CN1947749B - 一种由头花蓼和茯苓制成的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物主要由头花蓼和茯苓制成，其重量比为：1∶0.05～50；或是由头花蓼提取物和茯苓提取物制成，其重量比为：1∶0.25～200。该药物组合物可以制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。该药物组合物具有清热解毒、利尿通淋的功效，可用于肾炎、膀胱炎、尿路结石等。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种主要由头花蓼或头花蓼提取物和茯苓或茯苓提取物组成的药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
2、背景技术
头花蓼又名四季红、石莽草，系蓼科植物头花蓼(Polygonum capitatum Buch-Ham ex D.Don)的全草，分布于我国西南部，是少数民族地区的常用药。头花蓼具有清热解毒、利尿通淋的功效，主治肾炎、膀胱炎、痢疾、尿路结石、风湿痛、疮疡湿疹等症，其水提液能明显降低大鼠肾盂肾炎模型尿中的白细胞和红细胞，明显降低大肠杆菌感染小鼠的死亡率，降低发热家兔的体温。
茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核，具有利水渗湿，健脾宁心的功效。研究表明，茯苓多糖是茯苓的主要有效成分，其中茯苓素是从茯苓多糖的粗提物中得到的一组小分子化合物。茯苓的主要药理作用有：(1)利尿作用：近年研究发现，茯苓素具有和醛固酮及其拮抗剂相似的结构，体外试验发现，茯苓素可与大鼠肾胞浆膜醛固酮受体结合，体内也能拮抗醛固酮活性，能提高尿中Na+/K+比值，因此茯苓素可能是一种醛固酮受体拮抗剂，是茯苓利尿的有效成分。茯苓的利水渗湿作用还与对机体水盐调节机制的影响有关。实验证明Na+、K+-ATP酶是细胞膜上的钠泵，与机体水盐代谢密切相关，茯苓素对此酶的激活可促进机体的水盐代谢功能。(2)抗肿瘤作用：茯苓多糖体与茯苓素有明显的抗肿瘤作用。抑制小鼠S180实体瘤生长，延长艾氏腹水癌小鼠生存时间，使腹水量减少。在体外，茯苓素可明显抑制小鼠L1210和人白血病细胞系HL-60的增殖。对小鼠Lewis肺癌转移也有抑制作用。羟甲基茯苓多糖能抑制小鼠宫颈癌U14的生长。茯苓多糖体对生长迟缓的移植性肿瘤作用尤为显著。另外，茯苓素与环磷酰胺、丝裂霉素、更生霉素、5-氟脲嘧啶等抗癌药合用可增强抑瘤效果，提高抑瘤率。(3)对免疫功能的影响：茯苓多糖体(茯苓多糖、羧甲基茯苓多糖、羟乙基茯苓多糖)具有增强机体免疫功能的作用。(4)镇静作用。(5)其他作用：茯苓还具有保肝、抗炎、抗病原体作用，对胃肠功能亦有影响。
利用头花蓼和茯苓的相互作用，配伍组方，制备治疗肾炎、膀胱炎、尿路结石等方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容
本发明的目的是提供一种具有清热解毒、利尿通淋功效的新的药物组合物，它主要由头花蓼和茯苓制成，其重量比为：头花蓼∶茯苓1∶0.05～50，优选为头花蓼∶茯苓1∶0.1～10，最优为头花蓼∶茯苓1∶1。
上面所述的头花蓼和茯苓可以用适宜的溶剂分别或混合经过提取加工得到其提取物，提取物再和药用辅料混合加工制成各种任何一种制剂。
上面所述的适宜的溶剂是指药学上常用的溶剂，优选水、碱水或醇，提取方法可以用药学上常规的方法进行提取，如浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法、连续提取法等。
本发明头花蓼提取物的主要有效成分是黄酮和槲皮素，茯苓提取物的主要有效成分是多糖。
本发明头花蓼的提取优选工艺包括以下步骤：
a)头花蓼药材，切碎，加水煎煮，滤过，合并滤液，浓缩；
b)醇沉，滤过，滤液回收乙醇，喷雾干燥，得头花蓼粗提物；
步骤b得到的头花蓼提取物还可以进一步精制，步骤为：将头花蓼提取物溶解，上聚酰胺柱分离，依次用水和乙醇洗脱，收集洗脱液，喷雾干燥，得头花蓼提取物。
本发明茯苓的提取优选工艺包括以下步骤：
a)取茯苓，粉碎成细粉，低温条件下用氢氧化钠溶液提取；
b)提取液用醋酸中和，冷藏，过滤，干燥，得茯苓粗提取物。
步骤b得到的茯苓提取物还可以进一步精制，步骤为将沉淀依次用水、丙酮、乙醚洗涤，干燥，即得茯苓提取物，干燥，得茯苓提取物。
本发明药物组合物也可由头花蓼提取物和茯苓提取物组成，其重量配比为：1∶0.1～500，优选为1∶0.2～200。
本发明中头花蓼提取物的优选工艺具体如下：
取头花蓼药材，切碎，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.10～1.15，放冷，加乙醇使含醇量至60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至近无醇味，加于已处理好的聚酰胺柱(30～60目，乙醇湿法装柱，乙醇适量预洗，再用水洗至无醇味，备用)上，先用2倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％乙醇冲洗，弃去冲洗液，再用3倍柱体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩成相对密度1.08～1.12的浓缩液，喷雾干燥，即得。
