CN1961898B - 一种复方半枝莲抗肿瘤药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种主要用于抗肿瘤作用的药物组合物及其制备方法和用途，该组合物主要由半枝莲、半边莲或其提取物制成，其重量份为：半枝莲200～4000份、半边莲200～4000份或相应重量份的提取物，该组合物还可以加入苦参素100～2400份，可制成各种药学上可接受的剂型。该组合物具有协同增效作用，稳定性好，比单用同剂量的半枝莲、半边莲或苦参素的效果大大提高，产生了意想不到的效果，具有广泛的应用前景。
Description
1、技术领域
本发明涉及由半枝莲和半边莲，或者由半枝莲、半边莲和苦参素制成的复方药物组合物，并提供其制备方法，属于医药技术领域。
2、背景技术
肿瘤，尤其是恶性肿瘤(癌症)，是一类严重威胁人类生命和健康的疾病，是病患者死亡率极高的恶性疾病。根据统计资料报道，我国每年新发现的癌症病人约100万左右，在全球癌症每年夺去大约600万人的生命，并把1000万人置于死亡的边缘。随着人类生存环境的日益恶化，癌症的发生率呈逐年上升趋势。世界卫生组织预测21世纪癌症将成为人类的“第一杀手”。肿瘤的常规治疗方法包括化学疗法(化疗)、手术切除以及物理疗法如放射疗法(放疗)等。目前，现代医学对癌症的治疗，主要是手术治疗配合放疗、化疗。手术虽能去除原发病灶，但不能从根本上杜绝癌细胞的再生与繁殖，而这正是日后癌症复发和转移的根源；放疗、化疗虽能杀灭癌细胞，但同时也使大量的正常组织细胞受到损害，诱发胃肠反应、骨髓抑制和肝脏、肾脏、心脏功能损害，使病人的身体更加虚弱，难以接受进一步治疗。中医中药治疗癌症有悠久的历史，其最重要的优势在于中药不良副作用通常较少或较轻微。不仅如此，还有许多抗肿瘤中药可以与化学合成药联用并显著减轻化学合成药的不良副作用。经过数十年的基础与临床研究，中医学在肿瘤治疗方面已经积累了相当丰富的知识和经验。已证实中医药治疗癌症具有抗癌抑瘤，提高机体免疫功能，降低放化疗毒副反应，调节机体阴阳平衡，提高带癌生存率及生存质量的突出作用，特别是对癌症手术后的康复，以及对放化疗的增效减毒方面有良好的作用，深受患者的欢迎。
半枝莲为唇形科植物半枝莲Scutellaria barbata D.Don的干燥全草，味辛、苦、寒，归肺、肝、肾经，《中华人民共和国药典》2000年版(一部)收载其作为法定药材使用，具有清热解毒、化瘀利尿的作用。现代药理研究表明具有半枝莲还有一定的抗肿瘤作用，我国常把半枝莲与其他中草药制成配方，治疗各种癌症如胃癌、直肠癌、肺癌、淋巴癌和妇科肿瘤等。
半边莲又名急解索、蛇舌草，为桔梗科植物半边莲Lobelia chinensis Lour.的干燥全草，味辛、平，归心、小肠、肺经，《中华人民共和国药典》2000年版(一部)收载其作为法定药材使用，具有利尿消肿、清热解毒的作用。现代药理研究表明，半边莲还有一定的抗肿瘤作用，常见用于肝癌合并腹水、肺癌、大肠癌、鼻咽癌、骨髓癌、脑瘤等恶性肿瘤。
苦参素为氧化苦参碱与极少量氧化槐果碱的混合碱，是从豆科槐属植物苦参(sophora flarescen Ait.)的干燥根中提取分离而得到的白色粉末，已收载入国家药品监督管理局国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第16册363页(国家药典委员会编)，其中规定含氧化苦参碱(C15H24N2O2)不得少于98.0％。
苦参素为肿瘤及肝病辅助用药，对多种肿瘤细胞有抑制或杀伤作用，且毒副作用小，并能提高免疫力，是理想的抗癌药物。目前苦参素原料国内已有10家上市。苦参素的结构式如下：
苦参素化学结构式
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗癌症疾病，提高人民健康水平，本发明提供了一种半枝莲复方药物组合物及其制备方法，主要由半枝莲或其提取物与半边莲或其提取物制备而成，还可加入苦参素制成，既能显著抑制肿瘤生长，又能显著增强放化疗疗效及降低毒副反应，提高带瘤生存率及生存质量，产生了意想不到的效果。
本发明药物组合物，主要由半枝莲与半边莲制备而成，药材重量份数比为：半枝莲200～4000份、半边莲200～4000份；优选为：半枝莲500～2000份、半边莲500～2000份；最优为：半枝莲1000份、半边莲1000份。
为提高治疗效果，本发明药物组合物的原料药中还可以再加入苦参素制成，组合物中各原料药的重量份数比为：半枝莲200～4000份、半边莲200～4000份、苦参素100～2400份；优选为：半枝莲500～2000份、半边莲500～2000份、苦参素300～1200份；最优为：半枝莲1000份、半边莲1000份、苦参素600份。
上述药物组合物中的原料药可以用适宜的溶剂和方法单提或混提制备得到提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。
上文所述的半枝莲可以用适宜的溶剂经过提取加工得到半枝莲提取物，其中的溶剂优选水或乙醇，半枝莲的提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。如可通过醇提制备得到半枝莲提取物。
本发明提供了一种半枝莲的优选制备工艺，具体如下：
取半枝莲药材，加75％乙醇提取二次，每次2h，加醇10倍量，合并煎液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加于已处理好的聚酰胺柱(100g，30～60目，柱内径3mm，乙醇湿法装柱，乙醇适量预洗，再用水洗至无醇味，备用)上，先用2倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％乙醇冲洗，弃去冲洗液，再用3倍柱体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.11的浓缩液，喷雾干燥，即得。
通过本工艺制得的半枝莲提取物得率为1～3％，提取物中总黄酮以野黄芩苷计的含量不低于50％，野黄芩苷的含量不低于4.5％。
半枝莲提取物还可由如下工艺制备，但不仅限于下述方法：
工艺一：取半枝莲药材，加75％乙醇提取二次，每次2h，加醇10倍量，合并煎液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.08～1.13，喷雾干燥即得。通过本工艺制得的半枝莲提取物得率为10～15％，提取物中总黄酮以野黄芩苷计的含量不低于40％，野黄芩苷的含量不低于4％。
工艺二：取半枝莲药材，加70％乙醇提取三次，每次1.5h，加醇10倍量，合并煎液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.09～1.15，喷雾干燥即得。通过本工艺制得的半枝莲提取物得率为10～12％，提取物中总黄酮以野黄芩苷计的含量不低于35％，野黄芩苷的含量不低于3％。
上文所述的半边莲可以用适宜的溶剂经过提取加工得到半边莲提取物，提取溶剂优选水或乙醇，提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。
本发明提供了一种半边莲的优选制备工艺，具体如下：
