CN1939417B - 北豆根与金果榄或其提取物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了北豆根或其提取物与金果榄或其提取物的药物组合物及其制备方法，在制备抗感染、抗炎、解热、镇痛药物中的应用和含有该药物组合物的制剂。制成该药物组合物所含药效组分的原料药的组成为：北豆根5000～80000份或其提取物25～1600份、金果榄1000～50000份或其提取物5～1000份，可制成任一临床上或药学上可接受的剂型，优选口服制剂和注射剂。两药协同作用，共同发挥抗感染、抗炎、解热、镇痛等作用。制备工艺简便，制剂稳定性好，疗效确切，适用于工业化大生产。
Description
1、技术领域
本发明涉及北豆根或其提取物与金果榄或其提取物的药物组合物及其制备方法，在制备抗感染、抗炎、解热、镇痛药物中的应用和含有该药物组合物的制剂，属于医药技术领域。
2、背景技术
感染性疾病(infectious diseases)是由病毒、支原体、衣原体、立克次体、细菌、真菌、寄生虫等所引起的疾病，是临床几大疾病之一，严重危害着人类的生命与健康。抗生素的出现与应用在预防和治疗感染性疾病方面发挥了巨大作用，但同时抗生素的滥用也使多种耐药性菌株大量出现，难治性感染越来越多。中药制剂与抗生素类药物相比，毒副作用较小，在人类面临细菌耐药性和抗生素不良反应不断增加的严峻形势下，抗感染中药制剂的应用大大丰富了现代感染性疾病治疗学的内容。
北豆根为防己科植物蝙蝠葛Menispermum dauricum DC.的干燥根茎，为传统的清热解毒药。蝙蝠葛为民间常用草药，主产于东北、华北及四川等地。北豆根具有清热解毒、祛风止痛的功效，用于咽喉肿痛、肠炎痢疾、风湿痹痛等症，属临床常用中草药。北豆根在临床上已广泛应用，现已有成药北豆根片、北豆根胶囊、北豆根咀嚼片上市，功效为清热解毒、消肿利咽、止咳祛痰，用于咽喉肿痛、急性咽炎、扁桃体炎及慢性支气管炎等。北豆根含多种生物碱成分，北豆根总碱是北豆根中提取出的总生物碱，主要含有蝙蝠葛碱(即北豆根碱，dauricine)、蝙蝠葛诺林碱(daurinoline)、蝙蝠葛苏林碱(daurisoline)、北豆根酚碱(dauricoline)、粉防己碱(tetrandrine)等，其中含量较多的为酚性生物碱。北豆根总碱的在北豆根咀嚼片(国家药品标准新药转正标准第44册50页)项下已有收录，其中规定含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计，应为20％～25％。药理研究表明，北豆根水煎剂对呼吸道致病菌有较强的抑制作用；北豆根水煎剂灌胃给药以及北豆根总碱腹腔注射给药均有明显的抗炎作用。
金果榄为防己科植物青牛胆Tinospora sagittata(Oliv.)Gagnep.或金果榄Tinosporacapillipes Gagnep.的干燥块根，具有清热解毒、利咽、止痛的功效，用于咽喉肿痛，痈疽疗毒，泄泻，痢疾，脘腹热痛等症，是常用中药，也是苗族、侗族、瑶族等少数民族的习用药物。化学成分研究表明，金果榄主要化学成分为苦味素内酯及生物碱两大类，均具有抗菌消炎等作用。已有研究报道，金果榄有较广的抗菌谱，对金黄色葡萄球菌高度敏感，对洛菲氏不动杆菌中度敏感，对表皮葡葡球菌和八叠球菌低度敏感等；金果榄提取物对小鼠二甲苯致耳肿胀、醋酸致小鼠腹腔毛细管通透性增加、鸡蛋清致大鼠足趾肿胀及棉球肉芽增生均有明显的抑制作用，能减少醋酸引起的小鼠扭体反应次数。
目前，利用北豆根或其提取物与金果榄或其提取物的相互作用，配伍组方，制备用于抗感染、抗炎、解热、镇痛的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，提高人民健康水平，本发明提供了北豆根或其提取物与金果榄或其提取物的药物组合物及其制备方法，在制备抗感染、抗炎、解热、镇痛药物中的应用和含有该药物组合物的制剂。
制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药为北豆根、金果榄，本发明药物组合物不仅具有显著的抗感染、抗炎作用，还具有较好的解热、镇痛作用。
经过发明人大量的筛选实验证明，按照重量组份计算，北豆根5000～80000份、金果榄1000～50000份范围内具有协同增效作用，有显著的抗感染、抗炎、解热、镇痛效果；优选为：北豆根12000～50000份、金果榄3000～20000份；进一步优选为：北豆根24000份、金果榄6000份。
上述药物组合物中的北豆根、金果榄可以用适宜的溶剂和方法单独或混合提取加工得到提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合加工制成任一临床上或药学上可接受的剂型；所得总提取物中的主要有效成分为生物总碱。
上述药物组合物中的北豆根，可按北豆根咀嚼片(国家药品标准新药转正标准第44册50页)项下收录的北豆根总碱提取方法(酸水温浸)提取制备：
取北豆根，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液，温浸两次，每次24小时，滤过，合并滤液，静置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸调节pH值至9，静置俟沉淀完全，弃去上清液，取沉淀抽滤，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，即得。通过本工艺制备的北豆根提取物得率为1％～4％，含生物总碱以蝙蝠葛碱C38H4N2O6计应不低于20％。
为了使本发明药物组合物达到更好的抗感染、抗炎、解热、镇痛效果，可以将上述提取物进一步精制：上述提取物加适量氯仿溶解后，用氢氧化钠水溶液振摇提取三次，每次1倍量，弃去提取液，氯仿层浓缩干燥，即得。精制后的北豆根提取物得率为0.5％～2％，含生物总碱以蝙蝠葛碱C38H44N2O6计应不低于50％。
上述药物组合物中的北豆根提取物还可通过甲醇回流提取法、酸水煮提法、酸水渗漉法和乙醇渗漉法等提取制备，但不应将此理解为本发明药物组合物中的北豆根提取物仅限于上述工艺提取制备。
上述药物组合物中的金果榄可以通过如下的优选工艺提取制备：
取金果榄药材，粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取两次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水调整浓缩液总量(每ml相当于原药材1g)，加入浓盐酸调pH值至1～2，搅拌，滤过，滤液过已处理好的强酸型阳离子交换树脂，用水洗至洗脱液呈中性，将树脂晾干，加入适量的浓氨试液使润湿，置索氏提取器中，加乙醇回流提取5小时，乙醇液回收乙醇，真空干燥，即得。通过本工艺制备的金果榄提取物得率为0.5％～2％，含生物总碱不低于50％，盐酸巴马汀不低于5％。
