CN100584349C - 一种中西复方药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种中西复方抗肿瘤药物及其制备方法和应用，以及含有该复方药物的制剂。制成本发明复方药物所含药效组分的原料药的组成为：人参20～2000份、茯苓200～5000份、绞股蓝50～1000份、苦参碱2～40份制成，也可为：人参提取物、茯苓提取物、绞股蓝提取物、苦参碱，其中人参提取物可以人参总皂苷和/或人参多糖为主要有效成分。本发明复方药物可制成任一临床上或药学上可接受的剂型，优选为口服制剂或注射剂。本发明复方药物有效成分明确，含量确切，协同作用，共同发挥抗肿瘤、增强放化疗疗效及降低其毒性、延长带瘤生存时间等功效，效果显著，主要用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种中西复方药物及其制备方法
1、技术领域
本发明涉及由人参或其提取物、茯苓或其提取物、绞股蓝或其提取物、苦参碱制成的中西复方药物及其制备方法，在制备抗肿瘤药物中的应用和含有该复方药物的制剂，属于医药技术领域。
2、背景技术
肿瘤是一类严重威胁人类生命和健康的疾病，病患者死亡率极高。随着人类生存环境的日益恶化，癌症的发生率呈逐年上升趋势。现代医学对癌症的治疗，主要是手术治疗配合放疗、化疗。手术虽能去除原发病灶，但不能从根本上杜绝癌细胞的再生与繁殖；放疗、化疗虽能杀灭癌细胞，但同时也使大量的正常组织细胞受到损害，诱发严重的不良反应及脏器功能性损害，患者难以接受进一步治疗。现代研究证实，中医药在抗癌方面具有抗癌抑瘤，提高机体免疫功能，降低放化疗毒副反应，调节机体阴阳平衡，提高带癌生存率及生存质量的突出作用，特别是对癌症手术后的康复，以及对放化疗的增效减毒方面有良好的作用，深受患者的欢迎。
人参为五加科植物人参Panaxginseng C.A.Mey.的干燥根及根茎。现代实验药理学和临床药理学研究表明，人参具有抗肿瘤活性，其抗肿瘤的活性成分主要是人参皂苷和人参多糖。人参皂苷可直接作用于癌细胞，通过诱导其凋亡抑制肿瘤的生长或诱导其分化使其逆转；可通过作用于肿瘤侵袭的多个环节抑制肿瘤的转移；可逆转肿瘤的耐药性，提高化疗药物的抗肿瘤活性；也可通过影响代谢和调节免疫功能，增强机体对疾病的抵抗能力；还可影响细胞连接通讯或抑制酶的活性拮抗致癌剂的作用起化学防癌的作用。人参多糖主要由半乳糖、半乳糖醛酸、阿拉伯糖和鼠李糖等组成；可以抑制肿瘤生长，增强机体免疫功能，改善血象，提高生存质量等。
茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria coco(Schw.)Wolf的干燥菌核。味甘、淡，性平；归心、肺、脾、肾经；具有利水渗湿，健脾宁心的功效。近年的研究表明，茯苓具有积极的抗肿瘤作用，其抗肿瘤的主要活性成分是茯苓多糖。茯苓多糖积极参与抗肿瘤的免疫应答，促进T淋巴细胞的增殖分化，增强巨噬细胞活力，提高免疫活性细胞的杀伤活性，纠正神经内分泌紊乱，增强对化疗的耐受性，消除疲劳，纠正蛋白质合成，减少出血感染，抑制病灶发展、恶化，延长存活时间。
绞股蓝为葫芦科植物绞股蓝Gynostemma pentaphylium(Thunb.)Mak.的干燥全草，又名七叶胆等。味苦、微甘，性寒；具有清热解毒，益气养阴，延缓衰老的功效。近年来，国内外研究发现，绞股蓝具有抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用的有效化学成份主要为绞股蓝总苷。绞股蓝总苷能促进T、B淋巴细胞增殖和提高T淋巴细胞阳性率及白细胞介素-2生成，增强免疫机能；干扰细胞周期，抑制肿瘤生长；抑制有关代谢酶的活性，抗诱变。
苦参碱为从豆科槐属植物苦豆子(Sophora alopecuroides L.)果实或地上部分提取的一种生物碱，其结构式见下图。药理实验表明，苦参碱的抗肿瘤作用是多环节、多途径的，包括抗肿瘤增殖，诱导肿瘤细胞发生分化和凋亡，阻止肿瘤浸润和远处转移，抑制肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤细胞与内皮细胞间的黏附，减轻致肿瘤炎症和抑制肿瘤耐药性，减低化疗不良作用，增强肿瘤宿主免疫功能，肿瘤预防性化疗等多个方面。苦参碱已有国家标准，收载于《国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准》第一册中，已有苦参碱氯化钠注射液、苦参碱葡萄糖注射液、苦参碱注射液、注射用苦参碱等上市。
Figure C20061014263600041
苦参碱结构式
目前，利用人参或其提取物、茯苓或其提取物、绞股蓝或其提取物、苦参碱的相互作用，配伍组方，制备用于抗肿瘤的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗肿瘤或提高肿瘤患者的生存质量，本发明提供了由人参或其提取物、茯苓或其提取物、绞股蓝或其提取物与苦参碱制备而成的中西复方药物及其制备方法，在制备抗肿瘤药物中的应用和含有该中西复方药物的制剂。
制成本发明复方药物所含药效组分的原料药为人参、茯苓、绞股蓝和苦参碱，本发明复方药物既能显著抑制肿瘤生长，又能显著增强放、化疗疗效及降低放、化疗毒副反应，提高带瘤生存率及生存质量，在抗肿瘤方面具有意想不到的效果。
经过发明人大量的筛选实验证明，按照重量组份计算，人参20～2000份、茯苓200～5000份、绞股蓝50～1000份、苦参碱2～40份范围内具有协同增效作用，有显著的抗肿瘤效果；优选为：人参40～1000份、茯苓500～2000份、绞股蓝100～500份、苦参碱4～20份，进一步优选为：人参100～400份、茯苓1000份、绞股蓝200份、苦参碱8份。
上述中西复方药物的人参、茯苓、绞股蓝可以用适宜的溶剂和方法单独提取加工得到提取物，其中，人参提取物以人参总皂苷和/或人参多糖为主要有效成分，茯苓提取物以茯苓多糖为主要有效成分，绞股蓝提取物以绞股蓝总苷为主要有效成分；也可以用适宜的溶剂和方法混合提取加工得到提取物，总提取物再与苦参碱、药学上可接受的辅料混合加工制成任一临床上或药学上可接受的剂型。所得的总提取物中所含的主要有效成分为皂苷和/或多糖，总提取物中的主要有效成分的总含量最好不低于50％。
本发明的中西复方药物中，人参(以人参总皂苷为主要有效成分)可以通过下述优选工艺提取制备：
取人参药材，粉碎，加10倍量乙醇回流提取二次，每次3小时，合并提取液，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水至适量(使每1ml相当于原药材1g)，搅匀，冷藏，滤过，滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，先用2倍～3倍柱体积的水进行洗脱，弃去水洗液，再用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并减压浓缩至相对密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。通过本工艺制备的人参总皂苷得率为1％～2％，总皂苷的含量不低于50％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于30％。
人参还可以通过下列工艺提取制备，但不应将此理解为本发明的中西复方药物中的人参仅限于上述或下列工艺提取制备：
工艺1：取人参药材，粉碎成细粒，加乙醇回流提取三次，第一次加醇10倍量，二、三次为8、8倍量，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇并浓缩至稠膏，加水至适量，搅匀，冷藏，滤过，滤液加1/2倍量水饱和正丁醇提取三次减压浓缩，合并正丁醇液，减压回收正丁醇至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的人参总皂苷得率为3～5％，总皂苷的含量不低于40％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于20％。
工艺2：取人参药材，粉碎成细粒，加乙醇回流提取二次，每次4小时，每次加醇10倍量，合并提取液，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水稀释至相对密度为1.15～1.20，加1/2倍量水饱和正丁醇提取三次，合并正丁醇液，减压回收正丁醇至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的人参提取物得率为4～5％，总皂苷的含量不低于35％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于20％。
本发明的中西复方药物中，人参(以人参多糖为主要有效成分)可以通过下述优选工艺提取制备：
取人参药材，切碎，用75％乙醇，回流提取4小时，滤过，药渣晾干，加水煎煮五次，合并煎煮液，加入0.3％活性炭，搅拌30分钟，静置过夜，滤过，滤液过树脂柱，收集流出液，减压浓缩，加乙醇使含醇量达95％，冷藏，滤过，取沉淀用丙酮洗涤，抽干丙酮，取出沉淀于60～80℃干燥，粉碎，即得。通过本工艺制备的人参多糖得率为0.5％～2％，多糖的含量不低于50％。
人参还可以通过下列工艺提取制备，但不应将此理解为本发明的中西复方药物中的人参仅限于上述或下列工艺提取制备：
工艺1：取人参药材，切碎，用80％乙醇，回流提取3小时，滤过，药渣晾干，加水煎煮三次，每次1.5小时，加水10倍量，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，过大孔树脂，流出液减压浓缩至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的人参多糖得率为2～4％，多糖的含量不低于45％。
工艺2：取人参药材，切碎，加水回流提取三次，每次2小时，第一次加水10倍量，二、三次为8、8倍量，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.16～1.24，过大孔树脂柱，收集流出液，减压浓缩至稠膏状，真空干燥，即得。通过本工艺制备的人参多糖得率为4～6％，多糖的含量不低于40％。
本发明的中西复方药物中，茯苓可以通过现有技术提取制备，优选为通过中国专利CN200510104222.9中的优选工艺提取制备，如下：
取茯苓，粉碎成细粉，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液提取二次，搅拌，第一次4小时，加入溶剂8倍量，第二次3小时，加入溶剂6倍量，低温搅拌，抽滤，合并滤液，用10％醋酸中和，冷藏12小时，过滤。将沉淀依次用水、丙酮、乙醚洗涤，干燥，即得。通过本工艺制备的茯苓提取物得率为8％～10％，茯苓多糖的含量不低于30％。
