CN1927250B - 一种药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和用途，包括新鱼腥草素或其药学上可接受的盐和金银花提取物，其重量配比范围为1∶0.1～60。本发明药物组合物以新鱼腥草素或其药学上可接受的盐和金银花提取物直接投料，可与药学上可接受的辅料制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选注射剂和口服制剂。本发明药物组合物具有抗菌、抗病毒、抗炎等作用，可用于制备抗感染、抗病毒、抗炎药物。

Description

一种药物组合物及其制备方法和用途

1、技术领域

本发明涉及一种包括新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、金银花提取物的药物组合物，及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

新鱼腥草素钠(Sodium New Houttuyfonat)化学名称为十二酰乙醛亚硫酸氢钠，是三白草科植物蕺菜全草挥发油中一种醛类成分——十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物。新鱼腥草素钠具有抗菌、抗炎镇痛等作用；对肺炎双球菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用，可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力；用于附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科各类炎症，并可用于上呼吸道感染，慢性支气管肺炎、病毒性肺炎等呼吸系统感染。同时，新鱼腥草素钠的安全性较好，无明显的毒副作用，是鱼腥草素钠的替代产品。新鱼腥草素钠的结构式如下所示：

金银花(Flos Lonicerae)为忍冬科忍冬属植物忍冬(Lonicera japonica Thunb.)及同属多种植物的干燥花蕾或带初开的花，味甘、性寒，为临床常用中药，具有清热解毒、凉散风热、消肿收敛等功效；现代药理作用研究表明，金银花具有抑菌、抗病毒、抗炎、解热等作用。金银花化学成分复杂，已鉴别出的就有60多种。其中最主要的有效成分为木犀草苷，为黄酮类化合物。挥发油亦是其重要的药理成分，近年来国内外学者通过气质联用已分离出数十种挥发油。绿原酸类有机化合物和三萜皂类亦为其有效成分。金银花提取物为金银花经提取干燥所得，具有与金银花相同的功效。

鱼金注射液由鱼腥草和金银花两味组成，两药相须为用，共同发挥清热解毒、抗炎消肿的作用，用于热毒内盛而致的上呼吸道感染、支气管肺炎、病毒性肺炎、化脓性疾病、妇科炎症与手术后发热。该注射剂疗效确切，抗菌范围广，抗病毒能力强，在临床中应用广泛。但是鱼腥草挥发油中含有癸酰乙醛而具有强烈鱼腥气味，使其临床应用受到限制。现行的鱼金注射液标准采用二次加水蒸馏提取法，提取工艺粗糙，没有进一步纯化，含有较多杂质，易引起不良反应；并且有效成分不稳定，制备过程中其有效成分鱼腥草素易随水蒸气挥发，或因贮备时间长及外界环境等因素影响而挥发，导致其含量不确定。原药材因产地、采摘季节不同，质量差异较大，造成制剂有效成分含量、澄明度、有关物质等都不够稳定。

3、发明内容

为了满足临床需要，解决上述问题，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法和用途。

本发明药物组合物包括新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、金银花提取物，其中新鱼腥草素药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐，优选为钠盐。

经过发明人大量的筛选试验，证明新鱼腥草素钠与金银花提取物的优选重量配比为1∶0.1～60，进一步优选配比为1∶1～15，例如可以是1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15，更进一步优选为1∶2～10。

上述药物组合物中，金银花提取物中绿原酸含量不低于3％，木犀草苷含量不低于0.2％，总绿原酸含量不低于15％；优选为绿原酸含量不低于6％，木犀草苷含量不低于0.4％，总绿原酸含量不低于30％。金银花提取物中的总绿原酸是指咖啡酰基与奎宁酸形成的一系列化合物，主要包括绿原酸、异绿原酸、新绿原酸等。

本发明药物组合物，药物组分的重量配比是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分在上述重量配比范围内都具有较好疗效。上述重量配比对于特殊病人，可以相应调整组成的比例。

本发明还提供了上述药物组合物在制备抗菌、抗病毒、抗炎药物中的应用。药理实验表明，本发明药物组合物在抗菌、抗病毒、抗炎方面具有良好的疗效，优于金银花提取物、新鱼腥草素钠单独给药的效果。

本发明组合物可与药学上可接受的辅料制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选注射剂或口服制剂；可以肠胃外或口服给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括于淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明药物组合物中，金银花提取物的优选制备工艺如下：

