CN100558372C - 一种复方金银花有机酸药物组合物及其制剂制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方金银花有机酸药物组合物及其制剂制备方法，其特征在于原料药为不同重量份组分有效部位金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠，建立了科学的质量控制方法和溶出度测定方法，通过抑菌、抗病毒、抗炎与免疫调节等药效筛选实验确定本发明原料药药物组合配比与用量，通过溶出度实验确定药用赋形剂与制剂制备方法，药理实验表明，本发明各组制剂具有更好的药理作用。

Description

一种复方金银花有机酸药物组合物及其制剂制备方法

技术领域

本发明涉及中药制药技术领域，具体涉及一种含有金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠的复方中药药物组合物及其制剂制备方法。

背景技术

感染性疾病是一类由致病微生物引起人体感染并出现临床症状的疾病，几乎涉及临床的各个方面。其病原体主要有细菌及病毒，在上呼吸道感染中，病毒感染占90％以上，主要有呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒等；细菌感染常继发于病毒感染之后，主要有溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等。而细菌性肺炎是最常见的肺炎，约占肺炎的80％，非细菌性肺炎中，病毒感染约占25％-50％。

自从1928年青霉素出现以来，抗生素作为治疗细菌感染性疾病的主要药物，在世界上是应用最广、发展最快、品种最多的一类药物。抗菌素的出现使肆虐一时的感染性疾病得到了有效的控制，然而时隔不久的今天，大量的抗生素已经能够引起细菌耐药，细菌耐药产生的速度远远快于我们新药开发的速度。长此以往，我们可能会退回到七、八十年代以前的状态，没有抗生素使用，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁，越来越多的病毒和细菌又有了卷土重来的势头，而感染性疾病死灰复燃的原因竟然就是人类发明出来抵御细菌和病毒袭击的抗生素。尽管科学家不断研究开发新的抗菌谱更广、抗菌作用更强的新抗生素和抗菌药物，仍然不能控制耐药菌的产生和发展。面对抗生素耐药性这一全球性难题，人们对经典的单纯以抗菌为主的抗感染治疗模式进行了再认识，所以发明新的抗生素是迫在眉睫需要解决的问题。对于感染性疾患，中医学认为是机体正气虚损、热毒内侵所致，治则扶正培本，清热解毒，将人体作为一个整体而不仅仅是孤立地看待感染，针对疾病发展过程中的不同特点进行辨证施治；而且中药在几千年的应用历史中，并未发现耐药性，这也使发掘中药中有效抗菌成分成为世界瞩目的课题。解决细菌耐药问题的有效途径-从中药中筛选抗菌药物-前景广阔。“中药抗生素”研发成功于1988年，上市于1992年，上市前临床试验了4年，但这与真正意义的抗生素在药效方面还有很大的差距，因此发现新的中药抗生素对患者将带来巨大福音。

目前常用的一些抗感染中药品种银黄制剂是经过多年的临床实践遴选出来的，临床应用显示出清热解毒和抗感染疗效。中药银黄固体制剂(银黄胶囊、银黄含片等)和银黄液体制剂(银黄口服液、银黄注射液)由金银花、黄芩为原料药制备而成，主要用于上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎治疗等症，两味药材为方中君、臣药，金银花性寒、味甘，归肺、心、胃经，有清热解毒、疏散风热之功效；黄芩苦寒，清热燥湿，泻火解毒，泄半表半里之里邪。传统中药是以中药原药材为物质基础进行组方，进行简单的提取工艺，制备成制剂，缺乏物质基础研究，质量控制模糊，仅测定一个或几个指标成分的含量，无法客观反映产品的质量；现代中药是以活性物质研究为基础，经提取、分离与纯化等现代工艺获得有效成分或组分有效部位，经有效成分或组分有效部位组成与配比的药效筛选与系统评价，彼此具有药效协同与互补作用，它们通过多成分或组分、多靶点、多系统发挥综合调节治疗作用，在此基础上进行科学优选组方，并且对有效成分或组分有效部位进行高效液相色谱法定量，全面客观定量组方中有效成分或组分有效部位的含量，质量控制系统精确，客观全面反应产品的质量；传统中药固体制剂仅采用崩解时限作为体内生物利用度的评定标准，但依靠崩解时限检查作为在体内吸收的评定标准显然是不够完善的，因为药物溶解后通过崩解仪筛网粒径常在1.6-2.0mm之间，而药物需呈溶液状态才能被机体吸收，其粒子大小以

来计算，所以崩解仅仅是药物溶出的最初阶段，而后面的继续分散和溶解过程，崩解时限检查是无法控制的，且制剂的崩解还要受到处方设计、制剂制备、贮存过程及体内许多复杂因素的影响，所以崩解时限检查不能客观反映药物与生物利用度之间的相关性，而溶出度包含了崩解及溶解两个过程，选择适当的溶出介质和方法进行溶出度定量，溶出度与体内生物利用度具有相关性，溶出度标准的建立是提高生物利用度的关键与基础，良好的生物利用度是产品发挥疗效及疗效中药高效中药的保障，是创新中药与中药制剂标准化的发展目标。

现代药理表明，金银花中有机酸具有较强的抑菌、杀菌和抗病毒作用，用于抗炎、抗感染有较好的治疗效果；黄芩中黄芩苷具有抗菌、抗病毒、降压、保肝、镇静、抗炎等作用。银黄制剂虽然在临床上具有一定的疗效，该药采用的是原药材进行配伍，通过简单提取制备成制剂，因此在使用过程中医患发现该制剂具有一定的缺陷：(1)银黄注射液、银黄口服液中有效组分为金银花提取物和黄芩苷，金银花提取物原料粗糙，质量均一性差，而且二者在水溶液下稳定性较差，导致产品质量在储存、运输和使用过程中会产生很大的变化，因此在临床应用中疗效不稳定，质量不均一，造成了医生用药的疑问；(2)银黄片、口含片及胶囊中有效组分为金银花粗提物和黄芩苷，金银花药材经简单提取而成金银花提取物，有效组分含量低，批次间质量不均一，疗效不稳定。而且银黄片、口含片及胶囊生物利用度低，疗效较差。对感冒伴有上呼吸道和呼吸道病毒和细菌感染的病症，特别是细菌性感染，效果不是很好，需要医生在临床上配伍其它药物才能达到治疗作用。这在临床上对医生的用药造成了一定的困难，降低了患者的用药依从性。因此，很多医生给科研工作者提出希望，通过金银花、黄芩与其它药物的配伍，提升产品质量，提高疗效，解决银黄制剂的一些缺陷，从而便于医生的临床应用。

