CN1449752A - 用于治疗和预防非典型肺炎传染病的斑蝥总酸酐制剂及其制备 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗和预防非典型肺炎的斑蝥总酸酐制剂，其特征在于含有斑蝥总酸酐作为有效成份和可作为药物使用的精油或合成香料作为溶剂。并且斑蝥总酸酐的含量为0.05－7‰。其制备方法是按下述步骤：(1)在精制精油或合成香料中按计量加入斑蝥总酸酐，于40－160℃温度下，常压下搅拌使斑蝥总酸酐溶解于精油制得斑蝥总酸酐精油制剂；(2)把所制斑蝥总酸酐精油或合成香料制剂与可药用载体或赋形剂按计量混合，搅拌均匀调制成药物组合物。

Description

用于治疗和预防非典型肺炎传染病的斑蝥总酸酐制剂及其制备

技术领域

本发明提供一种抗非典型肺炎(SARS)等病毒病、结核杆菌等细菌病的斑蝥总酸酐制剂，以及用这种制剂，作为有效成份的基本原料，制成的系列抗病毒抗菌药物。

背景技术

中医药学早有斑蝥虫抗肿瘤、抗瘰疬、治疗狂犬咬伤的记载。本发明人早在1972开始从事用脂溶剂斑蝥素治疗鸡病毒病动物试验的研究，并于1976年进行用脂溶剂斑蝥素治疗病毒性肝炎的临床实践，同时取得良好的治疗效果。为此，本发明人在1980年6期《自然杂志》发表《斑蝥素——抗病毒抗生素》报导。接着本发明人先后获得涉及《斑蝥素脂溶性制剂的制备》(专利号ZL 90106365.7及ZL 93110157.3)的专利并于1991年中国卫生部指产西药四类新药“抗病毒药”《斑蝥素乳膏》。

已进行的抗病毒试验及大量长期临床试验证明，斑蝥总酸酐为有效成份的制剂，对肝炎病毒、艾滋病毒、流感病毒、多种引起普通感冒的病毒、结核杆菌、葡萄球菌等有广谱的非常优异的抗病毒、抗菌作用。原来的未变异冠状病毒，“是普通感冒的主要病原之一”，运用ZL90106365.7号专利生产的斑蝥总酸酐为有效成份的《斑蝥素乳膏》，91年以来的临床应用，已证明对普通感冒，气管炎等病毒感染疗效显著。

斑蝥总酸酐脂溶性制剂的抗病毒药效，远高于非脂溶剂，而且可达到无毒副反应的长期应用。

但是斑蝥总酸酐在动植物油脂中的，常温不析出结晶的稳定溶解度，只有0.4-0.5‰，其脂溶制剂，剂量较大，涂膏油腻不适，生物利用度不理想，急待发展更优良的斑蝥总酸酐的溶剂，而提高其抗病毒制剂的药效。

芫菁科(MELOIDAE)昆虫有数十种，其干燥虫体中都含有1％左右的斑蝥总酸酐，1990年以前的资料，都认定斑蝥菁芫菁科昆虫中，只含有一种斑蝥素(斑蝥酸酐)，现在已知，除斑蝥素外又含有羟基斑蝥酸酐等各种，结构与原来已知那种含量最多的斑蝥酸酐的结构略有不同，化学性质基本相似的斑蝥酸酐。故本文把斑蝥等芫菁科昆虫中提取精制的多种以上酸酐混合物称为斑蝥总酸酐。

本发明人经过多种的实验研究，发现人工合成食用芳香物质及天然用精油的斑蝥总酸酐溶解度可达到4-7‰，而动植物油脂斑蝥总酸酐的溶解度只有0.4-0.5‰，二者通常相差十倍以上，这一发现的意义是，用合成香料及天然精油，作斑蝥总酸酐的溶剂，有可能制成比脂溶剂斑蝥总酸酐制剂，更加优越的抗病毒制剂。又实验证明，用合成香料及精油溶解斑蝥总酸酐制成的药剂，抗病原微生物的药效，比原脂溶性斑蝥总酸酐制剂有显著提高，这种药剂不但对多种病毒感染疗效显著提高，而且用于肺结核的治疗，也优于雷米封、链毒素。