上述药物组合物中的金果榄也可通过水提醇沉法、乙醇渗漉法、甲醇提取法等提取制备，但不应将此理解为本发明药物组合物中金果榄仅限于上述工艺提取制备。
本发明药物组合物，还可以由北豆根提取物代替北豆根、金果榄代替金果榄投料制得。按照提取物相对于药材的得率计算(北豆根提取物和金果榄提取物的得率通常为0.5％～2％)，制成该药物组合物所含药效组分的原料药的组成还可以为：北豆根提取物25～1600份、金果榄提取物5～1000份；优选为：北豆根提取物60～1000份、金果榄提取物15～400份。进一步优选为：北豆根提取物120～480份、金果榄提取物30～120份。
上述药物组合物中的北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)计不低于20％，最好不低于50％；金果榄提取物含生物总碱不低于20％，最好不低于50％，含盐酸巴马汀不低于1％，最好不低于3％。
本发明药物组合物中各药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。上述组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。上述组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以克为单位。上述重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明进一步要求保护上述药物组合物在制备抗感染、抗炎、解热、镇痛药物中的应用。本发明药物组合物具有显著的抗感染、抗炎作用，同时具有较好的解热、镇痛作用。药理药效研究表明，本发明药物组合物具有协同增效作用，可显著降低体内感染金黄色葡萄球菌小鼠的死亡率，对小鼠体内感染具有显著保护作用；可显著抑制大鼠植入棉球肉芽肿的增生，对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀和对巴豆油诱发的小鼠耳朵肿胀均有显著保护作用；可显著对抗伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗所致大鼠体温升高；对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著抑制作用，可显著延长小鼠热板法痛阈值。
本发明组合物可与药学上可接受的辅料制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，可以肠胃外或口服给药等方式施用于需要这种治疗的患者，优选注射剂或口服制剂。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
综上所述，本发明药物组合物具有下列优点：
(1)首次提供了北豆根或其提取物和金果榄或其提取物用于制备抗感染、抗炎、解热、镇痛药物的组合物，并通过药理实验证实两者有协同增效的作用，优于两者单独用药。
(2)本发明药物组合物在显著抗感染、抗炎的同时，还具有较好的解热、镇痛作用。
(3)对本发明药物组合物中药物组份的用量进行了大量摸索研究，通过研究本发明药物组合物对小鼠体内感染金黄色葡萄球菌的保护作用、对大鼠植入棉球肉芽肿增生的影响，筛选出具有显著疗效的重量份范围。
(4)药理药效研究表明，本发明药物组合物具有协同增效作用，可显著降低体内感染金黄色葡萄球菌小鼠的死亡率，对小鼠体内感染具有显著保护作用；可显著抑制大鼠植入棉球肉芽肿的增生，对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀和对巴豆油诱发的小鼠耳朵肿胀均有显著保护作用；可显著对抗伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗所致大鼠体温升高；对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著抑制作用，可显著延长小鼠热板法痛阈值。具有显著的抗感染、抗炎、解热、镇痛作用，其所达到的显著效果，是本领域普通技术人员所意想不到的。
(5)本发明药物组合物的有效成分明确、含量高，制剂稳定性好，便于控制产品质量，可以保证临床用药安全。
(6)本发明药物组合物的制备工艺简便易行，且制剂质量较好，适用于工业化大生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学实验和稳定性实验。本发明的药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的药物组合物仅具有下列有益效果。
以下实验例中用BHJ代替北豆根或其提取物与金果榄或其提取物的药物组合物。实验例1～3、5～6中的北豆根或其提取物均参照实施例1中北豆根提取物A提取制备，实验例4、7中的北豆根或其提取物均参照实施例1中北豆根提取物B提取制备，以下实验例中的金果榄或其提取物均参照实施例2提取制备。
实验例1本发明药物组合物对小鼠体内感染的保护作用
受试动物健康小鼠，360只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为36组，每组10只。
供试品北豆根注射液：自制，5ml，相当于原药材24g；
金果榄注射液：自制，5ml，相当于原药材6g；
(北豆根+金果榄)注射液：自制，原药材配比见表1-1；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
供试菌液用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌混悬液，含菌量为1010个/ml。
给药剂量见表1-1(均为相当于原药材的量)。
实验方法每只小鼠腹腔注射菌液1.0ml感染，感染后1h、6h分别按表1-1腹腔注射北豆根注射液、金果榄注射液、(北豆根+金果榄)注射液或氯化钠注射液，感染后24h观察动物生存数，并计算各给药组对小鼠体内感染的保护率【死亡保护率＝(对照组死亡数-给药组死亡数)/对照组死亡数】，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA×EB)求出各组q值。
表1-1本发明药物组合物对小鼠体内感染的保护作用(n＝10)