鱼腥草素钠抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌的抗菌作用特别是对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、甲链球菌的作用较强，卡他球菌次之；对革兰氏阴性菌的抗菌作用，以对流感杆菌的作用较强，伤寒杆菌次之；此外，对结核杆菌的抑菌作用较强，对霉菌有一定的抑菌作用；鱼腥草素钠是很好的提高机体非特异性免疫力药物之一，可以增强机体的抗病能力，特别是对老弱年幼患者具有较好的“扶正”作用。

查阅文献和专利，未检索到金银花有机酸、黄芩苷与鱼腥草素钠的配伍应用。

发明内容

基于上述原因，我们经组成与配比的药效筛选与系统评价，创新性地优选出了以金银花有机酸组分有效部位、黄芩苷与鱼腥草素钠有效成分为活性物质基础的组分配伍组方，它们彼此具有药效协同与互补作用，通过多成分或组分、多靶点、多系统发挥综合调节治疗作用，该药物组合物制备的制剂具有抗菌谱广、抗病毒作用好、起效快的特点，特别是针对感冒伴有呼吸道、上呼吸道细菌感染、病毒感染具有很好治疗作用，与西药抗生素具有相近的药效，并且还具有安全性高、没有耐药性的优点；对有效成分或组分有效部位进行高效液相色谱法定量，全面客观定量组方中有效成分或组分有效部位的含量，质量控制系统精确，客观全面反应产品产品的质量；基于黄芩苷的稳定性差等不足，通过制剂处方与工艺的优选研究，建立溶出度方法，以溶出度为筛选指标，除了加入中药固体制剂常规的辅料之外，优选出加入碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和葡甲胺中的一种或几种增加稳定性并提高溶解度，使金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠在45分钟时溶出度达到80％以上，符合药典标准的基础上(药典标准是45分钟时溶出度达到70％以上)，溶出度包含了崩解及溶解两个过程，体外溶出度与体内生物利用度具有相关性，溶出度标准的建立是提高生物利用度的关键与基础，良好的生物利用度是产品发挥疗效及疗效中药高效中药的保障，是创新中药与中药制剂标准化的发展目标。

本申请是通过以下技术方案实现的。

复方金银花有机酸药物组合物为：金银花有机酸15-25重量份，黄芩苷20-30重量份，鱼腥草素钠5-10重量份；

复方金银花有机酸药物组合物为：金银花有机酸18重量份，黄芩苷25重量份，鱼腥草素钠9重量份；

本申请药物组合物还可以加入黄连素、连翘苷、板蓝根有效部位等具有清热解毒作用中药有效部位或有效成分中的一种或几种。

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取2-4次，每次15-40分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1-2，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸绿原酸含量20％-55％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为10％-20％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为7％-20％，金银花有机酸含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计大于等于50％且小于等于95％；

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸绿原酸含量20％-55％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为10％-20％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为7％-20％，金银花有机酸含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计大于等于50％且小于等于95％；

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸绿原酸含量20％-55％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为10％-20％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为7％-20％，金银花有机酸含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计大于等于50％且小于等于95％；

(2)黄芩苷【Baicalin】是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量大于等于90％且小于100％；

或本领域的技术人员采用现有技术对黄芩提取纯化得到的黄芩苷【Baicalin】，符合标准为黄芩苷含量大于等于90％且小于100％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量大于等于95％且小于100％；

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂、1/2重量崩解剂分别过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂、1/2重量崩解剂分别过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂、1/2重量崩解剂分别过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂。

其中助溶剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和葡甲胺中的一种或几种。

其中填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种。

其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或几种。

其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种。

其中单位剂量为100mg-4000mg。其中优选的单位剂量为400-2000mg。单位剂量低于100mg时，临床应用没有疗效，单位剂量高于4000mg时，临床应用会产生一定的不良反应。

其中制剂在45分钟时金银花有机酸溶出度大于等于80％且小于100％；制剂在45分钟时黄芩苷溶出度大于等于80％且小于100％；制剂在45分钟时鱼腥草素钠溶出度大于等于80％且小于100％。

本申请药物组合物还可以制备成口服液；

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液在制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

本申请提供了一种含有金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠配伍的药物组合物。

本申请还提供了一种含有金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠组分配伍为原料的中药制剂的制备方法。

本申请还提供了一种含有金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠组分配伍为原料的用途。

二.检测分析实验

(1)金银花有机酸的检测分析

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；梯度洗脱，流动相变化为：0-70分钟时流动相0.2％磷酸二氢钠溶液∶乙腈体积比为94∶6-70∶30；检测波长：327nm；流速1.0ml/min，柱温30℃；

对照品溶液的配制：精密称定绿原酸对照品、3，5-二咖啡酰奎宁酸对照品、3，4-二咖啡酰奎宁酸对照品，置容量瓶中，加无水乙醇，超声处理，再加水，超声处理，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；

供试品溶液的配制：精密称取固体制剂，加无水乙醇，超声处理，再加水，超声处理，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，按外标法以峰面积计算含量，即得；

(2)黄芩苷的检测分析：

高效液相色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸体积比＝54∶46∶0.2为流动相；检测波长为280nm；

对照品溶液的配制：精密称定黄芩苷对照品，置容量瓶中，加无水乙醇，超声使溶解，再加水稀释至刻度，超声处理，摇匀，即得；

供试品溶液的配制：取固体制剂，精密称取，置容量瓶中，加无水乙醇，超声使溶解，再加水稀释至刻度，超声处理，定容，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得；

(3)鱼腥草素钠的检测分析

高效液相色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.2％磷酸二氢钠溶液-四丁基氢氧化铵体积比＝50∶50∶1.25为流动相；检测波长283nm。

对照品溶液的配制：精密称取鱼腥草素钠对照品，置容量瓶中，加流动相超声使溶解，并以流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；

供试品溶液的配制：取固体制剂，精密称取，置容量瓶中，加流动相超声使溶解，并以流动相稀释至刻度，定容，摇匀，滤过，取滤液作为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。

