JP2000034230A - 含硫黄抗真菌剤 - Google Patents
含硫黄抗真菌剤Info
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- JP2000034230A JP2000034230A JP21986498A JP21986498A JP2000034230A JP 2000034230 A JP2000034230 A JP 2000034230A JP 21986498 A JP21986498 A JP 21986498A JP 21986498 A JP21986498 A JP 21986498A JP 2000034230 A JP2000034230 A JP 2000034230A
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- Japan
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- formula
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 本発明は、抗真菌作用を有する新規母核の化
合物を見いだすことを課題とする。 【解決手段】 一般式（Ｉ）に表される、含硫黄複素環
化合物及び／又は生理的に許容されるその塩を抗真菌剤
として提供する。本発明によれば、抗真菌作用を有する
新規母核の化合物が提供できる。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１はハロゲン原子を有していても良い含
硫黄複素環を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基
を表す。）
合物を見いだすことを課題とする。 【解決手段】 一般式（Ｉ）に表される、含硫黄複素環
化合物及び／又は生理的に許容されるその塩を抗真菌剤
として提供する。本発明によれば、抗真菌作用を有する
新規母核の化合物が提供できる。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１はハロゲン原子を有していても良い含
硫黄複素環を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基
を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗真菌剤に好適な、
新規含硫黄複素環化合物に関する。
新規含硫黄複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】水虫に代表される表在性真菌症は、生活
が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未
だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこと
もあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数
えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化
合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだ
された物質でも、実際の臨床段階においてはドロップア
ウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ
得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用
を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況は、
表在性真菌に止まらず、カンジダ・アルビカンスやアス
ペルギルス・ニガー等の深在性真菌症に至っては毒性が
極めて高く、効果がわずかでしかない、アンホテリシン
Ｂを使わざるを得ない極めて深刻な状況にある。即ち、
新規母核を有する抗真菌剤の開発が望まれていた。
が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未
だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこと
もあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数
えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化
合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだ
された物質でも、実際の臨床段階においてはドロップア
ウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ
得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用
を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況は、
表在性真菌に止まらず、カンジダ・アルビカンスやアス
ペルギルス・ニガー等の深在性真菌症に至っては毒性が
極めて高く、効果がわずかでしかない、アンホテリシン
Ｂを使わざるを得ない極めて深刻な状況にある。即ち、
新規母核を有する抗真菌剤の開発が望まれていた。
【０００３】一方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物
は、何れも文献未記載の化合物であり、従って、この様
な化合物が優れた抗真菌作用を有することは全く知られ
ていなかった。
は、何れも文献未記載の化合物であり、従って、この様
な化合物が優れた抗真菌作用を有することは全く知られ
ていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、この様な状
況下に為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母
核の化合物を見いだすことを課題とする。
況下に為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母
核の化合物を見いだすことを課題とする。
【０００５】
【課題の解決手段】この様な状況に鑑みて、本発明者ら
は抗真菌作用を有する新規母核の化合物を求めて鋭意研
究努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物、
中でも一般式（ＩＩ）に表される化合物及び／又は生理
的に許容されるその塩にその様な作用を見いだし、発明
を完成させるに至った。以下、本発明について実施の形
態を中心に詳細に説明を加える。
は抗真菌作用を有する新規母核の化合物を求めて鋭意研
究努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物、
中でも一般式（ＩＩ）に表される化合物及び／又は生理
的に許容されるその塩にその様な作用を見いだし、発明
を完成させるに至った。以下、本発明について実施の形
態を中心に詳細に説明を加える。
【０００６】
【化１１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１はハロゲン原子を有していても良い含
硫黄複素環を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基
を表す。）
硫黄複素環を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基
を表す。）
【０００７】
【化１２】 一般式（ＩＩ） （但し、式中Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【０００８】
【発明の実施の形態】（１）本発明の一般式（ＩＩＩ）
及び／又一般式（ＩＶ）に表される化合物 本発明の一般式（ＩＩＩ）及び／又は一般式（ＩＶ）に
表される化合物は、一般式（Ｉ）及び／又は一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物を製造する際の重要な反応中間体である。
このものをヴィティヒ反応に付すことにより、本発明の
一般式（Ｉ）乃至は一般式（ＩＩ）に表される化合物を
製造することが出来る。本発明においては、一般式（Ｉ
ＩＩ）に表される化合物の内、側鎖を特定した一般式
（ＩＶ）の化合物が特に好ましい。又、ハロゲン原子と
しては塩素原子が特に好ましい。又、この化合物は反応
式１に示す如く、チオフェン乃至はそのハロゲン化物を
ルイス酸の存在下アセチル化ししかる後にこのアセチル
基のメチルの水素原子をハロゲン原子で置換し、このも
のと対応するアミンとをアルカリ存在下、縮合する事に
より製造できる。これらの化合物は何れも文献未記載の
新規化合物である。又、本発明のこの様な化合物として
特に好ましいものは、トランス−３−クロロ−２−［２