茯苓可以通过上述工艺提取制备，但不应将此理解为本发明的中西复方药物中的茯苓仅限于上述工艺提取制备。
本发明的中西复方药物中，绞股蓝可以通过下述优选工艺提取制备：
取绞股蓝药材，加75％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水制成每1ml相当于2g生药量的溶液，搅匀，放冷，静置过夜，滤过，滤液通过已处理好的大孔树脂柱，先用2倍柱体积的水冲柱，弃去水液，再用3倍柱体积的60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08～1.10的浓缩液，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的绞股蓝提取物得率为2％～4％，绞股蓝总苷的含量不低于50％。
绞股蓝还可以通过下列工艺制备，但不应将此理解为本发明的中西复方药物中的绞股蓝仅限于上述或下列工艺提取制备：
工艺1：取绞股蓝药材，加80％乙醇回流提取三次，每次2小时，加醇量为每次10倍量，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量，搅匀，放冷，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.09～1.10的浓缩液，喷雾干燥，即得。通过本工艺制得的绞股蓝提取物得率为5～7％，绞股蓝总苷的含量不低于40％。
工艺2：取绞股蓝药材，加80％乙醇回流提取二次，每次3小时，第一次加醇10倍量，第二次8倍量，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺制得的绞股蓝提取物得率为6～10％，绞股蓝总苷的含量不低于30％。
本发明的中西复方药物，还可以由人参提取物代替人参、茯苓提取物代替茯苓、绞股蓝提取物代替绞股蓝投料制得。按照提取物相对于药材的得率计算(人参总皂苷得率为1％～2％，人参多糖得率为0.5％～2％，茯苓提取物得率为8％～10％，绞股蓝提取物得率为2％～4％)，制成该复方药物所含药效组分的原料药的组成还可以为：以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物即人参总皂苷0.2～40份、茯苓提取物16～500份、绞股蓝提取物1～40份、苦参碱2～40份，优选为：人参总皂苷0.4～20份、茯苓提取物40～200份、绞股蓝提取物2～20份、苦参碱4～20份，进一步优选为：人参总皂苷1～8份、茯苓提取物80～100份、绞股蓝提取物4～8份、苦参碱8份；或者为：以人参多糖为主要有效成分的人参提取物即人参多糖0.1～40份、茯苓提取物16～500份、绞股蓝提取物1～40份、苦参碱2～40份，优选为：人参多糖0.2～20份、茯苓提取物40～200份、绞股蓝提取物2～20份、苦参碱4～20份，进一步优选为：人参多糖0.5～8份、茯苓提取物80～100份、绞股蓝提取物4～8份、苦参碱8份。
上述复方药物中，人参提取物的主要有效成分为人参总皂苷或人参多糖，以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物即人参总皂苷中总皂苷的含量不低于35％，最好不低于50％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于20％，最好不低于30％；以人参多糖为主要有效成分的人参提取物即人参多糖中多糖的含量不低于40％，最好不低于50％；茯苓提取物的主要有效成分为茯苓多糖，含量不低于30％，最好不低于50％；绞股蓝提取物的主要有效成分为绞股蓝总苷，含量不低于30％，最好不低于50％。
本发明的中西复方药物中，各药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。上述组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支，每天给药1～3次，如作为片剂或胶囊剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片，每天给药1～5次。上述组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以以千克或吨为单位，小规模生产也可以克为单位。上述重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明进一步要求保护本发明的中西复方药物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的中西复方药物既能显著抑制肿瘤生长，又能显著增强放、化疗疗效及降低放、化疗毒副反应，提高带瘤生存率及生存质量。药理药效研究表明，本发明的中西复方药物对小鼠S180肉瘤、小鼠H22肝癌、小鼠Lewis肺癌、小鼠肝癌HePA均有极显著的抑制作用，对小鼠S180肉瘤、小鼠H22肝癌的抑瘤率均达到60％以上，对小鼠肝癌HePA瘤株的抑制率在50％以上，对小鼠Lewis肺癌的抑制作用与环磷酰胺相当，显著优于人参或其提取物、茯苓或其提取物、绞股蓝或其提取物、苦参碱单独用药；并且对环磷酰胺(化疗)具有显著的增效和减毒作用，增效率达70％以上，对60Co照射(放疗)也有显著的增效作用；可显著延长腹水癌EAC小鼠的生存天数，生命延长率达50％以上，亦可显著延长腹水癌U14小鼠的生存天数，生命延长率达60％以上。本发明的中西复方药物既能抑瘤、增效减毒，又能增强免疫提高生存质量，在抗肿瘤方面疗效显著。
本发明的中西复方药物可与药学上可接受的辅料制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选注射剂或口服制剂，可以肠胃外或口服给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明的中西复方药物，具有下列优点：
(1)首次提供了人参或其提取物、茯苓或其提取物、绞股蓝或其提取物、苦参碱用于制备抗肿瘤的中西复方抗肿瘤药物，并通过药理实验证实四者合并用药具有协同增效的作用，优于单独用药，满足了临床需要。
(2)本发明的中西复方药物既能抑瘤、增效减毒，又能增强免疫、提高生存质量，在抗肿瘤方面疗效显著，具有意想不到的效果。
(3)对本发明的中西复方药物中药物组分的用量进行了大量摸索研究，通过研究本发明复方药物对小鼠S180肿瘤的抑制作用、对腹水癌U14小鼠生命延长率的影响，筛选出具有显著疗效的重量配比范围。
(4)药理药效研究表明，本发明的中西复方药物对小鼠S180肉瘤、小鼠H22肝癌、小鼠Lewis肺癌、小鼠肝癌HePA均有显著的抑制作用，对小鼠S180肉瘤的抑制作用与环磷酰胺相当；对环磷酰胺(化疗)具有显著的增效和减毒作用；对60Co照射(放疗)有显著的增效作用；可显著延长腹水癌EAC小鼠、U14小鼠的生存天数。本发明的中西复方药物中各组分相互协同作用，共同发挥抑制肿瘤、增强化疗和放疗疗效并降低毒性、增强免疫等功效，其所达到的显著效果，是本领域普通技术人员所意想不到的。
(5)对本发明的中西复方药物制成的制剂或其中的提取物，进行了鉴别、含量测定、稳定性研究等，有效成分明确、含量高，制剂稳定性好，可以保证临床用药安全；且提供了优选的制备工艺，简便易行，且制剂质量高，适应于工业化大生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述的中西复方药物的有益效果，这些实验例包括本发明的中西复方药物的药效学实验及稳定性实验。本发明的中西复方药物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明上述复方药物仅具有下列有益效果。
以下实验例中用RFJK1代替由人参(以总皂苷为主要有效成分)或人参总皂苷、茯苓或其提取物、绞股蓝或其提取物、苦参碱制成的复方药物，用RFJK2代替由人参(以多糖为主要有效成分)或人参多糖、茯苓或其提取物、绞股蓝或其提取物、苦参碱制成的复方药物。以下实验例中所用的人参(以总皂苷为主要有效成分)或人参总皂苷均参照实施例1制备，人参(以多糖为主要有效成分)或人参多糖均参照实施例2制备；茯苓或其提取物均参照实施例3制备；绞股蓝或其提取物均参照实施例4制备。
实验例1  本发明的中西复方药物对小鼠S 180 肿瘤的抑制作用
受试动  物健康小鼠，220只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为22组，每组10只。
瘤株  小鼠S180肉瘤。
供试品  氯化钠注射液：250ml：2.25g，山东长富洁晶药业有限公司；
注射用环磷酰胺(阳性对照)：市购，100mg，上海华联制药有限公司；
人参注射液(以人参总皂苷为主要成分)：自制，相当于原药材4g；
茯苓注射液：自制，相当于原药材10g；
绞股蓝注射液：自制，相当于原药材2g；
苦参碱注射液：自制，含苦参碱80mg；
RFJK1注射液：人参+茯苓+绞股蓝+苦参碱(以人参总皂苷、茯苓多糖、绞股蓝总苷、苦参碱为主要有效成分)自制，原药材配比见表1-1；
RFJK2注射液：人参+茯苓+绞股蓝+苦参碱(以人参多糖、茯苓多糖、绞股蓝总苷、苦参碱为主要有效成分)自制，原药材配比见表1-1。
实验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种S180肉瘤细胞悬液(悬液浓度0.3g/ml，接种量0.01ml/g)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-1腹腔注射给药，每日1次，连续10天。末次给药后24h处死小鼠，称量体重，并剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率(抑瘤率＝(对照组平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％)。
表1-1  本发明的中西复方药物对小鼠S180肿瘤的抑制作用(x±s，n＝10)
注：与氯化钠注射液组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与人参注射液组相比较：ap＜0.01；与茯苓注射液组相比较：bp＜0.01；与绞股蓝注射液组相比较：cp＜0.01；与苦参碱注射液组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
实验结果  实验结果见表1-1。
(1)与氯化钠注射液组相比较，注射用环磷酰胺对小鼠S180瘤具有极显著的抑制作用(p＜0.01)；人参注射液、茯苓注射液、绞股蓝注射液对小鼠S180瘤具有显著的抑制作用(p＜0.05)；苦参碱注射液对小鼠S180瘤具有极显著的抑制作用(p＜0.01)；人参20～2000份、茯苓200～5000份、绞股蓝50～1000份、苦参碱2～40份各份数比制成的注射液均对小鼠S180瘤均具有显著的抑制作用(p＜0.05，p＜0.01)；其中，人参40～1000份、茯苓500～2000份、绞股蓝100～500份、苦参碱4～20份各份数比制成的注射液对小鼠S180瘤的抑制作用更为显著。