通过本工艺制得的头花蓼提取物，提取物得率：1～1.5％，总黄酮含量不低于50％，槲皮素含量不低于10％。
本发明中所述的头花蓼提取物，还可以通过以下方法获得：
方法1：取头花蓼药材，切碎，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.10～1.15，放冷，加乙醇使含醇量至60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至近无醇味，再加乙醇至含醇量80％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至近无醇味，喷雾干燥，即得。
方法2：取头花蓼药材，切碎，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.10～1.15，放冷，加乙醇使含醇量至60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至近无醇味，加于已处理好的大孔树脂柱上，先用2倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％乙醇冲洗，弃去冲洗液，再用3倍柱体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩成相对密度1.08～1.12的浓缩液，喷雾干燥，即得。
本发明中所述的茯苓提取物的优选工艺具体如下：
称取茯苓药材，粉碎成细粉，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液中分别提取二次，搅拌，第一次4小时，加入溶剂8倍量，第二次3小时，加入溶剂6倍量，低温搅拌，抽滤，合并滤液，用10％醋酸中和，冷藏12小时，过滤。将沉淀依次用水、丙酮、乙醚洗涤，干燥，即得。
通过本工艺制得的茯苓提取物，得率为8～10％，其中茯苓多糖含量不低于30％。
本发明中所述的茯苓提取物，可以由专利CN88100033中所述的方法制得，或是通过以下方法制得：
方法1：称取茯苓药材，切成碎片，加入4～6倍量的水，回流提取3次，分别提取3小时、2小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成每1ml含生药材2g的浓缩液，在搅拌下加入乙醇，使含醇量达到80％，静置12小时，离心，收集沉淀，加蒸馏水溶解煮沸，趁热滤除不溶物，滤液在搅拌下再加入乙醇，使含醇量达到80％，放置，析出褐色沉淀后，低温干燥，即得。
方法2：称取茯苓药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，每次3小时，滤过，滤液过活性炭柱脱色，浓缩至适量，加乙醇，使含醇量为80％，放置过夜，离心，收集沉淀，依次用乙醇、丙酮、乙醚洗涤、干燥，即得。
本发明的另一目的在于提供一种具有清热解毒、利尿通淋功效的药物组合物，该药物组合物可用于肾炎、膀胱炎、尿路结石等。
该组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物的优选的形式是注射剂或口服制剂。
本发明的药物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入吐温-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
药效学实验研究证明，本发明药物组合物可显著抑制二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀，降低小鼠腹腔毛细血管通透性，有效抑制炎性渗出；体外抑菌试验表明本组合物对金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟球菌、大肠杆菌、甲型链球杆菌、乙型链球杆菌、表皮葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、鸭沙门氏菌、绿脓杆菌等9种常见致病细菌均有一定的抑制作用。另外，本发明药物组合物对大鼠肾盂肾炎模型有治疗作用，对大鼠有利尿作用，可显著抑制菌苗引起的家兔体温升高。说明本组合物具有良好的抗炎、利尿、解热的作用，即中医所说的清热解毒、利尿通淋的作用。
本发明的有益效果是：(1)本发明提供了一种新的具有清热解毒、利尿通淋功效的药物组合物，满足了临床需要。(2)本发明对已知的头花蓼与茯苓的相互作用、配伍组方进行研究，并通过药理实验证实，两者合用药效优于单独使用头花蓼和茯苓，药效提高，两者具有协同增效作用。(3)本发明通过药理试验得出了头花蓼与茯苓的最佳配比。(4)在本发明药物组合物制备中，提取制得的头花蓼提取物和茯苓提取物有效成分含量高，使药品纯度更高，杂质少，安全性更高，药品质量更均匀稳定。(5)通过特殊安全性试验和稳定性实验证实，本发明药物组合物注射剂安全稳定。(6)头花蓼与茯苓合并用药呈协同作用，且用药剂量相对减小，具有广泛的应用前景。
