CN101007026A - 一种抗癌药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种含有斑蝥素或其衍生物或其类似物和至少一种具有增强免疫力的药物的组合物及其制备方法和用途，其中具有增强免疫力的药物选自：香菇多糖、灵芝、茯苓中的一种或几种。该药物组合物在用于治疗肝癌、食道癌、胃和贲门癌、肺癌、恶性淋巴瘤等及白细胞低下的治疗，也可用于肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者，或可作为癌症手术前用药或用于联合化疗中等方面疾病具有协同增效作用，且稳定性好，比单用同剂量的去甲斑蝥素、香菇多糖、灵芝、茯苓的效果大大提高，产生了意想不到的效果。该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，具有广泛的应用前景。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种含有斑蝥素或其衍生物或其类似物和至少一种具有增强免疫力的药物的组合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
癌症是一类严重威胁人类生命和健康的疾病。据统计数据显示，我国每年新发现的癌症病人约100万左右，而全球每年夺去大约600万人生命，并把1000万人置于死亡边缘，随着人类生存环境的日益恶化，癌症的发生率呈逐年上升趋势。世界卫生组织预测21世纪癌症将成为人类的“第一杀手”。目前现代医学对癌症的治疗主要是手术治疗配合放、化疗，手术虽能去除原发病灶，但不能从根本上杜绝癌细胞的再生与繁殖；放、化疗虽能杀灭癌细胞，但同时也使大量的正常组织细胞受到损害，诱发胃肠反应、骨髓抑制和肝肾、心脏功能损害，使病人的身体更加虚弱，难以进一步治疗。而中医治疗癌症有悠久的历史，形成了自己独特的理论体系和治疗法则。近年来经过广大医疗工作者的工作已证实中医药治疗癌症具有突出的作用，特别是对癌症手术后的康复以及对放化疗的增效减毒方面发挥了重要的作用。
斑蝥(Canthari)为芫菁科昆虫南方大斑蝥Mylabris phalerala Pallas或黄黑小斑蝥Mylabris cichoriiLinnaeus的干燥全虫。主产于辽宁、河南、广西、安徽、江苏、湖南、贵州等地区，是一种重要的昆虫类药物。现代药学研究表明其主要药用成分是斑蝥素。临床上，斑蝥素在治疗癌症和一些疑难杂症方面显示出其独特的疗效，但因其毒性对心肾器官有实质性损伤，使斑蝥素在应用上受到很大限制。目前，随着人们对斑蝥素的深入研究，相继合成了多种斑蝥素衍生物，这些化合物较斑蝥素毒性大大降低，并且药理作用更加明确。现斑蝥素各衍生物均已收入国家化学原料药标准，去甲斑蝥素收载入化学药品地标升国标1册24页，斑蝥酸钠收载入化学药品地标升国标1册239页，甲基斑蝥胺收载入化学药品地标升国标6册47页。现代药理和临床研究均表明斑蝥素或其衍生物或类似物具有较强的抗肿瘤作用，且对机体没有明显的免疫抑制作用。斑蝥素或其衍生物或类似物结构式如下所示：
R＝CH3，为斑蝥素 R＝OH，为羟基斑蝥胺 斑蝥酸钠
R＝H，为去甲斑蝥素 R＝CH3，为甲基斑蝥胺
香菇多糖(lentinan，简称LNT)目前在我国有多家企业生产，并有香菇多糖注射液和注射用香菇多糖上市。目前香菇多糖已为化学原料药，上市厂家有：南京康海药业有限公司(国药准字H10970108)、金陵药业股份有限公司(国药准字H20030130)、福州梅峰制药厂(国药准字H200300130)和南京易亨制药有限公司(国药准字H20055744)等。香菇多糖具有调节免疫功能和刺激干扰素形成以及抗肿瘤、抗病毒等功能，具有益气健脾，补虚扶正之功效，主要用于慢性乙型迁延性肝炎及消化道肿瘤的放、化疗辅助药。
灵芝为多孔菌科真菌赤芝Ganoderma lucidum(Ley-ss.ex Fr.) Karst.或紫芝Ganoderma sinense Zhao，Xu et Zhang的干燥子实体。性甘，平，归心、肺、肝、肾经。具有补气安神，止咳平喘之功效，主要用于眩晕不眠，心悸气短，虚劳咳嗽。灵芝是家喻户晓的中药，俗称“仙草”。始载于《神农本草经》，被认为能“益心气”“安精魂”“补肝益气”“坚筋骨”，列为上品。《本草纲目》认为灵芝有“滋补强壮”“延年益寿”“利关节”“治耳聋”等功效。灵芝的化学成分复杂，目前已知含有多糖(肽)类、三萜类、核苷类、生物碱、氨基酸及微量元素等。多糖类化合物是灵芝所含主要化学成分之一，现已证明灵芝多糖类具有抗肿瘤作用、免疫调节作用、降血糖作用、降血脂作用、抗氧化作用和抗衰老作用。临床试验也证实，灵芝多糖可作为肿瘤化学治疗和放射治疗的有效辅助治疗药，减轻因手术及放、化疗带来的毒副作用，是生物治疗非常理想的药材。灵芝多糖种类很多，有水溶性多糖、酸性多糖和碱性多糖。
茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria coco(Schw.)Wolf的干燥菌核。味甘、淡，性平；归心、肺、脾、肾经；具有利水渗湿，健脾宁心的功效。近年的研究表明，茯苓具有积极的抗肿瘤作用，其抗肿瘤的主要活性成分是茯苓多糖。茯苓多糖积极参与抗肿瘤的免疫应答，促进T淋巴细胞的增殖分化，增强巨噬细胞活力，提高免疫活性细胞的杀伤活性，纠正神经内分泌紊乱，增强对化疗的耐受性，消除疲劳，纠正蛋白质合成，减少出血感染，抑制病灶发展、恶化，延长存活时间。
目前利用斑蝥素或其衍生物或其类似物和灵芝、香菇多糖、茯苓中的一种或几种的相互作用，配伍组方，用于制备抗癌方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗癌症，提高患者的生活质量，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法，该组合物含有有效剂量的斑蝥素或其衍生物或其类似物，和至少一种具有增强免疫力的药物，其中具有增强免疫力的药物选自：香菇多糖、灵芝、茯苓中的一种或几种。
上述药物组合物，其原料药的重量份数为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，具有增强免疫力的药物根据药物不同而不同，对于香菇多糖是1～20份，对于灵芝是500～20000份，对于茯苓是2000～50000份。
上述药物组合物，其原料药的重量份数优选为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.05～2000份，具有增强免疫力的药物根据药物不同而不同，对于香菇多糖是2～8份，对于灵芝是2000～10000份，对于茯苓是5000～20000份。
上述药物组合物，其原料药的重量份数进一步优选为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.1～1000份，具有增强免疫力的药物根据药物不同而不同，对于香菇多糖是4份，对于灵芝是4000份，对于茯苓是10000份。
上述药物组合物，其原料药组成及重量份数特别优选的为：去甲斑蝥素10份，加上以下重量份的原料药中的一种或几种：香菇多糖4份、灵芝4000份、茯苓10000份。既可以由2种原料药制成：去甲斑蝥素10份和香菇多糖4份，或者为去甲斑蝥素10份和灵芝4000份，或者为去甲斑蝥素10份和茯苓10000份；也可以由3种或4种原料药制成。