实验结果及结论实验结果见表1-1。北豆根5000～80000份与金果榄1000～50000份制成的注射液可显著降低体内感染金黄色葡萄球菌体内小鼠的死亡率，对小鼠体内感染具有显著保护作用，并且均优于相对应的北豆根注射液或金果榄注射液单独用药的效果。金氏概率相加法表明，北豆根与金果榄按表1-1所示份数配伍，药效增强，呈现协同作用。根据计算所得的q值，其中北豆根12000～50000份与金果榄3000～20000份的协同效果更好，具有更好的抗感染作用。
实验例2 本发明药物组合物对大鼠植入棉球肉芽肿增生的影响
受试动物雄性健康大鼠，280只，体重200～220g，随机分为28组，每组10只。
供试品北豆根颗粒：自制，相当于原药材24g；
金果榄颗粒：自制，相当于原药材6g；
(北豆根+金果榄)颗粒：自制，原药材配比见表1-2；
生理盐水：自制。
给药剂量各组给药剂量见表1-2。
实验方法大鼠乙醚麻醉后皮肤消毒，腹部切口，将两个灭菌棉球(每个棉球重20mg，高压灭菌，各加入浓度为10mg/ml氨苄青霉素0.1ml，50℃烘箱烤干)分别植入大鼠两侧腋窝部皮下，缝合皮肤。将手术后动物随机分为28组，各组动物于手术当天开始按表1-2所示灌胃给药，空白对照组给予生理盐水，每天给药1次，连续7天。第8天颈椎脱臼处死动物，取出棉球，在60℃烤箱放置12h后称重，减去原棉球重量即为肉芽肿净重，以(2个棉球平均重量/大鼠体重)计算肉芽肿干重/100g体重，以(模型组-实验组)/赋形剂组×100％计算肉芽肿抑制率，比较各组肉芽肿干重/100g体重和抑制率。
表1-2本发明药物组合物对大鼠植入棉球肉芽肿增生的影响(
n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比较；ap＜0.05与北豆根组相比较；bp＜0.05与金果榄组相比较。
实验结果及结论实验结果见表1-2。空白对照组的肉芽肿干重为37.31±9.12mg/100g。与空白对照组相比较，北豆根5000～80000份与金果榄1000～50000份范围内均可显著或极显著抑制大鼠植入棉球肉芽肿的增生(p＜0.05，p＜0.01)，北豆根和金果榄均可显著抑制大鼠植入棉球肉芽肿的增生(p＜0.05)。与北豆根或金果榄组相比较，本发明药物组合物的肉芽肿抑制率显著提高(p＜0.05)，尤其是北豆根12000～50000份与金果榄3000～20000份的效果更好。上述结果表明，北豆根5000～80000份与金果榄1000～50000份具有协同抑制慢性炎症的作用。
实验例3 本发明药物组合物对巴豆油诱发小鼠耳朵肿胀的影响
受试动物健康小鼠，60只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。
供试品注射用北豆根提取物A：自制，257mg(相当于原药材24g)；
注射用金果榄提取物：自制，58mg(相当于原药材6g)；
注射用BHJ：自制，315mg，含北豆根提取物A257mg(相当于原药材24g)、
金果榄提取物58mg(相当于原药材6g)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量见表1-3，空白对照组给予氯化钠注射液。
实验方法小鼠分别按表1-3腹腔注射给药注射用北豆根提取物A、注射用金果榄提取物、注射用BHJ或氯化钠注射液，每天1次，连续2天。末次给药后1h，每只小鼠用巴豆油合剂0.1ml滴右耳致炎，4h后用打孔器取左右耳分别称重，计算左右耳重量的差值。
表1-3本发明药物组合物对巴豆油诱发小鼠耳朵肿胀的影响(
n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比较。
实验结果及结论实验结果见表1-3。与空白对照组相比较，注射用BHJ中、高剂量组对巴豆油诱发的小鼠耳朵肿胀均有极显著保护作用(p＜0.01)，注射用BHJ低剂量组、注射用北豆根提取物A、注射用金果榄提取物对巴豆油诱发的小鼠耳朵肿胀均有显著保护作用(p＜0.05)。注射用BHJ各剂量组的效果均优于注射用北豆根提取物A或注射用金果榄提取物单独给药的效果，提示，北豆根提取物与金果榄提取物合并用药具有协同抑制急性炎症的作用。
实验例4本发明药物组合物对蛋清致大鼠足趾肿胀的影响
受试动物健康大鼠，60只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。供试品北豆根提取物B注射液：自制，5ml∶251mg(相当于原药材12g)；
金果榄提取物注射液：自制，2ml∶29mg(相当于原药材3g)；；
BHJ注射液：自制，5ml∶280mg，含北豆根提取物B 251mg(相当于原药材12g)、
金果榄提取物29mg(相当于原药材3g)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量见表1-4，空白对照组给予氯化钠注射液。
实验方法大鼠分别按表1-4腹腔注射给药北豆根提取物B注射液、金果榄提取物注射液、BHJ注射液或氯化钠注射液。给药后1h，每只大鼠分别在右后足跖皮下注射新鲜蛋清0.1ml致炎，注射蛋清前、注射后0.5h、1h、2h、4h用容积法各测足趾肿胀体积1次，计算注射前后足趾肿胀的差值。
表1-4本发明药物组合物对蛋清致大鼠足趾肿胀的影响(n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比较。
实验结果及结论实验结果见表1-4。与空白对照组相比较，BHJ注射液中、高剂量组对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀均有极显著保护作用(p＜0.01)，BHJ注射液低剂量组、北豆根提取物B注射液、金果榄提取物注射液对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀均有显著保护作用(p＜0.05)。本发明药物组合物各剂量组的效果均优于北豆根提取物或金果榄提取物单独给药的效果，提示，北豆根提取物与金果榄提取物合并用药具有协同抑制急性炎症肿胀的作用。
实验例5本发明药物组合物对伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗致大鼠发热的作用
受试动物体温合格的健康大鼠，80只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为8组，每组10只。
供试品北豆根胶囊：自制，相当于原药材24g；
金果榄胶囊：自制，相当于原药材6g；
(北豆根+金果榄)胶囊：自制，原药材配比见表1-5；
生理盐水：自制。
给药剂量各组给药剂量见表1-5。