本发明药物组合物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述重量份范围内都具有较好疗效。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学实验。以下试验例中所用的头花蓼提取物均参照实施例1中的头花蓼提取物制备方法制备，茯苓提取物均参照实施例2中的茯苓提取物制备方法制备。
试验例1本发明药物组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
受试动物：小鼠，体重18～22g，雌雄各半
供试品：头花蓼提取物，自制，得率1.02％，总黄酮含量82.4％，槲皮素含量25.6％；
茯苓提取物，自制，得率8.50％，含茯苓多糖65.8％；
组合物注射液，不同配比，自制，分别为
头花蓼提取物+茯苓提取物：102mg+85mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材1g)，
头花蓼提取物+茯苓提取物：102mg+425mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材5g)，
头花蓼提取物+茯苓提取物：102mg+850mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材10g)，
头花蓼提取物+茯苓提取物：102mg+1275mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材15g)，
头花蓼提取物+茯苓提取物：102mg+1700mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材20g)；
头花蓼提取物+茯苓提取物：102mg+4250mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材50g)；
头花蓼提取物+茯苓提取物：102mg+8500mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材100g)；
头花蓼注射液，自制；
茯苓注射液，自制；
阳性对照药物：地塞米松磷酸钠注射液，规格：1ml:1mg，开封制药(集团)有限公司；
氯化钠注射液：山东长富沽晶药业有限公司。
试验方法：取小鼠110只，随机分为11组，每组10只，雌雄各半，分别作为：空白对照组：给药生理盐水：头花蓼组：给药头花蓼注射液；茯苓组：给药茯苓注射液；本发明药物组合物不同配比组：给药组合物注射液；阳性对照药物组：给药地塞米松磷酸钠注射液。NS组、头花蓼组、茯苓组、本发明药物组合物组、地塞米松磷酸钠组分别腹腔注射液给药，连续6天，每日一次。第6天给药30min后，立即将每只小鼠右耳涂上0.1ml二甲苯致炎，左耳作为对照。1.5h后脱颈椎处死小鼠，立即剪下小鼠双侧耳廓，用直径为8mm的打孔器，于两耳廓相同部位打下圆形耳片，电子天平称重。以致炎耳片(右)的重量减去未致炎耳片(左)重量的差值，作为该鼠耳廓肿胀度的指标。试验数据用x±s表示，两组之间的比较用Dunnettt检验。用下列公式计算：炎症抑制率(％)＝(空白对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度炎症抑制率)/空白对照组平均肿胀度×100％。试验结果见表1。
表1 本发明药物组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结论：表1中的结果表明，各给药组对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀均有显著的抑制作用(P＜0.05，P＜0.01)，头花蓼和茯苓配伍的组合物疗效优于单用头花蓼和茯苓，提示头花蓼和茯苓两药配伍有协同增效作用；其中以头花蓼提取物+茯苓提取物(102mg+850mg)组疗效最为显著(P＜0.01)。
试验例2 本发明药物组合物对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
受试动物：小鼠，昆明种，一级，体重18～21g，雌雄各半。
供试品：头花蓼提取物，自制，得率1.02％，总黄酮含量82.4％，槲皮素含量25.6％；
茯苓提取物，自制，得率8.50％，含茯苓多糖65.8％；
组合物注射液，自制，头花蓼提取物+茯苓提取物102mg+850mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材10g)；
头花蓼注射液，自制；
茯苓注射液，自制；
阳性对照药物：氢化泼尼松注射液，2ml:10mg，西安利君制药股份有限公司；
氯化钠注射液：山东长富洁晶药业有限公司。
试验方法：取小鼠70只，随机分为7组，每组10只，雌雄各半，分别作为：空白对照组：给药生理盐水；头花蓼组：给药头花蓼注射液；茯苓组：给药茯苓注射液；本发明药物组合物高、中、低三种剂量组：给药组合物注射液；阳性对照药物组：给药氢化泼尼松注射液。各组灌胃给药，连续4天，每日一次。第4天给药30min后，尾静脉注射浓度为2g/100ml的伊文思兰溶液0.15ml/只，并同时腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.2ml/只，20min后处死小鼠，剪开腹腔，用5ml蒸馏水冲洗腹腔数次，吸取腹腔洗出液5～6ml，16.7/s离心，在722光栅分光光度计590nm处测定吸收度OD。试验数据用x±s表示，两组之间的比较用Dunnett检验。实验结果见表2。