本发明药物组合物的制备方法为，所述的灵芝、茯苓可以用适宜的溶剂和方法制备得到提取物，其中灵芝提取物和茯苓提取物的主要有效成分均为多糖，斑蝥素或其衍生物或其类似物再与灵芝提取物、茯苓提取物、香菇多糖中的一种或几种以及药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。
斑蝥素或其衍生物或其类似物为去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺等，优选去甲斑蝥素。香菇多糖因国内已有上市化学原料药，因此可直接从市场购买。灵芝和茯苓均为中药材，须提取后投料，以下为二者的提取工艺：
上述的灵芝可以用适宜的溶剂经过提取加工得到灵芝提取物，提取溶剂优选水或乙醇，提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法，提取物的有效成分为灵芝多糖，其多糖含量优选不低于30％，最好不低于50％。
本发明提供了灵芝的提取工艺，但不仅限于下述工艺，具体如下：
取灵芝药材，粉碎成粗粒，加水3倍量润湿过夜，次日煎煮三次，第一次3小时加水12倍量，第二次2小时加水10倍量，第三次1小时加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，放冷，加乙醇使含醇量为80％，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，收集滤饼，加适量水使溶解，滤过，加乙醇使含醇量为85％，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，收集滤饼，加入适量丙酮、乙醇洗涤，抽滤，沉淀加适量水使溶解，超滤，收集分子量5000～50000道尔顿的部分，低温干燥，即得。通过本工艺制备的灵芝提取物中灵芝多糖的含量不低于50％，得率为0.5～3％。
除采用上述方法外，还可通过以下方法获得，但不仅限于下述方法：
方法一：取灵芝药材，粉碎成粗粒，加水煎煮三次，第一次3小时加水12倍量，第二、三次2小时加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.08，放冷，加乙醇使含醇量为65％，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，滤过，加乙醇使含醇量为80％，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，收集滤饼，加适量水使溶解，在4℃放置48小时，滤过收集滤饼，真空干燥，即得。通过本工艺制备的灵芝提取物中多糖的含量不低于30％，得率为5～8％。
方法二：取灵芝药材，粉碎成粗粒，加水3倍量润湿过夜，次日煎煮二次，第一次3小时加水12倍量，第二次2小时加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.06，放冷，加乙醇使含醇量为70％，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，收集滤饼，加适量水使溶解，滤过，，加乙醇使含醇量为85％，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，收集滤饼，加适量水使溶解，在4℃放置48小时，滤过收集滤饼，真空干燥，即得。通过本工艺制备的灵芝提取物中灵芝多糖的含量不低于40％，得率为3～6％。
上述的茯苓可以用适宜的溶剂经过提取加工得到茯苓提取物，提取物的有效成分为茯苓多糖，其多糖含量优选不低于30％，最好不低于50％。
本发明提供了茯苓的提取工艺，但不仅限于下述工艺，具体如下：
取茯苓，粉碎成细粉，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液提取二次，搅拌，第一次4小时，加入溶剂8倍量，第二次3小时，加入溶剂6倍量，低温搅拌，抽滤，合并滤液，用10％醋酸中和，冷藏12小时，过滤。将沉淀依次用水、丙酮、乙醚洗涤，干燥，即得。通过本工艺制备的茯苓提取物得率为8％～10％，提取物中茯苓多糖的含量不低于50％。
本发明药物组合物除可用上述方法制备得到外，还可将原料药中的药材直接以提取物代替投料，即可以由斑蝥素或其衍生物或其类似物，以及香菇多糖、灵芝提取物、茯苓提取物三者中的一种或几种投料制成。其中的斑蝥素衍生物为去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺等，优选去甲斑蝥素；其中的香菇多糖应符合国家化学药品原料药标准；其中的灵芝提取物中灵芝多糖含量不低于30％，最好不低于50％；其中的茯苓提取物中茯苓多糖含量不低于30％，最好不低于50％。按照提取物相对于药材的得率计算，本发明药物组合物的重量份数为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，和选自以下重量份的原料药：香菇多糖1～20份，灵芝提取物2～600份，茯苓提取物160～5000份。
上述药物组合物重量份数优选为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.05～2000份，和选自以下重量份的原料药：香菇多糖2～8份，灵芝提取物10～300份，茯苓提取物400～2000份。
上述药物组合物重量份数进一步优选为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.1～1000份，和选自以下重量份的原料药：香菇多糖4份，灵芝提取物20～120份，茯苓提取物800～1000份。
上述药物组合物，其重量份数特别优选的为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.1～1000份和香菇多糖4份的组合物；或者为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.1～1000份和灵芝提取物20～120份的组合物；或者为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.1～1000份和茯苓提取物800～1000份的组合物。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支，如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组合物可用于肝癌、食道癌、胃和贲门癌、肺癌、恶性淋巴瘤等及白细胞低下的治疗，也可用于肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者，或可作为癌症手术前用药或用于联合化疗中。
本发明的药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物的优选剂型是口服制剂或注射剂，如片、胶囊、颗粒、粉针、水针、输液等。
本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明的药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有；淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明的药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明组合物具有以下优点：