SARS是一种烈性传染病，据世界卫生组织报导，SARS疫苗要2-3年后才能投放市场，因此，目前急需一种能有效地治疗和预防SARS的药物。

发明内容

本发明的主要目的是，提供一种预防、治疗SARS等病毒和结核病等细菌病的斑蝥总酸酐制剂，用这种制剂制成的全身性药效的药物，对SARS、流感、感冒等病毒病有非常优异的预防和治疗效果；这种制剂制成的局部药效的药物，用在皮肤粘膜，是对人体组织细胞毫无损害又能灭活病原微生物的消毒、卫生保健用品。

本发明另一目的是，提供斑蝥总酸酐制剂的制备方法，以及用这种制剂为有效成份制备具体药物的方法。

在本发明人所提出的上述专利ZL 90106365.7号和ZL 93110157.3号)以及申请号01140066.8的专利申请中，已经将斑蝥总酸酐制取精制等，进行了详细说明，这些技术在本发明中均可被采用。

上述的发明专利申请号01140066.8，突出的特点是，用天然精油或其从中分离出来的精油单体，溶解斑蝥总酸酐，而达到使斑蝥总酸酐的抗生药效显著提高。

另外，人工合成香料，大多数是按照从精油及天然动物香料中分离出的天然香料单体的化学结构，仿生合成的单一成份的纯净芳香物质。

合成香料与其原精油的毒性，和食品准许用量相似。合成香料比用天然精油，突出的优点是，其成份单一，过敏发生率低，而且容易大量制取，价格较精油低。

本发明所指的精油或人工合成香料，是可作为药物使用的精油或人工合成芳香物质，以及毒性低微可用于化妆品的精油或合成香料。精油或合成香料包括萜烯烃类、芳香烃类、醇类、酮类、醛类、醚类、酯类、酚类。例如，L香芹酮、对甲氧基苯基丁酮、苯乙醇、苯甲醇、γ壬内酯、乙酸苏合香酯、苯甲酸苄酯、DL麝香酮、香猫酮、异戊酸苄酯、草莓醛、乙酯环己酯、丁酯环己酯等都是优良的原料。

从天然精油中分离出来的纯净柠檬烯、香芹酮，也有与合成香料相同的药学适用性，也是本发明优良的药用斑蝥总酸酐溶剂。

本发明的用于治疗和预防SARS传染病的斑蝥总酸酐制剂，其特征在于，是含有以斑蝥总酸酐为有效成份，并溶解于精油或合成香料中所制的斑蝥总酸酐制剂。在上述制剂中，所述斑蝥总酸酐的重量可达到7‰。

本发明的斑蝥总酸酐制剂为有效成份，与可药用赋形剂配制成的，全身性药效的药物，其中斑蝥总酸酐的含量为药物重量的0.2-0.6‰；配制成的局部药效的药物，其中斑蝥总酸酐的含量为药物重量的1-8ppm。

以本发明的斑蝥总酸酐制剂为有效成份，制成的全身性药效的药物，对SARS等病毒、结核菌等细菌，引起的传染病，有理想的抗生药效。

本发明提供的用于治疗和预防SARS病的制备方法，按下述步骤：

(1)在精制精油或合成香料中按计量加入斑蝥总酸酐，于40-160℃温度下，常压下搅拌使斑蝥总酸酐溶解于精油或合成香料制得斑蝥总酸酐制剂；

(2)把所制斑蝥总酸酐精油或合成香料制剂与可药用载体或赋形剂按计量混合，搅拌均匀调制成药物组合物。

另外，在本发明中的用斑蝥总酸酐的制备方法，可按照上述专利90106365所采用的方法制备。具体地说，斑蝥总酸酐的制备包括：

(1)用有机溶剂浸渍斑蝥粉，把斑蝥中有效成分提取到有机相；

(2)经过有机溶剂抽提过的斑蝥粉干燥后，再用浓盐酸和有机溶剂进行浸渍，浓盐酸可将斑蝥酸盐转化成斑蝥总酸酐，有机溶剂可将斑蝥总酸酐溶解进有机相；

(3)将上述有机相中斑蝥总酸酐和斑蝥油从该有机相分离出后，加入石油醚，将斑蝥油抽提出，而使斑蝥总酸酐与斑蝥油分离，得到的斑蝥总酸酐与上述(2)分离的斑蝥总酸酐合并。

