CN101554405A

CN101554405A - 一种夏桑菊滴丸及其制备方法

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Publication number: CN101554405A
Application number: CNA2008100896610A
Authority: CN
Inventors: 张晴龙
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-04-11
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2009-10-14

Abstract

本发明提供一种夏桑菊滴丸及其制备方法，它是由夏枯草、桑叶、野菊花等三味原料药制备而成的。将三味原料药一起经水提，提取液经不同方法精制得到提取物浸膏粉，浸膏粉加入到熔融的聚乙二醇中，充分搅拌至混匀，用滴丸机滴制成滴丸。本发明药物具有具有：清火、明目、散结、消肿、疏散风热、清肺润燥，清肝明目、散风清热等功效，用于风热感冒，目赤头痛，高血压，头晕耳鸣，咽喉肿痛等症。药理试验表明，本发明之滴丸较之同处方的颗粒剂有更好的药理效果。

Description

一种夏桑菊滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，确切地说涉及一种夏桑菊滴丸及其制备方法。

技术背景

夏桑菊颗粒剂由夏枯草、桑叶和菊花配伍而成，具有：清火、明目、散结、消肿、疏散风热、清肺润燥，清肝明目、散风清热等功效，用于风热感冒，目赤头痛，高血压，头晕耳鸣，咽喉肿痛，疗疮肿毒等症.作为清热解毒的经典中药组方，其疗效是较显著的.但是我们在研究时发现：该中药颗粒剂加入了大量的辅料，服用剂量大，不利于药品的储存、携带，而且夏枯草的有效成分齐墩果酸具有强疏水性(25℃时水中溶解度为4.61μg/ml，37℃时为17.59μg/ml)，极大的影响了其在胃肠道的溶出和吸收，导致生物利用度低，大大影响其疗效；桑叶、菊花的有效成分绿原酸为咖啡酸奎尼酸酯，稳定性差，能被酸也能被碱催化水解，所以在制备绿原酸相关制剂的生产中PH值十分关键。也就是说，现有制剂不仅剂型品种单一，而且产品质量的稳定性和疗效的可靠性都较差，不能完全满足市场的需要和适应制药技术的发展速度：在实际生活中，患者对普通剂型的接受能力差，药物的外观、口感直接影响药物的应用和疗效；鉴于医药科学的飞速发展及对剂型研究的不断深入这些情况，需要开发一种市场前景广阔、患者乐于接受的有效治疗药物制剂，使患者的治疗提高到一个新的水平，从而使患者的生活质量进一步提高。

夏桑菊制剂中药物活性成分主要是熊果酸及绿原酸等，现有制备方法对药材中药用活性成分的提取不尽合理，因此有必要进行改进。

经检索已公开的专利文献，有非颗粒剂的夏桑菊制剂的专利2件，尚未见滴丸制剂。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，改进传统工艺，提高药材中有效成分的收率，减少无效成分，采用速效剂型，以达到提高治疗效果的目的。

本发明的目的在于提供一种夏桑菊滴丸剂

本发明的目的还在于提供一种夏桑菊滴丸剂的制备方法；

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一.原料药重量份配比：夏枯草95-105、桑叶32-38、野菊花14-18；

原料药重量份最佳配比：夏枯草100、桑叶36、野菊花16；

二.制备提取物浸膏粉：提取物浸膏粉是通过以下方法中的任一种制备的：

(1)取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液经超滤，截留分子量1000以下的部分，收集超滤液，减压浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉；

(2)取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液上大孔吸附树脂柱，先用水洗后再用70-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉；

(3)取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液过0.2-0.3μM微孔滤膜精滤，精滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉；

(4)取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至每毫升折合含生药2克，浓缩液加入95％乙醇，至溶液中乙醇浓度为70％，静置24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩至每毫升折合含生药2.5克，浓缩液加入95％乙醇，至溶液中乙醇浓度为80％，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉；

(5)取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至每毫升折合含生药2克，浓缩液加入95％乙醇，至溶液中乙醇浓度为70％，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩液加水稀释至每毫升折合含生药1克，稀释液经超滤，截留分子量1000以下的部分，收集超滤液，减压浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉；

三.制剂制备：

(1)药液配制：按照提取物浸膏粉与聚乙二醇6000重量份数比为1∶2-3的比例取聚乙二醇6000，并加入聚乙二醇重量份数8-10％的水，于70-90℃使熔融，加入提取物浸膏粉，充分搅拌至混匀，备用；