(1)首次提供了一种斑蝥素或其衍生物或其类似物尤其是去甲斑蝥素和至少一种具有增强免疫力的药物配伍用于抗肿瘤方面的药物组合物，满足了临床急需；
(2)对本发明药物组合物的相互作用和配伍组方进行了药理学研究，发现了组合物对小鼠S180肿瘤的生长有显著的抑制作用，抑瘤率均可达到50％以上，可显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数，生命延长率也显著增加，既可显著增强放疗的效果，也可显著增强化疗的疗效，并可显著减轻化疗的毒性，对气虚形大鼠的肝肿瘤生长也有显著的抑制作用，并可显著延长大鼠的存活天数；且与单用去甲斑蝥素、香菇多糖、灵芝、茯苓相比，配伍后应用于抗肿瘤，疗效显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；
(3)本发明可以以原料或提取物直接投料，制备工艺简单，可以使不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定；
(4)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；
(5)本发明组合物合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：斑蝥素或其衍生物或其类似物、灵芝的组合物以下简称
BL组合物；斑蝥素或其衍生物或其类似物、香菇多糖的组合物以下简称BX组合物；斑蝥素或其衍生物或其类似物、茯苓的组合物以下简称
BF组合物。以下实验例中所用的灵芝多糖和茯苓多糖分别取自实施例1和实施例2。
试验例1 BL、BX、BF组合物对小鼠S
180
肿瘤生长抑制作用
供试品：对照组：生理盐水，市购；
去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml：10mg；
灵芝组：灵芝多糖注射液，自制，2ml：相当于灵芝药材4g；
香菇多糖组：香菇多糖注射液，自制，2ml：4mg；
茯苓组：茯苓多糖注射液，自制，5ml：相当于茯苓10g；
BL注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方1)，分为低、中、高三个剂量组；
BX注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方2)，分为低、中、高三个剂量组；
BF注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方3)，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：健康小鼠140只，体重16～20g，雌雄各半，每组10只。
瘤株：小鼠S180肉瘤
试验方法：取接种传代小鼠S180瘤，在匀浆器中加入生理盐水，制成小鼠S180瘤匀浆液，再以生理盐水1∶3稀释，然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下，24小时称重，小鼠每日灌胃给药一次，给药容积相同(0.5ml/只)，共7天。停药次日处死小鼠，称体重并细心剥离皮下瘤块，于EM50电子天平称取瘤重，并计算抑瘤率。
表1 BL、BX、BF组合物注射液对小鼠S180肿瘤生长抑制作用(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 瘤体重量(g) | 抑瘤率(％) |
| 生理盐水对照组 | - | 2.54±3.48 | - |
| 去甲斑蝥素组 | 2 | 1.43±3.36** | 43.70 |
| 灵芝组 | 800 | 1.74±3.40* | 31.50 |
| 香菇多糖组 | 1 | 1.72±3.17* | 32.28 |
| 茯苓组 | 2000 | 1.79±3.25* | 29.53 |
| BL注射液低剂量组 | 30 | 1.26±2.69**bcde | 50.39bcde |
| BL注射液中剂量组 | 60 | 1.15±2.51***abcd | 54.72abcd |
| BL注射液高剂量组 | 100 | 1.03±2.62***abcd | 59.45abcd |
| BX注射液低剂量组 | 2 | 1.24±2.71**abcd | 51.18abcd |
| BX注射液中剂量组 | 4 | 1.11±2.64***abcd | 56.30abcd |
| BX注射液高剂量组 | 8 | 0.98±2.57***abcd | 61.42abcd |
| BF注射液低剂量组 | 50 | 1.25±2.63**abcd | 50.79abcd |
| BF注射液中剂量组 | 100 | 1.14±2.70***abcd | 55.12abcd |
| BF注射液高剂量组 | 200 | 1.05±2.58***abcd | 58.66abcd |
与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.01；与去甲斑蝥素组相比，ap＜0.01，ep＜0.05；与灵芝组相比，bp＜0.01；与香菇多糖组相比，cp＜0.01；与茯苓组相比，dp＜0.01。
试验结果与结论：试验结果见表1。
(1)与生理盐水对照组相比，灵芝组、香菇多糖组和茯苓组均可明显抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.05)；去甲斑蝥素组与BL、BX、BF注射液低剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)；BL、BX、BF注射液中、高剂量组均可极显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.001)。
(2)与去甲斑蝥素组相比，BL、BX、BF注射液低剂量组均可明显抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.05)，抑瘤率显著增高(p＜0.05)；BL、BX、BF注射液中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
(3)与灵芝组相比，BL、BX、BF注射液低、中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
(4)与香菇多糖组相比，BL、BX、BF注射液低、中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
(5)与茯苓组相比，BL、BX、BF注射液低、中、高剂量组均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
试验结果表明，与单用去甲斑蝥素、灵芝、香菇多糖、茯苓相比，去甲斑蝥素与灵芝、香菇多糖和茯苓中的任一一种配伍应用，均可显著抑制小鼠S180肉瘤的生长，使小鼠的抑瘤率显著增高，抑瘤率均达50％以上，且效果与给药剂量相关，高剂量时效果最好。提示，去甲斑蝥素与灵芝、香菇多糖和茯苓联合配伍应用时有协同增效的作用。
试验例2 BL、BX、BF组合物对腹水癌U14小鼠生命延长率的影响
