JPH01224314A

JPH01224314A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH01224314A
Application number: JP4916088A
Authority: JP
Inventors: Susumu Yoshida; 進吉田; Norihiro Hayashi; 則博林; Osamu Imada; 今田　修
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-01
Filing date: 1988-03-01
Publication date: 1989-09-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の背景］ ■豊立立本発明は、特定の含硫化金物の新規な用途に関する。す
なわち本発明は、上記化合物を有効成分とする抗腫瘍剤
に関する。

ｌ互反亙ニンニクは、中国、朝鮮、日本その他各国で栽培されて
いる多年生草木で、一般に強精強壮薬としてよく知られ
ており、古くから健胃、発汗、利尿、去痰、整腸、殺菌
、駆虫薬としても用いられている。また、近年において
はニンニク成分に関する研究も盛んに進められ、これま
でに様々な薬効が見出されている。中でも、血小板凝集
抑制作用は近年、特に注目されており、幾つかの成分に
その活性があることが報告されている。［Ｌａｎｃｅｔ
。

１（８２１２）、１５０−１５１（１９８２）ｉ　　Ｐ
ｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４゜１５９３−１５９
４（１９８５））。

最近では、ブロックらが、ニンニクより下記の構造式（
１）で示される含硫化金物（アホエン）を単離し、これ
に血小板凝集を抑制する作用があることを報告している
（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　１０６．８２
９５〜８２９６（１９８４））。

ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｓ−５ＣＩｆ＝ＣＨＣＨ２ＳＯＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ２また、他のアホエン類似化合物（本発明
における化合物のうち、下記に示した化合物１〜１６）
についても同様な作用があることが報告されている〔ア
メリカ化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
５ｏｃｉｅｔｙ）発行、Ｆｏｌｋ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：
　Ｔｈｅ　Ａｒｔ　ａｎｄ　ｔｈｅ　５ｃｉｅｎｃｅ。

Ｃｈａｐｔｅｒ　８，１２５〜１３７（１９８６））。

また、本発明者らは既に、上記アホエンを含む種々の含
硫不飽和脂肪アルキル誘導体に抗真菌作用が存在するこ
とを見出している（Ａｐｐ　Ｉ　、　Ｅｎｖ　ｉｒｏｍ
。

旧ｅｒｏｂｉｏ１．．５３（３）、６１５−６１７（１
９８７）、特願昭６１−１０５４２９号、特願昭６１−
２０８９０２号〕。しかしながら、これらの物質が抗ｓ
ｆｇＪ活性を有することは何−つ報告されていないのが
現状である。

１丘本発明は、ある特定の含硫化化合物が強力な抗腫瘍作用
を有すること、を発見したことに基づくものである。

従って、本発明による抗腫瘍剤は、下式（Ａ）で示され
る多硫化化合物を有効成分とすることを、特徴とするも
のである。

Ｒ１５（ｏ）ｒ）　Ｒ２（Ａ）本発明は公知物質の新たな用途を提供するものであって
、しかも後述のように本発明による抗腫瘍剤は毒性が極
めて小さい。従って、一般に重篤な副作用を伴う癌化学
療法の分野で多大な貢献をすることが期待できる。

［発明の詳細な説明コ本発明による抗腫瘍剤は、特定の多硫化化合物を有効成
分とするものである。

灸豊生土査盗本発明で使用する多硫化化合物は、前記の式％式％この化合物は、式（Ａ）から直ちに判るように、スルホ
ニルないしスルフェニル化合物であるが、Ｒ２基にもチ
オエーテルおよび（または）スルホニルまたはスルフェ
ニル基としてのイオウ原子を有する多硫化化合物である
。　その−興体例をアホエン以外について示せば下表に
示した通りである。なお、これらの化合物のうち、末端
以外に分子内に二重結合を有する化合物、例えば化合物
１．３．５〜１７、にはいずれもＥ体および７体の幾何
異性体が存在するが、本発明ではいずれをも含むもので
ある。また、これらの化合物は、化合物１７（詳細は特
願昭６１−２０８９０２号明細書参照のこと）を除き、
いずれも前記したブロック（Ｂｌ。

ｃｋ）らにより合成取得されたものである〔アメリカ化
学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｆｅ
ｔｙ）発行、Ｆｏｌｋ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｔｈｅ　Ａ
ｒｔ　ａｎｄ　ｔｈｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、１２５〜１３
７（１９８６）　）。