−｛Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合
物４）、トランス−２−［２−｛Ｎ−（６，６−ジメチ
ル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチルアミノ｝
アセチル］チオフェン（化合物５）、トランス−５−ク
ロロ−２−［２−｛Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプ
テン−４−イニル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チ
オフェン（化合物６）が挙げられる。
及び／又一般式（ＩＶ）に表される化合物 本発明の一般式（ＩＩＩ）及び／又は一般式（ＩＶ）に
表される化合物は、一般式（Ｉ）及び／又は一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物を製造する際の重要な反応中間体である。
このものをヴィティヒ反応に付すことにより、本発明の
一般式（Ｉ）乃至は一般式（ＩＩ）に表される化合物を
製造することが出来る。本発明においては、一般式（Ｉ
ＩＩ）に表される化合物の内、側鎖を特定した一般式
（ＩＶ）の化合物が特に好ましい。又、ハロゲン原子と
しては塩素原子が特に好ましい。又、この化合物は反応
式１に示す如く、チオフェン乃至はそのハロゲン化物を
ルイス酸の存在下アセチル化ししかる後にこのアセチル
基のメチルの水素原子をハロゲン原子で置換し、このも
のと対応するアミンとをアルカリ存在下、縮合する事に
より製造できる。これらの化合物は何れも文献未記載の
新規化合物である。又、本発明のこの様な化合物として
特に好ましいものは、トランス−３−クロロ−２−［２
−｛Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合
物４）、トランス−２−［２−｛Ｎ−（６，６−ジメチ
ル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチルアミノ｝
アセチル］チオフェン（化合物５）、トランス−５−ク
ロロ−２−［２−｛Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプ
テン−４−イニル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チ
オフェン（化合物６）が挙げられる。
【０００９】
【化１３】 一般式（ＩＩＩ） （但し、式中Ｒ１はハロゲン原子を有していても良い含
硫黄複素環を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基
を表す。）
硫黄複素環を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基
を表す。）
【００１０】
【化１４】 一般式（ＩＶ） （但し、式中Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【００１１】
【化１５】 （化合物４）
【００１２】
【化１６】 （化合物５）
【００１３】
【化１７】 （化合物６）
【００１４】
【化１８】 反応式１ （式中Ｘは、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【００１５】（２）本発明の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ
Ｉ）に表される化合物 本発明の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）に表される化合
物は、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）に表され
る化合物を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
とブチルリチウムで処理すること、即ち、ウィティッヒ
反応に付すことにより得ることが出来る。本発明に於い
て、一般式（Ｉ）で表される化合物の内、一般式（Ｉ
Ｉ）で表される限定された化合物群が好ましい。更に、
ハロゲン原子としては塩素原子が好ましい。これはこの
様な化合物群が優れた抗真菌活性を有するからである。
この様な化合物を具体的に例示すれば、例えばトランス
−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニ
ル）−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−２−チエニル）
−２−プロペニルアミン（化合物１）、トランス−Ｎ−
（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ
−メチル−２−（２−チエニル）−２−プロペニルアミ
ン（化合物２）、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−
２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−（５−
クロロ−２−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合
物３）等が例示できる。これらのものは、通常の方法に
従って塩へと導くことが出来る。即ち、水系或いは非水
系溶媒中で対応する酸を添加することにより塩とするこ
とが出来る。本発明で好ましい塩の種類としては、例え
ば、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの鉱酸塩、酢酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸塩等が例示で
き、この中では塩酸塩が特に好ましい。これは、安定性
と経済性に優れるからである。かくして得られた一般式
（Ｉ）、一般式（ＩＩ）に表される化合物及び／又はそ
の塩は、優れた抗真菌作用を有するため、本発明の抗真
菌剤として使用することが出来る。又、本発明の抗真菌
剤は安全性にも優れるため、その投与経路は問わない。
本発明の化合物の抗真菌剤としての投与量は、患者の状
態や症状により異なるが、例えば、経口投与や注射によ
る投与であれば、成人１日、１〜１００００ｍｇを１回
乃至は数回に分けて投与するのが好ましく、皮膚外用剤
であれば０．１〜１０重量％含有するものを適量塗布す
るのが好ましく、膣座剤であれば、０．１〜１０重量％
含有する座剤を１回乃至は数回取り替えて投与するのが
好ましい。
Ｉ）に表される化合物 本発明の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）に表される化合
物は、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）に表され
る化合物を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
とブチルリチウムで処理すること、即ち、ウィティッヒ
反応に付すことにより得ることが出来る。本発明に於い
て、一般式（Ｉ）で表される化合物の内、一般式（Ｉ
Ｉ）で表される限定された化合物群が好ましい。更に、
ハロゲン原子としては塩素原子が好ましい。これはこの
様な化合物群が優れた抗真菌活性を有するからである。
この様な化合物を具体的に例示すれば、例えばトランス
−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニ
ル）−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−２−チエニル）
−２−プロペニルアミン（化合物１）、トランス−Ｎ−
（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ
−メチル−２−（２−チエニル）−２−プロペニルアミ
ン（化合物２）、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−
２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−（５−
クロロ−２−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合
物３）等が例示できる。これらのものは、通常の方法に
従って塩へと導くことが出来る。即ち、水系或いは非水
系溶媒中で対応する酸を添加することにより塩とするこ
とが出来る。本発明で好ましい塩の種類としては、例え
ば、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの鉱酸塩、酢酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸塩等が例示で
き、この中では塩酸塩が特に好ましい。これは、安定性
と経済性に優れるからである。かくして得られた一般式