供试品：对照组：生理盐水，市购；
去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml：10mg；
BL注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
BX注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
BF注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：健康小鼠，110只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为11组，每组10只。
瘤株：小鼠腹水癌U14
试验方法：小鼠腹腔接种腹水癌U14瘤株菌悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.5ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表2腹腔注射给药，每日1次，连续10天。此后观察小鼠的死亡时间，结果用平均存活天数和生命延长率表示【生命延长率＝(试验组平均生存天数-对照组平均生存天数)/对照组平均生存天数×100％】。
表2 BL、BX、BF组合物注射液对腹水癌U14小鼠生命延长率的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 生存天数(d) | 生命延长率(％) |
| 生理盐水对照组 | 2ml | 11.2±3.7 | - |
| 去甲斑蝥素组 | 2 | 16.1±3.5* | 43.75 |
| BL注射液低剂量组 | 30 | 17.9±3.4*a | 59.82a |
| BL注射液中剂量组 | 60 | 18.7±3.3**b | 66.96b |
| BL注射液高剂量组 | 100 | 19.8±3.0***b | 76.79b |
| BX注射液低剂量组 | 2 | 18.2±33*a | 62.50a |
| BX注射液中剂量组 | 4 | 18.9±2.9**b | 68.75b |
| BX注射液高剂量组 | 8 | 20.1±2.7***b | 79.46b |
| BF注射液低剂量组 | 50 | 17.5±3.6*a | 56.25a |
| BF注射液中剂量组 | 100 | 18.6±3.4**b | 66.07b |
| BF注射液高剂量组 | 200 | 19.5±3.2***b | 74.11b |
与生理盐水对照组相比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；与去甲斑蝥素组相比，ap＜0.05，bp＜0.01。
试验结果与结论：结果见表2。
(1)与生理盐水对照组相比，去甲斑蝥素组与BL、BX、BF注射液低剂量组均可明显延长小鼠的生存天数(p＜0.05)；BL、BX、BF注射液中剂量组可显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数(p＜0.01)；BL、BX、BF注射液高剂量组可极显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数(p＜0.001)。
(2)与去甲斑蝥素组相比，BL、BX、BF注射液低剂量组均可明显延长腹水癌U14小鼠的生存天数(p＜0.05)，生命延长率也明显增加(p＜0.05)；BL、BX、BF注射液中、高剂量组可显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数(p＜0.01)，生命延长率也显著增加(p＜0.01)。
试验结果表明，与单用去甲斑蝥素相比，去甲斑蝥素与灵芝、香菇多糖、茯组成的组合物均可延长腹水癌U14小鼠的生存天数，生命延长率也增加；且作用效果与给药剂量相关，高剂量时效果最好。提示，去甲斑蝥素与灵芝、香菇多糖和茯苓联合配伍应用时有协同增效的作用。
试验例3 BL、BX、BF组合物对放疗的增效作用
供试品：对照组：生理盐水，市购；
BL注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
BX注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
BF注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：健康小鼠，110只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为11组，每组10只。
瘤株：小鼠S180肉瘤。
试验方法：每只小鼠左前肢腋下皮下接种S180瘤株细胞悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.2ml/只)，24h时称量体重。接种次日，随机分组，除空白对照组外，其余各组均在接种后第3天、第6天用60Co全身照射，照射剂量为0.05Gy/min。接种次日，小鼠按表3腹腔注射给药，每天1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化。末次给药后24h，称量体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率和增效率【增效率＝(放疗组平均瘤重-放疗与组合物注射液联合治疗组平均瘤重)/放疗组平均瘤重×100％】。
表3 本发明组合物对放疗的增效作用(x±s，n＝10)
| 组别 | 治疗 | 平均瘤重(g) | 抑瘤率(％) | 增效率(％) |
| 空白对照组 | - | 2.62±0.74 | - | - |
| 60Co照射组 | 0.05Gy/min | 1.54±0.65* | 41.22 | - |
| 60Co照射+BL注射液低剂量组 | 0.05Gy+30mg/kg | 1.21±0.62**a | 53.82a | 21.43 |
| 60Co照射+BL注射液中剂量组 | 0.05Gy+60mg/kg | 1.08±0.58**b | 58.78b | 29.87 |
| 60Co照射+BL注射液高剂量组 | 0.05Gy+100mg/kg | 0.96±0.47**b | 63.36b | 37.66 |
| 60Co照射+BX注射液低剂量组 | 0.05Gy+2mg/kg | 1.27±0.58**a | 51.53a | 17.53 |
| 60Co照射+BX注射液中剂量组 | 0.05Gy+4mg/kg | 1.12±0.47**b | 57.25b | 27.27 |
| 60Co照射+BX注射液高剂量组 | 0.05Gy+8mg/kg | 1.04±0.42**b | 60.31b | 32.47 |
| 60Co照射+BF注射液低剂量组 | 0.05Gy+50mg/kg | 1.25±0.61**a | 52.29a | 18.83 |
| 60Co照射+BF注射液中剂量组 | 0.05Gy+100mg/kg | 1.13±0.52**b | 56.87b | 26.62 |
| 60Co照射+BF注射液高剂量组 | 0.05Gy+200mg/kg | 1.06±0.43**b | 59.54b | 31.17 |