表2 本发明药物组合物对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，
结论：表2中的结果表明，与空白对照组比较，头花蓼注射液、茯苓注射液、组合物注射液、氢化泼尼松注射液均可降低小鼠腹腔毛细血管通透性，有效抑制炎性渗出(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)。其中组合物疗效优于单用头花蓼和茯苓，高剂量组疗效与阳性对照药物氢化泼尼松注射液疗效相近，提示头花蓼和茯苓两药合用，有协同增效作用。
试验例3 本发明药物组合物的体外抗菌作用
供试品：头花蓼提取物，自制，得率1.02％，总黄酮含量82.4％，槲皮素含量25.6％；
茯苓提取物，自制，得率8.50％，含茯苓多糖65.8％；
组合物注射液，自制，头花蓼提取物+茯苓提取物102mg+850mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材10g)；
阳性对照药物：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，哈药集团制药总厂生产；
氯化钠注射液：山东长富洁晶药业有限公司。
细菌株：金黄色葡萄球菌ATCC25923、淋病奈瑟球菌、大肠杆菌0H1B4、甲型链球杆菌、乙型链球杆菌、表皮葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、鸭沙门氏菌、绿脓杆菌。
培养基：M-H培养基、营养琼脂、牛肉浸汤，各种培养基均按方配制、分装、灭菌后待用。
试验方法：采用琼脂二倍连续稀释法测定本发明药物胶囊剂的最小抑菌浓度(MIC)：(1)将各种细菌接种活化，挑取典型菌落接种于肉汤管内，37℃孵育24小时做活菌计数，并以无菌生理盐水稀释成为1×106cfu/mL，待用。(2)将M-H琼脂加热熔化，加入药物(本发明药物组合物或者头孢哌酮钠舒巴坦钠)溶液混匀。倾倒于无菌培养皿中，作成含不同浓度药物的琼脂平板。用接种环取稀释菌液接种于含药物的琼脂平板，置37℃孵育24小时观察结果，并得出最小抑菌浓度(MIC)。试验结果见表3。
表3 本发明药物组合物的抗菌活性(MIC)
结论：从表3可见，本发明药物组合物对：金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟球菌、大肠杆菌、甲型链球杆菌、乙型链球杆菌、表皮葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、鸭沙门氏菌、绿脓杆菌等9种常见致病细菌均有一定的抑制作用。
试验例4 本发明药物组合物对大鼠肾盂肾炎模型的治疗作用
受试动物：Wister大鼠，雄性，体重210～245g。
供试品：头花蓼提取物，自制，得率1.02％，总黄酮含量82.4％，槲皮素含量25.6％；
茯苓提取物，自制，得率8.50％，含茯苓多糖65.8％；
组合物注射液，自制，头花蓼提取物+茯苓提取物102mg+850mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材10g)；
头花蓼注射液，自制；
茯苓注射液，自制；
氯化钠注射液：山东长富洁晶药业有限公司。
试验方法：用3％戊巴比妥钠麻醉后，无菌条件下切开右侧背部，暴露右肾，分别在右侧肾脏上段、中段、下段的实质部接种共50μl大肠杆菌菌液(107/ml)。术后24h，镜检计数离心后尿液WBC，将每立方毫米尿液含100个以上WBC之大鼠30只随机分为3组，每组10只，雌雄各半。对照组给药生理盐水，剂量1000mg/kg；头花蓼组：给药头花蓼注射液，剂量100mg/kg；茯苓组：给药茯苓注射液，剂量100mg/kg；本发明药物组合物高、中、低三种剂量组：给药组合物注射液，高剂量组剂量为200mg/kg，中剂量组剂量为150mg/kg，低剂量组剂量为100mg/kg。各组灌胃给药。各组均于术后48h给药，每日1次，连续7天。镜检计数每日离心后尿液WBC，并于药后2，4，6天用MA-4210型尿液分析仪(日本KyotoKagaku CO.Let生产)检测尿BLD。结果显示，各组见表4，5。
表4 本发明药物组合物对大鼠肾盂肾炎模型尿液WBC的影响
与空白对照组相比，*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
表5 本发明药物组合物对大鼠肾盂肾炎模型尿液BLD的影响
与空白对照组相比，*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
结论：结果表明，与空白对照组比较，头花蓼注射液、茯苓注射液、组合物注射液能均明显降低尿中WBC和BLD(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，表明各给药组对大鼠肾盂肾炎模型均有治疗作用。其中组合物疗效优于单用头花蓼和茯苓，尤其是组合物高剂量组和中剂量组，疗效显著，提示头花蓼和茯苓两药合用，有协同增效作用。
试验例5 本发明药物组合物对大鼠的利尿作用
受试动物：Wister大鼠，雄性，体重210～245g。