（Ｉ）、一般式（ＩＩ）に表される化合物及び／又はそ
の塩は、優れた抗真菌作用を有するため、本発明の抗真
菌剤として使用することが出来る。又、本発明の抗真菌
剤は安全性にも優れるため、その投与経路は問わない。
本発明の化合物の抗真菌剤としての投与量は、患者の状
態や症状により異なるが、例えば、経口投与や注射によ
る投与であれば、成人１日、１〜１００００ｍｇを１回
乃至は数回に分けて投与するのが好ましく、皮膚外用剤
であれば０．１〜１０重量％含有するものを適量塗布す
るのが好ましく、膣座剤であれば、０．１〜１０重量％
含有する座剤を１回乃至は数回取り替えて投与するのが
好ましい。
【００１６】（３）本発明の医薬組成物 本発明の医薬組成物は、上記本発明の抗真菌剤を含有す
ることを特徴とする。後記実施例に示す如く、本発明の
抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有するため、本発明の医
薬組成物は、表在性真菌症や深在性真菌症の治療や悪化
の予防、再発防止に大変有益である。本発明の医薬組成
物としては、例えば、液剤、クリーム、軟膏などの皮膚
外用剤、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口製剤、注射
剤、膣座剤等の剤形が好ましく例示できる。本発明の医
薬組成物には、上記抗真菌剤以外に、通常医薬組成物で
使用される任意成分を含有することが出来る。この様な
任意成分としては、例えば、経口製剤や注射剤であれ
ば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊
剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定
剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示でき、皮膚外用剤や膣
座剤であれば、ワセリンやマイクロクリスタリンワック
ス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエス
テル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セ
タノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、
ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや
１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオ
ン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性
剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増
粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類
等が例示できる。これらの上記抗真菌剤と任意成分とを
常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物
は製造することが出来る。
ることを特徴とする。後記実施例に示す如く、本発明の
抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有するため、本発明の医
薬組成物は、表在性真菌症や深在性真菌症の治療や悪化
の予防、再発防止に大変有益である。本発明の医薬組成
物としては、例えば、液剤、クリーム、軟膏などの皮膚
外用剤、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口製剤、注射
剤、膣座剤等の剤形が好ましく例示できる。本発明の医
薬組成物には、上記抗真菌剤以外に、通常医薬組成物で
使用される任意成分を含有することが出来る。この様な
任意成分としては、例えば、経口製剤や注射剤であれ
ば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊
剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定
剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示でき、皮膚外用剤や膣
座剤であれば、ワセリンやマイクロクリスタリンワック
ス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエス
テル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セ
タノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、
ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや
１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオ
ン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性
剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増
粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類
等が例示できる。これらの上記抗真菌剤と任意成分とを
常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物
は製造することが出来る。
【００１７】
【化１９】 （化合物１）
【００１８】
【化２０】 （化合物２）
【００１９】
【化２１】 （化合物３）
【００２０】
【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明について更
に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ
限定を受けないことは言うまでもない。
に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ
限定を受けないことは言うまでもない。
【００２１】＜実施例１＞ トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イニル）−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−２−チエ
ニル）−２−プロペニルアミン（化合物１）の合成 ［工程Ａ］メチレンクロリド５０ｍｌに３−クロロチオ
フェン２ｇと無水酢酸１．７４ｇを溶解した。室温で攪
拌しながら、塩化アルミニウム３．８３ｇを少しずつ加
え、２時間攪拌し、氷と濃塩酸の上に、反応物を一気に
注ぎ、メチレンクロリド７０ｍｌで抽出し、水で３回、
飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
後、減圧濃縮し２−アセチル−３−クロロチオフェンを
茶色の油状物質として得た。このもの２．１８ｇをジエ
チルエーテルに溶かし、臭素０．７ｍｌを室温で攪拌し
ながら加えた。１５分攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と氷の上に反応物を一気に注いだ。酢酸エチ
ル１００ｍｌで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
し、２−（２−ブロモアセチル）−３−クロロチオフェ
ンを茶色の油状物質として得た。Ｎ−（６，６−ジメチ
ル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチルアミンの
０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭ
Ｆ）１０ｍｌに溶解させ、炭酸ナトリウムを０．５ｇを
混合し、これにＤＭＦ５ｍｌに２−（２−ブロモアセチ
ル）−３−クロロチオフェン０．７５ｇを溶かした液
を、室温で攪拌しながら滴下した。３時間攪拌した後、
氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の上に、この反応液
を一気に注いだ。酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水溶液で洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物４を黄色
油状物質として得た。（収量０．２３ｇ、収率２３．６
％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
（溶媒；ＣＤＣｌ3、δｐｐｍ、以下に示すＮＭＲの数
値は同様のものを示す。） １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２