优选工艺一：取金银花，加入15～25倍量乙醇，加热回流提取二次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至适量，抽滤，得滤液，加入20％Ca(OH)₂调pH值至10～11，放置5～15min，离心，所得沉淀用乙醇混悬，加50％H₂SO₄调pH值至2～3，搅匀，抽滤，得滤液，加20％NaOH调pH值至5～6，减压回收乙醇至无醇味，加入硫酸铵，使其完全溶解后，加入丁酮-丙酮混合液萃取3次，分取有机层，回收溶剂，蒸干，即可。通过上述工艺制备的金银花提取物，绿原酸含量不低于10％，木犀草苷含量不低于0.4％，总绿原酸含量不低于为30％。

优选工艺二：取金银花，加水温浸30分钟，煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(70～80℃)，放冷至40℃，缓缓加入乙醇使含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加入3～5倍量水，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，浓缩至相对密度为1.15～1.20(70～80℃)，放冷至40℃，加入乙醇使含醇量达85％，静置12小时以上，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，喷雾干燥，即可。通过上述工艺制备的金银花提取物，绿原酸含量不低于7％，木犀草苷含量不低于0.3％，总绿原酸含量不低于为50％。

上述药物组合物中，金银花提取物还可以通过下列工艺制备，但不应将此理解为上述药物组合物中金银花提取物仅限于下列制备工艺。

工艺一：取金银花，加水煎煮二次，每次1小时，第一次加12倍量水，第二次加10倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.30的稠膏，60℃真空干燥成干膏，粉碎，过筛，分装，即得。通过本工艺制备的金银花提取物，绿原酸含量为5.8％，木犀草苷含量为0.31％，总绿原酸含量为44％。

工艺二：取金银花，加85％乙醇回流提取三次，第一、二次各1小时，第三次0.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30的稠膏，60℃真空干燥成干膏，粉碎，过筛，分装，即得。通过本工艺制备的金银花提取物，绿原酸含量为6.3％，木犀草苷含量为0.18％，总绿原酸含量为28％。

工艺三：取金银花，加50％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，各加入8倍量溶剂，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩相对密度为1.30的稠膏，60℃真空干燥成干膏，粉碎，过筛，分装，即得。通过本工艺制备的金银花提取物，绿原酸含量为7.0％，木犀草苷含量为0.21％，总绿原酸含量为36％。

工艺四：取金银花，加水浸渍30分钟，煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃)，放冷至40℃，缓缓加入乙醇使含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时，滤过，取上清液，回收乙醇至无醇味，加入10倍量水，充分搅拌，静置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为.20～1.25(75℃)稠膏，即得。通过本工艺制备的金银花提取物，绿原酸含量为3.3％，木犀草苷含量为0.31％，总绿原酸含量为17％。

工艺五：取金银花，加水煎煮二次，每次1小时，第一次加12倍量水，第二次加10倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩液；加入乙醇，使含醇量达到60％，冷藏24小时；滤过，滤液回收乙醇至无醇味，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的金银花提取物，绿原酸含量为2.8％，木犀草苷含量为0.33％，总绿原酸含量为15％。

综上所述本发明药物组合物，具有下列优点：

(1)提供了一种新的可用于制备抗菌、抗病毒、抗炎药物的药物组合物，满足临床需要。

(2)对本发明药物组合物中药物组份的用量进行了大量摸索研究，通过新鱼腥草素钠与金银花提取物不同配比对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制作用，以及对小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用的研究，筛选出具有显著疗效的重量配比范围。

(3)药理药效研究表明，本发明药物组合物在体外可显著抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，可以显著降低小鼠体内金黄色葡萄球菌、大肠杆菌或肺炎链球菌感染所致的死亡；显著抑制小鼠流感病毒性肺炎，降低肺指数；显著抑制蛋清所致的大鼠足趾肿胀，显著抑制巴豆油诱发的小鼠耳朵肿胀。在抗菌、抗病毒、抗炎方面均有显著效果，是本领域普通技术人员所意想不到的。

(4)本发明药物组合物中，新鱼腥草素结构明确、疗效确切，金银花提取物中有效成分含量确切，以新鱼腥草素或其药学上可接受的盐和金银花提取物直接投料，制备工艺简便，避免了由于原药材质量差异造成的制剂质量差异较大的缺点，制剂质量有很大的提高，杂质含量大大减少，安全性更高。