供试品：头花蓼提取物，自制，得率1.02％，总黄酮含量82.4％，槲皮素含量25.6％；
茯苓提取物，自制，得率8.50％，含茯苓多糖65.8％；
组合物注射液，自制，头花蓼提取物+茯苓提取物102mg+850mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材10g)；
头花蓼注射液，自制；
茯苓注射液，自制；
阳性对照药物：双氢克塞尿混悬液；
氯化钠注射液：山东长富沽晶药业有限公司。
试验方法：取大鼠70只，随机分为7组，每组10只。对照组给药生理盐水，头花蓼组：给药头花蓼注射液；茯苓组：给药茯苓注射液；本发明药物组合物高、中、低三种剂量组：给药组合物注射液；阳性对照药物：给药双氢克塞尿混悬液。各组灌胃给药。各级动物每日定时按下表中剂量灌胃给药相应受试药物一次，连续10天，于第10天灌胃受试物前，每鼠按20ml/kg，ig生理盐水。然后再ig受试物，立即将动物放入代谢笼内，连续收集4h内尿量，结果见表6。
表6 本发明药物组合物对大鼠的利尿作用
与空白对照组相比，*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
结论：表6中数据显示，与空白对照组比较，头花蓼注射液、茯苓注射液、组合物注射液均可增加大鼠排尿量(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)。其中组合物疗效优于单用头花蓼和茯苓，尤其是组合物高剂量组和中剂量组，疗效显著(P＜0.001)，提示头花蓼和茯苓两药合用，有协同增效作用。
试验例6 本发明药物组合物对菌苗致热家兔的解热作用
供试品：头花蓼提取物，自制，得率1.02％，总黄酮含量82.4％，槲皮素含量25.6％；
茯苓提取物，自制，得率8.50％，含茯苓多糖65.8％；
组合物注射液，自制，头花蓼提取物+茯苓提取物102mg+850mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材10g)；
氯化钠注射液：山东长富洁晶药业有限公司。
受试动物：健康大耳白家兔，雌雄兼用，体重2.3～2.8kg。于实验前两天，每天测家兔正常肛门温度4次，选肛门温每天波动不超过0.2℃的家兔备用。
致热源：伤寒、副伤寒三联菌苗，市购。
试验方法：家兔48只，随机分为6组。实验当日早晨先测动物的基础体温，以0.5ml/kg的伤寒、副伤寒三联菌苗给家兔耳静脉注射致热，半小时后分别测肛温，并静脉注射相应的药物。给药后每1小时测肛温一次，共4次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标。结果见表7。
表7 本发明药物组合物对菌苗致热家兔的解热作用(x±s；n＝8)
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组相比。
结论：结果表明，本发明药物组合物各剂量组具有明显的解热作用(P＜0.05和P＜0.01)，对菌苗引起的家兔体温升高有明显的抑制作用，用药4小时后仍有解热效果。
试验例7 本发明药物组合物水针剂特殊安全性实验
1、过敏性实验
试验动物：豚鼠，18只，体重280～310g，雌雄兼用，随机分为供试药组、阴性对照和阳性对照三组，每大组6只。
供试品：组合物注射液：自制，头花蓼提取物+茯苓提取物102mg+850mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材10g)；使用时取组合物注射液1支溶于100ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
阴性对照：氯化钠注射液，山东华信制药有限公司。
阳性对照药：5％卵白蛋白生理盐水溶液(自制)。
给药剂量：致敏剂量0.5ml/只；致敏次数：隔日腹腔注射1次，连续3次；攻击剂量1ml/只，静脉注射。
试验方法：按上述分组分别给豚鼠隔日腹腔注射上述药液0.5ml，共注射三次。然后将每大组豚鼠再分成两小组，每小组3只。第一小组豚鼠于第一次致敏后10天，第二小组于第一次致敏后14天进行抗原攻击，每只豚鼠均静脉注射上述药液1ml。观察并记录攻击后15min内豚鼠的表现。
试验结果及结论：供试药组和阴性对照药组豚鼠均未发现过敏反应，而卵白蛋白组产生过敏反应并死亡。表明，组合物注射液无明显致敏作用。
2、溶血性实验
试验动物：雄性家兔，1只，体重2.5kg。
供试品：组合物注射液(自制，头花蓼提取物+茯苓提取物102mg+850mg)，使用时取组合物注射液1支溶于100ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
试验方法：制备2％红细胞生理盐水混悬液备用。取洁净试管7支，编号并排列在试管架上，按下表顺序操作，混匀后置37℃水浴中温育，观察记录15min、30min、45min、1h、2h、3h的结果。
试验结果及结论：供试品0.1～0.5ml各管在15min、30min、45min、1h、2h、3h均未出现溶血和红细胞凝集现象。表明，组合物注射液无明显溶血性。
3、血管刺激性实验
试验动物：家兔，体重2.1～2.3kg，雌雄兼用。
