JPS6363611A - 抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 技術分野 本発明は、特定の金儲化金物の新規な用途に関する。す
なわち本発明は、上記化合物を有効成分とする抗真菌剤
に関する。

先行技術 これまで真菌感染症の治療に多くの薬剤が用いられてき
たが、内用、外用療法ともｔｃＪｊ作用を引き起こす等
の問題があって、必ずしも満足できる薬剤は見出されて
いない。

ところで、天然物より人体に有用な薬用物質を探る試み
は古来より行なわれてきており、幾多の有用物質が薬剤
として供されていることは周知のとおりである。

一般に強精強壮系として知られるニンニクを例にあげれ
ば、古くから（Ｊ胃、発汗、利尿、去痰、整腸、殺菌、
駆虫薬等として用いられており、近年ではニンニクの薬
効として血小板凝集抑制作用が注目されて、ニンニクの
揮発成分（いわゆるガーリックオイル）中に存在するメ
チルアリルトリ（／？ｆｆ、２）　）。また、ニンニク
中のアリシンにも同様な活性があることが報告されてい
る〔ファイトケミストリー（ｐｈｙｔｏｃｈ＊ｍ１５ｔ
ｒｙ）、評、１５？３−　／３９１１　（／９ｇ！ｒ）
〕ｏ　　さらに、ブロック（Ｂｌｏｃｋ）らは、ニンニ
クより下記の構造式（Ｉ）で示される金儲化金物（アホ
エン）を単離し、これ圧面小板の凝集を抑制する作用が
あることを報告している（ジャーナル命オプーアメリカ
ン嗜ケミカル・ソサエテ（−（Ｊ、んｎｏｒ、Ｃｈ＠ｗ
、Ｓｏｅ、）、　　１０６．１．２９３；　−ｆｆコ？
６　（／り；ＩＩ−）　　）。

Ｃ）Ｉ２−ＣＨ−ＣＨ２−８−３−ＣＨ−ＣＩ（−ＣＨ
２−８−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２（Ｉ） また、他のアホエン類似化合物（本発明における化合物
のうち下記に示した化合物／〜／６）Ｋついても同様な
作用があることが報告されている（アメリカ化学会（Ａ
ｍｓｒｉｅａｎ　ＣｈΦｍ１ｅａｌ　５ｏｃｌ春ｔｙ）
発行、Ｆｏｌｋ　Ｍ嗜ｄｉｅｌｎ＊　：　　Ｔｈ＠Ａｒ
ｔ　ａｎｄ　ｔｈｅＳｃｉｅｎｃ＠、　　Ｃｈａｐｔ＠
ｒ　　ｔ、　　／２！　〜／、？フ　（ｌ？ｔ６））。

あることを見出している（特皿昭４／　−ＩＯｋ’１２
９号参照）。しかし、アホエン以外の金儲不飽和脂肪ア
ルキル誘導体については、この様な作用があることは何
一つ報告されてないのが現状である。

要旨 本発明はある特定の金儲化金物が強力な抗真菌作用を有
することを発見したことに基づくものである。

したがって、本発明による抗真菌剤は、下式〔Ａ〕で示
される多硫化化合物を有効成分とすること、を特徴とす
るものである。

Ｒ１−８（０）、−Ｒ２ＣＡ） ここで、Ｒ１、Ｒ２およびｐは、下記の意味を持つ。

Ｒ１：　　ＣＨ３−１ＣＨ２−ＣＨＣＨ２−またはＣ２
Ｈ５０ＣＯ（ＣＨ２）、−０ ｐ　：　ｌ−一の整数。

Ｒ２：　　−８−ＣＭ２Ｃ）ｉ−０Ｍ２　　または−Ｃ
１（２ＣＨ（Ｈ）：　ＣＨ（Ｈ）　−Ｓｑ−８（０）、
　−Ｒ３［−ＣＭ２ＣＭ（Ｈ）二Ｃ）！（Ｈ）−は−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−または−〇Ｈ２ＣＨ−ＣＨ−を、　
ｑはθ〜ノの整数を、ｒはＯ−一の整数を、Ｒ３は炭素
数ｌ〜６のアルキル基、ベンジル基、−０Ｍ２ＣＨ−Ｃ
Ｈ２、−０Ｍ２ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２、−（ＣＨ２）３Ｃ
ＯＯＣ２）１５、　　または−ＣＨ−〇ＨＣＨ２−３−
（Ｃ１’１２）３ＣＯＯＣ２Ｈ５を、示す〕 〔ただし、Ｒ１がＣ１（２−ＣＨＣＨ２−であり、Ｒ２
が−Ｃ１（２０１（（Ｈ）＝ＣＨ（Ｈ）−８，−８（０
）、−Ｒｓ　であって−〇Ｍ２ＣＭ（Ｈ）にＣｌ１ｉ（
Ｈ）−が−ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ−１ｑが／％　ｒが７７％
Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である場合は、ｐはコであ
る。〕 効果 本発明は公知物質の新たな用途を提供するものであって
、しかも後述のように本発明による抗真菌剤は毒性が極
めて小さい。したがって前述のように有用な薬剤に乏し
い真菌感染症治療の分野で多大な貢献をすることが期待
できる。

