CN1053338C - 斑蝥酸盐抗病毒制剂及其制备 - Google Patents

Abstract

一种含有斑蝥酸锂、镁、钾、钙、钴、铜、锌、锗、锶或银盐的抗病毒制剂，其斑蝥酸盐的含量为0.00001-1%。该制剂是将斑蝥素与含上述金属元素的氢氧化物或氧化物反应而制取的。大量临床病历表明，这些含有斑蝥酸盐的制剂，对病毒性肝炎、肠炎、气管炎、尖锐湿疣、感冒、红眼病等病毒感染具有特效的治疗作用。此外，利用细胞培养技术进行的抗病毒试验表明斑蝥酸盐对艾滋病毒具有直接的灭活作用。本发明的斑蝥酸盐制剂用于人体、动物、植物多种病毒病的预防、治疗以及用于病毒的消毒。

Description

斑蝥酸盐抗病毒制剂及其制备

本发明提供一种含斑蝥酸盐的抗病毒制剂及其制备方法，具体地说是由斑蝥等昆虫体中提取出斑蝥素或者采用合成斑蝥素为原料制备斑蝥酸盐，再把所得盐类制备成各种药剂，这种药剂适用于作为人、动物、植物多种病毒病的预防和治疗药剂以及病毒消毒剂。

斑蝥素是由昆虫斑蝥等虫体中提取的有剧毒性物质。斑蝥虫作为药物，在我国医学上很早就有抗肿瘤作用的记载。国外古典的斑蝥硬膏是由斑蝥粉辅以蜂蜡、松香、牛脂、松节油等所制成的发泡药，该膏中斑蝥粉占25％，经过溶解度计算及试验观察斑蝥素在制膏过程中大部分没被溶解，因此这一古典的皮肤刺激药只是斑蝥粉的制成品。近几年来，特别是了斑蝥素可以作为抗癌药以后，对斑蝥素的药理及在医学临床上应用的研究迅速地发展起来。目前制备斑蝥素所采用的方法，是利用有机溶剂，例如丙酮、氯仿等从斑蝥粉中抽提。为促使斑蝥酸盐转化成斑蝥素而增加收率，所以通常在用有机溶剂抽提斑蝥素前，都是用浓盐酸处理斑蝥粉。所得斑蝥素经提纯后再制备成药剂，例如，斑蝥素片(沪/WS-1-566-80)及斑蝥素注射液(沪Q/WS-1-567-80)。

近年医学上又发现斑蝥素是一种抗病素抗生素，但是斑蝥素在人和动物体内的这种抗生药效通常的非脂溶性斑蝥素制剂作用并不明显，而脂溶性斑蝥素却显示出良好的效果(自然杂志1980年3卷6期458页)。特别是对病毒性肝炎、尖锐湿疣等病毒感染的治疗，利用脂溶性斑蝥素所制备的制剂可起到特效的作用。本发明的发明者曾提出过一种制备斑蝥素脂溶性中间制剂的方法及利用所制备的这种中间制剂作为有效成份的基本原料，配伍各不同辅料，制备成一系列的抗病毒抗生素制剂的技术，并申请了专利(申请号：CN、90106365号)。经临床试验表明这类药物，对病毒性肝炎、尖锐湿疣等病毒感染，具有特效的治疗作用，用细胞培养技术进行的抗病毒试验，本品对艾滋病毒有直接灭活作用。该技术其脂溶性斑蝥素制剂的制备主要采用下列步骤：

1、首先用有机溶剂，例如丙酮、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等浸渍斑蝥粉，将斑蝥中的斑蝥油和斑蝥素的成份抽提到有机相；

2、经过有机溶剂抽提过的斑蝥粉干燥后，再用浓盐酸丙酮溶液进行浸渍，浓盐酸可将斑蝥酸盐转化成斑蝥素，丙酮可将斑蝥素溶解进有机相；

3、将上述1的有机相中斑蝥素和斑蝥油从该有机相分离出后，加入石油醚，将斑蝥油抽提出，而使斑蝥素与斑蝥油分离，得到的斑蝥素与上述2分离的斑蝥素合并；

4、在精制油脂、脂肪酸或脂肪醇等溶剂中按计量加入斑蝥素，为增加斑蝥素在溶剂中的溶解度可再加入一定量的斑蝥油在80～210℃温度下，常压搅拌下加热，制得脂溶性斑蝥素中间制剂。