４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．７８（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．７Ｈｚ）、６．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈ
ｚ、１５．７Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４
０Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ）
−イニル）−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−２−チエ
ニル）−２−プロペニルアミン（化合物１）の合成 ［工程Ａ］メチレンクロリド５０ｍｌに３−クロロチオ
フェン２ｇと無水酢酸１．７４ｇを溶解した。室温で攪
拌しながら、塩化アルミニウム３．８３ｇを少しずつ加
え、２時間攪拌し、氷と濃塩酸の上に、反応物を一気に
注ぎ、メチレンクロリド７０ｍｌで抽出し、水で３回、
飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
後、減圧濃縮し２−アセチル−３−クロロチオフェンを
茶色の油状物質として得た。このもの２．１８ｇをジエ
チルエーテルに溶かし、臭素０．７ｍｌを室温で攪拌し
ながら加えた。１５分攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と氷の上に反応物を一気に注いだ。酢酸エチ
ル１００ｍｌで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
し、２−（２−ブロモアセチル）−３−クロロチオフェ
ンを茶色の油状物質として得た。Ｎ−（６，６−ジメチ
ル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチルアミンの
０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭ
Ｆ）１０ｍｌに溶解させ、炭酸ナトリウムを０．５ｇを
混合し、これにＤＭＦ５ｍｌに２−（２−ブロモアセチ
ル）−３−クロロチオフェン０．７５ｇを溶かした液
を、室温で攪拌しながら滴下した。３時間攪拌した後、
氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の上に、この反応液
を一気に注いだ。酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水溶液で洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物４を黄色
油状物質として得た。（収量０．２３ｇ、収率２３．６
％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
（溶媒；ＣＤＣｌ3、δｐｐｍ、以下に示すＮＭＲの数
値は同様のものを示す。） １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２
４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．７８（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．７Ｈｚ）、６．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈ
ｚ、１５．７Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４
０Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ）
【００２２】［工程Ｂ］ベンゼン１０ｍｌにメチルトリ
フェニルホスホニウムブロミド０．４ｇを懸濁させ、窒
素雰囲気下室温で攪拌しながら、１．６３Ｍのｎ−ブチ
ルリチウムヘキサン溶液０．７ｍｌを加えた。５分間攪
拌した後、化合物４の０．２３ｇをベンゼン５ｍｌに溶
かした液を滴下した。室温で１晩攪拌した後、氷水の上
に注ぎ反応を止めた。これよりベンゼン１００ｍｌで抽
出し、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精
製し、淡黄色の油状物質として化合物１を得た。（収量
０．０４ｇ、収率１７．５％）このものの1Ｈ−ＮＭＲ
は次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０
７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．２５（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、５．６
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．７０（ｓ，１
Ｈ）、６．０６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１
０．５Ｈｚ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈ
ｚ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ）
フェニルホスホニウムブロミド０．４ｇを懸濁させ、窒
素雰囲気下室温で攪拌しながら、１．６３Ｍのｎ−ブチ
ルリチウムヘキサン溶液０．７ｍｌを加えた。５分間攪
拌した後、化合物４の０．２３ｇをベンゼン５ｍｌに溶
かした液を滴下した。室温で１晩攪拌した後、氷水の上
に注ぎ反応を止めた。これよりベンゼン１００ｍｌで抽
出し、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精
製し、淡黄色の油状物質として化合物１を得た。（収量
０．０４ｇ、収率１７．５％）このものの1Ｈ−ＮＭＲ
は次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０
７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．２５（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、５．６
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．７０（ｓ，１
Ｈ）、６．０６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１
０．５Ｈｚ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈ
ｚ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ）
【００２３】［Ｃ工程］化合物１の０．０４ｇをイソプ
ロピルエーテル５０ｍｌに溶解させ、室温で攪拌しなが
ら４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エチル溶液０．０４ｍｌを加えた。
室温で一晩攪拌し後、析出した白色結晶を濾取し、乾燥
させ化合物１の塩酸塩を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲ
は次に示すとおりである。 １．２３（ｓ，９Ｈ）、２．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．
４０Ｈｚ）、３．４５〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．０
１〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１０．３Ｈｚ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．１２
（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈ
ｚ、１０．３Ｈｚ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１
３Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）、
１２．９（ｂｓ，１Ｈ）
ロピルエーテル５０ｍｌに溶解させ、室温で攪拌しなが
ら４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エチル溶液０．０４ｍｌを加えた。
室温で一晩攪拌し後、析出した白色結晶を濾取し、乾燥
させ化合物１の塩酸塩を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲ
は次に示すとおりである。 １．２３（ｓ，９Ｈ）、２．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．