取半边莲药材，加水煎煮二次，第一次2小时加水12倍量，第二次1小时加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.19(55～60℃)的清膏，加乙醇使其含醇量达60％，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.10～1.12，喷雾干燥即得。
通过本工艺制得的半边莲提取物得率为3～5％，水溶性浸出物的含量不低于47％。
半边莲提取物还可由如下工艺制备，但不仅限于下述方法：
方法一：取半边莲药材，加水煎煮三次，每次2小时，加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.19(55～60℃)的清膏，加乙醇使其含醇量达60％，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.19～1.25，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的半边莲提取物得率为8～10％，水溶性浸出物的含量不低于40％。
方法二：取半边莲药材，加水煎煮二次，第一次2小时加水12倍量，第二次1小时加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.19(55～60℃)的清膏，加乙醇使其含醇量达70％，静置12小时，滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.20～1.24，真空干燥即得。通过本工艺制备的半边莲提取物得率为7～9％，水溶性浸出物的含量不低于40％。
本发明还提供了一种半枝莲和半边莲混合提取的优选制备工艺，具体如下：
取半边莲和半枝莲药材，加水提取三次，第一次2小时，加水12倍量，第二、三次1小时，加水10倍量，合并煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.08，加乙醇使含醇量为65％，静置24小时，滤过，滤液调节pH值至8.0～8.5，静置1小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量为85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.09～1.12，喷雾干燥，即得。
通过本工艺制备的提取物得率为2～3％，提取物中总黄酮的含量不低于50％，野黄芩苷的含量不低于3％。
半边莲和半枝莲的混提物还可通过下述工艺制备，但不仅限于下述工艺：
工艺一：取半边莲和半枝莲药材，加水提取二次，第一次2小时，加水12倍量，第二1小时，加水10倍量，合并煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.08，加乙醇使含醇量为65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量为85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.09～1.12的稠膏，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的提取物得率为3～5％，提取物中总黄酮的含量不低于40％，野黄芩苷的含量不低于2％。
工艺二：取半边莲和半枝莲药材，加水提取三次，第一次2小时，加水12倍量，第二、三次1小时，加水10倍量，合并煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.08，加乙醇使含醇量为65％，静置24小时，滤过，滤液调节pH值至8.0～8.5，静置1小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.09～1.12的稠膏，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的提取物得率为6～8％，提取物中总黄酮的含量不低于25％，野黄芩苷的含量不低于1％。
本发明药物组合物除可用上述药材投料制得外，还可直接以中药材的提取物投料制成，有以下2种配比：
配比1：由半枝莲、半边莲的提取物投料制成，按照提取物相对于药材的得率计算，其重量份数比为：半枝莲提取物4～100份、半边莲提取物5～150份；优选为：半枝莲提取物10～50份、半边莲提取物15～60份；最优为：半枝莲提取物20份、半边莲提取物30份。
配比2：由半枝莲提取物、半边莲提取物和苦参素直接投料制备而成，按照提取物相对于药材的得率计算，提取物的重量份数比为：半枝莲提取物4～100份、半边莲提取物5～150份、苦参素100～2400份；优选为：半枝莲提取物10～50份、半边莲提取物15～60份、苦参素300～1200份；最优为：半枝莲提取物20份、半边莲提取物30份、苦参素600份。
上述2种配比的组合物中，半枝莲和半边莲的提取物均可参照前述方法制备，半枝莲含总黄酮最好不低于30％，半边莲提取物的主要有效成分为生物碱类。按比例混合后的总提取物可按药学常规方法与药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明提供了一种用于制备治疗肿瘤等方面疾病的药物。本发明药物组合物具有抗肿瘤作用，半枝莲的提取物具有明显的抗癌作用，半边莲也具有一定的抗癌作用，能提高抗癌活性，苦参素对多种肿瘤有抑制作用。三药配伍组方主要用于治疗肺癌、肝癌合并腹水、消化系统癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌、绒膜上皮癌等恶性肿瘤。
该组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物的优选的剂型是注射剂或口服制剂。
本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明的药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明经过药理学研究和药效动物实验研究结果表明，由半枝莲或其提取物、半边莲或其提取物、苦参素制成的药物，对S180肉瘤有一定的抑制作用：对HePA实体瘤亦有一定的抑制作用，但对实验动物的脾脏器官重量没有影响；此外还对EAC小鼠的生存时间有明显的延长作用；与化疗药(CTX)和放疗(60Co照射)合用可增加抗肿瘤(S180肉瘤)作用并降低毒性，延长带瘤生存时间。本发明实验研究结果证明，半枝莲、半边莲、苦参素合并用药呈协同作用，药效明显增强。
本发明组合物具有以下优点：
(1)提供了一种用于治疗肿瘤疾病的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需；
(2)首次对本发明组合物的相互作用和配伍组方进行了药效学研究，发现了组合物具有明显的抗肿瘤作用和放疗、化疗增效作用，对S180肉瘤的抑瘤率超过了50％，对HePA实体瘤的抑瘤率超过了50％，对EAC小鼠的生命延长率超过45％，对化疗的抑瘤增效率超过35％，对放疗的抑瘤增效率超过30％；上述各实验组中，组合物实验组与单用半枝莲提取物组或半边莲提取物组或苦参素组相比，统计学差异均极 其显著(p＜0.01)，表明半枝莲、半边莲和苦参素三药合用抗肿瘤效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；