实验结果见表1：

表1本申请制剂检测分析结果

实验结论：通过上述实验表明，本申请制剂具有科学意义。

三.溶出度测定方法

取固体制剂按照中国药典2005版二部附录XC第一法，以水为溶出介质，转速为100转/分，经45分钟，取溶液，滤过，得供试品溶液；

(1)金银花有机酸、黄芩苷溶出度测定：

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；梯度洗脱，流动相变化为：0-70分钟时流动相0.2％磷酸二氢钠溶液∶乙腈体积比＝94∶6-70∶30；70-75分钟流动相0.2％磷酸二氢钠溶液∶乙腈体积比＝70∶30-20∶80；75-80分钟流动相0.2％磷酸二氢钠溶液∶乙腈体积比＝20∶80；检测波长327nm；流速为1.0ml/min；柱温30℃；

对照品溶液的配制：精密称定绿原酸对照品、3，5-二咖啡酰奎宁酸对照品、3，4-二咖啡酰奎宁酸对照品，置容量瓶中，加无水乙醇，超声使溶解，再加水，超声处理，放冷，加水至刻度，摇匀，备用；精密称定黄芩苷对照品，置容量瓶中，加无水乙醇超声处理，精密量取绿原酸对照品、3，5-二咖啡酰奎宁酸对照品、3，4-二咖啡酰奎宁酸对照品溶液至此容量瓶中，再加水至近刻度，超声处理，放冷，加水至刻度，摇匀，即得；

供试品溶液的配制：精密量取45分钟溶出液，滤过，定容，摇匀，以微孔滤膜滤过，取滤液做为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，按外标法以峰面积计算含量，即得；

(2)鱼腥草素钠的溶出度测定

高效液相色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.2％磷酸二氢钠溶液-四丁基氢氧化铵体积比＝50∶50∶1.25为流动相；检测波长283nm；

对照品溶液的配制：精密称取鱼腥草素钠对照品置容量瓶中，加流动相超声使溶解，并以流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；

供试品溶液的配制：精密量取45分钟溶出液，定容，滤过，取滤液做为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。

四.原料药配伍和配比优选实验

银黄制剂在临床应用一定的缺陷，我们通过抗菌、抗病毒、机体免疫力实验，确定原料药的配伍，以金银花有机酸、黄芩苷，金银花有机酸、黄芩苷与黄连有效部位或有效成分，金银花有机酸、黄芩苷与黄柏有效部位或有效成分，金银花有机酸、黄芩苷与板蓝根有效部位或有效成分，金银花有机酸、黄芩苷与连翘有效部位或有效成分，金银花有机酸、黄芩苷与大青叶有效部位或有效成分，金银花有机酸、黄芩苷与鱼腥草素钠配伍，在同等条件下进行实验，优选出最好的原料药配伍处方。

方案1：金银花有机酸、黄芩苷配伍；

方案2：金银花有机酸、黄芩苷与黄连有效部位配伍；

方案3：金银花有机酸、黄芩苷与黄连有效成分配伍；

方案4：金银花有机酸、黄芩苷与黄柏有效部位配伍；

方案5：金银花有机酸、黄芩苷与黄柏有效成分配伍；

方案6：金银花有机酸、黄芩苷与板蓝根有效部位配伍；

方案7：金银花有机酸、黄芩苷与板蓝根有效成分配伍；

方案8：金银花有机酸、黄芩苷与连翘有效部位配伍；

方案9：金银花有机酸、黄芩苷与连翘有效成分配伍；

方案10：金银花有机酸、黄芩苷与大青叶有效部位配伍；

方案11：金银花有机酸、黄芩苷与大青叶有效成分配伍；

方案12：金银花有机酸、黄芩苷与鱼腥草素钠配伍；

1.抗菌实验研究

实验动物：Wistar大鼠，体重190-230g；

菌种：金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌；

实验方法：大鼠分组，雌雄各半，上述不同方案组药物灌胃给药2次/日，每次给药量为80mg/kg，共5次，末次给药后2小时，ip戊巴比妥钠35mg/kg麻醉，腹主动脉无菌采血，注入无菌负压采血管，凝固后离心分离血清，新华1号滤纸片制备无菌的小圆片，分装于无菌小瓶内，取上述血清加入小瓶中，浸泡1小时，置零下20℃冰箱保存。

菌种复活后，分别在MHA平板及MHA血平板上纯培养15小时，用无菌生理盐水洗取菌落，用无菌棉签取菌液均匀涂布于平板表面，待平板略干后，在标记位置上贴上上述不同方案的滤纸片，放入37℃温箱24小时取出，摄像机摄像，图象分析仪测量抑菌圈直径，实验结果见表2：

表2不同方案组血清纸片抗菌实验结果

注：与空白血清组比较^**P＜0.01，^*P＜0.05；与阳性对照组方案1-11组比较##P＜0.01

2.抗病毒实验研究

采用半体内法作抗病毒作用试验

(1)对甲型流感病毒的影响：实验采用半体内法，不同方案组、正常对照组及空白对照组，将不同药物相同浓度分别与病毒直接作用，立即接种于鸡胚尿囊腔中，用石蜡封接种孔，置37℃孵箱培养48h，收取每胚之尿液，用0.5％鸡红血球凝集试验，判断药物的抗病毒活性，结果见表3：

(2)对乙型流感病毒的影响：接种方法、药物剂量同甲型流感病毒实验。结果见下表3。

表3对流感病毒的作用比较

注：-代表无病毒生长，+-代表少量病毒生长，++代表较多病毒生长，+++代表大量病毒生长

3.机体免疫力实验

实验动物：KM小鼠，级别：健康二级，周龄：6.5±0.5周，性别：雄性，体重：20±2g。

实验方法：雄性KM小鼠按体重随机分组，除正常对照组和模型组给予蒸馏水外，其余各组按相应给药量灌胃给药，给药量为200mg/kg，每天给药一次，连续给药7天，给药第3天时，除正常对照组给予生理盐水外，其余各组腹腔注射给予0.5％环磷酰胺(50mg/10.0ml/kg)，每天1次，连续3天。末次给药40min时，各鼠尾静脉注射印度墨汁0.1ml/10g，于注射后2min(T1)和10min(T2)，从眼眶取血20μl，置2ml 0.1％Na₂CO₃中摇匀，用紫外分光光度计在680nm比色，以20μl正常小鼠血溶于0.1％Na₂CO₃ 2ml液校零，测定各时间的吸光度(A1和A2)。末次取血后立即颈椎脱臼处死，取肝、脾及胸腺称重，计算廓清指数K、吞噬指数α(也称校正廓清指数)、脾脏指数和胸腺指数(按脏器重量mg/每g体重计)。