(5)对本发明药物组合物的原料或制剂，进行了鉴别、含量测定、稳定性研究等，有效成分明确、含量高，制剂稳定性好，便于控制产品质量，可以保证临床用药安全。

(6)提供了优选的金银花提取物制备工艺，简便易行，且质量较好，适应于工业化大生产。

以下通过实验例来进一步阐述本发明的药物组合物的有益效果，这些实验例包括本发明的新药物组合物的药效学实验、毒性实验、稳定性实验。本发明的药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的药物组合物仅具有下列有益效果。

以下实验例中用新鱼金代替新鱼腥草素或其药学上可接受的盐与金银花提取物的组合物。实验例1、2中所用的金银花提取物为实施例1制备所得，实验例3、4、5中所用的金银花提取物为实施例2制备所得。

实验例1新鱼腥草素钠与金银花提取物配比筛选实验

供试菌  金黄色葡萄球菌、大肠杆菌

供试品  新鱼腥草素钠：市购

        金银花提取物：自制，含绿原酸8.5％，木犀草苷0.51％，总绿原酸61％

        新鱼腥草素钠注射液：上海新先锋药业有限公司，5ml∶10mg

        氯化钠注射液：山东长富洁晶药业有限公司，100ml∶0.9g

供试液的制备  新鱼腥草素钠与金银花提取物按27mg∶3mg(1∶0.1)、25mg∶5mg(1∶0.2)、20mg∶10mg(1∶0.5)、15mg∶15mg(1∶1)、10mg∶20mg(1∶2)、5mg∶25mg(1∶5)、4mg∶26mg(1∶6.5)、3mg∶27mg(1∶9)、2mg∶28mg(1∶14)、1mg∶29mg(1∶29)、0.5mg∶29.5mg(1∶59)，分别用25ml氯化钠注射液配成溶液，备用；新鱼腥草素钠注射液15ml，加入10ml氯化钠注射液配成溶液，备用。

菌悬液的制备将上述供试菌种用适宜的斜面活化后，以无菌水制成含菌数约为10⁸个/ml菌悬液。

纸片法抑菌实验供试菌用营养琼脂培养基培养。取直径6mm的滤纸片，放入1％的系列供试液中浸泡5小时，取出，置于真空干燥箱中灭菌干燥。在超净工作台内，将供试菌悬液取0.5ml注入无菌培养皿内，再倒入琼脂培养基，混匀后冷却成含菌平板。然后用无菌镊子夹取含供试液的滤纸片贴在含菌平板上，每皿3片，每菌重复3次。供试菌置培养箱中37℃培养24小时，测量抑菌圈直径大小，比较抑菌效果。抑菌圈越大，抑菌效果越好。

表1 新鱼腥草素钠与金银花提取物不同配比的抑菌圈直径(平均值，mm)

实验结果及结论  新鱼腥草素钠与金银花提取物不同配比的抑菌实验结果见表1。结果表明，新鱼腥草素钠与金银花提取物分别按1∶0.1、1∶0.2、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶5、1∶6.5、1∶14、1∶29、1∶59重量配比配成不同比例的溶液，均产生了显著的抑菌效果，并且均优于新鱼腥草素钠注射液，其中以1∶1～1∶14的配比范围的抑菌效果较好，1∶2～1∶9的范围更好。

实验例2  本发明药物组合物的小鼠体内抑菌作用

供试品新鱼金注射液：自制，5ml∶30mg，含新鱼腥草素钠5mg、金银花提取物25mg

(见实施例3)

金银花提取物：自制，含绿原酸8.1％、木犀草苷0.48％、总绿原酸57％

新鱼腥草素钠注射液：上海新先锋药业有限公司，5ml∶10mg

鱼金注射液：西安黄河制药有限公司，2ml

氯化钠注射液：山东长富洁晶药业有限公司，100ml∶0.9g

受试动物健康小鼠150只，体重23～29g，雌雄兼用，随机分为新鱼金注射液组、金银花提取物组、新鱼腥草素钠注射液组、鱼金注射液组、氯化钠注射液组，共15组，每组10只。

供试菌液用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎双球菌混悬液，含菌量均为10¹⁰个/ml。

金银花提取物供试液的配制  金银花提取物用蒸馏水配制成1ml∶5mg的浓度。

实验方法  每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小时分别腹腔注射新鱼金注射液1.0ml、金银花提取物供试液1.0ml、新鱼腥草素钠注射液0.5ml、鱼金注射液2ml，氯化钠注射液1.0ml感染后观察24小时动物生存数，判断药品保护作用。