供试品：组合物注射液(自制，头花蓼提取物+茯苓提取物102mg+850mg)，使用时取组合物注射液1支溶于100ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
对照药 氯化钠注射液，山东华信制药有限公司。
给药剂量 家兔静滴给药剂量为100ml/kg。
试验方法：取健康家兔6只，随机分为供试药组和0.9％氯化钠注射液对照组，每组3只，剂量均为20ml/kg。给药前将兔置固定箱中，于耳缘静脉按上述分组分别滴注供试药和0.9％氯化钠注射液，滴速为1ml/min(20滴/min)，观察给药后24h注射局部有无充血、水肿、出血、坏死。连续给药3天，于末次给药后24h在远离注射部位1cm的向心端取兔耳用10％福尔马林固定，做病理学检查。
试验结果及结论：肉眼观察及病理检查表明，给药组与对照组无明显差别，用药部位的血管及周围组织均未见充血、水肿、出血、坏死，病理检查无异常。表明，组合物注射液静脉静滴对血管无刺激性。
试验例8 组合物注射液稳定性实验
样品：组合物注射液：自制，头花蓼提取物+茯苓提取物102mg+850mg(相当于头花蓼原药材10g，茯苓原药材10g)。
考察项目：性状、PH值、澄明度
长期稳定性试验方法及结果：将本品置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明组合物注射液长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 头花蓼提取物的制备
取头花蓼药材500kg，切碎，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.10～1.15，放冷，加乙醇使含醇量至60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至近无醇味，加于已处理好的聚酰胺柱(30～60目，乙醇湿法装柱，乙醇适量预洗，再用水洗至无醇味，备用)上，先用2倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％乙醇冲洗，弃去冲洗液，再用3倍柱体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩成相对密度1.08～1.12的浓缩液，喷雾干燥，即得。
共制得头花蓼提取物5.25kg，得率1.05％。总黄酮含量：82.4％，槲皮素含量24.6％。
头花蓼提取物的鉴别试验
取本品0.1g，加甲醇15ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取头花蓼对照药材2g，加甲醇25ml，同法制成对照药材溶液。吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸-水(4∶4∶0.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏10分钟，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。
总黄酮含量测定
色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4％磷酸(50∶50)为流动相；检测波长为360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01mg的溶液即得。
供试品溶液的制备取本品0.1g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-25％盐酸(4∶1)混合溶液25ml，称定重量，置水浴中加热回流1小时，放冷，称重，用提取液补足减失的重量，摇匀，滤过，过微孔滤膜，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，测定，即得
对照品溶液的制备精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品10mg，置50ml量瓶中，加适量80％乙醇，置水浴上微热使溶解，放冷，加80％乙醇至刻度，即得。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0.0ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml，分别置25ml量瓶中，各加80％乙醇至6ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠溶液10ml，再加乙醇至刻度，摇匀，放置15分钟，用分光光度法测定，在507nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法 取本品0.5g，精密称定，加水10ml使溶解，加于已处理好的聚酰胺柱(50～60目，2g，内径12～15mm，湿法装柱)上，用100ml水洗脱，弃去洗脱液，用80％乙醇洗脱，收集洗脱液约100ml，浓缩至适量，转移至25ml量瓶中，加80％乙醇稀释至刻度，摇匀，分别精密量取5ml，置甲、乙两个25ml量瓶中，甲瓶加5％亚硝酸钠溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，在甲、乙量瓶中各加氢氧化钠溶液10ml，再加乙醇稀释至刻度，摇匀，放置15分钟，用分光光度法测定，以乙瓶为空白，在507nm的波长处测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。