化合物　　　　構造式％式％３　　　ＣＨ２＝　ＣＨＣＨ２Ｓ　ＯＣ＋−１２ＣＩ　
＝　ＣＨＳ　ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ２４ＣＨ２”ＣＨＣＨ
２（０２）ＳＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２５Ｃ１（３ＳＯＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨＳＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２６Ｃ１（３ＳＯＣ
Ｈ３ＣＩ（＝ＣＨＳＳＣＨ３７ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２５０
２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ３ＳＯＣＨ２ＣＩＩ＝ＣＨ２８ＣＨ
２：ＣＨＣＨ２ＳＯ３ｃＨ２ｃＨ：ｃＨ８ｓｏ２ｃＨ２
ｃ１１：ＣＩ（２９Ｃ２Ｈ５００ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
Ｓ　ＯＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨＳ　Ｓ　ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ
２１０Ｃ２）ｆ５００ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ２
ＣＨ＝ＣＩｒＳＳ−ＣＨ２ＣＩＩ２ＣＨ２Ｃ００Ｃ２Ｈ
５１１Ｃ２Ｈ５００ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＩＩ２Ｃ
ＩＩ＝ＣＨＳＳＣ：Ｈ＝ＣＨＣＩＩ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ
１２ＣＯＯＣ２Ｈ５１２ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２５Ｏ２ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨＳＳＣＨ２Ｃ１２ＣＨ３１３ＣＨ２＝ＣＨ
ＣＨ２５Ｏ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
−ＣＨ２Ｃ■■２ＣＨ３１４ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２５Ｏ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ３ＳＣ
Ｈ２Ｃ１（＝ＣＨＣＨ３１５ＣＨ２＝Ｃ１１ＣＨ２ＳＯ
２ＣＨ２ＣＩＩ＝ＣＨＳＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＩＩ２
ＣＨ２ＣＨ３１７ＣＨ２＝Ｃ１（ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＳＳＣ
Ｈ３抗腫瘍剤本発明による抗腫瘍剤は、前記式（Ａ）に示される含硫
不飽和脂肪族アルキル誘導体を有効成分とするものであ
り、ヒトを始めとする１ｍ乳動物の癌に対して有効であ
る。

また、この抗腫瘍剤は前記式（Ａ）で示される化合物単
独またはこれと液体または固体の製剤上の補助成分、例
えば斌形剤結合剤、希釈剤、と混合して成る巻のであり
、粉末、顆粒、カプセル剤、注射剤、軟膏、エアゾール
剤、液剤等の任意の剤型で経口的または非経口的に投与
することができる。

また、必要に応じて他の薬剤を調合させてもよい。

投与量は年令、体重、症状により適宜増減するが、経口
的または静注投与の場合は成人１日あたり１０ｍ８〜１
０ｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５８、程度である。また、
本発明の他の好ましい具体例は、上記１日あたりの投与
量を１回ないし数回に分けて服用させるための単位投与
形態のものである。

一方、非経口的には軟膏剤、眼軟膏剤、膣坐剤、膣錠、
半割、乳剤、クリームなど任意の剤層に調製可能である
。　これらの外用剤のうち、特に軟膏剤（眼軟膏剤も含
む）または半割（膣坐剤も含む）を調製するにあったて
は、油性基剤または乳剤性基剤など、疎水性薬剤を溶解
または分散可能な任意の基材をもってすることができる
。前記式（Ａ）で示される化合物含量としては、外用剤
当り１〜１０００　　μｓ／ｍｌ、好ましくは２０〜２
００μ８７ｍ１、が適当である。

尚、５週令のＩＣＲ系雄性マウス５匹を用い、前記式〔
Ａ〕で示される化合物のうち化合物１を５００　ｍｇ／
Ｋｇの割合で腹腔内投与し、１週間観察した結果、死亡
例が見られなかったことより前記式（Ａ）で示される化
合物は低毒性であるといえる。

［実施例］例１．（薬理試験）培養癌細胞に対する増殖阻害効果試験細胞株：Ａ４３１（ヒト上皮様性癌由来樹立細胞系、ＡＴＣＣＣ
ＲＬ　１５５５）Ｃａ９−２２（ヒト歯肉癌由来樹立細胞系、ＪＣＲＢ　
０６２５）ＫＢ（ヒドロ肺癌由来樹立細胞系、ＡＴＣＣＣＣＬ１７
）培地：Ａ４３１及びＫＢの培養にはダルベツコ変法イーグルＭ
ＥＭ（日永製薬（株））、Ｃａ　９−２２の培養にはイ
ーグルＭＥＭ　（日永製薬（株））を基礎培地として用
い、これに最終濃度１００　　μｇ力価／ｍｌ硫酸スト
レプトマイシン（万有製薬（株））、１００　単位／ｍ
ｌペニシリンＧカリウム（明治製菓（株））及び１０％
牛脂仔血清（Ｍ、Ａ、バイオプロダクツ社）を添加して
用いた。

陽性対照：マイトマイシンＣ（シグマ社）５−フルオロウラシル（シグマ社）試験方法：ｌＸＩＯ３／ｍｌの密度に、培地で調製した細胞浮遊液
をプラスチックシャーレに１ｍｌずつ分注し、５％ｃｏ
２．９５％空気、３７℃の条件で２４時間前培養した。

前培養後、培地をアスピレータ−により除去し、必要濃
度の検体を含む培地１ｍｌを新に添加した。さらに８〜
４日培養後、エタノール固定（９９％、１０分）、クリ
スタルバイオレット染色（０，０５％クリスタルバイオ
レット、２０分）を行い、水洗、乾燥した後、染色され
た細胞をモノセレータ（オリンパス社）を用いて、５５
０ｎｍでの濁度を測定し、シャーレ当りの細胞密度とし
て求めた。増殖細胞阻害率は次式により求めた。