表2  鱼金注射液与新鱼金注射液对感染小鼠的保护作用

^*：小鼠处于濒死状态而被处死。

实验结果及结论  实验结果见表2。金黄色葡萄球菌感染小鼠各治疗组中，新鱼金注射液组对感染小鼠的保护作用明显强于新鱼腥草素钠注射液、金银花提取物和鱼金注射液组。大肠杆菌感染小鼠各治疗组的结果，与金黄色葡萄球菌实验组相似。肺炎双球菌感染小鼠各治疗组中，新鱼金注射液组的疗效明显高于其它三组的，尤其是与金银花提取物组相比较，疗效差异显著。提示，新鱼腥草素钠与金银花提取物具有协同增效作用，对细菌感染有良好的治疗效果。

实验例3  本发明药物组合物对小鼠流感病毒性肺炎的作用

受试动物  健康小鼠，150只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为15组，每组10只。

供试品    新鱼腥草素钠：市购

金银花提取物：自制，含绿原酸11.7％、木犀草苷0.4％、总绿原酸31％

各配比的新鱼金注射液：自制，方法参见实施例3，新鱼腥草素钠与金银花提

取物的配比分别为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶8、1∶10、1∶12、1∶14、1∶15

新鱼腥草素钠注射液：上海新先锋药业有限公司，5ml∶10mg

氯化钠注射液：山东长富洁晶药业有限公司，100ml∶0.9g

给药剂量  见表3。

实验方法  除正常组外，小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD₅₀流感病毒液(FM₁)滴鼻感染。从感染前一天开始分别按表3腹腔注射给药新鱼金注射液、新鱼腥草素钠注射液，金银花提取物供试液，模型组和正常对照组给药氯化钠注射液，每日2次，连续5天。第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，逐个计算肺指数值【肺指数＝肺重(g)/体重(g)×100】，并求出肺指数抑制率【肺指数抑制率％＝(病毒对照组肺指数平均值-实验组肺指数平均值)/病毒对照组肺指数平均值×100％】。肺指数大表示肺重量大，肺病变程度严重。

表3  本发明药物组合物对小鼠流感病毒性肺炎的作用

^ΔΔp＜0.01，与正常对照组相比较；^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001，与模型组相比较。

实验结果及结论  实验结果见表3。与正常对照组相比较，模型组的肺指数极显著增大(p＜0.01)，说明造模成功。与感染对照组相比较，新鱼腥草素钠注射液对小鼠流感病毒性肺炎有显著的抑制作用(p＜0.05)；金银花提取物对小鼠流感病毒性肺炎有抑制作用，但无显著性差异；新鱼腥草素钠与金银花提取物为1∶1、1∶12、1∶14、1∶15时，对小鼠流感病毒性肺炎有显著的抑制作用(p＜0.05)；新鱼腥草素钠与金银花提取物为1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶8、1∶10时，对小鼠流感病毒性肺炎有极显著的抑制作用(p＜0.01，p＜0.001)。相同给药剂量下，新鱼金注射液各组的效果均优于新鱼腥草素钠注射液组或金银花提取物组，提示，新鱼腥草素钠与金银花提取物合并用药有协同增效作用，在抗病毒方面有显著疗效。

实验例4  本发明药物组合物对蛋清致大鼠足趾肿胀的作用

受试动物  健康大鼠，60只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。

供试品    新鱼金注射液：自制，5ml∶70mg，含新鱼腥草素钠10mg、金银花提取物60mg

(见实施例3)

金银花提取物：自制，含绿原酸11.7％、木犀草苷0.4％、总绿原酸31％

新鱼腥草素钠注射液：上海新先锋药业有限公司，5ml∶10mg

氯化钠注射液：山东长富洁晶药业有限公司，100ml∶0.9g

给药剂量见表4。

实验方法  大鼠分别按表4腹腔注射给药新鱼金注射液、新鱼腥草素钠注射液、金银花提取物注射液或氯化钠注射液(模型组)。给药后1h，每只大鼠分别在右后足趾皮下注射新鲜蛋清0.1ml致炎，注射蛋清前、注射后0.5h、1h、2h、4h用容积法各测足趾肿胀体积1次，计算注射前后足趾肿胀的差值。

表4  本发明药物组合物对蛋清致大鼠足趾肿胀的作用

(平均值±标准偏差，n＝10)