(2)与茯苓注射液组、人参注射液组、绞股监提取物注射液组相比较，人参20～2000份、茯苓200～5000份、绞股蓝50～1000份、苦参碱2～40份各份数比制成的注射液均对小鼠S180瘤的抑瘤率均极显著增高(p＜0.01)。
(3)与苦参碱注射液组相比较，人参20～2000份、茯苓200～5000份、绞股蓝50～1000份、苦参碱2～40份各份数比制成的注射液均对小鼠S180瘤的抑瘤率均显著增高(p＜0.05，p＜0.01)。
结论  实验结果表明，人参注射液、茯苓注射液、绞股蓝注射液和苦参碱注射液单独用药对小鼠S180瘤具有显著的抑制作用；人参20～2000份、茯苓200～5000份、绞股蓝50～1000份、苦参碱2～40份各份数比制成的注射液的效果均优于单独用药的效果，人参40～1000份、茯苓500～2000份、绞股蓝100～500份、苦参碱4～20份各份数比制成的注射液对小鼠S180瘤的抑瘤作用更好，与注射用环磷酰胺作用相当或稍低。提示，人参、茯苓、绞股蓝与苦参碱合并用药具有协同抗肿瘤作用。
实验例2  本发明的中西复方药物对H 22 荷瘤小鼠的作用
受试动物  健康小鼠，90只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为9组，每组10只。
瘤株  小鼠肝癌H22。
供试品  注射用环磷酰胺(阳性对照)：市购，100mg，上海华联制药有限公司；
苦参碱注射液：自制，5ml∶80mg；
RFJK1注射液：自制，相当于人参2g、茯苓5g、绞股蓝1g、苦参碱40mg；
RFJK2注射液：自制，相当于人参1g、茯苓5g、绞股蓝1g、苦参碱40mg；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
实验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种H22瘤株细胞悬液(悬液浓度0.3g/ml，接种量0.01ml/g)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-2腹腔注射给药，每日1次，连续10天。末次给药后24h处死小鼠，称量体重，并剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率。
实验结果  见表1-2。
(1)与氯化钠注射液对照组相比较，注射用环磷酰胺对小鼠肝癌H22有极显著的抑制作用(p＜0.01)；RFJK1或RFJK2注射液中、高剂量对小鼠肝癌H22有极显著的抑制作用(p＜0.01)；RFJK1或RFJK2注射液低剂量，苦参碱注射液对小鼠肝癌H22有显著的抑制作用(p＜0.05)。
(2)与苦参碱注射液组相比较，RFJK1或RFJK2注射液低、中剂量组对小鼠肝癌H22的抑瘤率显著增高(p＜0.05)，RFJK1或RFJK2注射液高剂量组对小鼠肝癌H22的抑瘤率极显著增高(p＜0.01)。RFJK1注射液、RFJK2注射液高剂量组对小鼠肝癌H22的抑瘤率与注射用环磷酰胺组相当。
表1-2本发明的中西复方药物对H22荷瘤小鼠的作用(x±s，n＝10)
注：与氯化钠注射液对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与苦参碱对照组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
结论  实验结果表明，人参、茯苓、绞股蓝与苦参碱合并用药对小鼠肝癌H22具有显著的抑制作用，并且RFJK1注射液、RFJK2注射液的效果优于苦参碱注射液的效果，高剂量组与注射用环磷酰胺相当。提示，人参、茯苓、绞股蓝与苦参碱合并用药具有协同抗肿瘤的作用。
实验例3  本发明的中西复方药物对Lewis荷瘤小鼠的作用
受试动物  健康小鼠，90只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为9组，每组10只。
瘤株 小鼠Lewis肺癌。
供试品  注射用环磷酰胺(阳性对照)：市购，100mg，上海华联制药有限公司；
苦参碱注射液：自制，含苦参碱80mg；
RFJK1注射液：自制，5ml∶483mg，含人参总皂苷21mg(相当于原药材2g)、茯苓提取物402mg(相当于原药材5g)、绞股蓝提取物20mg(相当于原药材1g)、苦参碱40mg；
RFJK2注射液：自制，5ml∶466mg，含人参多糖4mg(相当于原药材1g)、茯苓提取物402mg(相当于原药材5g)、绞股蓝提取物20mg(相当于原药材1g)、苦参碱40mg；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
实验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种Lewis瘤株细胞悬液(悬液浓度0.3g/ml，接种量0.01ml/g)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-3灌胃给药，隔日1次，连续10天。末次给药后24h处死小鼠，称量体重，并剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率。
实验结果  见表1-3。
(1)与氯化钠注射液组相比较，环磷酰胺注射液对小鼠Lewis肺癌有极显著的抑制作用(p＜0.01)；RFJK1或RFJK2注射液中、高剂量对小鼠Lewis肺癌有极显著的抑制作用(p＜0.01)；RFJK1或RFJK2注射液低剂量、苦参碱注射液对小鼠Lewis肺癌有显著的抑制作用(p＜0.05)。
(2)与苦参碱注射液组相比较，RFJK1或RFJK2注射液低剂量对小鼠Lewis肺癌的抑瘤率显著增高(p＜0.05)，RFJK1或RFJK2注射液中、高剂量对小鼠Lewis肺癌的抑瘤率极显著增高(p＜0.01)。
表1-3本发明的中西复方药物对Lewis荷瘤小鼠的作用(x±s，n＝10)
Figure C20061014263600131
注：与氯化钠注射液组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与苦参碱注射液对照组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
结论  人参提取物、茯苓提取物、绞股蓝提取物与苦参碱合并用药对小鼠Lewis肺癌具有显著的抑制作用，并且同一剂量下RFJK1注射液、RFJK2注射液的效果显著优于苦参碱注射液的效果，高剂量组对小鼠Lewis肺癌的抑瘤率与环磷酰胺注射液相当。提示，人参总皂苷或人参多糖、茯苓提取物、绞股蓝提取物与苦参碱合并用药具有协同抗肿瘤作用。
实验例4  本发明的中西复方药物对化疗的增效和减毒的作用
受试动物  健康小鼠，50只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为5组，每组10只。
瘤株  小鼠肝癌H22。
供试品  RFJK1注射液：自制，5ml∶483mg，含人参总皂苷21mg(相当于原药材2g)、茯苓提取物402mg(相当于原药材5g)、绞股蓝提取物20mg(相当于原药材1g)、苦参碱40mg；
注射用环磷酰胺：市购，100mg，上海华联制药有限公司。
实验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种H22瘤株细胞悬液(悬液浓度0.3g/ml，按种量0.01ml/g)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-4腹腔注射给药(RFJK1注射液各剂量按原药材计)，隔日1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化，末次给药后24h眼眶采血，计数外周白细胞(WBC)数目；随即处死，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算抑瘤率及增效率(增效率＝(化疗组平均瘤重-化疗与RFJK1注射液联合治疗组平均瘤重)/化疗组平均瘤重×100％)；解剖分离胸腺、脾脏及靶器官，称重并计算脏器指数。
实验结果  见表1-4。
(1)对化疗的增效作用：与空白对照组相比较，注射用环磷酰胺单独用药对小鼠肝癌H22有显著的抑制作用(p＜0.05)；注射用环磷酰胺与低、中、高剂量RFJK1注射液联合用药对小鼠肝癌H22有极显著的抑制作用(p＜0.01)。与环磷酰胺组相比较，注射用环磷酰胺与低剂量RFJK1注射液联合用药对小鼠肝癌H22的抑制作用显著增强(p＜0.05)，注射用环磷酰胺与中、高剂量RFJK1注射液联合用药对小鼠肝癌H22的抑制作用极显著增强(p＜0.01)。
(2)对化疗的减毒作用：与空白对照组相比较，注射用环磷酰胺单独用药时，小鼠的外周白细胞数、胸腺指数、脾指数均极显著降低(p＜0.01)。与环磷酰胺组相比较，注射用环磷酰胺与RFJK1注射液联合用药时，RFJK1注射液低剂量可以显著抑制小鼠外周白细胞数、胸腺指数、脾指数的降低(p＜0.05)，RFJK1注射液中剂量可以极显著抑制小鼠外周白细胞数、脾指数的降低(p＜0.01)，显著抑制小鼠胸腺指数的降低(p＜0.05)，RFJK1注射液高剂量可以极显著抑制小鼠外周白细胞数、胸腺指数、脾指数的降低(p＜0.01)。
表1-4本发明的中西复方药物对化疗的增效和减毒的作用(x±s，n＝10)
注：与空白对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与注射用环磷酰胺组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
结论  实验结果表明，RFJK1注射液可以显著增强环磷酰胺的疗效，可以显著降低环磷酰胺的毒性，表明，人参总皂苷、茯苓提取物、绞股蓝提取物、苦参碱合并用药具有显著增强化疗疗效、降低化疗毒性的作用。
实验例5  本发明的中西复方药物对放疗的增效作用
受试动物  健康小鼠，50只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为5组，每组10只。
瘤株  小鼠S180肉瘤。
供试品  RFJK2注射液：自制，5ml∶466mg，含人参多糖4mg(相当于原药材1g)、茯苓提取物402mg(相当于原药材5g)、绞股蓝提取物20mg(相当于原药材1g)、苦参碱40mg。