槲皮素含量测定
色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4％磷酸(50∶50)为流动相；检测波长为360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01mg的溶液即得。
供试品溶液的制备 取本品0.1g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-25％盐酸(4∶1)混合溶液25ml，称定重量，置水浴中加热回流1小时，放冷，称重，用提取液补足减失的重量，摇匀，滤过，过微孔滤膜，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，测定，即得
经测定，总黄酮含量为82.4％，槲皮素含量为24.6％。以下实施例中所用的头花蓼提取物均为本实施例中制备。
实施例2 茯苓提取物的制备
称取茯苓500kg，粉碎成细粉，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液中分别提取二次，搅拌，第一次4小时，加入溶剂8倍量，第二次3小时，加入溶剂6倍量，低温搅拌，抽滤，合并滤液，用10％醋酸中和，冷藏12小时，过滤。将沉淀依次用水、丙酮、乙醚洗涤，干燥，即得。
共制得茯苓提取物41.2kg，得率8.24％。
茯苓提取物的鉴别试验
(1)取本品粉末1g，加丙酮10ml，加热回流10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加冰醋酸1ml使溶解，在加硫酸1滴，显淡红色，后变为褐色。
(2)取本品粉末少量，加碘化钾试液1滴，显深红色。
茯苓多糖的含量测定
标准葡萄糖溶液的配制 精密称取105℃干燥恒重的葡萄糖10mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
标准曲线绘制 精确量取葡萄糖标准溶液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7ml置干燥试管中，分别加水使成2ml，再分别加入5％苯酚溶液1ml，摇匀，然后加浓H2SO45.0ml，充分摇匀，放置5分钟，在60℃水浴中加热20分钟取出，迅速冷却至室温，同时作空白对照，在490nm波长处，测定其最大吸收度，绘制标准曲线。即得。
测定法 精密称取70℃干燥恒重的茯苓多糖40mg，加水溶解并定容到50ml容量瓶中，摇匀，备用。精确量取0.1ml，加水至2ml，按测定标准曲线同样的方法测其吸收度值。并计算含量。
经测定，茯苓多糖的含量为62.5％。以下实施例中所用的茯苓提取物均为本实施例中制备。
实施例3 本发明药物组合物水针剂的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
注射用水 加至10000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量80％的注射用水，加入处方量的头花蓼提取物和茯苓提取物，加热搅拌溶解完全。
3)补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4 本发明药物组合物粉针剂的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
甘露醇 500g
无菌注射用水 加至10000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取配液量80％的无菌注射用水，将头花蓼提取物和茯苓提取物加入加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例5 本发明药物组合物氯化钠输液的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水将头花蓼提取物和茯苓提取物加入加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6 本发明药物组合物葡萄糖输液的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水将头花蓼提取物和茯苓提取物加入加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7 本发明药物组合物片剂的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 2000片
制备工艺：
1)将头花蓼提取物和茯苓提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将头花蓼提取物、茯苓提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例8 本发明药物组合物胶囊剂的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