(3)对本发明组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比；
(4)本发明可以以原料或提取物直接投料，制备工艺简单，可以使不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定；
(5)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；
(6)半枝莲具有抗肿瘤作用，半边莲也有一定的抗癌作用，能提高抗癌活性，苦参素对多种肿瘤有抑制作用，三药合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：半枝莲提取物、半边莲提取物的组合物以下简称BB组合物，半枝莲提取物、半边莲提物和苦参素的组合物以下简称BBK组合物。实验例中所用的半枝莲提取物取自实施例1的第2批，半边莲提取物取自实施例2的第2批。
实验例1BB组合物合并用药药效研究
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；
阳性对照组：环磷酰胺注射液，自制；
半枝莲提取物组：半枝莲提取物注射液，自制；
半边莲提取物组：半边莲提取物注射液，自制；
BB组合物注射液组，自制(制备方法参见实施例5)。
受试动物：ICR种小鼠，体重18～22g，雄性，130只，随机分为13组。
瘤种：S180瘤液。
实验方法：取ICR小鼠130只，均皮下接种S180瘤液(2×107/ml)0.2ml/只，次日随机分为13组，称体重。腹腔注射给药，给药剂量见表1，共10天，停药次日称体重，处死小鼠并剥离皮下瘤块，称瘤重，并计算抑瘤率。结果见表1。
表1BB组合物注射液对S180实体瘤生长的影响(X±SD)
注：*P＜0.05，**P＜0.01与空白对照组相比；#P＜0.01，与半枝莲提取物组相比；&P＜0.01，与半边莲提取物组相比。
实验结果：各给药组都具有明显的抑制S180肿瘤生长作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中BB组合物注射液组的作用都明显强于单用半枝莲提取物或半边莲提取物(#P＜0.01和&P＜0.01)，抑瘤率为51.81％～60.62％。证明半枝莲和半边莲配伍有很好的抑制肿瘤生长的作用，且与组合物的剂量配比有关，BB组合物注射液中半枝莲提取物+半边莲提取物＝20mg+30mg时作用最好。
实验例2BBK组合物对小鼠肝癌(HePA)生长的影响
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；
阳性对照组：环磷酰胺注射液，自制；
半枝莲提取物组：半枝莲提取物注射液，自制；
半边莲提取物组：半边莲提取物注射液，自制；
苦参素组：苦参素注射液，自制；
BBK组合物注射液组(半枝莲提取物+半边莲提取物+苦参素＝20mg+30mg+600mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例5)。
受试动物：ICR种小鼠，体重18～22g，雄性，80只，随机分为8组。
瘤种：HePA瘤液。
实验方法：取ICR小鼠80只，均皮下接种HePA瘤液(2×107/ml)0.2ml/只，次日随机分为8组，分别为空白对照组、阳性对照组、半枝莲提取物组、半边莲提取物组、苦参素组、BBK组合物注射液低、中、高三个剂量组，称体重。腹腔注射给药，给药剂量见表2，共10天，停药次日称体重，处死小鼠并剥离皮下瘤块及脾脏，称取瘤重及脾脏重量，并计算抑瘤率。结果见表2。
实验结果：各给药组都具有明显的抑制肿瘤生长作用(*P＜0.05和**P＜0.01)且对小鼠脾脏器官的重量没有影响。其中BBK组合物注射液组的作用都明显强于单用半枝莲提取物或半边莲提取物或苦参素(#P＜0.01、&P＜0.01和$P＜0.01)，抑瘤率分别为54.65％～58.14％。证明半枝莲、半边莲和苦参素配伍有很好的抑制肿瘤生长的作用，且与组合物的给药剂量有关，给药剂量为60m/kg时作用最好。
表2 BBK组合物对HePA实体瘤生长的影响及小鼠免疫器官的影响(X±SD)
| 组别 | 动物数 (只) | 给药剂量 (mg/kg) | 瘤重(g) | 抑瘤 率(％) | 脾脏(g) |
| 空白对照组 | 10 | - | 1.72±0.55 | - | 0.171±0.066 |
| 阳性对照组 | 10 | 50 | 0.62±0.09** | 63.95 | 0.102±0.051** |
| 半枝莲提取物组 | 10 | 15 | 1.13±0.40* | 34.30 | 0.125±0.043* |
| 半边莲提取物组 | 10 | 20 | 1.15±0.26* | 23.14 | 0.129±0.056* |
| 苦参素组 | 10 | 60 | 1.09±0.29* | 36.63 | 0.131±0.046* |
| BBK组合物注射液组(低剂量) | 10 | 15 | 0.78±0.32**#&$ | 54.65 | 0.162±0.053 |
| BBK组合物注射液组(中剂量) | 10 | 30 | 0.76±0.30**#&$ | 55.81 | 0.169±0.048 |
| BBK组合物注射液组(高剂量) | 10 | 60 | 0.72±0.29**#&$ | 58.14 | 0.174±0.057 |
注：*P＜0.05，**P＜0.01与空白对照组相比；#P＜0.01与半枝莲提取物组相比；&P＜0.01，与半边莲提取物组相比；$P＜0.01，与苦参素组相比。
实验例3 BBK组合物对艾氏腹水癌(EAC)小鼠生命延长率的影响
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；
阳性对照组：环磷酰胺注射液，自制；
半枝莲提取物组：半枝莲提取物注射液，自制；
半边莲提取物组：半边莲提取物注射液，自制；
苦参素组：苦参素注射液，自制；
BBK组合物注射液组(半枝莲提取物+半边莲提取物+苦参素＝20mg+30mg+600mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例5)。
受试动物：ICR种小鼠，体重18～22g，雄性，80只，随机分为8组。
瘤种：EAC腹水。
实验方法：取ICR小鼠80只，无菌抽取EAC腹水，以生理盐水1∶2倍稀释，每鼠腹腔接种0.2ml，24小时随机分为8组，分别为空白对照组、阳性对照组、半枝莲提取物组、半边莲提取物组、苦参素组、BBK组合物注射液低、中、高三个剂量组，称体重。腹腔注射给药，给药剂量见表3，共10天，此后观察小鼠的死亡时间，结果用平均存活天数和生命延长率表示。结果见表3。
表3BBK组合物对EAC腹水癌小鼠生命延长率的影响(X±SD)
| 组别 | 动物数 (只) | 给药剂量 (mg/kg) | 生存天数 | 生命延长率 (％) |
| 空白对照组 | 10 | - | 12.50±4.00 | - |
| 阳性对照组 | 10 | 50 | 20.00±5.20** | 60.00 |
| 半枝莲提取物组 | 10 | 15 | 15.00±2.00* | 20.00 |