与空白对照组相比，*p＜0.01，**p＜0.001；与60Co照射组相比，ap＜0.05，bp＜0.01。
试验结果及结论 试验结果见表3。
(1)与空白对照组相比较，60Co照射组对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.01)；60Co照射与BL、BX、BF注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤有极显著的抑制作用(p＜0.001)。
(2)与60Co照射组相比较，60Co照射与低剂量BL、BX、BF注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤的抑制作用明显增强(p＜0.05)，抑瘤率明显增高(p＜0.05)；60Co照射与中、高剂量BL、BX、BF注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤的抑制作用显著增强(p＜0.01)，抑瘤率显著增高(p＜0.01)。
试验结果表明，BL、BX、BF注射液可以显著增强60Co照射的放疗疗效，提示，去甲斑蝥素与灵芝、香菇多糖、茯苓合并用药具有增强放疗疗效的作用。
试验例4 BL、BX、BF组合物对化疗(Cy)的增效和减毒作用
供试品：对照组：生理盐水，市购；
注射用环磷酰胺：市购，100mg，上海华联制药有限公司；
去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml：10mg.
BL注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
BX注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
BF注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方3的制备)，使用时取两支，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：健康小鼠，110只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为11组，每组10只。
瘤株：小鼠S180肉瘤。
试验方法：每只小鼠左前肢腋下皮下接种S180瘤株细胞悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.2ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表4剂量腹腔注射给药，隔日1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化。末次给药后24h，称量体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率和增效率【增效率＝(化疗组平均瘤重-化疗与BL、BX、BF注射液联合用药组平均瘤重)/化疗组平均瘤重×100％】；解剖分离胸腺、脾脏及靶器官，称重并计算脏器指数。
表4 BL、BX、BF组合物对化疗的增效和减毒作用(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 平均瘤重(g) | 抑瘤率(％) | 增效率(％) | WBC(×109) | 胸腺指数 | 脾指数 |
| 空白对照组 | - | 2.61±1.37 | - | - | 8.63±2.26 | 27.24±6.08 | 26.31±4.92 |
| 注射用环磷酰胺组 | 30 | 1.56±1.28* | 40.23 | - | 3.27±1.62** | 12.31±4.73** | 13.97±2.62** |
| 环磷酰胺+BL注射液低剂量组 | 30+30 | 1.25±1.25**a | 52.11a | 19.87 | 6.51±1.59b | 17.48±4.49b | 17.81±3.24b |
| 环磷酰胺+BL注射液中剂量组 | 30+60 | 1.14±1.21***b | 56.32b | 26.92 | 7.14±1.54b | 20.49±4.78b | 19.15±3.61b |
| 环磷酰胺+BL注射液高剂量组 | 30+100 | 1.03±1.17***b | 60.54b | 33.97 | 7.92±1.52b | 23.15±4.49b | 21.53±4.36b |
| 环磷酰胺+BX注射液低剂量组 | 30+2 | 1.28±1.27**a | 50.96a | 17.95 | 6.61±1.61b | 17.35±4.37b | 17.92±3.24b |
| 环磷酰胺+BX注射液中剂量组 | 30+4 | 1.13±1.26***b | 56.70b | 27.56 | 7.48±1.49b | 19.91±4.61b | 19.31±3.58b |
| 环磷酰胺+BX注射液高剂量组 | 30+8 | 1.02±1.14***b | 60.92b | 34.62 | 7.98±1.53b | 23.15±4.97b | 21.14±4.63b |
| 环磷酰胺+BF注射液低剂量组 | 30+50 | 1.24±1.31**a | 52.49a | 20.51 | 6.71±1.46b | 17.42±4.35b | 17.88±3.24b |
| 环磷酰胺+BF注射液中剂量组 | 30+100 | 1.09±1.23***b | 58.24b | 30.13 | 7.59±1.52b | 19.96±4.75b | 19.25±3.17b |
| 环磷酰胺+BF注射液高剂量组 | 30+200 | 0.98±1.21***b | 62.45b | 37.18 | 8.01±1.63b | 22.96±4.43b | 21.39±4.51b |
与空白对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.01；与注射用环磷酰胺组相比，ap＜0.05，bp＜0.01。
试验结果与结论：试验结果见表4。
(1)对放疗的增效作用：
与空白对照组相比，注射用环磷酰胺组对小鼠S180肉瘤有明显的抑制作用(p＜0.05)；环磷酰胺与BL、BX、BF联合用药低剂量组对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.01)；环磷酰胺与BL、BX、BF联合用药中、高剂量组对小鼠S180肉瘤有极显著的抑制作用(p＜0.001)。
与注射用环磷酰胺组相比，环磷酰胺与BL、BX、BF联合用药低剂量组对小鼠S180肉瘤有明显的抑制作用(p＜0.05)，抑瘤率明显增高(p＜0.05)；环磷酰胺与BL、BX、BF联合用药中、高剂量组对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.01)，抑瘤率也显著增高(p＜0.01)。
(2)对化疗的减毒作用：
与空白对照组相比，注射用环磷酰胺单独用药时，小鼠的外周白细胞数、胸腺指数、脾指数均极显著降低(p＜0.01)；与注射用环磷酰胺组相比，环磷酰胺与BL、BX、BF联合用药低、中、高剂量组可明显抑制小鼠的外周白细胞数、胸腺指数、脾指数的降低(p＜0.01)。