另外，在上述制备斑蝥总酸酐中，所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂采用丙酮、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚。

并且，为了避免斑蝥虫中有效成分的挥发，斑蝥粉是在低于55℃条件下粉碎和干燥斑蝥虫制得的。

在上述制备的斑蝥总酸酐精油制剂中，可按常规药物组合物的配制方法，加入可药物载体或赋形剂即可配制成本发明的各种抗病毒、抗菌的药物组合物。对于上述可药用载体或赋形剂均可按所制药物组合物组合物的剂型，参照常规制药工艺进行，本发明对此并无任何特别地限定。

以本发明的斑蝥总酸酐制剂为有效成份，制成的局部药物，可来灭活鼻腔、结膜囊、咽部和其他部位体表附着的病毒，是预防SARS、流感等传染病的，不损伤皮肤粘膜的，在组织表面较长时间附着发挥抗病毒作用的预防药。另外，实践已证明，本发明的用于治疗和预防SARS传染病斑蝥总酸酐制剂所制成的局部药物，眼药油、眼药水、眼药膏，用于治疗流行性传染性病毒性“红眼病”，也有极其明显的疗效。

本发明的用于治疗和预防SARS传染病的斑蝥总酸酐制剂，有以下特点：1、合成香料和精油相同的，对斑蝥总酸酐较高的，4-7‰的溶解度，可提高制剂有效成份含量，使产成品制剂的量相对减小，使用方便；2、选用的合成香料，用量低于食品添加剂允许量，不因合成香料加入药物中，而产生毒副反应；3、精油或合成香料在皮肤可顺利透皮吸收，在呼吸道的排出量较高，可提高斑蝥总酸酐的生物利用度；特别是预防治疗SARS应用中，可提高肺的药物生物利用度；4、局部药效制剂选用可溶于乙醇、丙三醇、丙二醇的精油或合成香料，制成溶于水的局部药效的制剂，用于鼻、眼、咽、预防SARS使用方便有效，毫无不良反应；5、合成香料成份单一，制成的各种制剂，可顺利进行定性定量分析。

本发明所用的溶剂，选用70-120℃精油或合成香料。最好选用沸点高于160℃的溶剂。沸点较高的溶剂不易挥发、无气味、稳定性好。但是，只要其沸点高于70℃的食用精油香料，都可有效的应用。下面通过实施例对本发明的技术给予进一步详细说明，当然本发明不限于这些

实施例。

具体实施方式

实施例1、斑蝥总酸酐制剂的制备

本发明斑蝥总酸酐制剂，可按本发明人早期公开的技术进行(专利申请号91110970.6)。具体制备过程如下：

(1)在粉碎器内将斑蝥在低于55℃条件下进行粉碎和干燥，得到干燥的斑蝥粉；

(2)斑蝥粉进入浸提罐用有机溶剂，例如丙酮进行浸渍，浸泡24小时以上并反复多次渗滤，分离出有机相进入第1分离器，固相进入浸提罐；

(3)固相斑蝥粉渣进入浸提罐，用浓盐酸和丙酮溶液浸渍斑蝥粉渣，浸渍时间在24小时以上，并用丙酮反复多次渗滤，分离出有机相进入第2分离器，残渣排出；

(4)在第1分离器内，将上述(2)的有机相中斑蝥总酸酐及斑蝥油从有机溶剂丙酮中分离，丙酮回收，斑蝥总酸酐及斑蝥油进入第3分离器；

(5)在第3分离器内，加入石油醚，可将斑蝥油溶解，在该分离器中，将斑蝥总酸酐与斑蝥油分离，斑蝥油排出，斑蝥总酸酐进入精制罐内；

(6)在第2分离器内将有机相与无机相(没反应的浓盐酸及反应后生成的盐)分离，无机相排出后，再将有机溶剂丙酮与斑蝥总酸酐分离、斑蝥总酸酐进入精制罐内；

(7)在精制罐内，将斑蝥总酸酐反复用石油醚清洗，然后用丙酮、乙醇等溶剂反复加热溶解，冷却结晶，可得到斑蝥总酸酐结晶。最后再对结晶体用适量丙酮反复加温溶解，冷却结晶二次以上，即可得到纯晶体(含斑蝥总酸酐99％以上)。该晶体进入制剂釜；