实验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种S180瘤株细胞悬液(悬液浓度0.3g/ml，接种量0.01ml/g)，24h时称量体重。接种次日，随机分组，除空白对照组外，其余各组均在接种后第3天、第6天用60Co全身照射，照射剂量为0.05Gy/min。接种次日，小鼠按表1-5腹腔注射给药，每天1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化。末次给药后24h，称量体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率和增效率。
实验结果  实验结果见表1-5。
(1)与空白对照组相比较，60Co照射对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.05)；60Co照射与低剂量RFJK2注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.05)，60Co照射与中、高剂量RFJK2注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤有极显著的抑制作用(p＜0.01)。
(2)与60Co照射组相比较，60Co照射与低剂量RFJK2注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤的抑制作用显著增强(p＜0.05)，60Co照射与中、高剂量RFJK2注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤的抑制作用极显著增强(p＜0.01)。
表1-5  本发明的中西复方药物对放疗的增效作用(x±s，n＝10)
Figure C20061014263600151
注：与空白对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与60Co照射组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
结论  RFJK2注射液可以显著增强60Co照射的放疗疗效，表明，人参总皂苷、茯苓提取物、绞股蓝提取物、苦参碱合并用药具有显著增强放疗疗效的作用。
实验例6  本发明的中西复方药物对腹水癌EAC小鼠生命延长率的影响
受试动物  健康小鼠，50只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为5组，每组10只。
瘤株  小鼠腹水癌EAC。
供试品  苦参碱注射液：自制，5ml∶80mg；
RFJK1注射液：自制，相当于人参2g、茯苓5g、绞股蓝1g、苦参碱40mg；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
实验方法  小鼠腹腔接种腹水癌EAC瘤株菌悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.5ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-6腹腔注射给药，每日1次，连续10天。此后观察小鼠的死亡时间，结果用平均存活天数和生命延长率表示(生命延长率＝(实验组平均生存天数-对照组平均生存天数)/对照组平均生存天数×100％)。
实验结果  实验结果见表1-6。
(1)与氯化钠注射液对照组相比较，RFJK1注射液低剂量组、苦参碱注射液组可显著延长EAC小鼠的生存天数(p＜0.05)，RFJK1注射液中、高剂量组可极显著延长EAC小鼠的生存天数(p＜0.01)。
(2)与苦参碱注射液组相比较，RFJK1注射液低剂量组腹水癌EAC小鼠的生命延长率显著增加(p＜0.05)，RFJK2注射液中、高剂量组腹水癌EAC小鼠的生命延长率极显著增加(p＜0.01)。
表1-6  本发明的中西复方药物对腹水癌EAC小鼠生命延长率的影响(x±s，n＝10)
Figure C20061014263600152
注：与氯化钠注射液对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与苦参碱注射液组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
结论  RFJK1注射液可显著延长EAC小鼠的生存天数，中、高剂量组作用显著优于单用苦参碱组，据示，人参、茯苓、绞股蓝、苦参碱合并用药具有协同抑制肿瘤、延长肿瘤患者存活时间的作用。
实验例7  本发明的中西复方药物对腹水癌U 14 小鼠生命延长率的影响
受试动物  健康小鼠，210只，体重20～25g，雄雄兼用，随机分方21组，每组10只。
瘤株  小鼠腹水癌U14。
供试品  人参颗粒(以人参多糖为主要成分)：自制，相当于原药材1g；
茯苓颗粒：自制，相当于原药材5g；
绞股蓝颗粒：自制，相当于原药材2g；
苦参碱颗粒：自制，含苦参碱80mg；
生理盐水，市购；
RFJK1颗粒：人参+茯苓+绞股蓝+苦参碱(以人参总皂苷、茯苓多糖、绞股蓝总苷、苦参碱为主要有效成分)自制，原药材配比见表1-7；
RFJK2颗粒：人参+茯苓+绞股蓝+苦参碱(以人参多糖、茯苓多糖、绞股蓝总苷、苦参碱为主要有效成分)自制，原药材配比见表1-7。
实验方法  小鼠腹腔接种腹水癌U14瘤株菌悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.5ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-7灌胃给药(用时以生理盐水配成适宜浓度的混悬液)，每日1次，连续10天。此后观察小鼠的死亡时间，结果用平均存活天数和生命延长率表示(生命延长率率＝(实验组平均生存天数-对照组平均生存天数)/对照组平均生存天数×100％)。
实验结果  见表1-7。
(1)与生理盐水对照组相比较，人参颗粒组、茯苓颗粒组、绞股蓝颗粒组、苦参碱颗粒组均可显著延长U14小鼠的生存天数(p＜0.05)；人参20～2000份、茯苓200～5000份、绞股蓝50～1000份、苦参碱2～40份各份数比制成的颗粒均可显著或极显著延长U14小鼠的生存天数(p＜0.05，p＜0.01)；其中，人参40～1000份、茯苓500～2000份、绞股蓝100～500份、苦参碱4～20份各份数比组的效果更为显著。
(2)与人参颗粒组、茯苓颗粒组、绞股蓝颗粒组、苦参碱颗粒组分别相比较，人参20～2000份、茯苓200～5000份、绞股蓝50～1000份、苦参碱2～40份各份数比制成的颗粒均可显著或极显著延长U14小鼠的生存天数(p＜0.05，p＜0.01)。
结论  实验结果表明，苦参碱、人参、茯苓、绞股蓝单独用药，均能显著延长腹水癌U14小鼠的存活时间，人参20～2000份、茯苓200～5000份、绞股蓝50～1000份、苦参碱2～40份各份数比制成的颗粒的效果均优于单独用药的效果。提示，人参、茯苓、绞股蓝和苦参碱合并用药具有协同抑制肿瘤、延长肿瘤患者存活时间的作用。
表1-7  本发明的中西复方药物对腹水癌U14小鼠生命延长率的影响(x±s，n＝10)
注：与生理盐水对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与人参颗粒组相比较：ap＜0.01；与茯苓颗粒组相比较：bp＜0.01；与绞股蓝颗粒组相比较：cp＜0.05，dp＜0.01；与苦参碱颗粒组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
实验例8  本发明的中西复方药物对小鼠肝癌HePA的抑制作用
受试动物  健康小鼠，80只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为8组，每组10只。
瘤株  小鼠肝癌HePA。
供试品  苦参碱片：自制，含苦参碱80mg；生理盐水：市购；
RFJK1片：自制，483mg，含人参总皂苷21mg(相当于原药材2g)、茯苓提取物402mg(相当于原药材5g)、绞股蓝提取物20mg(相当于原药材1g)、苦参碱40mg；
RFJK2片：自制，466mg，含人参多糖4mg(相当于原药材1g)、茯苓提取物402mg(相当于原药材5g)、绞股蓝提取物20mg(相当于原药材1g)、苦参碱40mg。
实验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种HePA瘤株细胞悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.2ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-8灌胃给药(用时以生理盐水配成适宜浓度的混悬液)，隔日1次，连续10天。末次给药后24h处死小鼠，称量体重，并剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率。
实验结果  实验结果见表1-8。
(1)与生理盐水对照组相比较，RFJK1片、RFJK2片中、高剂量对小鼠肝癌HePA均有极显著的抑制作用(p＜0.01)；RFJK1片、RFJK2片低剂量及苦参碱片对小鼠肝癌HePA均有显著的抑制作用(p＜0.05)。
(2)与苦参碱片组相比较，RFJK1片、RFJK2片低剂量组对小鼠肝癌HePA的抑瘤率显著增高(p＜0.05)，RFJK1片、RFJK2片中、高剂量组对小鼠肝癌HePA的抑瘤率极显著增高(p＜0.01)。
表1-8  本发明的中西复方药物对小鼠肝癌HePA的抑制作用(x±s，n＝10)
Figure C20061014263600181
注：与生理盐水对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与苦参碱片组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
结论  实验结果表明，人参提取物、茯苓提取物、绞股蓝提取物、苦参碱合并用药对小鼠肝癌HePA具有显著的抑制作用，并且RFJK1片、RFJK2片的效果优于苦参碱片的效果。提示，人参提取物、茯苓提取物、绞股蓝提取物和苦参碱合并用药具有协同抗肿瘤的作用。
实验例9  RFJK1注射液、RFJK2注射液稳定性实验
供试品  RFJK1注射液：自制，5ml∶483mg，含人参总皂苷21mg(相当于原药材2g)、茯苓提取物402mg(相当于原药材5g)、绞股蓝提取物20mg(相当于原药材1g)、苦参碱40mg；
RFJK2注射液：自制，5ml∶466mg，含人参多糖4mg(相当于原药材0.5g)、茯苓提取物402mg(相当于原药材5g)、绞股蓝提取物20mg(相当于原药材1g)、苦参碱40mg。
考察项目  性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量。
长期实验  置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；12个月末增加无菌和热原检查。