４０Ｈｚ）、３．４５〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．０
１〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１０．３Ｈｚ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．１２
（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈ
ｚ、１０．３Ｈｚ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１
３Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）、
１２．９（ｂｓ，１Ｈ）
【００２４】又、融点は１７４〜１７５℃であり、赤外
スペクトルは次に示すとおりである。（単位はｃｍ-1） ２９７０、２９５３、２９２６、２９０１、２６８６、
２６６８、２６３２、１４０８、１３９９、９６４．
９、９３０．９、８８８．９
スペクトルは次に示すとおりである。（単位はｃｍ-1） ２９７０、２９５３、２９２６、２９０１、２６８６、
２６６８、２６３２、１４０８、１３９９、９６４．
９、９３０．９、８８８．９
【００２５】＜実施例２＞ トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イニル）−Ｎ−メチル−２−（２−チエニル）−２−
プロペニルアミン（化合物２） 実施例１の出発物質の２−アセチル−３−クロロチオフ
ェンを２−アセチルチオフェンに変え、工程Ａを行い、
化合物５を黄色油状物質として得た。（収率３９．９
％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１
９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．６５（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．３５Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．１０（ｔｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、７．１２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、４．０５Ｈｚ）、７．９１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８、４．０５Ｈｚ）
−イニル）−Ｎ−メチル−２−（２−チエニル）−２−
プロペニルアミン（化合物２） 実施例１の出発物質の２−アセチル−３−クロロチオフ
ェンを２−アセチルチオフェンに変え、工程Ａを行い、
化合物５を黄色油状物質として得た。（収率３９．９
％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１
９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．６５（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．３５Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．１０（ｔｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、７．１２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、４．０５Ｈｚ）、７．９１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８、４．０５Ｈｚ）
【００２６】このものを実施例１の化合物１の工程Ｃと
同様に処理して塩酸塩を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲ
は次に示すとおりである。 １．２１（ｓ，９Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、４．０
５（ｂｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、
５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、６．３１
（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１３．２Ｈｚ）、
７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．８４（ｍ，２
Ｈ）、１３．３（ｂｓ，１Ｈ）
同様に処理して塩酸塩を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲ
は次に示すとおりである。 １．２１（ｓ，９Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、４．０
５（ｂｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、
５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、６．３１
（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１３．２Ｈｚ）、
７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．８４（ｍ，２
Ｈ）、１３．３（ｂｓ，１Ｈ）
【００２７】このものの融点は１７５．５〜１７７．５
℃であり、赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単
位はｃｍ-1） ３４２４、２９６８、１６６８、１４１３、１３５９、
１２６１
℃であり、赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単
位はｃｍ-1） ３４２４、２９６８、１６６８、１４１３、１３５９、
１２６１
【００２８】この化合物５を実施例１の工程Ｂと同様の
操作を行い、化合物２を得た。（収率３５．８％）この
ものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．０
８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．２８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ）、５．５
１（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２
Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．７５Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．９８（ｍ，１
Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）
操作を行い、化合物２を得た。（収率３５．８％）この
ものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．０
８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．２８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ）、５．５
１（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２
Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．７５Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．９８（ｍ，１
Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）
【００２９】実施例１と同様に化合物２の塩酸塩を作成
した。このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりであ
る。 １．２１（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
８６）、３．５３〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜
４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．９Ｈｚ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．９４（Ｓ，