试验结果表明，环磷酰胺与BL、BX、BF组合物联合用药时，可显著增强化疗的疗效，并可减轻化疗的毒性。
试验例5 BL、BX、BF组合物对气虚型大鼠肝肿瘤抑制作用
供试品：对照组：生理盐水，市购；
去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml：10mg；
BL注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
BX注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
BF注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组。
受试动物：大鼠110只，体重150～180g，每组10只，制成气虚模型。
试验方法：取大鼠作W256的肝内接种，接种7天后，用戊巴比妥钠按35mg/kg的剂量腹腔注射麻醉，固定，剖腹暴露肝，测量肝上肿瘤表面最大径(a)和最小径(b)，按(a×b2)/2＝V(肿瘤体积)。分离胃、十二指肠动脉、肝总动脉和肝固有动脉，结扎胃、十二指肠动脉远程，以银夹阻断肝总动脉，于手术放大镜下在胃、十二指肠动脉上切口并插入外径0.3mm导管后再送入肝固有动脉，然后按试验分组分别注入受试药物，术后拔管结扎胃、十二指肠动脉，放开肝总动脉银夹，再缝合切口，将大鼠置于动物室待苏醒，继续饲养观察，手术后8天，按上法检测肿瘤体积。并按上述方法再进行试验观察大鼠的存活天数。
试验结果与结论：试结果见表5。
(1)与生理盐水对照组相比，去甲斑蝥素组给药后肿瘤体积显著降低，体积变化率显著增大(p＜0.01)；大鼠的存活天数明显延长(p＜0.05)。BL、BX、BF组合物注射液给药后肿瘤体积极显著降低，体积变化率极显著增大(p＜0.001)；BL、BX、BF组合物注射液低剂量组大鼠存活天数显著延长(p＜0.01)，BL、BX、BF组合物注射液中、高剂量组大鼠存活天数极显著延长(p＜0.001)。
(2)与去甲斑蝥素组相比，BL、BX、BF组合物注射液低剂量组给药后肿瘤体积明显降低，体积变化率明显增大(p＜0.05)，大鼠存活天数明显延长(p＜0.05)；BL、BX、BF组合物注射液中、高剂量组给药后肿瘤体积显著降低，体积变化率显著增大(p＜0.01)，大鼠存活天数显著延长(p＜0.01)。
试验结果表明，去甲斑蝥素与灵芝、香菇多糖、茯苓配伍用药后大鼠肝肿瘤体积降低，体积变化率增大，大鼠的生存天数延长，提示，BL、BX、BF组合物有协同增效的作用。
表5 BL、BX、BF组合物对大鼠肝肿瘤和存活天数的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药量(mg/kg) | 给药前肿瘤体积(cm3) | 给药后肿瘤体积(cm3) | 体积变化率(％) | 平均存活天数 |
| 生理盐水对照组 | - | 4.05 | 6.17 | +52.35 | 15.8 |
| 去甲斑蝥素组 | 2 | 4.11 | 2.15 | -47.69** | 18.9* |
| BL注射液低剂量组 | 30 | 4.14 | 1.89 | -54.35***# | 22.4**# |
| BL注射液中剂量组 | 60 | 4.02 | 1.43 | -64.43***## | 25.7***## |
| BL注射液高剂量组 | 100 | 3.98 | 1.15 | -71.11***## | 28.1***## |
| BX注射液低剂量组 | 2 | 4.23 | 1.95 | -53.90***# | 21.8**# |
| BX注射液中剂量组 | 4 | 4.08 | 1.41 | -65.44***## | 24.6***## |
| BX注射液高剂量组 | 8 | 4.16 | 1.09 | -73.80***## | 27.5***## |
| BF注射液低剂量组 | 50 | 4.13 | 1.84 | -55.45***# | 22.1**# |
| BF注射液中剂量组 | 100 | 3.72 | 1.32 | -64.52***## | 25.3***## |
| BF注射液高剂量组 | 200 | 3.95 | 1.12 | -71.65***## | 27.9***## |
与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.01；与去甲斑蝥素组相比；#p＜0.05，**p＜0.01。
试验例6 BL、BX、BF组含物稳定性实验
供试品：BL注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方1的制备)；
BX注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方2的制备)；
BF注射液组：自制(处方和制备方法参见实施例4中水针剂处方3的制备)。
考察项目：性状、含量、有关物质。
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本发明药物组合物长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
以下实施例3～9中的灵芝提取物、茯苓提取物来自于实施例1与实施例2中的第二批。
实施例1灵芝提取物的制备
取灵芝药材，粉碎成粗粒，加水3倍量润湿过夜，次日煎煮三次，第一次3小时加水12倍量，第二次2小时加水10倍量，第三次1小时加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，放冷，加乙醇使含醇量为80％，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，收集滤饼，加适量水使溶解，滤过，加乙醇使含醇量为85％，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，收集滤饼，加入适量丙酮、乙醇洗涤，抽滤，沉淀加适量水使溶解，超滤，收集分子量5000～50000道尔顿的部分，低温干燥，即得。通过本工艺制备的灵芝提取物中灵芝多糖的含量不低于50％，得率为0.5～3％。
分别制备三批提取物，提取物得率和含量见表6。
表6 三批灵芝提取物多糖含量测定结果和得率
| 批号 | 多糖含量(％) | 得率(％) |
| 1 | 51.72 | 2.95 |
| 2 | 61.25 | 1.43 |
| 3 | 67.93 | 0.58 |
| 平均 | 60.30 | 1.65 |
灵芝多糖的含量测定
对照品溶液的制备精密称取105℃干燥至恒重的葡萄糖对照品适量，加水制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
标准曲线的制备 分别精密吸取对照品溶液0.2ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml，置10ml具塞试管中，加水至2.0ml，精密加入硫酸蒽酮溶液(精密称取蒽酮0.1g，加80％硫酸溶液100ml使溶解，摇匀)6ml，摇匀，置水浴中加热15分钟，取出，放入水浴中冷却15分钟，以相应的溶剂为空白，在625nm下测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备取本品20mg，置50ml量瓶中，加水溶解，稀释至刻度，摇匀即得。