实验结果  温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化；长期实验12个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论  上述考察结果表明，RFJK1注射液、RFJK2注射液的各项指标均比较稳定，可以长期储存，适应于工业大生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
以下实施例中用RFJK代替由人参或其提取物、茯苓或其提取物、绞股蓝或其提取物与苦参碱制成的复方药物。实施例5～12中所用的人参总皂苷为实施例1制备所得，所用的人参多糖为实施例2制备所得，所用的茯苓提取物为实施例3制备所得，所用的绞股蓝提取物为实施例4制备所得。
实施例1  人参总皂苷的制备以及含量测定
人参总皂苷的制备
取人参，粉碎，加10倍量乙醇回流提取二次，每次3小时，合并提取液，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水至适量(使每1ml相当于原药材1g)，搅匀，冷藏，滤过，滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，先用2倍～3倍柱体积的水进行洗脱，弃去水洗液，再用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并减压浓缩至相对密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。
分别制备三批人参总皂苷，得率见表2-1。
人参总皂苷的鉴别
取人参总皂苷0.5g，加水0.5ml搅拌润湿，加水饱和正丁醇10ml，超声处理30分钟，吸取上清液加3倍量氨试液，摇匀，放置分层，取上层液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Re、Rg1对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上显相同颜色的荧光斑点。
对上述三批人参总皂苷进行鉴别，均符合要求。
人参总皂苷的含量测定
人参总皂苷含量测定
对照品溶液制备  取人参皂甙Rg1对照品约10mg，经60℃真空干燥2小时，精密称定，置100ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制得每1ml含Rg1对照品0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液制备  精密称取人参总皂苷50mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法  精密量取供试品溶液和对照品溶液各1ml，分别置10ml具塞试管中，在水浴上蒸干，放冷，加入5％香草醛冰醋酸溶液0.2ml，再加入高氯酸0.8ml，于60℃保温15分钟，冷却至室温，加冰醋酸5ml，摇匀；同时作空白对照。分光光度法，在560nm波长处测定吸收度，计算，即得。
人参皂苷Re、人参皂苷Rg1含量测定
色谱条件与系统适用性实验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(22∶78)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备  精密称取人参皂苷Rg1对照品、Re对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的混合溶液。
供试品溶液的制备  取人参总皂苷0.2g，精密称定，精密加入水饱和正丁醇30ml，密塞，放置过夜，超声处理(功率250W，频率50kHz)30分钟，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液15ml，置蒸发皿中蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得。
测定法  分别精密吸取对照品和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
对上述三批人参总皂苷进行含量测定，结果见表2-1。
表2-1  人参总皂苷的含量测定结果和得率
实施例2  人参多糖的制备以及含量测定
人参多糖的制备
取人参，切碎，用75％乙醇，回流提取4小时，滤过，药渣晾干，加水煎煮五次，合并煎煮液，加入0.3％活性炭，搅拌30分钟，静置过夜，滤过，滤液过树脂柱，收集流出液，减压浓缩，加乙醇使含醇量达95％，冷藏，滤过，取沉淀用丙酮洗涤，抽干丙酮，取出沉淀于60～80℃干燥，粉碎，得粉末即得。
分别制备三批人参多糖，得率见表2-2。
人参多糖的鉴别
(1)取人参多糖约0.2g，加水5ml溶解后，加碱性酒石酸铜试液5滴，加热即产生红色沉淀，冷却，滤过，取滤液加盐酸1滴使成酸性，水浴加热10分钟，放冷，调节pH值至中性，加碱性酒石酸铜试液0.5ml，水浴加热即产生红色的氧化亚铜沉淀。
(2)取人参多糖约0.2g，加水2ml溶解后，加5％α-萘酚乙醇溶液0.5ml摇匀，缓缓加入硫酸3ml，两液面交界处显紫红色环。
对上述三批人参多糖进行鉴别，均符合要求。
人参多糖的含量测定
对照品溶液的制备  精密称取60℃真空干燥至恒重的半乳糖醛酸约100mg，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备  精密称取人参多糖50mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法  精密量取对照品溶液、供试品溶液及水各1ml，分别精密加入0.25mol/L硼砂硫酸溶液6ml，置水浴中加热30分钟，放冷，再分别精密加入0.125％咔唑无水乙醇溶液0.4ml，置水浴中加热10分钟，放冷至室温，分光光度法，在530nm波长处测定吸收度，计算，即得。
对上述三批人参多糖进行含量测定，结果见表2-2。
表2-2  人参多糖的含量测定结果和得率
Figure C20061014263600211
实施例3  茯苓提取物的制备以及含量测定
茯苓提取物的制备
取茯苓，粉碎成细粉，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液提取二次，搅拌，第一次4小时，加入溶剂8倍量，第二次3小时，加入溶剂6倍量，低温搅拌，抽滤，合并滤液，用10％醋酸中和，冷藏12小时，过滤。将沉淀依次用水、丙酮、乙醚洗涤，干燥，即得。
分别制备三批茯苓提取物，得率见表2-3。
茯苓提取物的鉴别
(1)取茯苓提取物粉末1g，加丙酮10ml，加热回流10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加冰醋酸1ml使溶解，在加硫酸1滴，显淡红色，后变为褐色。
(2)取茯苓提取物粉末少量，加碘化钾试液1滴，显深红色。
对上述三批茯苓提取物进行鉴别，均符合要求。
茯苓提取物的含量测定
茯苓多糖含量测定
标准葡萄糖溶液的配制  精密称取105℃干燥恒重的葡萄糖10mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
标准曲线绘制  精确量取葡萄糖标准溶液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7ml置干燥试管中，分别加水使成2ml，再分别加入5％苯酚溶液1ml，摇匀，然后加浓硫酸5.0ml，充分摇匀，放置5分钟，在60℃水浴中加热20分钟取出，迅速冷却至室温，同时作空白对照，在490nm波长处，测定其最大吸收度，绘制标准曲线，即得。
测定法  精密称取70℃干燥恒重的茯苓提取物40mg，加水溶解并定容到50ml容量瓶中，摇匀，备用，精确量取0.1ml，加水至2ml，按测定标准曲线同样的方法测其吸收度值，计算，即得。
对上述三批茯苓提取物进行含量测定，结果见表2-3。
表2-3  茯苓提取物的含量测定结果和得率
Figure C20061014263600221
实施例4  绞股蓝提取物的制备以及含量测定
绞股蓝提取物的制备
取绞股蓝，加75％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，流液回收乙醇至无醇味，加水使成每1ml相当于2g生药量的溶液，搅匀，放冷，静置过夜，滤过，滤液通过已处理好的大孔树脂柱，先用2倍柱体积的水冲柱，弃去水液，再用3倍柱体积的60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08～1.10的浓缩液，喷雾干燥，即得。
分别制备三批绞股蓝提取物，得率见表2-4。
绞股蓝提取物的鉴别
取绞股蓝提取物0.5g，加甲醇溶解，制成每1ml含10mg的溶液，作为供试品溶溶液。另取绞股蓝皂甙-A对照品，加甲醇溶解，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。薄层色谱法实验，吸取供试品溶液及对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，展距12cm，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，在日光下及紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，分别显相同颜色的斑点及荧光斑点。
绞股蓝提取物含量测定
对照品溶液的制备  精密称取在60℃减压干燥3小时的绞股蓝皂苷-A对照品适量，加甲醇溶解，制成每1ml含2mg的溶液。
供试品溶液的制备  精密称取绞股蓝提取物50mg，加甲醇溶解，制成每1ml含2mg的溶液。
测定法  精密吸取对照品溶液及供试品溶液各100μl，分别置15ml具塞试管中，精密加入新配制的含5％香草醛冰醋酸溶液与高氯酸(2∶8)的混合液2ml，摇匀，密塞，置60℃水浴中加热15分钟，取出，立即放入冰水中冷却2分钟，精密加入冰醋酸10ml，摇匀，以试剂作空白，分光光度法，在555±5nm波长处测定吸收度，计算，即得。
对上述三批绞股蓝提取物进行含量测定，结果见表2-4。
表2-4  绞股蓝提取物的含量测定结果和得率
Figure C20061014263600231
实施例5  RFJK注射液的制备
1、处方：
RFJK1注射液处方：
人参总皂苷                21g(相当于原药材2kg)
茯苓提取物                402g(相当于原药材5kg)
绞股蓝提取物              20g(相当于原药材1kg)
苦参碱                    40g
聚山梨酯-80               30g
注射用水                  加至5000ml
                                     