实验结果见表4：

表4不同方案组对小鼠碳粒廓清能力及免疫器官重量的影响

注：与模型组比较^**P＜0.01，^*P＜0.05与阳性对照组方案1-11组比较##P＜0.01

实验结论：通过上述，从实验数据中可以分析到：金银花有机酸、黄芩苷与鱼腥草素钠进行配伍是具有很好的抗菌、抗病毒、提高机体免疫力，与其它方案组比较具有极显著性差异(P＜0.01)，充分说明将金银花有机酸、黄芩苷与鱼腥草素钠进行组合是具有实际意义的。

再通过上述实验方法的研究，我们确定这种药物组合药量为：金银花有机酸15-25重量份，黄芩苷20-30重量份，鱼腥草素钠5-10重量份；优选原料药为：金银花有机酸18重量份，黄芩苷25重量份，鱼腥草素钠9重量份；

五.制剂优选实验

通过常规的中药固体制剂制备技术，制备出的制剂，在45分钟时鱼腥草素钠、金银花有机酸的溶出度可以达到40％以上，而黄芩苷溶出度在20％左右，这说明普通的中药固体制剂的制备方法是无法满足在45分钟溶出度大于70％的要求，在临床使用中具有起效慢与生物利用度低等缺点。基于金银花有机酸与鱼腥草素钠的溶出度低和黄芩苷的稳定性差等不足，通过制剂处方与工艺的优选研究，以溶出度为筛选指标，除了加入中药固体制剂常规的辅料之外，我们通过大量的科学实验，优选出加入碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和葡甲胺中的一种或几种提高溶出度，使金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠在45分钟时溶出度达到80％以上，符合药典标准的基础上(药典标准是45分钟时溶出度达到70％以上)，溶出度包含了崩解及溶解两个过程，体外溶出度与体内生物利用度具有相关性，溶出度标准的建立是提高生物利用度的关键与基础，良好的生物利用度是产品发挥疗效及疗效中药高效中药的保障，是创新中药与中药制剂标准化的发展目标。

实验方案：

方案1：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂、1/2重量崩解剂分别过筛；取碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和葡甲胺中的一种或几种，粉碎过筛；取上述原料、辅料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂(本申请实验方案)；

方案2：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和葡甲胺中的一种或几种，粉碎过筛；制备成微丸剂、软胶囊剂、滴丸剂(本申请实验方案)；

方案3：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛，按照药剂学常规方法制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂；

实验方法：采用(中国药典2005版二部附录XC第一法)，以水900ml为溶出介质，转速为100转/分，经45分钟，取溶液5ml，滤过，得供试品溶液；对照品溶液的制备及测定方法同检测分析实验方法(本申请说明书三.溶出度测定方法)。测定了不同方案组的溶出度，测定结果如下表5。

表5不同方案组的溶出度结果

实验结果：通过上述溶出度的优选实验证明，在制备本申请制剂过程中，只有通过加入碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和葡甲胺中的一种或几种，才能使的本申请药物的有效成分在45分钟时的溶出度达到80％以上，充分说明本申请制剂的制备具有科学意义。

六.药理实验

1.对内毒素致兔发热的解热作用

实验药物：银黄制剂，生产单位：天津天平药业有限公司，贮藏方法：密封保存；本申请固体制剂，北京本草天源药物研究院实验室制备。

实验动物：大耳白兔，级别：健康一级，月龄：4月，性别：雄性，体重：1.95±0.25kg。

实验方法：雄性大耳白兔随机分为正常对照组、银黄对照组、模型组、本申请固体制剂组。称取动物空腹体重，以计算给药量。除空白对照组和模型组给予等量的蒸馏水外，其余各组动物灌胃给予相应的药物，给药量为400mg/kg。除空白对照组以1.0ml/kg的生理盐水代替内毒素外，其余各组供试大耳白兔给药40min时耳缘静脉注射内毒素1200Eu/ml/kg造模，造模后0.5h、1h、2h、3h、4h和5h各测量一次肛温。每次抓取兔的动作要轻柔，体温计插入肛门的深度与时间基本相同，实验结果见表6：

表6不同制剂对对细菌内毒素致兔发热的解热作用

注：与模型组比较：^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001；与正常组比较：☆p＜0.05，☆☆p＜0.01，☆☆☆p＜0.001与银黄制剂比较：

p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001；

2.对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用

实验药物：银黄制剂，生产单位：天津天平药业有限公司，贮藏方法：密封保存；本申请固体制剂，北京本草天源药物研究院实验室制备。

实验动物：KM小鼠，级别：健康二级，周龄：6.5±0.5周，性别：雄性，体重：20±2g。

实验方法：KM小鼠按体重随机分为模型组、本申请制剂组、银黄对照组和强的松对照组。除模型组给予蒸馏水外，强的松组灌胃给药，给药量为1.5mg/kg，其余各组灌胃给予相对应的药物，给药量为120mg/kg，连续给药3次(首日上、下午各给药一次，次日给药一次)，第三次给药后造模。末次给药40min时于小鼠右耳滴50μl二甲苯，左耳不做任何处理，15min脱臼处死，沿耳廓剪下双耳，用7mm直径打孔器在同一部位打下左右两圆耳片后，分别称左、右耳片重量。

耳肿胀度＝右耳片的重量-左耳片的重量

肿胀抑制率＝(模型组肿胀度-用药组肿胀度)/模型组肿胀度×100％

实验结果见表7：

表7制剂对小鼠耳肿胀的抑制作用

注：与模型组比较：^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001；；与银黄制剂比较：

p＜0.05，

p＜0.01，p＜0.001；

3.对2，4-二硝基氯苯诱导的小鼠迟发型超敏反应的影响

实验药物：银黄制剂，生产单位：天津天平药业有限公司，贮藏方法：密封保存；本申请固体制剂，北京本草天源药物研究院实验室制备。

实验动物：KM小鼠，级别：健康二级，周龄：6.5±0.5周，性别：雄性，体重：20±2g。

实验方法：KM小鼠按体重随机分为本申请制剂组、银黄制剂对照组、模型组和强的松对照组。除模型组给予蒸馏水外，强的松组灌胃给药，给药量为1.5mg/kg，其余各组每天灌胃给药一次，给药量为120mg/kg，连续给药7天。

2，4-二硝基氯苯溶液的配制：精密称取2，4-二硝基氯苯200mg置于10ml容量瓶中，用丙酮橄榄油溶液(丙酮∶橄榄油＝1∶1)溶解后，定容至10.0ml备用。致敏：给药第1日小鼠腹部去毛3×3cm²，将2.0％2，4-二硝基氯苯100μl均匀涂于腹部脱毛区致敏，第2日同法致敏一次，共致敏2次。

