3g/包(含原生药17.3g)；妈咪爱散剂由韩美药品工业株式会社制造，批准文号：(97)卫药准字J～15号。

2、动物  SD大鼠体重180～200g，♂♀各半，由四川省中药研究院提供，合格证：川实动质管第0112号。

3、试剂与仪器  主要试剂：血浆胃动素(MOT)放射免疫试剂盒由解放军总医院科技开发中心放免所提供，批准文号：(95)卫药准字R-67。血清胃泌素(GAS)放射免疫试剂盒由北京市福瑞生物工程公司提供，批准文号：卫药准字FR-30。分泌型免疫球蛋白A(SIgA)放射免疫试剂盒，由中国原子能科学研究院同位素研究所提供，批准文号：(94)卫药准字(京原)F-09。GC-911γ放射免疫计数器由中国科学技术大学科技实业总公司中佳光电仪器分公司生产。

4、方法：用200％生大黄煎液20ml/kg·d灌胃连续14天造成脾虚大鼠模型。空白对照用0.85％氯化钠溶液20ml/kg·d灌胃，造型结束分别灌服0.85％氯化钠溶液或药液共5d。末次给药后(实验第19天)，禁食12小时(实验第20天)，称重，股静脉取血4ml，分别置于2只试管中，I管2ml，3500转/分离心15分钟分离血清，置于-20℃冰箱保存，待测血清GAS；II管2ml，管内加入10％Na-EDTA30μL和抑肽酶30μL，充分混匀，3500转/分4℃离心10分钟，分离取血浆，-20℃冰箱保存，待测血浆MOT。股静脉取血后立即消毒大鼠，在无菌工作台上断头处死大鼠，刨腹，将贲门与幽门处结扎，取出胃体，剖开取胃液，置于37℃环境0.5小时后以3500转/分4℃环境下离心，弃上清液，用放射免疫法测沉渣计数。

5、结果  一般状态观察  脾虚模型组大鼠于第2、3天开始泄泻，多为便溏，肛周污秽，第3天开始出现厌食，第5天开始出现明显成群蜷缩，嗜睡，反应迟钝，活动减少，四肢无力，行动缓慢，甚或行走歪斜，同时皮毛失去正常光泽而枯槁，并有毛发疏散、竖立的情况。到第8、9天多数动物明显消瘦，体重减轻，到第9，10天起部分大鼠出现脱肛现象。经过治疗后上述症状和体征逐渐消失，到第19天时绝大多数大鼠基本恢复正常，模型组到实验结束时尚有3只未恢复。

其中，血浆中MOT、血清GAS含量、胃液SIgA含量  见表5。

表5  脾虚泄泻SD大鼠血清中MOT的变化(x±s)

组别	剂量(g/kg)	鼠数(只)	MOT(pg/mL)	GAS(pg/mL)	SIgA(ng/mL)
						空白对照		10	430±25*	219±32*	61±15*
模型对照		10	345±35	165±17	91±9
						妈咪爱		10	377±17*	206±37*	66±15**
治疗组(低)	4.4	10	387±18*	176±16**	73±17**
						治疗组(中)	8.7	10	404±46**	200±35**	61±13**
治疗组(高)	17.3	10	421±50**	205±40	72±14*

与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表5说明本发明药物具有调节MOT、GAS、SIgA的作用。

GAS主要由胃窦及小肠粘膜的G细胞分泌，对整个肠道均有作用，其短期作用是刺激胃酸分泌，长期作用主要是促进胃肠粘膜增生和胃肠道的分泌，此外还可以增加胃肠粘膜细胞的分裂增殖，DNA、RNA的合成和增加粘膜血流量以及营养胃十二指肠粘膜及壁细胞群的作用；MOT是由肠粘膜M细胞分泌，主要分布在十二指肠和近端空肠粘膜窝内，主要功能是影响胃及肠道的动力，与消化间期综合肌电(IMC)密切相关，能引起胃和小肠产生消化间期移行性复合运动波(IMC)III相，并诱发胃强烈收缩和小肠明显的分节运动，加强回肠和结肠的运动，对胃肠腔内容物起清扫作用，具有肠道“清道夫”的功效。还能刺激胃蛋白酶、胰液的分泌，有助于食物消化。MOT对胃肠运动的影响表现为增加食管下端括约肌的张力，对胃、小肠、胆囊运动有促进作用。因此，GAS和MOT可以初步反映胃肠粘膜的分泌功能，我们观察到脾虚大鼠GAS和MOT含量较正常组明显减少，经本发明药物治疗后二者含量均基本恢复正常。推测胃肠分泌GAS和MOT功能低下是脾虚发病的一个重要环节，而提高胃肠粘膜的GAS、MOT的分泌，促进胃酸分泌排泄及粘膜生长可能是本发明药物发挥作用的途径之一。

试验例3  本发明药物颗粒剂对脾虚泄泻小鼠肠道菌群的影响

1、材料与方法

1.1  动物  健康昆明种小鼠40只，体重20g±2g，雌雄各半，由成都输血研究所提供。

1.2  药物及试剂  本发明药物颗粒(每克含生药2.63g)，灌胃时配成浓度1.84g/ml溶液；大黄水煎液(浓度500g/l)，均由本院制剂教研室提供；妈咪爱(多维乳酸菌散)：韩美药品工业株式会社制造，进口药品分装批号：(97)卫药准字J～15。