上述过程制备的中间制剂，按一定比例加入其它辅料可制备含有脂溶性斑蝥素的各种药剂。利用脂溶性斑蝥素所制备的各种药剂中，其斑蝥素的含量占药剂重量的0.00005～0.05％。但是，上述这种含斑蝥素脂溶性制剂的药物，其加工工艺较繁，所制备的药制成品成本也较高，有的脂溶性制剂应用方法不够简便，适用范围受脂溶性的限制。此外，在昆虫斑蝥等虫体中含有斑蝥素，也含有斑蝥酸镁、斑蝥酸钾，因此，在传统中药中运用斑蝥虫体作为内服药，其药效也包括斑蝥酸盐的作用。斑蝥酸盐较易溶于水，但是从斑蝥虫体直接提取并制成纯品斑蝥酸盐，各种盐类分离难，提纯方法复杂，收率低，远远没有先提纯斑蝥素然后制成纯品斑蝥酸盐的方法简便、节省、易行、适用。天然虫体中含有斑蝥酸镁、斑蝥酸钾，说明在斑蝥虫体体液中主要是斑蝥酸盐发挥其生物学抗生作用，因此斑蝥酸盐比起斑蝥素，是有多种优点的抗病毒药物。

本发明的目的是提供一种含斑蝥酸盐的抗病毒制剂(药剂)，它是在中国专利申请92106087.4号的基础进一步完善成的。这种制剂的制备过程简单，药剂使用方便，且对病毒性疾病具有广普地抗病毒作用，斑蝥酸盐不但对人体具有与脂溶性斑蝥素药剂相似的特效的抗病毒治疗效果，而且斑蝥酸盐制成的制剂更适合用于动物、植物病毒病的预防、治疗以及作为杀灭病毒的各种消毒的作用。

本发明所提供的斑蝥酸盐抗病毒制剂是指含斑蝥酸锂、镁、钾、钙、钴、铜、锌、锗、锶或银盐为主要成分的斑蝥酸盐与其它辅料所制备的制剂，其制剂中斑蝥酸盐的含量(重量)为0.00001～1％。斑蝥酸盐及其药剂的制备方法主要按下述三个步骤：

1.按本发明者曾提供的技术(申请号CN、90106365)或采用其它技术从昆虫斑蝥等虫体中提取出纯度较高的斑蝥素，或应用合成法制成的纯品斑蝥素；

2.将上述1所得的斑蝥素与含金属锂、镁、钙、钴、铜、锌、锗、锶或银的氢氧化物或氧化物反应制成斑蝥酸盐；

3.将上述2制备的斑蝥酸盐按一定比例加入辅料制备成含斑蝥酸盐重0.00001～1％的药剂。

在上述制备过程2中，为使斑蝥素能充分与金属氢氧化物或金属氧化物反应，需要控制参加反应物的当量，按化学反应当量拟定并投入反应物，为了使斑蝥酸盐易于生成、分离和纯化，需要选择合适的溶剂，本发明在斑蝥酸盐的制备过程常用水做溶剂，也使用某些混合溶液，例如：水与丙酮、水与乙醇。在用水做斑蝥酸盐制备过程的溶剂时，当用溶于或微溶于水的金属氢氧化物或氧化物为反应物时，斑蝥素的投入量应超过化学反应当量，使参加反应的氢氧化物或氧化物完全反应，过量的斑蝥素反应后滤出，可再参加反应。在用水做斑蝥酸盐制备过程的溶剂时，当用不溶于水的金属氢氧化物或氧化物为反应物时，斑蝥素的投入量应小于或等于化学当量值，使斑蝥素能完全反应，待斑蝥素完全反应后，将没反应的氢氧化物或氧化物滤出。同时为加速反应，斑蝥素与氢氧化物或氧化物的反应可在加热下进行，较佳的反应温度为50～120℃，当应用高于溶剂沸点温度进行反应，需密闭加压，为加压反应。

在上述斑蝥酸盐制备过程中，为了防止空气的碳酸气参与反应过程生成碳酸盐，而影响斑蝥酸盐的纯度，斑蝥素与金属氧化物或氢氧化物反应过程中，要用空气不能进入的密闭性好的设备，并先用氮气或不含有碳酸气的其他气体或水蒸气，将反应器中含有碳酸气的空气排净，然后在避开碳酸气的条件下进行斑蝥酸盐的制备。在使用其碳酸盐在溶剂中溶解量较多的金属氧化物和氢氧化物为反应物时，更需严格执行防止碳酸气进入化学反应的制备方法。