淀粉 60g
微晶纤维素 20g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 2000粒
制备工艺：
1)将头花蓼提取物和茯苓提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将头花蓼提取物、茯苓提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例9 本发明药物组合物颗粒剂的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
糖粉 500g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
制备工艺：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将头花蓼提取物和茯苓提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将头花蓼提取物、茯苓提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例10 本发明药物组合物软胶囊剂的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
大豆油 600g
大豆磷脂 80g
蜂蜡 50g
共制备 3000粒
制备工艺：
将头花蓼提取物和茯苓提取物分别粉碎过100目筛，备用。将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入头花蓼提取物和茯苓提取物研匀，压制成软胶囊即可。
实施例11 本发明药物组合物滴丸剂的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
聚乙二醇6000 600g
制备工艺：
将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入头花蓼提取物和茯苓提取物，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
实施例12 本发明药物组合物滴丸剂的制备
处方：
头花蓼提取物 105g(相当于头花蓼原药材10kg)
茯苓提取物 825g(相当于茯苓原药材10kg)
苯甲酸钠 15g
甜蜜素 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)先将EDTA-2NA用配液量60％的水溶解完全，再将头花蓼提取物和茯苓提取物加入加热搅拌溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜蜜素用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述两个溶液，补加水至全量。
4)过0.8um的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
Claims (10)
1.一种治疗肾炎、膀胱炎、尿路结石的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由头花蓼和茯苓制成，二者的重量配比为：1∶0.05～50。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，头花蓼和茯苓的重量配比为：1∶0.1～10。
3.根据权利要求1或2任一所述的药物组合物，其特征在于所述的头花蓼和茯苓用适宜的溶剂分别或混合经过提取加工得到其提取物，提取物再和药用辅料混合加工制成各种制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其中的溶剂为水或醇；其中的头花蓼和茯苓的提取方法为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，头花蓼提取物的主要有效成分为头花蓼总黄酮和槲皮素，茯苓提取物的主要有效成分为茯苓多糖；头花蓼和茯苓混合提取物的主要有效成分为头花蓼总黄酮、槲皮素和茯苓多糖。
6.一种治疗肾炎、膀胱炎、尿路结石的药物组合物，其特征在于该药物组合物由头花蓼提取物、茯苓提取物组成，其重量配比为：1∶0.2～200。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中的头花蓼提取物的主要有效成分为黄酮类和槲皮素，茯苓提取物的主要有效成分为茯苓多糖。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，其中的头花蓼提取物中总黄酮含量不低于50％，槲皮素含量不低于10％；其中的茯苓提取物中茯苓多糖的含量不低于30％。
9.根据权利要求1、2或6任一所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物制成任何一种药剂学上所接受的剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述的剂型为注射剂。
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