培养基：大肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌的培养基由本院微生物教研室自制，拟杆菌基础培养基购自上海生物制品研究所(№：98404)。

1.3实验方法  将小鼠随机分为4组，每组10只，雌雄各半，分别设为正常组、自然恢复组、阳性对照组(妈咪爱组)，治疗组(本发明药物颗粒组)。

1.3.1给药方法  除正常组予0.5ml/只自来水灌胃外，其余3组均予0.5ml/只大黄水煎液灌胃，连续5天；第6天，自然恢复组、正常组予0.5ml/只自来水灌胃，妈咪爱组予0.1亿含菌量/只灌胃，治疗组于0.75ml/只灌胃，连续5天。

1.4培养及检测  第6天，称重后处死小鼠时，所得菌群细菌结果以每克粪便量的1gN表示。

2结果见表6。

表6  各级粪便菌群比较(平均菌数1gN/克湿便)(x±s)

组别	双歧杆菌	乳酸杆菌	拟杆菌	肠杆菌	葡萄球菌	肠球菌
							自然恢复组	9.08±0.79**	9.16±0.58**	8.66±0.57*	8.57±1.18	6.17±1.05	5.67±0.45*
正常组	10.11±0.41*	9.98±0.05	9.77±0.06	7.27±0.53	5.95±0.05	5.54±0.25
							妈咪爱组	10.12±0.01*	10.02±0.05	9.55±0.93	7.67±0.27	6.91±0.47	5.20±0.28
中药组	10.73±0.24	10.79±0.29	10.13±0.23	7.93±0.36	5.33±0.03	4.64±0.07

与中药组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

从表6中可看出，小鼠用大黄灌胃后，其肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌均低于正常组，而肠杆菌、肠球菌则高于正常组，说明用大黄造模后，脾虚泄泻小鼠的肠道菌群发生失调，而灌服益元止泻颗粒或妈咪爱后，双歧杆菌和乳酸杆菌的数量都上升至正常组的水平。表明本发明药物在止泻的同时，还具有较好的调节肠道微生态的作用，其效果与妈咪爱相似。

综上：本发明药物治疗腹泻效果明显，根据中医药治法治则治疗小儿腹泻疗效显著，每单位制剂中含人参以人参皂苷Rb₁计为0.45～0.82mg，质量稳定可控，为临床治疗腹泻提供了一种新的选择。

Claims (10)

1、一种治疗腹泻的药物组合物，其特征在于：它是含有下述重量配比的原料制备而成的药剂：

人参45～55份、广藿香230～270份、乌梅75～90份、山楂140～160份、石榴皮120～150份、炮姜75～90份、茯苓230～270份。

2、根据权利要求1所述的治疗腹泻的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

人参45～55份、广藿香230～270份、乌梅75～90份、山楂140～160份、石榴皮120～150份、炮姜75～90份、茯苓230～270份。

3、根据权利要求2所述的治疗腹泻的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

人参50份、广藿香250份、乌梅83份、山楂150份、石榴皮134份、炮姜83份、茯苓250份。

4、根据权利要求1～3任一项所述的治疗腹泻的药物组合物，其特征在于：它是含有以人参、广藿香、乌梅、山楂、石榴皮、炮姜、茯苓原生药材、炮制品或提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

5、根据权利要求4所述的治疗腹泻的药物组合物，其特征在于：所述的药剂是口服制剂。

6、根据权利要求5所述的治疗腹泻的药物组合物，其特征在于：所述的口服制剂是口服液、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或散剂。

7、根据权利要求1-6任一项所述的治疗腹泻的药物组合物，其特征在于：所述药剂每单位制剂含人参以人参皂苷Rb₁计为0.45～0.82mg。

8、一种制备权利要求1所述的治疗腹泻的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、人参45～55份、广藿香230～270份、乌梅75～90份、山楂140～160份、石榴皮120～150份、炮姜75～90份、茯苓230～270份；

b、取广藿香提取挥发油、提取挥发油后的广藿香水溶液另器保存，广藿香药渣备用；

c、人参参照流浸膏剂与流浸膏项下的渗漉法，用60～65％w/w乙醇为溶媒，浸渍12～24小时后渗漉，收集人参渗漉液，人参药渣备用；

d、取乌梅、山楂、石榴皮、炮姜、茯苓与步骤b所得广藿香药渣与步骤c所得的人参药渣混合，加水煎煮，过滤得滤液与步骤b所得广藿香水溶液合并，浓缩，加入90～95％w/w乙醇沉淀浓缩液，使含醇量达60～65％w/w，静置，取上清液与步骤c所得人参渗漉液合并，浓缩得液体A；

e、取步骤d所得液体A，加入步骤b所得广藿香挥发油，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤c所述的乙醇浓度为60％w/w，浸渍时间为24小时；步骤d所述的沉淀浓缩液的乙醇浓度为95％w/w。

10、权利要求1所述的治疗腹泻的药物组合物在制备治疗小儿腹泻的药物中的用途。