测定法精密吸取供试品溶液2ml，置10ml具试管中，照标准曲线下测定方法，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液的葡萄糖的重量，计算，即得。
灵芝提取物的鉴别
取本品50mg，加乙醇25ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取灵芝对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G板上，以石油醚(60～90℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例2 茯苓提取物的制备
取茯苓，粉碎成细粉，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液提取二次，搅拌，第一次4小时，加入溶剂8倍量，第二次3小时，加入溶剂6倍量，低温搅拌，抽滤，合并滤液，用10％醋酸中和，冷藏12小时，过滤。将沉淀依次用水、丙酮、乙醚洗涤，干燥，即得。
茯苓提取物的鉴别
(1)取茯苓提取物粉末1g，加丙酮10ml，加热回流10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加冰醋酸1ml使溶解，在加硫酸1滴，显淡红色，后变为褐色。
(2)取茯苓提取物粉末少量，加碘化钾试液1滴，显深红色。
对上述三批茯苓提取物进行鉴别，均符合要求。
茯苓提取物的含量测定
标准葡萄糖溶液的配制精密称取105℃干燥恒重的葡萄糖10mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
标准曲线绘制精确量取葡萄糖标准溶液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7ml置干燥试管中，分别加水使成2ml，再分别加入5％苯酚溶液1ml，摇匀，然后加浓硫酸5.0ml，充分摇匀，放置5分钟，在60℃水浴中加热20分钟取出，迅速冷却至室温，同时作空白对照，在490nm波长处，测定其最大吸收度，绘制标准曲线，即得。
测定法精密称取70℃干燥恒重的茯苓提取物40mg，加水溶解并定容到50ml容量瓶中，摇匀，备用，精确量取0.1ml，加水至2ml，按测定标准曲线同样的方法测其吸收度值，计算，即得。
根据上述工艺制得三批茯苓提取物，得率和含量测定结果见表7。
表7 三批茯苓提取物的含量测定结果和得率
| 批次 | 茯苓多糖含量(％) | 得率(％) |
| 1 | 51.63 | 9.85 |
| 2 | 62.79 | 8.32 |
| 3 | 65.06 | 8.01 |
| 平均 | 59.83 | 8.73 |
实施例3 BL、BX、BF组合物粉针剂的制备
1、处方：
处方1：BL组合物
去甲斑蝥素 10g
灵芝提取物 57.2g(相当于原药材4kg)
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方2：BX组合物
去甲斑蝥素 10g
香菇多糖 4g
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方 3：BF组合物
去甲斑蝥素 5g
茯苓提取物 416g(相当于原药材5kg)
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 100g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
1)首先将配液用的容器及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加注射用水适量，加热搅拌使溶解，灵芝提取物(或香菇多糖或茯苓提取物)加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加无菌注射用水至3000ml。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例4 BL、BX、BF组合物水针剂的制备
1、处方：
处方1：BL组合物
去甲斑蝥素 10g
灵芝提取物 57.2g(相当于原药材4kg)
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方2：BX组合物
去甲斑蝥素 10g
香菇多糖 4g
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方3：BF组合物
去甲斑蝥素 5g
茯苓提取物 416g(相当于原药材5kg)
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加注射用水适量，加热搅拌使溶解，灵芝提取物(或香菇多糖或茯苓提取物)加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加注射用水至5000ml。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5 BL、BX、BF组合物氢化钠输液的制备
1、处方：
处方1：BL组合物
去甲斑蝥素 10g
灵芝提取物 57.2g(相当于原药材4kg)
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 50g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：BX组合物
去甲斑蝥素 10g
香菇多糖 4g
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 50g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：BF组合物
去甲斑蝥素 5g
茯苓提取物 416g(相当于原药材5kg)
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加入注射用水适量，加热搅拌使溶解，灵芝提取物(或香菇多糖或茯苓提取物)加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。将氯化钠用适量注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6 BL、BX、BF组合物葡萄糖输液的制备
1、处方：
处方1：BL组合物
去甲斑蝥素 10g
灵芝提取物 57.2g(相当于原药材4kg)
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 50g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：BX组合物
去甲斑蝥素 10g
香菇多糖 4g
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 50g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：BF组合物
去甲斑蝥素 5g
茯苓提取物 416g(相当于原药材5kg)
氢氧化钠 5g