〔発明の詳細な説明〕

本発明による抗真菌剤は、特定の多硫化化合物な有効成
分とするものである。

多硫化化合物 本発明で使用する多硫化化合物は、前記の式〔Ａ〕で示
されるものである。

この化合物は、式〔Ａ〕から直ちに刊るよ５Ｋ、スルホ
ニルないしスルフィニル化合物テアルカ、Ｒ２基にもチ
オエーテルおよび（または）スルホニルないしスルフィ
ニル基としてのイオウ原子を有する多硫化化合物である
。

その−具体例について示せば下表に示した通り大 である。なお、これらの化合物のうち、末端以外に分子
内に二重結合を有する化合物、例えば化合物／、３．５
〜／？、にはいずれも８体および２体の幾何異性体が存
在するが、本発明ではいずれをも含むものである。また
、これらの化合物は、化合物／りを除き、いずれも前記
したブロック（Ｂｌｏｃｋ）らにより、合成取得された
ものである（アメリカ化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈ
嗜ｍｌ＋ｏａｌ　５ｏｃｉ＠ｔｙ）発行、Ｆｏｌｋ　Ｍ
＠ｄｌｃｌｎ＠：　Ｔｈｅ　　人ｒｔ　ａｎｄ　　ｔｈ
ｅ　　Ｓｃｉ＠ｎｅｖ。

ｉｓｓ〜／３７　（／デｔ６））。

ＪＩｃＨ２−ＣＨＣＨ２ＳＣＨ２ＣＭ−ＣＨＳＣＨ２Ｃ
Ｈ−ＣＨ２抗真菌剤 本発明による抗真菌剤は、前記式ＣＡＩＫ示される金儲
不飽和脂肪族アルキル誘導体を有効成分とするものであ
る。

この抗真菌剤は、ヒトを含む哺乳動物において特にカン
ジダ属、トリコフィトン属、ミクロスポラム属またはエ
ピデルモフィトン属の菌種による局所性真菌感染、ある
いはカンジダ・アルビカンスにより起こる粘膜感染、の
治療に用いることができる。また、たとえばカンジダ・
アルビカンス、クリットコツカス・ネオフォルマンス、
アスペルギルス９７ラパス、アスペルギルス＠７ミガー
タス、コクシジオイデス属、パラコクシジオイデス属、
ヒストプラズマ属またはプラストミセス属の菌による全
身性真菌感染の治療に用いることができる。本発明の抗
真菌剤は、動物の真菌感染の治療に有用であるばかりで
な（、真菌類によりひきおこされる植物カビ病などＫも
有用である。

この抗真菌剤は前記式〔人〕で示される化合物単独また
はこれと液体または固体の製剤上の補助成分、例えば賦
形剤、結合剤、希釈剤、と混合して成るものであり、粉
末、顆粒、カプセル剤、注射剤、軟冴、エアゾール剤、
液剤等の任意の剤形で経口的または非経口的に投与する
ことかできる。

また、必要に応じて他の薬剤をＲ′メ合させてもよい。

投与量は、年令、体重、症状により適宜増減するが、経
口的または静注投与の場合は成人７日あたり１０η〜１
０９、好ましくは！θｍ９〜５１１程度である。また、
本発明の他の好ましい具体例は、上記７口あたりの投与
量を７回ないし数回にわけて服用させるための単位投与
形態のものである。