阻害率（％）＝・　　　　　　　　　　・　　　−・　　　　　×１０
０対照群の細胞密度結果：本実験の結果を第１表（Ｃａ９−２２細胞への増殖阻害
効果）、第２表（ＫＢ細胞への増殖阻害効果）、第３表
（Ａ４３１細胞への増殖阻害効果）に示す。

第１表検体　　　　　　　　濃度（ＪＩＫ／１１＋１　　　　
ｌｌ！ｌ害率＜ｘ＞１０．０　　　　Ｇ８，９２０．０　　　　＋００．０１Ｇ、０　　　８１．１２０．０　　　　＋００．０化合物　１　　　　　　　　２．５　　　　　　１６．
８５．０　　　３８．４＋０．０　　　８１．１２０．０　　　１００．０５−フルオロウラシル　　　１．０　　　　　　３１．
７３、　ＯＳｔ；、　４１０、０　　　　　　　？９．５３０、０　　　　　　８７．０１００、０　　　　　　９４．　ＧマイトマイシンＣＧ、１　　　　　　２９．３０・３　
　　　　　４１１．９１、０　　　　　　　Ｂ１．４３、０　　　　　　９８．９１０．０　　　　　　１００．０第２表検体　　　　　　　　　濃度（ｕＲ／ａｌｌ　　　　阻
害率＜Ｘ）＋０．０　　　　　　　２．３２０、０　　　　　　５Ｇ、　８５−フルオロウラシル　　　１．０　　　　　　　４９
．８３、０　　　　　　　　Ｇ４．７１０、０　　　　　　　７６、０３０、　ＯＢ５．１＋００．０　　　　　　　９４．１マイトマイシンＧ　　　　　Ｏ，１２６，９０、３３４
，９１、０１３６，７３、０１００，Ｏｌｏ、　０　　　　　１００．０第３表ｔｏ、　ｏ　　　　　　　　　１１２．０３０、　ＯＢ
５．４ｔｏｏ、　０　　　　　　　　　９２．４１．０’　　
　　　　＋００．０３、０　　　　　　　　１００．０＋０．０　　　　　　　　１００．０グ」しΩ’１４　Ｗｌｌ矢処方例１）化合物１　　　　　　　　　　　　２，０００　　ｍｇ
Ｔｗｅｅｎ　８０　　　　　　　　　　　　１，２００
　　ｍ８塩化ナトリトム　　　　　　　　　４　＋　３
００　　ｍ　ｇ塩化カリウム　　　　　　　　　　　１
５０　　ｍｇ塩化カルシウム　　　　　　　　　　１６
５　　ｍｇ注射用蒸留水　　　　　　　　　　　適量０
０　ｍｌ上記配合割合で、注射剤を調製した。

処方例２）化合物１　　　　　　　　　　　　２，０００　　ｍｇ
無水ケイ酸　　　　　　　　　　　１・０００　　ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　適量トウモロコシ
デンプン　　　　　　　５００　　ｍｇクロスカルメロ
ース　トリウム　　　３３７．５　Ｂ４．５００　ｍｌ上記配合割合で、顆粒剤を調製した。

処方例３）化合物１　　　　　　　　　　　　２，０００　　ｍ８
バナセート８１０　　　　　　　　３１０　　ｍｇサフ
ラワー油　　　　　　　　　　　５１０　　ｍ２．８２
０　　ｍｇ上記配合割合で、カプセル剤を調製した。

処方例４）化合物１２８８ステアリルアルコール　　　　　　　２５８ステアリン
酸　　　　　　　　　　　　５ｇマクロゴール　６００
０　　　　　　　５　　ｇｌ、２．６−ヘキサンドリオ
ール　　　　　　５ｇプロピレングリコール　　　　　
　　４０００ｇ上記配合割合で、軟膏剤を調製した。

Claims

【特許請求の範囲】下式［Ａ］で示される多硫化化合物を有効成分とするこ
とを特徴とする抗腫瘍剤。Ｒ＿１−Ｓ（Ｏ）＿ｐ−Ｒ＿２〔Ａ〕〔ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｐは、下記の意味を持
つ。Ｒ１：ＣＨ＿３−、ＣＨ＿２＝ＣＨＣＨ＿２−またはＣ
＿２Ｈ＿５ＯＣＯ（ＣＨ＿２）＿３−。ｐ：１〜２の整数。Ｒ＿２：−ＳＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２または−ＣＨ＿２
ＣＨ（Ｈ）■ＣＨ（Ｈ）−Ｓ＿ｑ−Ｓ（Ｏ）＿ｒ−Ｒ＿
３［−ＣＨ＿２ＣＨ（Ｈ）■ＣＨ（Ｈ）−は−ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ−を、ｑ
は０〜１の整数を、ｒは０〜２の整数を、Ｒ＿３は炭素
数１〜６のアルキル基、ベンジル基、−ＣＨ＿２ＣＨ＝
ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿３、−（ＣＨ
＿２）＿３ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、または−ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ＿２Ｓ（ＣＨ＿２）＿３ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５を示す］
〕