(2)滴制：将配制好的药液转到贮液器中，密闭并保温在80℃，调节液滴定量阀门，滴速为60滴/分，柱长为140cm，滴入4～10℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；。

提取物浸膏粉制备方法(2)中所述的大孔吸附树脂柱为强极性树脂ASD-2、SA-1、SA-2、FL-1、FL-2中三种不同树脂等量组合成的复合树脂柱。

滴丸剂型是一种速释剂型，见效快，服用量小，便于携带，方便服用。但同时由于它载药量小，需要对所载药物进行精制，尽可能富集有效活性成分，去掉杂质和无效成分，以满足载药量的要求。

本发明在研制滴丸过程中意外发现由于去掉杂质和无效成分，使有效成分富集后，在药理上产生了较之同处方的颗粒剂有更好的效果，初步推测可能是由于所去掉的杂质和无效成分中有抑制有效成分的物质存在，或者是由于有效成分浓度提高，克服了致病微生物耐药阈值所产生的效果。这些问题还有待进一步研究。

为考查不同方法制备提取物浸膏粉的效果，我们进行了以下试验：

传统提取工艺：按夏桑菊处方量(500g∶175g∶80g)，取夏枯草、桑叶和野菊花药材混合后粉碎过20目筛，加10倍量水溶液，100℃下煎煮1.5小时，煎煮2次，200目筛滤过.合并滤液，滤液浓缩成浸膏，浸膏加入95％乙醇溶液至乙醇浓度为67％，醇沉过夜，滤过，滤液浓缩成浸膏，再经真空减压干燥后得浸膏粉.醇沉前后干膏得率分别为18％和7.5％.下面通过试验例说明本发明的有益效果。

试验例1传统方法或新方法的处理方法如下：

取100ml传统方法或新方法处理的提取液，在100℃水浴蒸发到原来体积的1/10，再真空减压干燥到恒重.分别称重后，按如下公式计算干膏的得率：

干膏得率(％)＝[干膏重量(g)/药材重量(g)]×100％

试验例2新方法处理工艺的转移率测定按如下方法进行：

取干膏适量，甲醇溶解并定容于容量瓶中，取上述传统工艺得到的夏桑菊提取液和干膏甲醇溶液，用微孔滤膜(0.45μm)过滤后，注入高效液相色谱仪中，以中国药品生物制品检定所提供的绿原酸对照品、芦丁对照品和熊果酸对照品进行外标法定量。膜滤工艺绿原酸、芦丁和熊果酸的转移率和其在干膏中含量结果详见表1和表2。

(1)绿原酸的检测方法色谱条件：Agilentl 100高效液相色谱仪(带自动进样器、真空脱气机、四元泵、柱温箱、二极管阵列检测器等)，色谱柱Diolisic ODS柱(5μm，4.0×250mm)，流动相乙腈-水-冰乙酸(10∶90∶4)，检测波长328nm，柱温30℃，流速1ml/min，进样量10μl。

(2)熊果酸的检测方法色谱条件：Agilentl 100高效液相色谱仪(带自动进样器、真空脱气机、四元泵、柱温箱、二极管阵列检测器等)，色谱柱Diolisic ODS柱(5μm，4.0X 250mm)，流动相为乙腈-水-冰乙酸(88∶12∶4)，检测波长215nm，柱温30℃，流速1ml/min，进样量10μl。

表1新方法工艺有效成分转移率的测试结果

表2新工艺与传统工艺干膏得率和含量的测试结果样品干膏得率(％)

从表1和表2结果看出，夏桑菊提取液新工艺有效成分绿原酸和熊果酸的转移率平均为89.64％和86.24％，普遍比传统方法的转移率高，有效成分绿原酸和熊果酸的损失小。而总干膏收率平均为5.0％，比传统醇沉工艺的干膏收率(7.5％)有所下降，表明新工艺去除夏桑菊杂质成分更多，使有效成分更加富集，为制备速效制剂奠定了基础。

从表1和表2结果还看出，方法2，4，5富集效果优于方法1，3。

三.药理实施例

试药与动物：夏桑菊滴丸(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；夏桑菊颗粒(市购，武汉健民制药有限公司产品)；生理盐水(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；新西兰白兔，雌雄兼用，体重2.2-2.7kg；小鼠，雌雄各半，体重18-22g；肺炎病毒由广州疾病预防中心提供；金黄葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌、肺炎双球菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌均由广州中医药大学微生物教研室提供。