| 半边莲提取物组 | 10 | 20 | 15.50±2.30* | 24.00 |
| 苦参素组 | 10 | 60 | 15.30±3.40* | 22.40 |
| BBK组合物注射液组(低剂量) | 10 | 15 | 18.50±3.10**#&$ | 48.00 |
| BBK组合物注射液组(中剂量) | 10 | 30 | 19.00±3.20**#&$ | 52.00 |
| BBK组合物注射液组(高剂量) | 10 | 60 | 19.50±3.50**#&$ | 56.00 |
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组相比；#P＜0.01，与半枝莲提取物组相比；&P＜0.01，与半边莲提取物组相比；$P＜0.01，与苦参素组相比。
实验结果：各给药组都具有明显使EAC小鼠的生命延长率提高(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中BBK组合物注射液组的作用都明显强于单用半枝莲提取物或半边莲提取物或苦参素(#P＜0.01、&P＜0.01和 $p＜0.01)，生命延长率为48.00％～56.00％。证明半枝莲、半边莲和苦参素配伍有很好的抑制肿瘤生长，延长小鼠生命的作用，且与组合物的给药剂量有关，给药剂量为60mg/kg时作用最好。
实验例4BB组合物对化疗的增效作用
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；
阳性对照组：环磷酰胺注射液，自制；
CTX+半枝莲提取物组：CTX+半枝莲提取物注射液，自制；
CTX+半边莲提取物组：CTX+半边莲提取物注射液，自制；
CTX+BB组合物注射液组(半枝莲提取物+半边莲提取物＝20mg+30mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例5)。
受试动物：ICR种小鼠，体重18～22g，雄性，70只，随机分为7组。
瘤种：S180瘤液。
实验方法：取ICR小鼠70只，均皮下接种S180瘤液(2×107/ml)0.2ml/只，次日随机分为7组，分别为空白对照组、阳性对照组、CTX+半枝莲提取物组、CTX+半边莲提取物组、CTX+BB组合物注射液低、中、高三个剂量组，称体重。除空白对照组外，其余各组均在接种后第2、第6天腹腔注射环磷酰胺(CTX)30mg/kg，给药组次日灌胃给药，给药剂量见表4，共10天，停药次日称体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称瘤重，并计算抑瘤率和增效率。结果见表4。增效率(％)＝(化疗药加水组平均瘤重-化疗药加给药组平均瘤重)/化疗药加水组平均瘤重×100％。
表4BB组合物对化疗的增效作用(X±SD)
| 组别 | 动物数 (只) | 给药剂量 (mg/kg) | 瘤重(g) | 抑瘤 率(％) | 增效率 (％) |
| 空白对照组 | 10 | - | 1.81±0.26 | - | - |
| 阳性对照组 | 10 | 30 | 1.03±0.35 | 43.09 | - |
| CTX+半枝莲提取物组 | 10 | 30+15 | 0.79±0.15* | 56.35 | 23.30 |
| CTX+半边莲提取物组 | 10 | 30+20 | 0.88±0.19* | 51.38 | 14.56 |
| CTX+BB组合物注射液组(低剂量) | 10 | 30+10 | 0.63±0.21**#& | 65.19 | 38.83 |
| CTX+BB组合物注射液组(中剂量) | 10 | 30+15 | 0.58±0.18**#& | 67.96 | 43.69 |
| CTX+BB组合物注射液组(高剂量) | 10 | 30+20 | 0.54±0.18**#& | 70.16 | 47.57 |
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组相比；#P＜0.01，与CTX+半枝莲组相比；&P＜0.01，与CTX+半边莲提取物组相比。
实验结果：各给药组与环磷酰胺合用都有明显的化疗增效作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中BB组合物注射液组的作用都明显强于单用CTX+半枝莲或CTX+半边莲提取物(#P＜0.01和&P＜0.01)，抑瘤增效率为38.83％～47.57％。证明半枝莲和半边莲配伍与化疗药环磷酰胺合用有很好的化疗增效作用，且与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。
实验例5BBK组合物对放疗的增效作用
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；
阳性对照组：60Co照射：
60Co+半枝莲提取物组：60Co+半枝莲提取物注射液，自制；
60Co+半边莲提取物组：60Co+半边莲提取物注射液，自制；
60Co+苦参素组：60Co+苦参素注射液，自制；
60Co+BBK组合物注射液组(半枝莲提取物+半边莲提取物+苦参素＝20mg+30mg+600mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例5)。
受试动物：ICR种小鼠，体重18～22g，雄性，80只，随机分为8组。
瘤种：S180瘤液。
实验方法：取ICR小鼠80只，均皮下接种S180瘤液(2×107/ml)0.2ml/只，次日随机分为8组，分别为空白对照组、阳性对照组、60Co+半枝莲提取物组、60Co+半边莲提取物组、60Co+苦参素组、60Co+BBK组合物注射液低、中、高三个剂量组，称体重。除空白对照组外，其余各组均在接种后第3、第6天用60Co全身照射，照射剂量为0.05Gy/min。给药组次日灌胃给药，给药剂量见表5，共10天，停药次日称体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称瘤重，并计算抑瘤率和增效率。结果见表5。
表5BBK组合物对放疗的增效作用(X±SD)
| 组别 | 动物数 (只) | 给药剂量 (mg/kg) | 瘤重(g) | 抑瘤率 (％) | 增效率 (％) |
| 空白对照组 | 10 | - | 2.78±0.10 | - | - |
| 60Co照射 | 10 | 0.05Gy/min | 2.45±0.35 | 11.87 | - |
| 60Co+半枝莲提取物组 | 10 | 15 | 2.03±0.51* | 26.98 | 17.14 |
| 60Co+半边莲提取物组 | 10 | 20 | 2.12±0.46* | 23.74 | 13.47 |
| 60Co+苦参素组 | 10 | 60 | 1.97±0.42* | 29.14 | 19.59 |
| 60Co+BBK组合物注射液组(低剂量) | 10 | 15 | 1.62±0.41**#&$ | 41.73 | 33.88 |
| 60Co+BBK组合物注射液组(中剂量) | 10 | 30 | 1.59±0.35**#&$ | 42.80 | 35.10 |