^*p＜0.05，^**p＜0.01，与模型组相比较。

实验结果及结论  实验结果见表4。与模型组相比较，低剂量新鱼金注射液、金银花取物注射液、新鱼腥草素钠注射液对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用(p＜0.05)，中、高剂量新鱼金注射液对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有极显著的保护作用(p＜0.01)。新鱼金注射液的效果明显优于金银花提取物注射液或新鱼腥草素钠注射液单独给药的效果，提示新鱼腥草素钠与金银花提取物合并用药有协同增效作用，在抗炎方面有显著疗效。

实验例5  本发明药物组合物对巴豆油诱发小鼠耳朵肿胀的作用

受试动物  健康小鼠，60只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。

供试品    新鱼金颗粒：自制，60mg，含新鱼腥草素钠10mg、金银花提取物50mg(见实施例9)

金银花提取物：自制，含绿原酸11.7％、木犀草苷0.4％、总绿原酸31％

新鱼腥草素钠：市购

生理盐水：自制

给药剂量  见表5。

实验方法  小鼠分别按表5灌胃给药新鱼金颗粒、金银花提取物、新鱼腥草素钠或氯化钠注射液(对照组)，每天1次，连续2天。末次给药后1h，每只小鼠用巴豆油合剂0.1ml滴右耳致炎，4h后用打孔器取左右耳分别称重，计算左右耳重量的差值。

表5  本发明药物组合物对巴豆油诱发小鼠耳朵肿胀的作用

^*p＜0.05，^**p＜0.01，与对照组相比较。

实验结果及结论实验结果见表5。与对照组相比较，低剂量新鱼金颗粒、金银花提取物、新鱼腥草素钠对巴豆油诱发的小鼠耳朵肿胀均有明显的保护作用(p＜0.05)，中、高剂量新鱼金颗粒对巴豆油诱发的小鼠耳朵肿胀均有显著的保护作用(p＜0.01)。新鱼金颗粒各剂量的效果均优于金银花提取物或新鱼腥草素钠单独给药的效果，提示，新鱼腥草素钠与金银花提取物合并用药具有协同增效作用，在抗炎方面有显著疗效。

实验例6  小鼠注射给药急性毒性实验

(1)实验方法

供试品：新鱼金注射液：自制，5ml∶30mg，新鱼腥草素钠5mg，金银花提取物25mg。

受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。

给药途径：静脉注射、腹腔注射。

给药剂量：尾静脉注射50mg/kg，腹腔注射100mg/kg。

观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死剂量。

(2)实验结果

死亡数：未出现死亡。

一般状态：未见异常变化。

体重：于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。

(3)结论

本实验中未出现死亡，推测新鱼金注射液对雌雄小鼠静脉给药的半数致死剂量(LD₅₀)均大于50mg/kg，腹腔注射给药的半数致死剂量(LD₅₀)均大于100mg/kg。

实验例7  新鱼金注射液稳定性实验

供试品：新鱼金注射液(自制，5ml∶30mg，含新鱼腥草素钠5mg，金银花提取物25mg)

考察项目：性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量；并在加速实验6个月和长期实验期末增加无菌和热原检查。

1、影响因素实验

强光照射实验：取供试品，置照度为4500Lx的光照箱内放置10天。

高温实验：取供试品，分别置于40℃、60℃条件下放置10天。

低温实验：取供试品，在4℃冰箱中放置10天。

上述实验，分别于第5、10天取样测定。比较性状后测试各项指标，并将结果与0天比较。

结果：光照4500Lx条件下放置10天，除有关物质略有升高外，其它各项指标均无明显变化。高温60℃条件下放置10天，外观变为淡黄色澄明液体，标示含量下降，有关物质略有升高。高温40℃、低温4℃条件下放置10天，各项指标无明显变化。

2、加速实验

方法：置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在实验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在6个月末增加无菌和热原检查。

结果：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，除有关物质略有增加，标示含量略有下降外，其它各项指标均无明显变化，加速实验6个月末，热原、无菌检查均符合规定。

3、长期实验

方法：置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在18个月末增加无菌和热原检查。

结果：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月，各项指标均无明显变化，长期实验18个月末，热原、无菌检查均符合规定。

结论：由上述考察结果得出结论，各项实验中，新鱼金注射液均比较稳定。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1  金银花提取物的制备及鉴别、含量测定(一)

金银花提取物的制备

称取金银花药材0.5kg，加水温浸30分钟，煎煮二次，每次1小时，第一次加水5L，第二次加水5L，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(70～80℃)，放冷至40℃，缓缓加入乙醇使含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加入3～4倍量水，静置12小时，滤取上清液，浓缩至相对密度为1.15～1.20(70～80℃)，放冷至40℃，加入乙醇使含醇量达85％，静置12小时以上，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，喷雾干燥，即可。