下面通过实施例对本发明的制备方法进一步详细的加以说明。

实例1斑蝥酸钾的制备

按前述已有技术(CN90106365号)的方法，由斑蝥虫体中提取出斑蝥素结晶。密闭反应器中投入纯品斑蝥素10g，加入800毫升去离子水，加入纯品10％氢气化钾水溶液40毫升，排除含碳酸气的空气，在90-100℃进行中和反应，反应过程中不断搅拌，20-30分钟后测定反应液的pH值，待pH为6.5左右时，停止加热在温度70℃以上时滤过，过滤出未反应的斑蝥素残渣。滤出物干燥后加入丙酮溶解斑蝥素，再过滤，除去残渣，丙酮溶液中可得到斑蝥素。其斑蝥素可作为原料再次参加反应，上述反应液滤出不溶物后，进行浓缩除去水，可得斑蝥酸钾。

实例2斑蝥酸钴的制备

按实例1方法，取纯品斑蝥素4g，试剂纯氢氧化钴2克于反应器中，再加入1000ml去离子水。搅拌，加热到100℃反应30分钟后，停止加热，剩热在70℃以上温度条件过滤，除去未反应物。滤液进行浓缩除去水，即可得到斑蝥酸钴。

实例3斑蝥酸锂的制备

按实例1的方法，由斑蝥虫体中提取出斑蝥素结晶。在反应器中投入纯品斑蝥素10g，加入1000毫升去离子水，加入纯品10％氢氧化锂水溶液20-24毫升，排除含碳酸气的空气，在避开碳酸气的条件下，在50-100℃进行中和反应，反应过程中不断搅拌，20-30分钟后测定反应液的pH值，待pH值为6.5左右时，停止加热，剩热在温度50℃以上时滤过，过滤出未反应的斑蝥素及残渣。滤出物干燥后用二氯甲烷或丙酮溶解斑蝥素，再过滤，除去残渣，有机溶液中可得到斑蝥素。其斑蝥素可作为原料再次参加反应。上述反应液滤出不溶物后，进行浓缩除去水，可得斑蝥酸锂。

实例4斑蝥酸镁的制备

按实例1反应方法，取纯品斑蝥素2g，试剂纯氢氧化镁0.7-1.0克干反应器中，再加入1000ml去离子水。不断搅拌，加热，在100℃反应30-50分钟后，停止加热，剩热在70℃以上温度条件过滤，除去未反应物。滤液进行浓缩除去水，即可得斑蝥酸镁。

实例5斑蝥酸盐静脉注射液及其制备

以上述实例所制备的斑蝥酸钾、钴、锂、镁盐或者按实例的方法制备的斑蝥酸钙、锌、铜、锗、锶盐，溶解于适量注射用水中，可配制成含斑蝥酸盐重量0.00001-0.2％的静脉注射剂。具体方法如：取斑蝥酸镁.5g溶于1000毫升注射用水，配制成含斑蝥酸镁0.05％的静脉注射剂(供稀释后静脉滴注用)。制静脉注射剂制备过程可按常规制药剂要求进行。

实例6斑蝥酸盐片剂及其制备

按实例5取一定量斑蝥酸盐，加入辅料淀粉等适量充分混合均匀，再进行制粒压片包衣即可得到含斑蝥酸盐0.05-0.6mg/片的片剂。片剂制备过程可按常规片剂制备工艺进行。例如：取斑蝥酸锗0.1g，加淀粉适量，制成1000片，包肠溶衣可得含量为0.1mg/片的斑蝥酸锗肠溶衣片。

实例7斑蝥酸盐阴道栓剂

按实例3取一定量斑蝥酸盐，加入辅料甘油、明胶和蒸馏水适量，再按常规制栓剂工艺进行制备，可得到含斑蝥酸盐0.0005-0.06mg/g的阴道栓剂。例如：取斑蝥酸银0.01g，加甘油1500g，明胶1000克及蒸馏水适量，首先将明胶加适量沸蒸馏水使之软化，将斑蝥酸银溶于蒸馏水中，然后加入甘油，加热使充分互溶，再溶入明胶，搅拌均匀，降温成型制成阴道栓剂1000颗。

实例8斑蝥酸盐眼药水及其制备

按实例3取一定量斑蝥酸盐，加入蒸馏水适量，按眼药水常规制备方法配制含斑蝥酸盐0.0001-0.02mg/ml的眼药水。例如：取斑蝥酸锌0.003g溶于1000ml蒸馏水中，加入辅料可制得含斑蝥酸锌0.003mg/ml的斑蝥酸锌眼药水。

实例9斑蝥酸盐汽雾剂及其制备

按实例3取一定量斑蝥酸盐，加脂肪醇(例如甘油、丙二醇)，抛射剂或其它辅料，按常规制汽雾剂方法可制备含斑蝥酸盐0.0001-0.01mg/ml的汽雾剂。例如，取斑蝥酸钴0.006g，溶于100毫升蒸馏水、200毫升乙醇、700毫升甘油的混合溶液中，再加入适量抛射剂制成汽雾剂3000毫升。该汽雾剂每毫升含0.002mg斑蝥酸钴。