| 60Co+BBK组合物注射液组(高剂量) | 10 | 60 | 1.55±0.47**#&$ | 44.24 | 36.73 |
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组相比；#P＜0.01，与60Co+半枝莲提取物组相比；&P＜0.01，与60Co+半边莲提取物组相比；$P＜0.01，与60Co+苦参素组相比。
实验结果：各给药组与放疗60Co照射合用都有明显的放疗增效作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中BBK组合物注射液组的作用都明显强于单用60Co+半枝莲提取物、60Co+半边莲提取物和60Co+苦参素(#P＜0.01、&P＜0.01和$P＜0.01)，其抑瘤增效率为33.88％～36.73％。证明半枝莲、半边莲和苦参配伍与放疗60Co照射合用有很好的放疗增效作用，且与组合物的给药剂量有关，给药剂量为60mg/kg时作用最好。
实验例6小鼠注射给药急性毒性实验
(1)实验方法
供试品：BB组合物注射液组：自制，规格：2ml，样品来源于本发明实施例5 BB组合物处方1；
BBK组合物注射液组：自制，规格：2ml，样品来源于本发明实施例5 BBK组合物处方1；
受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。
给药途径：静脉注射、腹腔注射。
观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死量。
(2)实验结果
按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.2ml/10g，腹腔注射0.2ml/10g，一日2次。
死亡数：未出现死亡。
一般状态：未见异常变化。
体重：于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。
剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论
本实验中未出现死亡，推测BB组合物注射液、BBK组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.4ml/10g，相当于50kg体重人日最大用量20ml的100倍。表明本品低毒，安全性高。
实验例7 BB组合物、BBK组合物注射液稳定性实验
供试品：BB组合物注射液组：自制，规格：2ml，样品来源于本发明实施例5 BB组合物处方1；
BBK组合物注射液组：自制，规格：2ml，样品来源于本发明实施例5 BBK组合物处方1；
考察项目：性状、PH值、澄明度
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本品各组合物注射液长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例4～13中的实验例中所用的半枝莲提取物取自实施例1的第2批，半边莲提取物取自实施例2的第2批，半枝莲半边莲混提物取自实施例3的第2批。
实施例1半枝莲提取物的制备
半枝莲提取物的制备方法
取半枝莲药材，加75％乙醇提取二次，每次2h，加醇10倍量，合并煎液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加于已处理好的聚酰胺柱(100g，30～60目，柱内径3mm，乙醇湿法装柱，乙醇适量预洗，再用水洗至无醇味，备用)上，先用2倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％乙醇冲洗，弃去冲洗液，再用3倍柱体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.11的浓缩液，喷雾干燥，即得。
半枝莲提取物含量测定
总黄酮的含量测定：
对照品溶液的制备精密称取在105℃干燥至恒重得野黄芩苷对照品10mg，置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得(每1ml含野黄芩苷0.2mg)。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml、2.0ml，分别置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀。以甲醇为空白，照紫外一可见分光光度法，在335nm的波长处分别测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法精密量取野黄芩苷项下的续滤液1ml置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，照标准曲线制备项下方法，自“以甲醇为空白”起，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中野黄芩苷的重量(mg)，计算，即得。
野黄芩苷的含量测定
色谱条件与系统适用性实验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-醋酸(35∶61∶4)为流动相；检测波长为335nm。理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取野黄芩苷对照品8mg，置100ml容量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得(每1ml中含野黄芩苷80ug)。
供试品溶液的制备取本品50mg，精密称定，加20％甲醇超声25ml处理30分钟，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
根据上述工艺，制得三批半枝莲提取物，其得率和总黄酮含量、野黄芩苷含量如下表所示。通过本工艺制得的半枝莲提取物得率为1～3％，提取物中总黄酮以野黄芩苷计的含量不低于50％，野黄芩苷的含量不低于4.5％。
半枝莲提取物得率和总黄酮含量、野黄芩苷含量
| 批号 | 得率(％) | 总黄酮含量(％) | 野黄芩苷含量(％) |
| 1 | 1.21 | 51.87 | 4.56 |
| 2 | 2.36 | 58.93 | 5.13 |
| 3 | 2.97 | 62.15 | 5.78 |
| 平均 | 2.18 | 57.65 | 5.16 |
实施例2半边莲提取物的制备
半边莲提取物制备工艺：
取半边莲药材，加水煎煮二次，第一次2小时加水12倍量，第二次1小时加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.19(55～60℃)的清膏，加乙醇使其含醇量达60％，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.09～1.12，喷雾干燥即得。
半边莲提取物的鉴别
取本品100mg，加甲醇30ml，超声处理30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取半边莲对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法实验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