按含量测定项下要求，分别测定绿原酸、木犀草苷、总绿原酸的含量，测定结果见下表：

金银花提取物的鉴别

取金银花提取物0.15g，加75％乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取绿原酸对照品，加75％乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。用薄层色谱法测定，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。

供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

对上述制备的金银花提取物进行鉴别实验，均符合要求。

金银花提取物的含量测定

(1)绿原酸含量测定

高效液相色谱法

色谱条件与系统适用性实验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长为327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000。

对照品溶液的制备  精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得(10℃以下保存)。

供试品溶液的制备取金银花提取物0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率35kHz)20分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

(2)木犀草苷含量测定

高效液相色谱法

色谱条件与系统适用性实验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A；以0.5％冰醋酸溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为350nm。理论板数按木犀草苷峰计算不低于2000。

对照品溶液的制备  精密称取木犀草苷对照品适量，加70％乙醇制成每1ml含40μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备  取金银花提取物1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加70％乙醇50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率35kHz)1小时，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

(3)总绿原酸含量测定

分光光度法

对照品溶液的制备精密称取绿原酸对照品适量，加50％乙醇制成每1ml含40μg的溶液，即得。

标准曲线的制备  精密量取对照品溶液0.0ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置10ml量瓶中，加50％乙醇稀释至刻度，摇匀，以第一份为空白，用分光光度法测定，在328nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。

测定法  取金银花提取物0.4g，精密称定，置50ml量瓶中，加50％乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，置25ml量瓶中，加50％乙醇稀释至刻度，摇匀。精密量取3ml，置10ml量瓶中，加50％乙醇稀释至刻度，摇匀。照标准曲线制备项下的方法，自上述“以第一份为空白”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中绿原酸的量，计算，即得。

对上述制备的金银花提取物分别进行含量测定。

实施例2  金银花提取物的制备及鉴别、含量测定(二)

取金银花药材1kg，加入20倍量50％乙醇，加热回流提取二次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至适量(约5L)，抽滤，得滤液，加入20％Ca(OH)₂调pH值至10～11，放置10min，离心，所得沉淀及时用乙醇混悬，加50％H₂SO₄调pH值至2～3，慢加快搅，搅匀，抽滤，得滤液，加20％NaOH调pH值至5～6，减压回收乙醇至无醇味，加入硫酸铵(约20％w/v)，使其完全溶解后，加入丁酮-丙酮混合液(6∶4)萃取3次，每次800ml，分取有机层，回收溶剂，蒸干，即可。通过上述工艺制备的金银花提取物，绿原酸含量不低于10％，木犀草苷含量不低于0.4％，总绿原酸含量不低于为30％。

按照上述方法分别制备三批。

按照实施例1中的鉴别方法，对所得金银花提取物进行鉴别，符合要求。

按照实施例1中的含量测定方法，对所得金银花提取物进行含量测定，测定结果见下表：

实施例3  新鱼金注射液的制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    25g

聚山梨酯80      100g

注射用水        加至5000ml

                                  

共制备          1000支

处方2

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    50g

聚山梨酯80      100g

注射用水        加至5000ml

                                  

共制备          1000支

处方3

新鱼腥草素钠    8g

金银花提取物    25g

聚山梨酯80      100g

注射用水        加至5000ml

                                  

共制备          1000支

处方4

新鱼腥草素钠    10g

金银花提取物    60g

聚山梨酯80      150g

注射用水        加至5000ml

                                   

共制备          1000支

2、具体步骤：

(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；

(2)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，加入处方量的金银花提取物和新鱼腥草素钠，加热搅拌溶解完全；

(3)补加注射用水至全量；

(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；

(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；

(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；

(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；

(8)将溶液熔封于玻璃安瓿中；

(9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；

(10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；

(11)灯检；

(12)成品全检，包装入库。

实施例4注射用新鱼金的制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    25g

聚山梨酯80      100g

甘露醇          300g

无菌注射用水    加至2500ml

                                

共制备          1000支

处方2

新鱼腥草素钠    8g

金银花提取物    12.5g

聚山梨酯80      160g

甘露醇          400g

无菌注射用水    加至4000ml

                               

共制备          1000支

处方3

新鱼腥草素钠    16g

金银花提取物    12.5g

聚山梨酯80      320g

甘露醇          600g

无菌注射用水    加至5000ml

                              