1.抗病毒试验

实验方法：取小鼠90只，随机分为3组，每组30只，小鼠用乙醚轻度麻醉后，每鼠滴鼻给予滴度为1∶320鼠肺炎病毒0.04ml，次日给药，给药组灌胃给药剂量为10g生药/kg，对照组以0.5ml生理盐水灌胃，连续给药7d，观察20d，记录动物死亡数，结果见表3。

表3对小鼠感染肺炎死亡率的影响

结论：以上药理实验结果表明本发明夏桑菊滴丸能显著降低小鼠感染肺炎死亡率，且具有比夏桑菊颗粒更好的药理作用。

2.抗菌试验

滤纸片法测定抑菌作用：取直径6mm的滤纸片，放入药物溶液(配成含相同生药浓度)浸泡16h，120℃下湿热灭菌备用.将上述供试菌液各取0.5ml与相应固体培养基，在超净工作台内制成含菌平板，取含浸出汁的滤纸片贴在含菌平板上，每皿贴5片，每菌做3次重复，细菌置37℃的生化培养箱内培养48g，测定24h、48h后滤纸片的抑菌圈大小，比较抑菌效果见表4。

最低抑菌浓度(Mic)测定：配制上述菌种分别所需的培养基，准确量取9ml分装试管，准确加入8％、4％、2％、1％、0.5％、0.25％药物系列浓度溶液1ml，配成系列培养基，120℃高压湿热灭菌，冷藏后，每系列接种一个菌种，每系列做3次重复，细菌置37℃的生化培养箱内培养48h，观察菌种生长情况，以完全没有菌生长的最低浓度为最低抑菌浓度，见表5。

表4对供试菌种的抑制效果

表5最低抑制浓度

结论：通过上述药理实验表明，本发明的夏桑菊滴丸与夏桑菊颗粒比较具有更好的抗菌药理作用。

3.解热试验：

实验方法：选取健康新西兰白兔35只，体重为1000-1250g，雌雄各半，实验当日测肛温3次，取平均值作为正常体温，然后于背部皮下注射5％酵母悬液5ml/kg，5小时后选择体温上升0.8℃以上的新西兰白兔30只，随机分为空白对照组，夏桑菊颗粒、本发明夏桑菊滴丸组，每组动物10只。灌胃给药，给药剂量为10g生药/kg，空白对照组给予等容量蒸馏水。给药后分别于1、2、3小时各测体温1次，比较各组动物体温下降值的差异，结果见表6。

表6对新西兰白兔的解热作用

注：与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01

结论：以上药理试验表明本发明夏桑菊滴丸具有更好的解热作用。

4.抗炎试验；

实验方法：取小鼠分为生理盐水组、夏桑菊科粒组、本发明夏桑菊滴丸组，给药组灌胃给药，给药剂量为10g生药/kg，空白对照组给予等容量蒸馏水。每天给药1次，共7天，末次给药1h，用二甲苯棉球接触小鼠左耳约5s，15分钟后脱颈椎处死小鼠，剪下双耳，打孔称重，计算每组小鼠的耳肿胀度，并求抑制率，结果见表7。

表7对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注：与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01

结论：通过以上药理实验表明，本发明夏桑菊滴丸具有更好的抗炎药理作用。

以下通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明的技术方案并不局限于所述的实施例。

实施例1

原料药材处方：夏枯草500g、桑叶175g、野菊花80g；

制备提取物浸膏：

(1)取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液经超滤，截留分子量1000以下的部分，收集超滤液，减压浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉37.5g；

制剂制备：

(1)药液配制：按照提取物浸膏粉与聚乙二醇6000重量份数比为1∶2的比例取聚乙二醇6000，并加入聚乙二醇重量份数10％的水，于80℃使熔融，加入提取物浸膏，充分搅拌至溶解、混匀；备用；

(2)滴制：将配制好的药液转到贮液器中，密闭并保温在80℃，调节液滴定量阀门，滴速为60滴/分，柱长为140cm，滴入4～10℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；

(3)干燥：将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经干燥即得滴丸，每丸重0.3g，共得400丸。

实施例2

原料药材处方：夏枯草475g、桑叶190g、野菊花90g；

制备提取物浸膏粉：

(2)取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液上由ASD-2、SA-1、FL-2三种不同树脂等量组合成的复合树脂柱，先用水洗后再用70-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉36g；

制剂制备：

(1)药液配制：按照提取物浸膏粉与聚乙二醇6000重量份数比为1∶2.5的比例取聚乙二醇6000，并加入聚乙二醇重量份数8％的水，于90℃使熔融，加入提取物浸膏粉，充分搅拌至混匀，备用；