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加入注射用水适量，加热搅拌使溶解，灵芝提取物(或香菇多糖或茯苓提取物)加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加注射用水至全量。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7 BL、BX、BF组合物片剂的制备
1、处方：
处方1：BL组合物
去甲斑蝥素 10g
灵芝提取物 57.2g(相当于原药材4kg)
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方2：BX组合物
去甲斑蝥素 10g
香菇多糖 4g
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方3：BF组合物
去甲斑蝥素 5g
茯苓提取物 416g(相当于原药材5kg)
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
1)将去甲斑蝥素、灵芝提取物、香菇多糖、茯苓提取物粉碎，过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)羟丙甲纤维素溶于水制成2％的水溶液备用。
4)去甲斑蝥素、灵芝提取物(或香菇多糖或茯苓提取物)、淀粉、微晶纤维素混合均匀，2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
10)按照化验确定的片重压片。
11)成品全检，包装入库。
实施例8 BL、BX、组合物胶囊剂的制备
1、处方：
处方1：BL组合物
去甲斑蝥素 10g
灵芝提取物 57.2g(相当于原药材4kg)
淀粉 40.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
处方2：BX组合物
去甲斑蝥素 10g
香菇多糖 4g
淀粉 40.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
处方3：BF组合物
去甲斑蝥素 5g
茯苓提取物 416g(相当于原药材5kg)
淀粉 40.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
1)将去甲斑蝥素、灵芝提取物、香菇多糖、茯苓提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将去甲斑蝥素、灵芝提取物(或香菇多糖或茯苓提取物)、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例9 BL、BX、BF组合物颗粒剂的制备
1、处方：
处方1：BL组合物
去甲斑蝥素 10g
灵芝提取物 57.2g(相当于原药材4kg)
糖粉 970.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2：BX组合物
去甲斑蝥素 10g
香菇多糖 4g
糖粉 1000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方3：BF组合物
去甲斑蝥素 5g
茯苓提取物 416g(相当于原药材5kg)
糖粉 600.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
2、具体步骤：
1)将去甲斑蝥素、灵芝提取物、香菇多糖、茯苓提取物、蔗糖粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将去甲斑蝥素、灵芝提取物(香菇多糖或茯苓提取物)与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)颗粒过18目筛整粒。
8)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
9)包装，成品全检，包装入库。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有有效剂量的斑蝥素或其衍生物或其类似物，和至少一种具有增强免疫力的药物，其中具有增强免疫力的药物选自：香菇多糖、灵芝、茯苓中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物的重量份数为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，具有增强免疫力的药物根据药物不同而不同，对于香菇多糖是1～20份，对于灵芝是500～20000份，对于茯苓是2000～50000份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该组合物的重量份数为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.05～2000份，具有增强免疫力的药物根据药物不同而不同，对于香菇多糖是2～8份，对于灵芝是2000～10000份，对于茯苓是5000～20000份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于该组合物的重量份数为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.1～1000份，具有增强免疫力的药物根据药物不同而不同，对于香菇多糖是4份，对于灵芝是4000份，对于茯苓是10000份。
5.如权利要求1～4所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的灵芝、茯苓可以用适宜的溶剂和方法制备得到提取物，斑蝥素或其衍生物或其类似物再与香菇多糖、灵芝提取物、茯苓提取物中的一种或几种以及药学上可接受的辅料混合制成任一制剂，其中灵芝提取物和茯苓提取物的主要有效成分均为多糖。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中灵芝提取物中有效成分灵芝多糖的含量不低于30％，茯苓提取物中有效成分茯苓多糖的含量不低于30％。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中增强免疫力的药物灵芝和茯苓还可以直接由灵芝提取物、茯苓提取物分别代替；其中灵芝提取物中有效成分灵芝多糖的含量不低于30％，茯苓提取物中有效成分茯苓多糖的含量不低于30％。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该组合物的重量份数为：斑蝥素或其衍生物或其类似物0.02～5000份，和选自以下重量份的原料药中的一种或几种：香菇多糖1～20份，灵芝提取物2～600份，茯苓提取物160～5000份。
9.如权利要求1、2、3、4、7、8所述的任一药物组合物，其特征在于，所述的斑蝥素衍生物或其类似物为去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺。
10.如权利要求1、2、3、4、7、8所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
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