共制备          1000支

处方4

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    50g

聚山梨酯80      150g

甘露醇          300g

无菌注射用水    加至5000ml

                             

共制备          1000支

2、具体步骤：

(1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；

(2)按照处方量称取原辅料；

(3)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，将金银花提取物和新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；

(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；

(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；

(6)经0.22μm的微孔滤膜精滤；

(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；

(8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞；将样品放入冻干机中冷冻干燥；-45℃预冻5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时；

(9)冻干结束，压塞，轧盖；

(10)成品全检，包装入库。

实施例5  新鱼金氯化钠注射液的制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠    10g

金银花提取物    50g

聚山梨酯80      200g

氯化钠          900g

注射用水        加至100000ml

                                     

共制备          1000瓶

处方2

新鱼腥草素钠    4g

金银花提取物    50g

聚山梨酯80      80g

氯化钠          900g

注射用水        加至100000ml

                                     

共制备          1000瓶

处方3

新鱼腥草素钠    2g

金银花提取物    100g

聚山梨酯80      40g

氯化钠          900g

注射用水        加至100000ml

                                      

共制备          1000瓶

处方4

新鱼腥草素钠    16g

金银花提取物    32g

聚山梨酯80      100g

氯化钠          900g

注射用水        加至100000ml

                                      

共制备          1000瓶

2、具体步骤：

(1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；

(2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将金银花提取物和新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；

(3)合并两溶液，补加注射用水至全量；

(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；

(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；

(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；

(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；

(8)灌装于100ml的输液瓶中；

(9)115℃热压灭菌30分钟；

(10)灯检；

(11)成品全检，包装入库。

实施例6  新鱼金葡萄糖注射液的制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠    10g

金银花提取物    50g

聚山梨酯80      200g

葡萄糖          5000g

注射用水        加至100000ml

                                    

共制备          1000瓶

处方2

新鱼腥草素钠    15g

金银花提取物    15g

聚山梨酯80      300g

葡萄糖          5000g

注射用水        加至100000ml

                                     

共制备          1000瓶

处方3

新鱼腥草素钠    4g

金银花提取物    100g

聚山梨酯80      80g

葡萄糖          5000g

注射用水        加至100000ml

                                     

共制备          1000瓶

处方4

新鱼腥草素钠    10g

金银花提取物    40g

聚山梨酯80      100g

葡萄糖          5000g

注射用水        加至100000ml

                                 

共制备          1000瓶

2、具体步骤：

(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；

(2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将金银花提取物和新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全；将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；

(3)合并两溶液，补加注射用水至全量；

(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；

(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；

(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；

(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；

(8)灌装于100ml的输液瓶中；

(9)115℃热压灭菌30分钟；

(10)灯检；

(11)成品全检，包装入库。

实施例7  新鱼金片的制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    25g

淀粉            120.0g

微晶纤维素      40.0g

2％HPMC水溶液   适量

硬脂酸镁        2.0g

羧甲淀粉钠      4.0g

                                

共制备          1000片

处方2

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    50g

淀粉            120.0g

微晶纤维素      40.0g

2％HPMC水溶液   适量

硬脂酸镁        2.0g

羧甲淀粉钠      4.0g

                            

共制备          1000片

处方3

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    40g

淀粉            120.0g

微晶纤维素      40.0g

2％HPMC水溶液   适量

硬脂酸镁        2.0g

羧甲淀粉钠      4.0g

                               

共制备          1000片

2、具体步骤：

(1)将金银花提取物和新鱼腥草素钠粉碎过100目筛备用；

(2)按照处方量称取原辅料；

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；

(4)将金银花提取物、新鱼腥草素钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；

(5)过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；

(6)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；

(7)取样，半成品化验；

(8)按照化验确定的片重压片；

(9)成品全检，包装入库。

实施例8  新鱼金胶囊的制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    25g

淀粉            60.0g

微晶纤维素      20.0g

2％HPMC水溶液   适量

硬脂酸镁        1.0g

                             

共制备          1000粒

处方2

新鱼腥草素钠    4g

金银花提取物    100g

淀粉            120.0g

微晶纤维素      40.0g

2％HPMC水溶液   适量

硬脂酸镁        2.0g

                             

共制备          1000粒

处方3

新鱼腥草素钠    4g

金银花提取物    60g

淀粉            100.0g

微晶纤维素      40.0g

2％HPMC水溶液   适量

硬脂酸镁        2.0g

                              