(3)干燥：将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经干燥即得滴丸，每丸重0.3g，共得420丸。

实施例3

原料药材处方：夏枯草525g、桑叶160g、野菊花70g；

制备提取物浸膏粉：

取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液过0.2-0.3μM微孔滤膜精滤，精滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉34g；

制剂制备：

(1)药液配制：按照提取物浸膏粉与聚乙二醇6000重量份数比为1∶3的比例取聚乙二醇6000，并加入聚乙二醇重量份数9％的水，于70℃使熔融，加入提取物浸膏粉，充分搅拌至混匀，备用；

(3)干燥：将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经干燥即得滴丸，每丸重0.3g，共得450丸。

实施例4

原料药材处方：夏枯草5000g、桑叶1750g、野菊花800g；

制备提取物浸膏粉：

取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至每毫升折合含生药2克，浓缩液加入95％乙醇，至溶液中乙醇浓度为70％，静置24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩至每毫升折合含生药2.5克，浓缩液加入95％乙醇，至溶液中乙醇浓度为80％，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉355g；

制剂制备：

(1)药液配制：按照提取物浸膏粉与聚乙二醇6000重量份数比为1∶2的比例取聚乙二醇6000，并加入聚乙二醇重量份数10％的水，于90℃使熔融，加入提取物浸膏粉，充分搅拌至混匀，备用；

(3)干燥：将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经干燥即得滴丸，每丸重0.3g，共得3550丸。

实施例5

原料药材处方：夏枯草5000g、桑叶1750g、野菊花800g；

制备提取物浸膏粉：

取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至每毫升折合含生药2克，浓缩液加入95％乙醇，至溶液中乙醇浓度为70％，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩液加水稀释至每毫升折合含生药1克，稀释液经超滤，截留分子量1000以下的部分，收集超滤液，减压浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉360g；

制剂制备：

(3)干燥：将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经干燥即得滴丸，每丸重0.3g，共得3600丸。

实施例6

原料药材处方：夏枯草5000g、桑叶1750g、野菊花800g；

制备提取物浸膏粉：

取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液上ASD-2、SA-2、FL-1三种不同树脂等量组合成的复合树脂柱，先用水洗后再用70-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉350g；

制剂制备：

(3)干燥：将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经干燥即得滴丸，每丸重0.3g，共得3500丸。

实施例7

原料药材处方：夏枯草5000g、桑叶1750g、野菊花800g；

制备提取物浸膏粉：

取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液上ASD-2、SA-2、FL-2三种不同树脂等量组合成的复合树脂柱，先用水洗后再用70-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉355g；

制剂制备：

(1)药液配制：按照提取物浸膏粉与聚乙二醇6000重量份数比为1∶2.5的比例取聚乙二醇6000，并加入聚乙二醇重量份数10％的水，于80℃使熔融，加入提取物浸膏粉，充分搅拌至混匀，备用；

(3)干燥：将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经干燥即得滴丸，每丸重0.3g，共得4140丸。

Claims

1.一种夏桑菊滴丸及其制备方法，其特征在于它是由原料药按重量份配比为：夏枯草95-105、桑叶32-38、野菊花14-18制备的提取物浸膏粉和基质聚乙二醇6000制备而成的，其中中药提取物浸膏粉∶聚乙二醇6000的重量份比为1∶2-3。

2.如权利要求1的一种夏桑菊滴丸，其特征在于其原料药重量份最佳配比为：夏枯草100、桑叶36、野菊花16。

3.如权利要求1和/或2的一种夏桑菊滴丸，其特征在于所述的提取物浸膏粉是通过以下方法中的任一种制备的：

(5)取以上三味药物，加10倍量水煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至每毫升折合含生药2克，浓缩液加入95％乙醇，至溶液中乙醇浓度为70％，静置24小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩液加水稀释至每毫升折合含生药1克，稀释液经超滤，截留分子量1000以下的部分，收集超滤液，减压浓缩至相对密度为1.35-1.5的浸膏，减压干燥得到提取物浸膏粉。

4.如权利要求1的一种夏桑菊滴丸，其特征在于其制剂制备方法包括以下步骤：

(3)干燥：将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经干燥即得滴丸。

5.如权利要求3的一种夏桑菊滴丸，其特征在于提取物制备方法(2)中所述的大孔吸附树脂柱为强极性树脂ASD-2、SA-1、SA-2、FL-1、FL-2中三种不同树脂等量组合成的复合树脂柱。