(8)将合成香料或精油例如甜橙油、薄荷素油、留兰香油；柠檬烯、香芹酮……进行精制灭菌，精制后的精油进入制剂釜；

(9)在制剂釜内，将斑蝥总酸酐和精油或合成香料按一定比例投入后在40-180℃温度下，常压搅拌下加热则可使斑蝥总酸酐溶解在精油或合成香料中，当温度达到90℃左右时，斑蝥总酸酐在精油或合成香料中可被迅速溶解，再提高温度其溶解速度，已不能随温度的增加而显著加快。在生产过程中，最佳的加热溶解温度是88-98℃，在30分钟内可完成溶解过程。经过上述(1)-(9)的制备过程即得含有斑蝥总酸酐0.26-0.7％的精油或合成香料溶解的斑蝥总酸酐制剂。

上述过程制备的斑蝥总酸酐制剂，按一定比例加入其它辅料(载体或赋形剂)可制备成各种斑蝥总酸酐药物组合物。制备过程在制药釜中进行，制备条件和过程通过下述实施例给予进一步说明。

实施例2、斑蝥总酸酐乳膏的制备

按下列成份：

斑蝥总酸酐                        0.66-0.92g

精油或合成香料                    200-260g

软膏基质(硬脂醇或硬脂酸)          15-25g

乳化剂(吐温或司盘)                60-80g

防腐剂                            适量

蒸馏水                            适量

制成2000g乳膏

把配方设计量的实施例1制成的斑蝥总酸酐制剂，加热至60-70℃，投入其他辅料溶化后加热至66-72℃，水加热至70℃左右，水相投入油相中，胶体磨或高速搅拌器充分乳化即得本发明的预防治疗SARS的抗病毒治疗药。

实施例3、斑蝥总酸酐静脉注射乳剂的制备

精制纯品斑蝥总酸酐                    0.08-0.1g

精制合成、半合成香料(例如香芹酮)      18-22g

精制植物油(例如麻油)                  60-80g

乳化剂(注射用豆磷脂或其他乳化剂)      6-12g

其余为注射用水总量                    1000ml

在制剂釜中将定量注射用水、乳化剂在氮气流下制成乳化剂分散液，将实施例1制备的斑蝥总酸酐制剂，投入胶体磨，在60-70℃研磨，然后在乳匀机中制成高度均匀，充分乳化的乳剂，再经灭菌，即得注射乳剂。生产过程要求在氮气流中运行。

实施例4、斑蝥总酸酐肠溶衣片

按下列成份：

斑蝥总酸酐                             0.06-0.1g

精油或合成香料                         20-30g

抗氧剂                                 0.06-0.09g

其他辅料                               适量

总量300g制成1000片

在制剂釜中，投入定量辅料，制成辅料空白片剂，然后在20-50℃，在转动糖衣锅中，将实施例1制成的斑蝥总酸酐制剂，慢慢均匀渗入空白片剂中，包衣即得。

实施例5、斑蝥总酸酐眼膏

其组成为：

斑蝥总酸酐                            3-9mg

精油或合成香料(例如苯乙醇)            0.6-2.0g

动植物油脂                            700-860g

其他基质(例如羊毛脂或蜂蜡)            适量

抗氧剂                                0.1-6.0g

制成药剂1000g

在制剂釜中投入灭菌油脂、其他软膏基质，将实施例1制备的斑蝥总酸酐制剂，投入制剂釜中，在66-76℃温度条件下不断搅拌2小时，使完全均匀，滤除杂质降至室温分装即得。