实验方法各组大鼠分别按表1-5灌胃给药，空白对照组给予生理盐水。给药后30min，立即尾静脉注射伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗2ml/kg，然后测大鼠1h、2h、3h、4h体温变化。
表1-5本发明药物组合物对致热大鼠的解热作用(n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比较。
实验结果及结论实验结果见表1-5。与空白对照组相比较，北豆根12000～50000份与金果榄3000～20000份范围内均可极显著对抗伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗所致大鼠体温升高(p＜0.01)，北豆根和金果榄均可显著对抗伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗所致大鼠体温升高(p＜0.05)。北豆根与金果榄各份数比的药物组合物对抗伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗所致大鼠体温升高的作用均优于单独给药北豆根或金果榄的效果。上述结果表明，北豆根与金果榄合并用药具有协同增效作用，有显著的解热作用。
实验例6本发明药物组合物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
受试动物健康小鼠，60只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。
供试品注射用北豆根提取物A：自制，257mg(相当于原药材24g)；
注射用金果榄提取物：自制，58mg(相当于原药材6g)；
注射用BHJ：自制，315mg，含北豆根提取物A257mg(相当于原药材24g)、
金果榄提取物58mg(相当于原药材6g)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量见表1-6，空白对照组给予氯化钠注射液。
实验方法小鼠分别按表1-6腹腔注射给药注射用北豆根提取物A、注射用金果榄提取物、注射用BHJ或氯化钠注射液。给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，观察记录注射致痛剂15min内每组小鼠出现扭体反应的次数。
实验结果及结论实验结果见表1-6。与空白对照组相比较，注射用BHJ中、高剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应有极显著抑制作用(p＜0.01)；注射用BHJ低剂量组、注射用北豆根提取物A、注射用金果榄提取物对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著抑制作用(p＜0.05)。注射用BHJ低、中、高剂量组的效果均优于注射用北豆根提取物A组和注射用金果榄提取物组，提示，北豆根提取物与金果榄提取物合并用药具有协同镇痛作用。
表1-6本发明药物组合物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(
n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比较。
实验例7本发明药物组合物对小鼠热板法痛阈的影响
受试动物筛选痛阈合格雌性小鼠，80只，20～25g，随机分为8组，每组10只。
供试品北豆根片：自制，相当于原药材12g；
金果榄片：自制，相当于原药材3g；
(北豆根+金果榄)片：自制，配比见表1-7；
生理盐水：自制。
实验方法各组小鼠分别按表1-7灌胃给药，空白对照组给予生理盐水。分别于给药后15、30、60min，将小鼠放在预热至50℃的金属板上，记录小鼠投入热板至出现舔后足的反应时间，测定小鼠的痛阈值。
表1-7本发明药物组合物对小鼠热板法痛阈的影响
*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比较。
实验结果及结论实验结果见表1-7。与空白对照组相比较，给药15min后，本发明药物组合物组小鼠的痛阈值显著延长(p＜0.05)，北豆根和金果榄组的小鼠痛阈值延长，但无显著性差异；给药30min后，本发明药物组合物组小鼠的痛阈值极显著延长(p＜0.01)，北豆根和金果榄组的小鼠痛阈值显著延长(p＜0.05)；给药60min后，本发明药物组合物组小鼠的痛阈值极显著延长(p＜0.01)，北豆根和金果榄组的小鼠痛阈值显著延长(p＜0.05)。给药后15、30、60min，北豆根12000～50000份与金果榄30000～20000份范围内各配比的效果均优于北豆根或金果榄单独给药的效果。上述结果表明，北豆根与金果榄合并用药具有协同镇痛作用。
实验例8 BHJ注射液、注射用BHJ稳定性实验
供试品BHJ注射液：自制，5ml∶315mg，含北豆根提取物A257mg(相当于原药材24g)、
金果榄提取物58mg(相当于原药材6g)
注射用BHJ：自制，315mg，含北豆根提取物A 257mg(相当于原药材24g)、
金果榄提取物58mg(相当于原药材6g)
考察项目性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量。
长期实验置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；12个月末增加无菌和热原检查。
实验结果温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化；长期实验12个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论上述考察结果表明，BHJ注射液、注射用BHJ的各项指标均比较稳定，适应于工业大生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例3～12中所用的北豆根提取物为按照实施例1的工艺制备所得，所用的金果榄提取物为按照实施例2的工艺制备所得。
实施例1 北豆根提取物的制备以及鉴别和含量测定
北豆根提取物A的制备
取北豆根10kg，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液(pH1～2)，温浸(55～60℃)两次，每次24小时，滤过，合并滤液，静置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸调节pH值至9，静置俟沉淀完全，弃去上清液，取沉淀抽滤，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，加适量氯仿溶解后，用氢氧化钠水溶液振摇提取三次，每次1倍量，弃去提取液，氯仿层浓缩干燥，即得。