一方、非経口的には、軟膏剤、眼軟膏剤、膣坐剤、膣錠
、坐剤、乳剤、クリームなど任意の剤形に調製可能であ
る。

これらの外用剤のうち、特罠軟膏剤（眼軟膏剤も含む）
または坐剤（膣坐剤も含む）を調製するにあたっては、
油性基剤または乳剤性基剤など、疎水性薬剤を溶解また
は分散可能な任意の基剤を用いて調製することができる
。前記式（Ａ〕で示される化合物含量としては外用剤あ
たりｌ〜１０００μｆｉ　／　ｎｌ、好ましくは３〜２
０θμ！！／、づ、が適当である。

なお、！退会のＩＣＰ、系雄性マウス５匹を用い、前記
式［Ａ］で示される化合物のうちｆヒ合物／をｒｏｏｒ
ｔｑ／ｋｇの割合で腹腔内投与し、／週＾；１観察した
結果、死亡例が見られなかったことより、前記式〔Ａ〕
で示される化合物は低毒性であるといえる。

実験例 本発明罠おける化合物は、前記した様に化合物１７を除
きすべてブロックらにより合成取得された公知化合物で
あるが化合物／：てついて新たな取得法を示せば下記の
通りである。

イ）化合物ｌの取得 ３ｙのジアリールジスルフィドを２０ｔｔｌの氷酢酸に
溶かし、３７％過酸化水素水コｙを加え、室温で弘時間
放置したのち、１ｒｏｒｒｔｌのエタノールおよび／り
Ｏゴの水を加えた。この溶液を、Ｎ暴、Ｃ０３で見かげ
のｐＨを５に調整法　′７０°の水浴中で二時間加熱し
た。

冷却後、ｎ−へキサンｌ５Ｏ−で二回洗〜為、ついでジ
クロロメタンｔｓｏｎｌで２回抽出した。ジクロロメタ
ン層をｊ　％　Ｎａ　ＨＣＯ３水溶液で中和するまで洗
い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去して得られた
残液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製して、Ｅ：Ｚ−！ｒ：／の化合物１０．３１７９を得
た。この化合物は１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、・ＴＭＳ
）スペストルで下記の値（酵）を示すことより、本構造
を確認した２体：　／３９．！、／３２．！ｆ１／コ５
．／、／２’１．！ｒ。

ｌ／？、ダ、／／Ａ、？、！１７．０．　ｊ−／、？、
ダコ、コ ８体：　ｉ３ｂ、ａ、／３２．’Ｉ、／２！、０、ｉｓ
ｑｏｇ、／ｌタデ。、　／／ダ、９、　ｊＡ、ｊｌ　！
！１．Ｋ。

ダ１．ダ ロ）化合物ｌりの取得 凍結ニンニク約ｂｋｇを常法に従って（具体的には、た
とえば特願昭４０−．２４ｆ／７７号）処理した後、得
られた油状画分についてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲ／１／３００　Ｊ　。

溶離液酢酸エチル：アセトン＝２０：／）を行ない、ア
ホエン／、１４９とともに／／ｓ■の化合物／７を得た
。

性状ニオイル ＮＭＲ（２’７０　ＭＨｌ、　Ｃ３Ｄ５Ｎ）δ（ｕ）：
＋、ａｘ（ｄ、　／Ｈ）、ｂ、／ｌ　（ｍ、　／　Ｈ）
、３．９１　（ｍ。

／Ｈ’）、ｋ、３０−５，４＜、？　（ｍ、　ｕＨ）、
３．７１７〜３、ｇ／　（ｍ、ダＨ）、コ、Ｊ、２（１
，ＪＨ）、ＭＳ（ｄ１ｒ＠ｃｔ　Ｃ）、　ｉｇｏｂｕｔ
ａｎｓ、　７０ｅＶ）　　ニジ　コ０９（Ｍ＋／）、ｔ
ｂｉ　（Ｍ−ｔｔ７）、１／９（Ｍ−１９） 例コ（薬理試験） 試験菌株：カンジダ嗜アルビカンス Ｉ　ＦＯ／ｓｑ＜ｔ アスペルギルス響ニガー ＩＦＯｑダＳ！ 培　　地：液体サブロー培地（麦芽糖り９、プロテオー
スペプトン１０１、蒸貿水 １０００ｒｄ） 陽性対照：アムホテリシンＢ（シグマ）！−フルオロウ
ラシル（和光綿ａ） 試験方法： ／）カンジダ・アルビカンスの場合 ３７℃でｌ夜振盪培養した菌液を、培地で７００倍に希
釈し、これを接種用Ｍ液とする。