按照上述优选制备工艺制得三批半边莲提取物，提取物得率和水溶性浸出物的含量见下表。通过本工艺制得的半边莲提取物得率为3～5％，水溶性浸出物的含量不低于47％。
半边莲提取物得率和水溶性浸出物含量
| 批号 | 得率(％) | 浸出物含量(％) |
| 1 | 1.45 | 61.23 |
| 2 | 3.56 | 49.78 |
| 3 | 5.01 | 52.14 |
| 平均 | 3.34 | 54.38 |
实施例3半边莲和半枝莲混提物的制备
半边莲和半枝莲混提物制备工艺：
取半边莲药材和半枝莲药材各25kg，加水提取三次，第一次2小时，加水12倍量，第二、三次1小时，加水10倍量，合并煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.08，加乙醇使含醇量为65％，静置24小时，滤过，滤液调节pH值至8.0～8.5，静置1小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量为85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.19～1.26的稠膏，喷雾干燥，即得。
半边莲和半枝莲混提物的鉴别
取本品100mg，加甲醇30ml，超声处理30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取半边莲对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法实验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
半边莲和半枝莲混提物的含量测定
总黄酮的含量测定
对照品溶液的制备精密称取在105℃干燥至恒重得野黄芩苷对照品10mg，置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得(每1ml含野黄芩苷0.2mg)。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml、2.0ml，分别置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀。以甲醇为空白，照紫外-可见分光光度法，在335nm的波长处分别测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法精密量取野黄芩苷项下的续滤液1ml置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，照标准曲线制备项下方法，自“以甲醇为空白”起，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中野黄芩苷的重量(mg)，计算，即得。
野黄芩苷的含量测定
色谱条件与系统适用性实验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-醋酸(35∶61∶4)为流动相；检测波长为335nm。理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取野黄芩苷对照品8mg，置100ml容量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得(每1ml中含野黄芩苷80μg)。
供试品溶液的制备取本品50mg，精密称定，加20％甲醇超声25ml处理30分钟，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
通过本工艺制得三批提取物，提取物得率和总黄酮、野黄芩苷含量见下表。通过本工艺制备的提取物得率为0.5～3％，提取物中总黄酮的含量不低于50％，野黄芩苷的含量不低于3％。
半边莲和半枝莲混提物得率和总黄酮、野黄芩苷含量
| 批号 | 得率(％) | 总黄酮含量(％) | 野黄芩苷含量(％) |
| 1 | 0.57 | 65.89 | 3.46 |
| 2 | 1.94 | 57.34 | 4.12 |
| 3 | 2.86 | 51.25 | 4.97 |
| 平均 | 1.79 | 58.16 | 4.18 |
实施例4BB组合物、BBK组合物粉针剂的制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 30g
半边莲提取物 20g
聚山梨酯80 30g
甘露醇 150g
无菌注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
聚山梨酯80 30g
甘露醇 150g
无菌注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
聚山梨酯80 50g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
聚山梨酯80 50g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取配液量70％的无菌注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的中药提取物，搅拌溶解完全，然后加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；
或者：取配液量60％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的中药提取物，加热搅拌溶解完全。苦参素加配液量20％注射用水搅拌溶解。合并上述溶液，再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例5BB组合物、BBK组合物水针剂的制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
聚山梨酯80 30g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
聚山梨酯80 30g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至4000ml
共制备 2000支
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至4000ml
共制备 2000支
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量70％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的中药提取物，搅拌溶解完全，补加注射用水至全量；
或者：取配液量60％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的中药提取物，加热搅拌溶解完全。苦参素加配液量20％注射用水搅拌溶解，合并溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45um的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6BB组合物、BBK组合物氯化钠输液的制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