实施例6、斑蝥总酸酐眼药油

其组成为：

斑蝥总酸酐                      3-9mg

合成香料(例如异成酸苄酯)        0.6-2.0g

抗氧剂                          0.2-6.0g

植物油(例如花生油)加至          1000g

制成药剂1000g

除一般眼科抗感染应用外，滴眼一次可保持1-3小时有防  SARS病毒经眼而感染眼而入体内。

实施例7、斑蝥总酸酐鼻咽喷剂

其组成为：

斑蝥总酸酐                      0.48-1.6mg

合成香料(例如乙酸苏合香脂)      3-6g

丙二醇                          10-20g

丙三醇                          50-180g

抗氧剂                          适量

防腐剂                          适量

注射用水加至                    1000ml

制成药剂1000ml

把实施例1制成的斑蝥总酸酐制剂，投入丙二醇丙三醇中，在66-76℃搅拌8分钟，投入注射用水，再搅拌8分钟，分装即得。本制剂可迅速灭活多种呼吸道、肠道病毒，喷鼻预防流感、感冒效果显著。本制剂水份挥发后，在丙三醇、再二醇、合成香料三种成份的完全互溶的溶液中，溶解的斑蝥总酸酐的药物浓度，比过去进行过的，用组织培养技术进行的抗病毒试验结果的腺病毒、合胞病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇B5病毒的最低灭活病毒斑蝥总酸酐的药物浓度高，2-6万倍，水份未挥发的本制剂的斑蝥总酸酐药物浓度，也可达到上述抗病毒实验灭活病毒药物浓度的，1-2万倍，因此本鼻咽喷剂，是预防SARS传染的特效灭活病毒药，而且每小时喷一次，连续用药数周数月也不发生全身和局部不良反应。本喷剂可喷入眼中，也可喷到口罩上。本制剂也可分装到眼药水瓶作滴眼液使用。

实施例8、斑蝥总酸酐爽洁露

其组成为：

斑蝥总酸酐                      1.2-4.8mg

人工合成香料(例如苯乙醇)        6-9g

丙三醇                          160-600g

抗氧剂                          适量

防腐剂                          适量

其他辅料                        适量

注射用水加至                    1000ml

制成1000ml

在制剂釜中加入丙三醇，再将实施例1制备的斑蝥总酸酐制剂，也投入制剂釜中，在62-66℃温度下搅拌30分钟，然后投入蒸馏水、其他辅料，在62-66℃再搅拌30分钟，冷后成为略粘稠状，分装即得爽洁露。按已进行过的斑蝥总酸酐抗艾滋病毒及其他病毒的抗病毒试验结果，该制剂中的斑蝥总酸酐药物浓度，已超过多种病毒最低灭活病毒的数千倍至数万倍，因此该药物在性器官中完全可达到灭活艾滋病毒、乙、丙肝病毒等病原体浓度，使人爽洁畅快的达到防止性行为病原微生物的传染。

实施例9、斑蝥总酸酐消毒湿巾

其组成为：

斑蝥总酸酐                         1.2-2.4mg

合成香料(例如乙酸苏合香脂)         3-4g

丙三醇                             260-300g

抗氧剂                             2-8g

鲜当归等护肤中药液                 600ml

蒸馏水加至                         2000ml

制成2000ml

在制剂釜中投入甘油其他辅料，然后投入实施例1制备的斑蝥总酸酐制剂，在62-66℃搅拌30分钟后，投入蒸馏水，在62-66℃再搅拌30分钟，即得护肤湿巾药液，将湿巾药液按重量比例，浸湿湿巾封装即得。在没有洗手脸条件时，用本湿巾可防SARS和其他病毒细菌的传染。洗手后也可用本湿巾消毒，消毒有效作用可在3小时以上，本产品不损伤皮肤。但本制剂在金属离子环境，效果显著下降。

实施例10、斑蝥总酸酐抗生素灭活病原微生物疫苗的制取液的制备

其组成为：

斑蝥总酸酐                       0.6-6000mg

合成香料(例如苯乙醇等)           6-6000g

其他辅料                         适量

蒸馏水加至                       1000kg

制成灭活微生物的疫苗制备液1000kg。

经过小试，测好拟制疫苗的病源微生物斑蝥总酸酐灭活的药物浓度，然后用一定浓度抗生素灭活微生物疫苗制备液，在30-38℃密闭条件，灭活已培养好的不同品种的活的细胞外病毒；或细菌，制备成喷鼻或注射用抗生素灭活疫苗，据世界卫生组织公开信息，SARA疫苗需2-3年才能投放市场。用本发明方法，可在3个月内将疫苗投放市场，这种抗生素灭活疫苗，目前只有斑蝥总酸酐这样的，对芫菁科昆虫之外生物，有强烈杀伤力的抗生素才有可能生产出来。而抗生素灭活病原体，制成的疫苗，存在着，比物理化学方法灭活疫苗，有多种重要优点的可能性。