攻击与指标测定：第7日给予供试药20min后，将2.0％2，4-二硝基氯苯20μl均匀涂抹于小鼠右耳进行攻击。攻击24h后空腹称重，脱臼处死小鼠，沿耳廓剪下双耳，用7mm直径打孔器分别在同一部位打下左右两圆耳片，电子天平称重，每鼠用右耳片的重量减去左耳片的重量即为肿胀度；同时取小鼠胸腺及脾称重，以每g小鼠的脾重(mg)和胸腺重(mg)作为脾指数和胸腺指数，实验结果见表10：

表10对IV型变态反应的影响

注：与模型组比较^***P＜0.001，^**P＜0.01，^*P＜0.05；与阳性对照组银黄制剂比较

P＜0.01，

P＜0.05。

4.对醋酸致小鼠疼痛的抑制作用

实验药物：银黄制剂，生产单位：天津天平药业有限公司，贮藏方法：密封保存；本申请固体制剂，北京本草天源药物研究院实验室制备。

实验动物：KM小鼠，级别：健康二级，周龄：6.5±0.5周，性别：雄性，体重：20±2g。

实验方法：KM小鼠按体重随机分为模型组、本申请制剂组、银黄制剂组和阿司匹林对照组。除模型组给予蒸馏水外，阿司匹林组灌胃给药，给药量为120mg/kg，其余各组灌胃给药，给药量为600mg/kg，每天给药一次，连续给药3天。0.8％醋酸溶液的配制：精密量取0.8ml醋酸原液加入100ml容量瓶中，加生理盐水定容至100.0ml备用。末次给药40min时各组小鼠腹腔注射0.8％醋酸溶液(10.0ml/kg)。观察20min内各组动物出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数，计算各组的镇痛百分率。

实验结果见表11：

表11对醋酸致小鼠疼痛的抑制作用

注：与模型组比较^***P＜0.001，^**P＜0.01，^*P＜0.05；与阳性对照组银黄制剂比较

P＜0.01，

P＜0.05。

5.对浓氨水致小鼠咳嗽的抑制作用

实验药物：银黄制剂，生产单位：天津天平药业有限公司，贮藏方法：密封保存；本申请固体制剂，北京本草天源药物研究院实验室制备。

实验动物：KM小鼠，级别：健康二级，周龄：6.5±0.5周，性别：雄性，体重：20±2g。

实验方法：KM小鼠按体重随机分为模型组、本申请制剂组、银黄制剂组和苯丙哌林组。除模型组给予蒸馏水外，苯丙哌林组灌胃给药，给药量为18mg/kg，其余各组灌胃给药，给药量120mg/kg，每天给药一次，连续3天。末次给药40min时将小鼠放入500ml广口瓶内，用1.0ml注射器吸取0.2ml氨水(25％-28％氢氧化氨)注入棉球，将棉球放入广口瓶后迅速盖上瓶塞，用凡士林涂抹瓶口以免漏气，观察和记录小鼠第一次咳嗽的时间即潜伏期和小鼠在2min内的咳嗽次数(以小鼠腹肌收缩，同时张大嘴为咳嗽的标准)。

实验结果见表12：

表12致小鼠咳嗽的抑制作用

注：与模型组比较^***P＜0.001，^**P＜0.01，^*P＜0.05；与阳性对照组银黄制剂比较

P＜0.01，

P＜0.05。

6.对小鼠的镇静作用

实验药物：银黄制剂，生产单位：天津天平药业有限公司，贮藏方法：密封保存；本申请固体制剂，北京本草天源药物研究院实验室制备。

实验动物：KM小鼠，级别：健康二级，周龄：6.5±0.5周，体重：20±2g。

实验方法：KM小鼠按体重随机分为阴性对照组、本申请制剂组、银黄制剂组、和安定对照组，雌雄各半。除阴性对照组给予蒸馏水外，安定组灌胃给药，给药量为0.3mg/kg，其余各组灌胃给予相应的药量，，给药量为300mg/kg，单次给药。0.25％戊巴比妥钠溶液的配制：精密称取250mg戊巴比妥钠，置于100ml容量瓶中，加入少量生理盐水，待完全溶解后，定容至100.0ml备用。给药40min时按0.09ml/10g腹腔注射0.25％的戊巴比妥钠溶液，以翻正反射消失1min以上为入睡标准。记录每组动物的入睡鼠数，计算入睡率。

实验结果见表13：

表13对小鼠的镇静作用

注：与模型组比较^***P＜0.001，^**P＜0.01，^*P＜0.05；与阳性对照组银黄制剂比较

P＜0.01，

P＜0.05。

实验结果：通过上述药理实验表明，本申请制剂与银黄制剂比较具有更好的药理作用，充分说明将金银花有机酸、黄芩苷与与鱼腥草素钠进行药物组合具有科学意义。

七.制备实施例

实施例1

原料药为：金银花有机酸75克，黄芩苷100克，鱼腥草素钠25克；药用辅料；

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取2次，每次15分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸绿原酸含量20％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为10％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为20％，金银花有机酸含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计50％；

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸绿原酸含量20％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为10％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为20％，金银花有机酸含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计50％；

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸绿原酸含量20％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为10％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为20％，金银花有机酸含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计50％；

(2)黄芩苷是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量为90.08％；

或黄芩苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，黄芩苷含量为90.1％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量为95.2％；

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂乳糖、1/2重量崩解剂羧甲基淀粉钠分别过筛；取碳酸钠38克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂滑石粉加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂淀粉和糊精、1/2重量崩解剂羟丙基淀粉和羟丙纤维素分别过筛；取氢氧化钠31克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂滑石粉加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂1000粒；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂微晶纤维素，1/2重量崩解剂羟丙纤维素和淀粉分别过筛；取氢氧化钾30克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂滑石粉加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂1000袋；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取葡甲胺42克，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂1000粒；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取氢氧化钾31克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂10000丸；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和葡甲胺37克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂10000丸。

其中单位剂量为100mg。

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂在45分钟时金银花有机酸溶出度80.3％，45分钟时黄芩苷溶出度80.1％，45分钟时鱼腥草素钠溶出度80.4％

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

实施例2

原料药为：金银花有机酸125克，黄芩苷150克，鱼腥草素钠50克；药用辅料；

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取4次，每次40分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至2，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸绿原酸含量55％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为20％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为20％，金银花有机酸含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计95％；