検体を培地で種々の濃度に調製し、試論管に！ｍｔずつ
分注し、これ）【接種用菌液ｉｏｏμｌを接種する。続
いて、３７℃で／ｇ時間振盪培養後、ホルマリンＯ，タ
ーを加えて、よく混合する。これを培地で７０倍に希釈
したのち、６４０　ｎｍにおける吸光度を測定する。以
下の式により増殖率（％）を求める。

コ）アスペルギルス幸二カーノ場合 培地で徨々の濃度に調製した検体を試験管によゴずつ分
注し、胞子を一白金耳接種する。続いて、３７℃で３日
間振盪培養後、ホルマリン０、ｔｒｎｌを加えてよ（混
合する。これを３！；００回転／分で７０分間遠心し、
菌体を集め、ｆ１紙上にて余分の水分を除いた後、１０
０℃で７時間乾燥処理する。菌体の乾燥ｉ量を測定して
以下の式により増殖率（（転）を求める。

９移増殖阻止濃度：増殖率が５％未満、すなわち、ｑｊ
ｓ以上の増殖阻害を示した検 体濃度の最小値をもって９５多増殖阻 止ａ度とした。

結果：　灯チ増殖阻止濃度（μ９／Ｌｌ’）例３（製剤
） 処方例／） 化合物／　　　　　　　　　　　　２，０００１！１９
Ｔｖｅ令ｎ　１０　　　　　　　　　　　　／　、２０
０１９塩化ナトリウム　　　　　　　　ダ、３００１ｋ
ｇ塩化カリウム　　　　　　　　　　　／３０■塩化カ
ルシウム　　　　　　　　　１ｂｓ１ｖ注射用蒸留水　
　　　　　　　　　適量２００耐 上記配合割合で、注射剤を調製する。

処方側御〕 化合物ｌ　　　　　　　　　　　コ、０００　■無水ケ
イ酸　　　　　　　　　　ｉ、ｏｏｏ　ｗｇ乳　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　適量トウモロコシデンプ
ン　　　　　　ｚｏｏ　ｑダ、　ＳＯＯ即 上記配合割合で、顆粒剤を調製する。

処方例３） 化合物／　　　　　　　　　　　　２，０００■パナセ
ート８１０　　　　　　　　　３１０Ｗに、１２０！１
１９ 上記配合割合で、カプセル剤を調製する。

処方例弘） 化合物／　　　　　　　　　　　　　コＯＩステアリル
アルコール　　　　　　　２！ｆ３ステアリン酸　　　
　　　　　　　　ｓｌマクロゴールｂｏｏｏ　　　　　
　　　　　ｓ　ｙｌ、コツ６−ヘキサンドリオール　　
　　５９７００ｇ 上記配合割合で、軟膏剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下式〔Ａ〕で示される多硫化化合物を有効成分とするこ
   とを特徴とする抗真菌剤。 Ｒ＿１−Ｓ（Ｏ）＿ｐ−Ｒ＿２〔Ａ〕 ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｐは、下記の意味を持つ
   。 Ｒ＿１：ＣＨ＿３−、ＣＨ＿２＝ＣＨＣＨ＿２−または
   Ｃ＿２Ｈ＿５ＯＣＯ（ＣＨ＿２）＿３−。 ｐ：１〜２の整数。 Ｒ＿２：−Ｓ−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２または−ＣＨ＿
   ２ＣＨ（Ｈ）■ＣＨ（Ｈ）−Ｓ＿ｑ−Ｓ（Ｏ）＿ｒ−Ｒ
   ＿３〔−ＣＨ＿２ＣＨ（Ｈ）■ＣＨ（Ｈ）−は−ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ−を
   、ｑは０〜１の整数を、ｒは０〜２の整数を、Ｒ＿３は
   炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、−ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿３、−（Ｃ
   Ｒ＿２）＿３ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、または−ＣＨ＝ＣＨ
   ＣＨ＿２−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿３ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５を
   、示す〕 〔ただし、Ｒ＿１がＣＨ＿２＝ＣＨＣＨ＿２−であり、
   Ｒ＿２が−ＣＨ＿２ＣＨ（Ｈ）■ＣＨ（Ｈ）−Ｓｑ−Ｓ
   （Ｏ）＿ｒ−Ｒ＿３であって−ＣＨ＿２ＣＨ（Ｈ）■Ｃ
   Ｒ（Ｈ）−が−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ−、ｑが１、ｒが０
   、Ｒ＿３が−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２である場合は、ｐ
   は２である。〕