聚山梨酯80 50g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
聚山梨酯80 50g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
聚山梨酯80 50g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
聚山梨酯80 50g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量70％的无菌注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的中药提取物，搅拌溶解完全。然后加入氯化钠搅拌溶解，补加注射用水至全量；
或者：取配液量60％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的中药提取物，加热搅拌溶解完全。苦参素加配液量20％注射用水搅拌溶解。合并上述溶液，加入氯化钠溶解完全，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45um的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7BB组合物、BBK组合物葡萄糖输液的制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
聚山梨酯80 50g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
聚山梨酯80 50g
氢氧化钠 适量
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
聚山梨酯80 50g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
聚山梨酯80 50g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量70％的无菌注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的中药提取物，搅拌溶解完全。然后加入葡萄糖搅拌溶解，补加注射用水至全量；
或者：取配液量60％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的中药提取物，加热搅拌溶解完全。苦参素加配液量20％注射用水搅拌溶解。合并上述溶液，加入葡萄糖溶解完全，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45um的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例8BB组合物、BBK组合物片剂的制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.5g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.5g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
淀粉 150.0g
微晶纤维素 50.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 8.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 2000片
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
淀粉 150.0g
微晶纤维素 50.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 8.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 2000片
2、具体步骤：
1)将中药提取物粉碎过100目筛备用；
或者：将中药提取物和苦参素粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将中药提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材
或者：将中药提取物、苦参素、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例9BB组合物、BBK组合物胶囊剂的制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
淀粉 80.0g
微品纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 8.0g
共制备 2000粒
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
淀粉 80.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 8.0g
共制备 2000粒
2、具体步骤：
1)将中药提取物粉碎过100目筛备用：
或者：将中药提取物和苦参素粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将中药提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
或者：将中药提取物、苦参素、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例10BB组合物、BBK组合物软胶囊剂的制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
大豆油 500.0g
大豆磷脂 50g
蜂蜡 50g
共制备 1000粒
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
大豆油 500.0g
大豆磷脂 50g
蜂蜡 50g
共制备 1000粒
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
大豆油 500.0g
大豆磷脂 50g
蜂蜡 50g
共制备 2000粒
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
大豆油 500.0g
大豆磷脂 50g
蜂蜡 50g
共制备 2000粒
2、具体步骤：
将中药提取物分别粉碎过100目筛，将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入中药提取物研匀，压制成软胶囊即可；
或者：将中药提取物、苦参素分别粉碎过100目筛，将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入中药提取物、苦参素研匀，压制成软胶囊即可。