实施例10斑蝥酸盐治疗病毒性肝炎的疗效

利用本发明实施例5-6制备的斑蝥射液及斑蝥的镁片对病毒性肝炎患者进行治疗，对照用板蓝根注射液肌肉注射。治疗病例80例，对照病例40例，用药如下：

治疗组：3-4制备的斑蝥酸盐制剂，注射或明胶片剂

剂量：斑蝥酸盐0.014-0.025mg/kg/日。

对照组(板蓝根注射液肌肉注射)

剂量：一日二次，一次1-2支。

其治疗的统计结果如表1、表2、表3，表中用语如下定义：

1、症状显著好转：指厌食、乏力、厌油三种症状中，两种以上显著改善；

2、症状消失：食量达正常，不厌油，体力恢复正常；

3、急性肝炎治疗无效：用药5天不见自觉症状明显好转为无效。

4、慢性肝炎治疗无效：用药10天不见自觉症状明显好转为无效。表1  斑蝥酸盐治疗急、慢性肝炎用药前主要化验诊断数据表

项目分组	病例数	GPT		黄  疸  指  数
								升高	正常	40-90u	15-39u	7-14u	6u↓
		对  照	30	30		6	10								14
急性肝炎	60							60		24	15	2	19
		对  照	10	7	3		2							3	5
慢性肝炎	20							14	6	2	5	4	9

表2  斑蝥酸盐治疗急、慢性肝炎有效率统计表

项目分组	病例数	有效病例数	有效率％	P值
					对照组	40	22	55
治疗组	80	78	97.5	＜0.01

表3  斑蝥素治疗急、慢性肝炎有效的患者疗效进度统计表

项目分组	症状显著好转(平均天)	症状消失(平均天)	肝明显回  缩(平均天)	化验已达正常(平均天)		P值
							治疗后	发病后
				对      照	4.8				26.8	31.4	39.6	55.3
急性非乙型肝炎	2.1	6.8	8.2			18.5	23.8	＜0.01
				对      照	9.2				29.6
慢性非乙型肝炎	6.8	30.6	25.7			31.4		＜0.01
				对     照	6.9				36.5
急性乙型肝炎	6.5	10.8	10.6			36.4	41.2	＜0.01
				对     照	15.3				49.7
慢性乙型肝炎	8.6	17.8	21.5			36.8		＜0.01

由上述实例本发明的斑蝥酸盐药剂，可以作为防治病毒性疾病的有效药物。大量临病历表明，使用斑蝥酸盐静脉注射液，斑蝥酸盐片剂对病毒性肝炎，病毒性肠炎、气管炎及尖锐湿疣等病毒感染具有特效的治疗作用，斑蝥酸盐阴道栓剂对预防病毒性性病类锐湿疣的传染具有良好效果，也可阻断艾滋病毒的传播，斑蝥酸盐眼药水可作为治疗和预防红眼病的特效药，而斑蝥酸盐汽雾剂用于防治病毒引起的感冒及气管炎，收到很好地效果，此外，利用细胞培养技术进行的抗病毒试验表明，含有斑蝥酸盐的制剂对艾滋病毒具有直接的灭活作用。

除实施例3-9斑蝥酸盐可制成的各种抗病毒用途的药剂外，斑蝥酸盐也可制成：肠溶衣胶囊、各种类型的片剂、各类胶囊剂、糖丸、冲剂、口服液、肛门栓剂、涂布剂、涂膜剂、橡皮硬膏、乳膏、乳剂型眼膏以及用于局部抗病毒药效的注射剂和喷雾剂以及各种病毒消毒等制剂。

Claims (3)

1.一种斑蝥酸盐抗病毒制剂，其特征在于所述的斑蝥酸盐为斑蝥酸镁，且利用斑蝥酸镁为有效成分的制剂中含有斑蝥酸镁的重量含量为0.00001-1％。

2.一种用于按权利要求1所述斑蝥酸盐抗病毒制剂的制备方法，其特征在于是将斑蝥素与金属镁的氢氧化物或氧化物在50-120摄氏度下反应而制成斑蝥酸盐后，再将斑蝥酸盐按常规方法加入辅料制成含斑蝥酸盐重0.00001-1％的药剂。

3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于在用水做斑蝥酸镁制备过程的溶剂时，斑蝥素的投入量应超过化学反应当量，使反应物氢氧化物或氧化物完全反应。