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸绿原酸含量55％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为20％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为20％，金银花有机酸含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计95％；

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸绿原酸含量55％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为20％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为20％，金银花有机酸含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计95％；

(2)黄芩苷是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量99.4％；

或黄芩苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，黄芩苷含量为99.1％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量为99.7％；

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂糊精、糖粉和微晶纤维素，1/2重量崩解剂羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素分别过筛；取碳酸钠和氢氧化钾47克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和聚乙二醇加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂预胶化淀粉、1/2重量崩解剂淀粉、交联聚维酮分别过筛；取碳酸氢钠55克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和聚乙二醇加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂1000粒；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂磷酸氢钙、1/2重量崩解剂羟丙纤维素分别过筛；取碳酸钠57克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂微粉硅胶加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂1000袋；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠、葡甲胺60克，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂1000粒；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾41克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂10000丸；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取氢氧化钾46克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂10000丸。

其中单位剂量为4000mg。

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂在45分钟时金银花有机酸溶出度99.3％，45分钟时黄芩苷溶出度99.0％，45分钟时鱼腥草素钠溶出度99.2％

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

实施例3

原料药为：金银花有机酸90克，黄芩苷125克，鱼腥草素钠45克；药用辅料；

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取3次，每次30分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计84.3％；金银花有机酸绿原酸含量47.9％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为17.7％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为18.7％；

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计85.1％；金银花有机酸绿原酸含量48.3％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为18.1％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为18.7％；

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计85％；金银花有机酸绿原酸含量47.3％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为17.9％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为19.8％

(2)黄芩苷是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量95.3％；

或黄芩苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，黄芩苷含量95.7％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量为97.1％；

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂糊精、和微晶纤维素、1/2重量崩解剂羧甲基淀粉钠和淀粉分别过筛；取碳酸钠、氢氧化钠和葡甲胺40克，粉碎过筛；取上述原料、辅料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和硬脂酸镁加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和交联羧甲基纤维素钠、1/2重量崩解剂羟丙基淀粉分别过筛；取碳酸氢钠46克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和硬脂酸镁加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂1000粒；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂交联聚维酮、1/2重量崩解剂交联羧甲基纤维素钠分别过筛；取氢氧化钾和葡甲胺39克，粉碎过筛；取上述原料、辅料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和聚乙二醇加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂1000袋；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠42克，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂1000袋；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取氢氧化钠39克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂10000丸；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸钠、氢氧化钾40克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂10000丸。

其中单位剂量为2600mg。

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂在45分钟时金银花有机酸溶出度90.1％，45分钟时黄芩苷溶出度89.3％，45分钟时鱼腥草素钠溶出度91.0％

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

实施例4

原料药为：金银花有机酸80克，黄芩苷110克，鱼腥草素钠30克；

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取2次，每次35分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1.8，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计70.3％；金银花有机酸绿原酸含量40.7％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为16.1％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为13.5％；

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计68.2％；金银花有机酸绿原酸含量38.9％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为16.7％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为12.6％；

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计70％；金银花有机酸绿原酸含量38.9％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为18.7％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为12.4％

(2)黄芩苷是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量93.1％；

或黄芩苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，黄芩苷含量92.8％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量96.1％；

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂淀粉、糊精和糖粉，1/2重量崩解剂微晶纤维素分别过筛；取氢氧化钠33克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和微粉硅胶加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂、1/2重量崩解剂分别过筛；取碳酸氢钠40克，粉碎过筛；取上述原料、辅料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和微粉硅胶加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂淀粉、1/2重量崩解剂羟丙基淀粉分别过筛；取碳酸钠46克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和滑石粉加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂1000袋；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠41克，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂1000粒；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸钠45克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂10000丸；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取氢氧化钠30克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂10000丸。

其中单位剂量为2200mg。

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂在45分钟时金银花有机酸溶出度84.9％，45分钟时黄芩苷溶出度85.1％，45分钟时鱼腥草素钠溶出度86.0％

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

实施例5

优选原料药为：金银花有机酸120克，黄芩苷140克，鱼腥草素钠40克；

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取4次，每次20分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1.2，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计84.2％；金银花有机酸绿原酸含量54.5％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为19.8％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.9％

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计83.1％；金银花有机酸绿原酸含量54.0％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为18.7％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.4％

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计82％；金银花有机酸绿原酸含量53.7％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为19.1％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.2％

(2)黄芩苷是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量97.2％；

或黄芩苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，黄芩苷含量97.2％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量96.1％；

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂微晶纤维素、1/2重量崩解剂羟丙纤维素交联羧甲基纤维素钠分别过筛；取碳酸氢钠50克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和硬脂酸镁加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂羟丙纤维素、1/2重量崩解剂交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素分别过筛；取氢氧化钠、葡甲胺48克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和聚乙二醇加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂1000粒；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂糊精、1/2重量崩解剂羧甲基淀粉钠分别过筛；取碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和葡甲胺46克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和滑石粉加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂1000袋；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠40克，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂1000粒；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠、碳酸钠55克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂10000丸；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸钠54克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂1000丸。

单位剂量为400mg。

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂在45分钟时金银花有机酸溶出度87.3％，45分钟时黄芩苷溶出度87.1％，45分钟时鱼腥草素钠溶出度88.4％

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

实施例6

原料药为：金银花有机酸85克，黄芩苷135克，鱼腥草素钠30克。

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取3次，每次25分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1.4，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计86.1％；金银花有机酸绿原酸含量53.9％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为18.7％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为13.5％

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计78.3％；金银花有机酸绿原酸含量49.7％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为19.4％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.2％

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计75.4％；金银花有机酸绿原酸含量48.7％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为17.1％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.6％；

(2)黄芩苷是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量97.3％；

或黄芩苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，黄芩苷含量97.0％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量98.7％；

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂糖粉、1/2重量崩解剂羟丙纤维素、淀粉分别过筛；取碳酸钠、氢氧化钾和葡甲胺41克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和滑石粉加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂微晶纤维素、1/2重量崩解剂羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠分别过筛；取碳酸氢钠47克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂1000粒；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂磷酸氢钙、1/2重量崩解剂交联聚维酮分别过筛；取碳酸氢钠和葡甲胺48克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和聚乙二醇加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂1000袋；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾34克，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂1000粒；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠、氢氧化钠34克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂10000丸；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取氢氧化钠、氢氧化钾30克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂10000丸。