分别制备六批北豆根提取物，得率见表2-1。
北豆根提取物B的制备
取北豆根5kg，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液(pH1～2)，温浸(55～60℃)两次，每次24小时，滤过，合并滤液，静置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸调节pH值至9，静置俟沉淀完全，弃去上清液，取沉淀抽滤，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，即得。
分别制备三批北豆根提取物，得率见表2-2。
北豆根提取物的鉴别
取北豆根提取物0.1g，研细，加醋酸乙酯10ml，振摇30分钟，静置，取上清液作为供试品溶液。另取北豆根对照药材1g，加水40ml，稀硫酸0.2ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用浓氨试液调pH值至9，用醋酸乙酯30ml振摇提取，提取液浓缩至约5ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法实验，吸取供试品溶液1μl，对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨试液(25∶1.5∶1)放置后的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相对应的位置上，显相同颜色的斑点。
对上述北豆根提取物进行鉴别，结果均符合要求。
北豆根提取物的含量测定
取北豆根提取物，研细，精密称取适量(约相当于总生物碱80mg)，置具塞锥形瓶中，加醋酸乙酯25ml，振摇30分钟，滤过，用醋酸乙酯10ml分3次洗涤容器及滤渣，洗液与滤液合并，置水浴上蒸干，加无水乙醇10ml使溶解，精密加硫酸滴定液(0.01mol/L)25ml与甲基红指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)滴定，同时做试剂空白，即得。每1ml的硫酸滴定液(0.01mol/L)相当于6.248mg蝙蝠葛碱(C38H44N2O6)。
对上述豆根提取物进行含量测定，结果见表2-1、2-2。
表2-1北豆根提取物A的含量测定结果和得率
表2-2北豆根提取物B的含量测定结果和得率
实施例2金果榄提取物的制备以及鉴别和含量测定
金果榄提取物的制备
取金果榄10kg，粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，加水调整浓缩液总量为1000ml，加入浓盐酸调pH值至1～2，搅拌，滤过，滤液通过已处理好的强酸型阳离子交换树脂，用水洗至洗脱液呈中性，将树脂晾干，加入适量的浓氨试液使润湿，置索氏提取器中，加乙醇回流提取5小时，乙醇液回收乙醇，真空干燥，即得。
分别制备六批金果榄提取物，得率见表2-3。
金果榄提取物的鉴别
取盐酸巴马汀、盐酸药根碱对照品，分别加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。取金果榄提取物0.1g，精密称定，加甲醇20ml，超声提取30分钟，过滤，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。薄层色谱法进行鉴别，吸取上述对照品溶液及供试品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨试液(12∶6∶3∶3∶1)为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
对上述六批金果榄提取物进行鉴别，结果均符合要求。
金果榄提取物的含量测定
盐酸巴马汀含量测定——高效液相色谱法测定
色谱条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈(1∶1)为流动相；检测波长为345nm。理论板数按盐酸巴马汀峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取盐酸巴马汀对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备取金果榄提取物0.1g，精密称定，加甲醇20ml，超声提取30分钟，精密量取上清液5ml离心(8000r·min-1)，上清液微孔滤膜滤过，取续滤液即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
生物总碱含量测定
取金果榄提取物0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加甲醇20ml，超声处理30分钟，用甲醇10ml洗涤容器和残渣，合并洗液和滤液，置水浴上蒸干，加乙醇10ml使溶解，精密加硫酸滴定液(0.01mol/L)30ml与甲基红指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)滴定，同时做试剂空白，即得。
对上述六批金果榄提取物进行含量测定，结果见表2-3。
表2-3金果榄提取物的含量测定结果和得率
实施例3本发明药物组合物注射液的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 10g(相当于原药材1kg)
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方2
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 29g(相当于原药材3kg)
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方3
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方4
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
聚山梨酯80 80g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方5
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 97g(相当于原药材10kg)
聚山梨酯80 80g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方6