共制备                    1000支
RFJK2注射液处方：
人参多糖                  4g(相当于原药材0.5kg)
茯苓提取物                402g(相当于原药材5kg)
绞股蓝提取物              20g(相当于原药材1kg)
苦参碱                    40g
聚山梨酯-80               30g
注射用水                  加至5000ml
                               
共制备                    1000支
2、制法：
提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；取配液量80％的注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后加入处方量的人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物和苦参碱，加热搅拌溶解完全；补加注射用水至全量；加入配液量0.1％的针剂用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；经0.45μm的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；将溶液灌装、熔封于玻璃安瓿中；100℃流通蒸汽灭菌30分钟；趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；灯检，成品全检，包装入库。
实施例6  注射用RFJK粉针的制备
1、处方：
注射用RFJK1处方：
人参总皂苷                0.214g(相当于原药材0.02kg)
茯苓提取物                402g(相当于原药材5kg)
绞股蓝提取物              2.04g(相当于原药材0.1kg)
苦参碱                    2g
聚山梨酯-80               40g
甘露醇                    200g
无菌注射用水              加至3000ml
                                    
共制备                    1000支
注射用RFJK2处方：
人参多糖                  15.6g(相当于原药材2kg)
茯苓提取物                402g(相当于原药材5kg)
绞股蓝提取物              1.02g(相当于原药材0.05kg)
苦参碱                    2g
聚山梨酯-80               30g
甘露醇                    200g
无菌注射用水              加至3000ml
                                  