其中优选的单位剂量为1250mg。

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂在45分钟时金银花有机酸溶出度82.3％，45分钟时黄芩苷溶出度83.1％，45分钟时鱼腥草素钠溶出度83.4％

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

实施例7

原料药为：金银花有机酸120克，黄芩苷105克，鱼腥草素钠45克；

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取3次，每次25分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1.6，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计77.9％；金银花有机酸绿原酸含量45.3％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为17.1％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为15.5％；

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计72.3％；金银花有机酸绿原酸含量45.1％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为18.0％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.2％；

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计73％；金银花有机酸绿原酸含量44.7％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为16.8％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为11.5％

(2)黄芩苷是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量为96.0％；

或黄芩苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，黄芩苷含量96.3％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量98.1％；

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂淀粉、糊精和糖粉，1/2重量崩解剂微晶纤维素分别过筛；取氢氧化钠30克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和微粉硅胶加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂、1/2重量崩解剂分别过筛；取碳酸氢钠38克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和微粉硅胶加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂淀粉、1/2重量崩解剂羟丙基淀粉分别过筛；取碳酸钠44克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和滑石粉加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂1000袋；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸氢钠40克，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂1000粒；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取碳酸钠44克，粉碎过筛；粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂10000丸；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取氢氧化钠31克，粉碎过筛；粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂10000丸。

其中单位剂量为2000mg。

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂在45分钟时金银花有机酸溶出度81.3％，45分钟时黄芩苷溶出度82.1％，45分钟时鱼腥草素钠溶出度82.4％

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

实施例8

原料药为：金银花有机酸90克，黄芩苷125克，鱼腥草素钠45克、黄连素；药用辅料；

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取2次，每次30分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1.8，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计75.3％；金银花有机酸绿原酸含量46.7％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为19.0％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.6％

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计78.1％；金银花有机酸绿原酸含量49.1％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为18.7％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为10.3％

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计75％；金银花有机酸绿原酸含量47.1％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为18.9％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.0％

(2)黄芩苷是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量95.3％；

或黄芩苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，黄芩苷含量95.7％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量为97.1％；

(4)黄连素为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，含量98.2％。

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、黄连素粉碎过筛；取填充剂糊精、和微晶纤维素、1/2重量崩解剂羧甲基淀粉钠和淀粉分别过筛；取碳酸钠、氢氧化钠和葡甲胺40克，粉碎过筛；取上述原料、辅料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和硬脂酸镁加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、黄连素粉碎过筛；取填充剂羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和交联羧甲基纤维素钠、1/2重量崩解剂羟丙基淀粉分别过筛；取碳酸氢钠46克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和硬脂酸镁加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂1000粒；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、黄连素粉碎过筛；取填充剂交联聚维酮、1/2重量崩解剂交联羧甲基纤维素钠分别过筛；取氢氧化钾和葡甲胺39克，粉碎过筛；取上述原料、辅料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和聚乙二醇加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂1000袋；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、黄连素粉碎过筛；取碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠42克，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂1000袋；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、黄连素粉碎过筛；取氢氧化钠39克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂10000丸；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、黄连素粉碎过筛；取碳酸钠、氢氧化钾40克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂10000丸。

其中单位剂量为2850mg。

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂在45分钟时金银花有机酸溶出度91.0％，45分钟时黄芩苷溶出度87.0％，45分钟时鱼腥草素钠溶出度90.9％，黄连素的溶出度为81.2％；

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

实施例9

原料药为：金银花有机酸75克，黄芩苷100克，鱼腥草素钠25克、连翘苷；药用辅料；

一.工艺制法

提取工艺：

(1)取金银花，加水回流提取4次，每次20分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1.9，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸，金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计78.3％；金银花有机酸绿原酸含量48.9％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为18.2％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为11.2％；

或：金银花有机酸为市场上销售的标准提取物，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计75.1％；金银花有机酸绿原酸含量47.4％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为17.9％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.8％；

或：本领域的技术人员采用现有技术对金银花进行提取纯化得到的金银花有机酸，符合标准为金银花有机酸以含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计75％；金银花有机酸绿原酸含量49.1％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为16.8％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为9.1％；

(2)黄芩苷是标准提取物，按照部颁中药19册银黄注射液黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量95.3％；

或黄芩苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，黄芩苷含量95.7％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量为97.1％；

(4)连翘苷为本领域的技术人员按照现有技术制备得到，含量95.9％。

制剂的制备方法：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、连翘苷粉碎过筛；取填充剂糊精、和微晶纤维素、1/2重量崩解剂羧甲基淀粉钠和淀粉分别过筛；取碳酸钠、氢氧化钠和葡甲胺40克，粉碎过筛；取上述原料、辅料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和硬脂酸镁加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到单位剂量的片剂1000片；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、连翘苷粉碎过筛；取填充剂羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和交联羧甲基纤维素钠、1/2重量崩解剂羟丙基淀粉分别过筛；取碳酸氢钠46克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和硬脂酸镁加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到单位剂量的胶囊剂1000粒；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、连翘苷粉碎过筛；取填充剂交联聚维酮、1/2重量崩解剂交联羧甲基纤维素钠分别过筛；取氢氧化钾和葡甲胺39克，粉碎过筛；取上述原料、辅料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，搅拌制成软材，将软材挤压过筛，制成湿颗粒，将湿颗粒放入鼓风烘箱中，干燥成干颗粒，将所得干颗粒过筛整粒，将另外1/2崩解剂和聚乙二醇加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到单位剂量的颗粒剂1000袋；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、连翘苷粉碎过筛；取碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠42克，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成单位剂量的软胶囊剂1000袋；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、连翘苷粉碎过筛；取氢氧化钠39克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的微丸剂10000丸；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠、连翘苷粉碎过筛；取碳酸钠、氢氧化钾40克，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成单位剂量的滴丸剂10000丸。

其中单位剂量为2400mg。

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂在45分钟时金银花有机酸溶出度91.0％，45分钟时黄芩苷溶出度87.0％，45分钟时鱼腥草素钠溶出度90.9％，连翘苷的溶出度为83.9％；

其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂制备治疗外感发热、风温肺热、风热喉痹证、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染药物方面中的应用。

注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。

Claims (13)

1.一种复方金银花有机酸药物组合物，其特征在于它由下述重量份药物原料制成：金银花有机酸15-25，黄芩苷20-30，鱼腥草素钠5-10；其中金银花有机酸中绿原酸含量20％-55％，3，5-二咖啡酰奎宁酸含量为10％-20％，3，4-二咖啡酰奎宁酸含量为7％-20％，总含量以绿原酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸计大于等于50％且小于等于95％；黄芩苷含量大于等于90％且小于100％，鱼腥草素钠含量大于等于95％且小于100％。