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 242g(相当于原药材25kg)
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方6
北豆根提取物B 251g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 29g(相当于原药材3kg)
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，加入处方量的北豆根提取物和金果榄提取物，加热搅拌溶解完全；
(3)补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)将溶液熔封于玻璃安瓿中；
(9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；
(10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；
(11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4本发明药物组合物粉针的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 19g(相当于原药材2kg)
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方2
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方3
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
聚山梨酯80 80g
甘露醇 200g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方4
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 116g(相当于原药材12kg)
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方5
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 194g(相当于原药材20kg)
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方6
北豆根提取物A 64g(相当于原药材6kg)
金果榄提取物 243g(相当于原药材25kg)
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，将北豆根提取物和金果榄提取物加入加热搅拌溶解完全；再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.22μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞；将样品放入冻干机中冷冻干燥；-45℃预冻5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时；
(9)冻干结束，压塞，轧盖；
(10)成品全检，包装入库。
实施例5本发明药物组合物氯化钠注射液的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
北豆根提取物A 268g(相当于原药材25kg)
金果榄提取物 5g(相当于原药材0.5kg)
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3
北豆根提取物A 268g(相当于原药材25kg)
金果榄提取物 15g(相当于原药材1.5kg)
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4
北豆根提取物A 268g(相当于原药材25kg)
金果榄提取物 29g(相当于原药材3kg)
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方5
北豆根提取物A 252g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 97g(相当于原药材10kg)
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方6
北豆根提取物A 107g(相当于原药材10kg)
金果榄提取物 97g(相当于原药材10kg)
聚山梨酯80 80g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
(1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将北豆根提取物和金果榄提取物加入加热搅拌溶解完全；将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并上述溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6本发明药物组合物葡萄糖注射液的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
北豆根提取物A 214g(相当于原药材20kg)
金果榄提取物 39g(相当于原药材4kg)
聚山梨酯80 80g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3
北豆根提取物A 214g(相当于原药材20kg)
金果榄提取物 116g(相当于原药材12kg)
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4
北豆根提取物A 107g(相当于原药材10kg)
金果榄提取物 116g(相当于原药材12kg)
聚山梨酯80 80g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方5
北豆根提取物A 54g(相当于原药材5kg)
金果榄提取物 194g(相当于原药材20kg)
聚山梨酯80 80g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方6
北豆根提取物A 27g(相当于原药材2.5kg)
金果榄提取物 243g(相当于原药材25kg)