共制备                    1000支
2、制法：
首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；按照处方量称取原料和辅料；取配液量80％的无菌注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后将人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物和苦参碱加入加热搅拌溶解完全，再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；加入配液量0.1％的针剂用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；经0.22μm的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞；将样品放入冻干机中冷冻干燥；-40℃预冻4小时，低温真空干燥-40℃～0℃18小时，然后升温至20℃真空干燥4小时；冻干结束，压塞，轧盖；成品全检，包装入库。
实施例7  RFJK氯化钠注射液的制备
1、处方：
RFJK1氯化钠注射液处方：
人参总皂苷            10.7g(相当于原药材1kg)
茯苓提取物            40.2g(相当于原药材0.5kg)
绞股蓝提取物          2.04g(相当于原药材0.1kg)
苦参碱                20g
聚山梨酯-80           80g
氯化钠                900g
注射用水              加至100000ml
                                   
共制备                1000瓶
RFJK2氯化钠注射液处方：
人参多糖              7.8g(相当于原药材1kg)
茯苓提取物            160.8g(相当于原药材2kg)
绞股蓝提取物          2.04g(相当于原药材0.1kg)
苦参碱                4g
聚山梨酯-80           60g
氯化钠                900g
注射用水              加至100000ml
                                   
共制备                1000瓶
2、制法：
提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后将人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物和苦参碱加入加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；合并上述溶液，补加注射用水至全量；加入配液量0.1％的针剂用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；经0.45μm的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；灌装于100ml的输液瓶中；115℃热压灭菌30分钟；灯检，成品全检，包装入库。
实施例8  RFJK葡萄糖注射液的制备
1、处方：
RFJK1葡萄糖注射液处方：
人参总皂苷             10.7g(相当于原药材1kg)
茯苓提取物             804g(相当于原药材10kg)
绞股蓝提取物           41g(相当于原药材2kg)
苦参碱                 80g
聚山梨酯-80            80g
葡萄糖                 5000g
注射用水               加至100000ml
                                  