实施例11BB组合物、BBK组合物颗粒剂的制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
糖粉 1000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
糖粉 1000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
2、具体步骤：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将中药提取物粉碎过100目筛备用；
或者：将蔗糖粉碎过100目筛备用。将中药提取物、苦参素粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将中药提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
或者：将中药提取物、苦参素与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例12BB组合物、BBK组合物滴丸剂的制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
聚乙二醇6000 600g
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
聚乙二醇6000 600g
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
聚乙二醇6000 600g
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
聚乙二醇6000 600g
2、具体步骤：
将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入中药提取物，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸；
或者：将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入中药提取物、苦参素，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
实施例13BB组合物、BBK组合物口服液制备
1、处方：
BB组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
聚山梨酯80 40g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
BB组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
聚山梨酯80 40g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
BBK组合物处方1
半枝莲提取物 20g
半边莲提取物 30g
苦参素 600g
聚山梨酯80 50g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
BBK组合物处方2
半枝莲半边莲混提物 40g
苦参素 600g
聚山梨酯80 50g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
1)先将聚山梨酯80用配液量60％的水溶解完全，再将中药提取物加入加热搅拌溶解完全；
或者：先将聚山梨酯80用配液量50％的水溶解完全，再将中药提取物加入加热搅拌溶解完全。苦参素加配液量20％水加热后溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加水至全量。
4)过0.8um的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
Claims (8)
1.一种用于抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，该组合物由下列重量份的原料药制成：半枝莲提取物10～50份、半边莲取物15～60份，所述半枝莲提取物由以下方法制备而成：取半枝莲药材，加75％乙醇提取二次，每次2h，加醇10倍量，合并煎液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加于已处理好的聚酰胺柱上，先用2倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％乙醇冲洗，弃去冲洗液，再用3倍柱体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.11的浓缩液，喷雾干燥，即得；其中聚酰胺柱的预处理方法为：乙醇湿法装柱，乙醇适量预洗，再用水洗至无醇味，备用；
所述半边莲提取物由以下方法制备而成：取半边莲药材，加水煎煮二次，第一次2小时加水12倍量，第二次1小时加水10倍量，合并煎液，滤过，于55～60℃下，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.19的清膏，加乙醇使其含醇量达60％，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.10～1.12，喷雾干燥即得。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由下列重量份的原料药制成：半枝莲提取物20份、半边莲提取物30份。
3.如权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，该组合物是由下列重量份的原料药制成：半枝莲提取物10～50份、半边莲提取物15～60份、苦参素300～1200份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该组合物是由下列重量份的原料药制成：半枝莲提取物20份、半边莲提取物30份、苦参素600份。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中的半枝莲提取物含总黄酮不低于30％；其中的半边莲提取物的主要有效成分为生物碱类。
6.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药材可以用适宜的溶剂分别提取或混合提取得到提取物，所述溶剂选自水及75％乙醇，总提取物再与其他原料药以及药学上可接受的辅料混合制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的总提取物中所含的主要有效成分为半枝莲总黄酮类、半边莲生物碱类。
8.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，该组合物可与药学上可接受的辅料混合制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
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