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将北豆根提取物和金果榄提取物加入加热搅拌溶解完全；将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并上述溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7本发明药物组合物片剂的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方2
北豆根提取物B 261g(相当于原药材12.5kg)
金果榄提取物 7g(相当于原药材0.75kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方3
北豆根提取物B 251g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 15g(相当于原药材1.5kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方4
北豆根提取物B 251g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 29g(相当于原药材3kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方5
北豆根提取物B 251g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方6
北豆根提取物B 125g(相当于原药材6kg)
金果榄提取物 97g(相当于原药材10kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
(1)将北豆根提取物和金果榄提取物粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将北豆根提取物、金果榄提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；
(6)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；
(7)取样，半成品化验；
(8)按照化验确定的片重压片；
(9)成品全检，包装入库。
实施例8本发明药物组合物胶囊剂的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物A 270g(相当于原药材25kg)
金果榄提取物 15g(相当于原药材1.5kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000片
处方2
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 30g(相当于原药材3kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000片
处方3
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制备 1000粒
处方4
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000片
处方5
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 116g(相当于原药材12kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000片
处方6
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 194g(相当于原药材20kg)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
(1)将北豆根提取物和金果榄提取物粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将北豆根提取物、金果榄提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；
(6)颗粒在60℃的条件下烘干；
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；
(8)取样，半成品化验；
(9)按照化验确定的装量装入胶囊；
(10)成品全检，包装入库。
实施例9本发明药物组合物颗粒剂的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 10g(相当于原药材1kg)
糖粉 1800g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 29g(相当于原药材3kg)
糖粉 1800g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方3
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
糖粉 1700g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方4
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 116g(相当于原药材12kg)
糖粉 1700g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方5
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 97g(相当于原药材10kg)
糖粉 1800g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方6
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 242g(相当于原药材25kg)
糖粉 1700g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方7
北豆根提取物A 107g(相当于原药材10kg)
金果榄提取物 116g(相当于原药材12kg)
糖粉 1800g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方8