2.根据权利要求1所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其中由下述重量份的药物原料制成：金银花有机酸18，黄芩苷25，鱼腥草素钠9。

3.根据权利要求1或2所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其中药物组合物制备成单位剂量的片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、滴丸剂。

4.根据权利要求3所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其中单位剂量为100mg-4000mg。

5.根据权利要求3所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其中单位剂量为400-2000mg。

6.根据权利要求3所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其中制剂的检测分析方法为：

(1)金银花有机酸的检测分析

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；梯度洗脱，流动相变化为：0-70分钟时流动相0.2％磷酸二氢钠溶液∶乙腈体积比为94∶6-70∶30；检测波长：327nm；流速为1.0ml/min；

对照品溶液的配制：精密称定绿原酸对照品、3，5-二咖啡酰奎宁酸对照品、3，4-二咖啡酰奎宁酸对照品，置容量瓶中，加无水乙醇，超声处理，再加水，超声处理，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；

供试品溶液的配制：精密称取制剂，加无水乙醇，超声处理，再加水，超声处理，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，按外标法以峰面积计算含量，即得；

(2)黄芩苷的检测分析：

高效液相色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸体积比＝54∶46∶0.2为流动相；检测波长为280nm；

对照品溶液的配制：精密称取黄芩苷对照品，置容量瓶中，加无水乙醇，超声使溶解，再加水稀释至刻度，摇匀，即得；

供试品溶液的配制：精密称取固体制剂，置容量瓶中，加无水乙醇，超声使溶解，再加水稀释至刻度，超声处理，定容，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得；

(3)鱼腥草素钠的溶出度测定

高效液相色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.2％磷酸二氢钠溶液-四丁基氢氧化铵体积比＝50∶50∶1.25为流动相；检测波长283nm；

对照品溶液的配制：精密称取鱼腥草素钠对照品，置容量瓶中，加流动相超声使溶解，并以流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；

供试品溶液的配制：取固体制剂，精密称取，置容量瓶中，加流动相超声使溶解，并以流动相稀释至刻度，定容，摇匀，滤过，取滤液作为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。

7.根据权利要求3所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其中制剂在45分钟时金银花有机酸溶出度大于等于80％且小于100％；制剂在45分钟时黄芩苷溶出度大于等于80％且小于100％；制剂在45分钟时鱼腥草素钠溶出度大于等于80％且小于100％；其中制剂溶出度的测定方法为：

取固体制剂按照中国药典2005版二部附录XC第一法，以水为溶出介质，转速为100转/分，经45分钟，取溶液，滤过，得供试品溶液；

(1)金银花有机酸、黄芩苷溶出度测定：

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；梯度洗脱，流动相变化为：0-70分钟时流动相0.2％磷酸二氢钠溶液∶乙腈体积比＝94∶6-70∶30；70-75分钟流动相0.2％磷酸二氢钠溶液∶乙腈体积比＝70∶30-20∶80；75-80分钟流动相0.2％磷酸二氢钠溶液∶乙腈体积比＝20∶80；检测波长：327nm；流速为1.0ml/min；

对照品溶液的配制：精密称定绿原酸对照品、3，5-二咖啡酰奎宁酸对照品、3，4-二咖啡酰奎宁酸对照品，置容量瓶中，加无水乙醇，超声使溶解，再加水，超声处理，放冷，加水至刻度，摇匀，备用；精密称定黄芩苷对照品，置容量瓶中，加无水乙醇超声处理，精密量取绿原酸对照品、3，5-二咖啡酰奎宁酸对照品、3，4-二咖啡酰奎宁酸对照品溶液至此容量瓶中，再加水至近刻度，超声处理，放冷，加水至刻度，摇匀，即得；

供试品溶液的配制：精密量取45分钟溶出液，滤过，定容，摇匀，以微孔滤膜滤过，取滤液做为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，按外标法以峰面积计算含量，即得；

(2)鱼腥草素钠的检测分析

高效液相色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.2％磷酸二氢钠溶液-四丁基氢氧化铵体积比＝50∶50∶1.25为流动相；检测波长283nm；

对照品溶液的配制：精密称取鱼腥草素钠对照品置容量瓶中，加流动相超声使溶解，并以流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；

供试品溶液的配制：精密量取45分钟溶出液，定容，滤过，取滤液做为供试品溶液；

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。

8.根据权利要求3所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其特征为制剂的制备方法：

(1)取金银花，加水回流提取2-4次，每次15-40分钟，提取液滤过，合并滤液，浓缩，水溶液用盐酸调pH值至1-2，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分别为水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯层，浓缩至浸膏状，加等体积乙醇，混匀，真空干燥，得到金银花有机酸；

(2)黄芩苷是标准提取物，按照中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂分册第19册黄芩苷制备方法得到黄芩苷，黄芩苷含量大于等于90％且小于100％；

(3)鱼腥草素钠为药用级别，可以是通过化学合成得到的鱼腥草素钠，也可以是从鱼腥草提取的鱼腥草素为原料制备的鱼腥草素钠，含量大于等于95％且小于100％；

制剂制备：

片剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂、1/2重量崩解剂分别过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，压片，得到片剂；

胶囊剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂、1/2重量崩解剂分别过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，装入胶囊，得到胶囊剂；

颗粒剂的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取填充剂、1/2重量崩解剂分别过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，将无水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，将另外1/2崩解剂和润滑剂加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，包装得到颗粒剂；

软胶囊的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料与聚乙二醇在胶体磨中压制成软胶囊内容物，制备成软胶囊剂；

微丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成微丸剂；

滴丸的制备：取金银花有机酸、黄芩苷、鱼腥草素钠粉碎过筛；取助溶剂，粉碎过筛；取上述原料混合均匀，制备成滴丸剂。

9.根据权利要求8所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其制备方法中助溶剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和葡甲胺中的一种或几种。

10.根据权利要求8所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其制备方法中填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种。

11.根据权利要求8所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其制备方法中崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或几种。

12.根据权利要求8所述的一种复方金银花有机酸药物组合物，其制备方法中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种。

13.根据权利要求1或2所述的一种复方金银花有机酸药物组合物在制备治疗感冒、急性咽炎、急性肺炎药物方面中的应用。