Claims (12)

1.一种用于治疗和预防非典型肺炎的斑蝥总酸酐制剂，其特征在于含有斑蝥总酸酐作为有效成份和可作为药物使用的精油或合成香料作为溶剂。

2.根据权利要求1所述的斑蝥总酸酐制剂，其特征在于斑蝥总酸酐的含量为0.05-7‰。

3.一种权利要求1所述的用于治疗和预防非典型肺炎的斑蝥总酸酐制剂的制备方法，是按下述步骤：

(1)在精制精油或合成香料中按计量加入斑蝥总酸酐，于40-160℃温度下，常压下搅拌使斑蝥总酸酐溶解于精油制得斑蝥总酸酐精油制剂；

(2)把所制斑蝥总酸酐精油或合成香料制剂与可药用载体或赋形剂按计量混合，搅拌均匀调制成药物组合物。

4.一种用于治疗和预防非典型肺炎的药物，其特征在于含有以斑蝥总酸酐作为有效成分和可作为药物使用的精油或合成香料作溶剂而制成的斑蝥总酸酐，以及可作为药物添加成份辅助助剂。

5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥总酸酐乳膏，

斑蝥总酸酐                        0.66-0.92g

精油或合成香料                    200-260g

软膏基质(硬脂醇或硬脂酸)          15-25g

乳化剂(吐温或司盘)                60-80g

防腐剂                            适量

蒸馏水                            适量

制成2000g乳膏。

6.根据权利要求4所述的药物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥总酸酐静脉注射乳剂，

精制纯品斑蝥总酸酐                 0.08-0.1g

精制合成、半合成香料(例如香芹酮)       18-22g

精制植物油(例如麻油)                   60-80g

乳化剂(注射用豆磷脂或其他乳化剂)       6-12g

其余为注射用水总量                     1000ml。

7.根据权利要求4所述的药物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥总酸酐肠溶衣片，

斑蝥总酸酐                              0.06-0.1g

精油或合成香料                          20-30g

抗氧剂                                  0.06-0.09g

其他辅料                                适量

总量300g制成1000片。

8.根据权利要求4所述的药物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥总酸酐眼膏，

斑蝥总酸                                3-9mg

精油或合成香料(例如苯乙醇)              0.6-2.0g

动植物油脂                              700-860g

其他基质(例如羊毛脂或蜂蜡)              适量

抗氧剂                                  0.1-6.0g

制成药剂1000g。

9.根据权利要求4所述的药物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥总酸酐鼻咽喷剂，

斑蝥总酸酐                              0.48-1.6mg

合成香料(例如乙酸苏合香脂)              3-6g

丙二醇                                  10-20g

丙三醇                                  50-180g

抗氧剂                                  适量

防腐剂                                  适量

注射用水加至                            1000ml

制成药剂1000ml。

10.根据权利要求4所述的药物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥总酸酐爽洁露，

斑蝥总酸酐                      1.2-4.8mg

人工合成香料(例如苯乙醇)        6-9g

丙三醇                          160-600g

抗氧剂                          适量

防腐剂                          适量

其他辅料                        适量

注射用水加至                    1000ml

制成1000ml。

11.根据权利要求4所述的药物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥总酸酐消毒湿巾，

斑蝥总酸酐                      1.2-2.4mg

合成香料(例如乙酸苏合香脂)      3-4g

丙三醇                          260-300g

抗氧剂                          2-8g

鲜当归等护肤中药液              600ml

蒸馏水加至                      2000ml

制成2000ml。

12.根据权利要求4所述的药物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥总酸酐抗生素灭活病原微生物疫苗的制取液，

斑蝥总酸酐                      0.6-6000mg

合成香料(例如苯乙醇等)          6-6000g

其他辅料                        适量

蒸馏水加至                      1000kg

制成灭活微生物的疫苗制备液1000kg。