北豆根提取物A 128g(相当于原药材12kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
糖粉 1900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方9
北豆根提取物A 268g(相当于原药材25kg)
金果榄提取物 29g(相当于原药材3kg)
糖粉 1800g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方10
北豆根提取物A 214g(相当于原药材20kg)
金果榄提取物 15g(相当于原药材1.5kg)
糖粉 1700g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
2、具体步骤：
(1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将北豆根提取物和金果榄提取物粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将北豆根提取物、金果榄提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(4)过20目筛制颗粒；
(5)颗粒在60℃的条件下烘干；干颗粒过18目筛整粒；
(6)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；
(7)包装；成品全检，包装入库。
实施例10本发明药物组合物口服液的制备
1、处方：
处方1
北豆根提取物A 214g(相当于原药材20kg)
金果榄提取物 5g(相当于原药材0.5kg)
聚山梨酯80 80g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方2
北豆根提取物A 214g(相当于原药材20kg)
金果榄提取物 10g(相当于原药材1kg)
聚山梨酯80 80g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方3
北豆根提取物A 214g(相当于原药材20kg)
金果榄提取物 15g(相当于原药材1.5kg)
聚山梨酯80 80g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方4
北豆根提取物A 214g(相当于原药材20kg)
金果榄提取物 49g(相当于原药材5kg)
聚山梨酯80 100g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方5
北豆根提取物A 214g(相当于原药材20kg)
金果榄提取物 121g(相当于原药材12.5kg)
聚山梨酯80 100g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方6
北豆根提取物A 257g(相当于原药材24kg)
金果榄提取物 58g(相当于原药材6kg)
聚山梨酯80 100g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将北豆根提取物和金果榄提取物加入加热搅拌溶解完全；
(2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；
(3)合并上述溶液，补加水至全量；
(4)过0.8μm的微孔滤膜过滤；
(5)半成品化验；
(6)灌装；成品全检，包装入库。
Claims (7)
1.一种用于抗感染、抗炎、解热、镇痛的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物所含药效组分的原料药的组成为：北豆根5000～80000份、金果榄1000～50000份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物所含药效组分的原料药的组成为：北豆根12000～50000份、金果榄3000～20000份。
3.如权利要求1、2所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的北豆根、金果榄用适宜的溶剂和方法单独或混合提取加工得到提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合加工制成任一临床上或药学上可接受的剂型；所得总提取物中的主要有效成分为生物总碱。
4.一种用于抗感染、抗炎、解热、镇痛的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物所含药效组分的组成为：北豆根提取物60～1000份、金果榄提取物15～400份。其中的北豆根提取物的制备方法如下：取北豆根，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液，温浸两次，每次24小时，滤过，合并滤液，静置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸调节pH值至9，静置俟沉淀完全，弃去上清液，取沉淀抽滤，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，即得，通过本工艺制备的北豆根提取物得率为1％～4％，含生物总碱以蝙蝠葛碱C38H44N2O6计应不低于20％；其中的金果榄提取物的制备方法如下：取金果榄药材，粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取两次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水调整浓缩液总量，每ml相当于原药材1g，加入浓盐酸调pH值至1～2，搅拌，滤过，滤液过已处理好的强酸型阳离子交换树脂，用水洗至洗脱液呈中性，将树脂晾干，加入适量的浓氨试液使润湿，置索氏提取器中，加乙醇回流提取5小时，乙醇液回收乙醇，真空干燥，即得，通过本工艺制备的金果榄提取物得率为0.5％～2％，含生物总碱不低于50％，盐酸巴马汀不低于5％。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的北豆根提取物含生物总碱以蝙蝠葛碱C38H44N2O6计不低于50％。
6.如权利要求1、2或4任一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，制成临床上或药学上可接受的剂型为口服制剂或注射剂。
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