共制备                 1000瓶
RFJK2葡萄糖注射液处方：
人参多糖               320g(相当于原药材4kg)
茯苓提取物             804g(相当于原药材10kg)
绞股蓝提取物           41g(相当于原药材2kg)
苦参碱                 80g
聚山梨酯-80            60g
葡萄糖                 5000g
注射用水               加至100000ml
                                   
共制备                 1000瓶
2、制法：
提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后将人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物和苦参碱加入加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；合并上述溶液，补加注射用水至全量；加入配液量0.1％的针剂用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；经0.45μm的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；灌装于100ml的输液瓶中；115℃热压灭菌30分钟；灯检，成品全检，包装入库。
实施例9  RFJK片的制备
1、处方：
RFJK1片处方：
人参总皂苷              36.4g(相当于原药材2kg)
茯苓提取物              491.5g(相当于原药材5kg)
绞股蓝提取物            39.1g(相当于原药材1kg)
苦参碱                  40g
淀粉                    60.0g
预胶化淀粉              50.0g
微晶纤维素              50.0g
2％HPMC50％乙醇溶液     适量
硬脂酸镁                2.0g
羧甲淀粉钠              20.0g
                                  
共制备                  1000片
RFJK2片处方：
人参多糖                9.6g(相当于原药材0.5kg)
茯苓提取物              491.5g(相当于原药材5kg)
绞股蓝提取物            39.1g(相当于原药材1kg)
苦参碱                  40g
淀粉                    60.0g
预胶化淀粉              50.0g
微晶纤维素              50.0g
2％HPMC50％乙醇溶液     适量
硬脂酸镁                2.0g
羧甲淀粉钠              20.0g
                              
共制备                  1000片
2、制法：
将人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物和苦参碱粉碎过100目筛备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物、苦参碱、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例10  RFJK胶囊的制备
1、处方：
RFJK1胶囊处方：
人参总皂苷            78.2g(相当于原药材4kg)
茯苓提取物            1966g(相当于原药材20kg)
绞股蓝提取物          195.5g(相当于原药材5kg)
苦参碱                40g
淀粉                  50.0g
预胶化淀粉            50.0g
微晶纤维素            40.0g
2％HPMC50％乙醇溶液   适量
硬脂酸镁              1.0g
                           
共制备                1000粒
RFJK2胶囊处方：
人参多糖              19.1g(相当于原药材1kg)
茯苓提取物            49.15g(相当于原药材0.5kg)
绞股蓝提取物          3.91g(相当于原药材0.1kg)
苦参碱                20g
淀粉                  50.0g
预胶化淀粉            50.0g
微晶纤维素            40.0g
2％HPMC50％乙醇溶液   适量
硬脂酸镁              2.0g
                           
共制备                1000片
2、制法：
将人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物和苦参碱粉碎过100目筛备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物、苦参碱、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。
实施例11  RFJK颗粒的制备
1、处方：
RFJK1颗粒处方：
人参总皂苷            73g(相当于原药材4kg)
茯苓提取物            983g(相当于原药材10kg)
绞股蓝提取物          78g(相当于原药材2kg)
苦参碱                80g
糖粉                  1750.0g
矫味剂                适量
2％HPMC50％乙醇溶液   适量
                         
共制备                1000包
RFJK2颗粒处方：
人参多糖              19g(相当于原药材1kg)
茯苓提取物            983g(相当于原药材10kg)
绞股蓝提取物          78g(相当于原药材2kg)
苦参碱                80g
糖粉                  1300.0g
矫味剂                适量
2％HPMC50％乙醇溶液   适量
                            
共制备                1000包
2、制法：
将蔗糖粉碎过100目筛备用，人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物和苦参碱粉碎过100目筛备用；按照处方量称取原料和辅料；将人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物、苦参碱与糖粉、矫味剂以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干颗粒过18目筛整粒；取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；包装；成品全检，包装入库。
实施例12  RFJK口服液的制备
1、处方：
RFJK1口服液处方：
人参总皂苷                73g(相当于原药材4kg)
茯苓提取物                983g(相当于原药材10kg)
绞股蓝提取物              78g(相当于原药材2kg)
苦参碱                    80g
苯甲酸钠                  30g
甜菊甙                    30g
水                        加至10000ml
                                  
共制备                    1000支
RFJK2口服液处方：
人参多糖             19g(相当于原药材1kg)
茯苓提取物           983g(相当于原药材10kg)
绞股蓝提取物         78g(相当于原药材2kg)
苦参碱               80g
苯甲酸钠             30g
甜菊甙               30g
水                   加至10000ml
                                  
共制备               1000支
2、制法：
将人参总皂苷(或者人参多糖)、茯苓提取物、绞股蓝提取物和苦参碱加入配液量60％的水中加热搅拌溶解完全；将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；合并上述溶液，补加水至全量；过0.8μm的微孔滤膜过滤；半成品化验；灌装；成品全检，包装入库。

Claims (5)

1、一种中西复方药物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该复方药物所含药效组分的原料药的组成为：以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物即人参总皂苷0.2～40份、茯苓提取物16～500份、绞股蓝提取物1～40份、苦参碱2～40份，或者为：以人参多糖为主要有效成分的人参提取物即人参多糖0.1～40份、茯苓提取物16～500份、绞股蓝提取物1～40份、苦参碱2～40份，所述的人参总皂苷中总皂苷的含量不低于35％，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总含量不低于20％，人参多糖中多糖的含量不低于40％，茯苓提取物中茯苓多糖的含量不低于30％，绞股蓝提取物中绞股蓝总苷的含量不低于30％。
2、如权利要求1所述的复方药物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该复方药物所含药效组分的原料药的组成为：人参总皂苷0.4～20份、茯苓提取物40～200份、绞股蓝提取物2～20份、苦参碱4～20份，或者为：人参多糖0.2～20份、茯苓提取物40～200份、绞股蓝提取物2～20份、苦参碱4～20份。
3、如权利要求1或2所述的复方药物，其特征在于，该复方药物与药学上可接受的辅料混合制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
4、如权利要求3所述的复方药物，其特征在于，所述的剂型为口服制剂或注射剂。
5、如权利要求1或2所述的复方药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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抗癌植物资源与天然产物研究. 冯国宣.湖北民族学院学报（自然科学版），第19卷第3期. 2001
抗癌植物资源与天然产物研究. 冯国宣.湖北民族学院学报(自然科学版)，第19卷第3期. 2001 *

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