共制备          1000粒

2、具体步骤：

(1)将金银花提取物和新鱼腥草素钠粉碎过100目筛备用；

(2)按照处方量称取原辅料；

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；

(4)将金银花提取物、新鱼腥草素钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；

(5)过20目筛制颗粒；

(6)颗粒在60℃的条件下烘干；

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；

(8)取样，半成品化验；

(9)按照化验确定的装量装入胶囊；

(10)成品全检，包装入库。

实施例9  新鱼金颗粒的制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠        5g

金银花提取物        25g

糖粉                1800.0g

2％HPMC50％乙醇溶液 适量

                                

共制备              1000包

处方2

新鱼腥草素钠        2g

金银花提取物        100g

糖粉                1800.0g

2％HPMC50％乙醇溶液 适量

                                

共制备              1000包

处方3

新鱼腥草素钠        10g

金银花提取物        50g

糖粉                1800.0g

2％HPMC50％乙醇溶液 适量

                               

共制备              1000包

2、具体步骤：

(1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将金银花提取物和新鱼腥草素钠粉碎过100目筛备用；

(2)按照处方量称取原辅料；

(3)将金银花提取物、新鱼腥草素钠与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；

(4)过20目筛制颗粒；

(5)颗粒在60℃的条件下烘干；干颗粒过18目筛整粒；

(6)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；

(7)包装；成品全检，包装入库。

实施例10  新鱼金软胶囊的制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    25g

大豆油          400g

大豆磷脂        20g

蜂蜡            12g

                             

共制备          1000粒

处方2

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    12.5g

大豆油          400g

大豆磷脂        20g

蜂蜡            12g

                            

共制备          1000粒

处方3

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    70g

大豆油          400g

大豆磷脂        20g

蜂蜡            12g

                            

共制备          1000粒

2、具体步骤：

(1)处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷；

(2)加入金银花提取物和新鱼腥草素钠，混匀，过胶体磨；

(3)取样，半成品化验；

(4)压制成软胶囊；

(5)成品全检，包装入库。

实施例11  新鱼金滴丸的制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠    5g

金银花提取物    25g

聚乙二醇6000    600g

处方2

新鱼腥草素钠    8g

金银花提取物    25g

聚乙二醇6000    600g

2、具体步骤：

(1)聚乙二醇6000在水浴中加热熔融；

(2)聚乙二醇6000全部熔融后加入金银花提取物和新鱼腥草素钠，搅拌溶解；

(3)过60目筛过滤；

(4)保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸；

(5)成品全检，包装入库。

实施例12  新鱼金口服液制备

1、处方：

处方1

新鱼腥草素钠    10g

金银花提取物    50g

聚山梨酯80      200g

苯甲酸钠        15g

甜菊甙          10g

水              加至10000ml

                                 

共制备          1000支

处方2

新鱼腥草素钠    32g

金银花提取物    25g

聚山梨酯80      640g

苯甲酸钠        15g

甜菊甙          10g

水              加至10000ml

                                 

共制备          1000支

处方3

新鱼腥草素钠    10g

金银花提取物    60g

聚山梨酯806     40g

苯甲酸钠        15g

甜菊甙          10g

水              加至10000ml

                                   

共制备          1000支

2、具体步骤：

(1)聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将金银花提取物和新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全；

(2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；

(3)合并上述两个溶液，补加水至全量；

(4)过0.8μm的微孔滤膜过滤；

(5)半成品化验；

(6)灌装；

(7)成品全检，包装入库。

Claims (7)

1.一种用于抗菌、抗病毒、抗炎的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由新鱼腥草素钠和金银花提取物组成，其重量配比为1∶0.1～60，所述金银花提取物是称取金银花药材后，加水温浸30分钟，煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩，70～80℃测得相对密度为1.20～1.25，放冷至40℃，缓缓加入乙醇使含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加入3～5倍量水，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，浓缩，70～80℃测得相对密度为1.15～1.20，放冷至40℃，加入乙醇使含醇量达85％，静置12小时以上，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，喷雾干燥，即可。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的新鱼腥草素钠与金银花提取物的重量配比为1∶1～15。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的新鱼腥草素钠与金银花提取物的重量配比为1∶2～10。

4.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中绿原酸含量不低于7％，木犀草苷含量不低于0.3％，总绿原酸含量不低于50％。

5.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物在制备抗菌、抗病毒、抗炎药物中的应用。

6.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，该组合物与药学上可接受的辅料制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，该组合物与药学上可接受的辅料制成注射剂或口服制剂。