１Ｈ）、６．２８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ、１
５．９Ｈｚ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，
１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、１２．８（ｂｓ，１
Ｈ）
した。このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりであ
る。 １．２１（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
８６）、３．５３〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜
４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．９Ｈｚ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．９４（Ｓ，
１Ｈ）、６．２８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ、１
５．９Ｈｚ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，
１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、１２．８（ｂｓ，１
Ｈ）
【００３０】このもの融点は１５２．５〜１５４．５℃
であり、赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単位
はｃｍ-1） ２９６７、２９３２、２９０６、２８２５、２６７８、
２６１３、１６２４、１４７４、１４５１、１４００、
９７７
であり、赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単位
はｃｍ-1） ２９６７、２９３２、２９０６、２８２５、２６７８、
２６１３、１６２４、１４７４、１４５１、１４００、
９７７
【００３１】＜実施例３＞ トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イニル）−Ｎ−メチル−２−（５−クロロ−２−チエ
ニル）−２−プロペニルアミン（化合物３） 実施例１の出発物質の２−アセチル−３−クロロチオフ
ェンを２−アセチル−５−クロロチオフェンに変え、同
様に処理して化合物６を黄色油状物質として得た。（収
率５１．１％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとお
りである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１
６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ、７．０２Ｈｚ）、
３．４９（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．４９Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．０９（ｔｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ）
−イニル）−Ｎ−メチル−２−（５−クロロ−２−チエ
ニル）−２−プロペニルアミン（化合物３） 実施例１の出発物質の２−アセチル−３−クロロチオフ
ェンを２−アセチル−５−クロロチオフェンに変え、同
様に処理して化合物６を黄色油状物質として得た。（収
率５１．１％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとお
りである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１
６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ、７．０２Ｈｚ）、
３．４９（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．４９Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．０９（ｔｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ）
【００３２】このものを実施例１の化合物１の工程Ｃと
同様の操作を行い塩酸塩を得た。このものの1Ｈ−ＮＭ
Ｒは次に示すとおりである。 １．２２（ｓ，９Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、４．０
３（ｂｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、５．８３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．２８（ｔｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、７．０５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ）、１３．２（ｂｓ，１Ｈ）
同様の操作を行い塩酸塩を得た。このものの1Ｈ−ＮＭ
Ｒは次に示すとおりである。 １．２２（ｓ，９Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、４．０
３（ｂｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、５．８３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．２８（ｔｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、７．０５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ）、１３．２（ｂｓ，１Ｈ）
【００３３】このものの融点は１７１〜１７３℃であ
り、赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単位はｃ
ｍ-1） ３４３８、２９６９、２９３０、２８６７、１６６４、
１４１７、１３２７、１２５６
り、赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単位はｃ
ｍ-1） ３４３８、２９６９、２９３０、２８６７、１６６４、
１４１７、１３２７、１２５６
【００３４】この化合物６を実施例１と工程Ｂと同様の
操作を行い、化合物３を得た。（収率３４．６％）この
ものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０
７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．２０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ）、５．４
０（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３５
Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．７５Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．７７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７
８Ｈｚ）
操作を行い、化合物３を得た。（収率３４．６％）この
ものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。 １．２４（ｓ，９Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０
７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、
３．２０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ）、５．４
０（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３５
Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．７５Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．７７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７
８Ｈｚ）
【００３５】実施例１の工程Ｃと同様の操作を行い、化
合物３の塩酸塩を作成した。このものの1Ｈ−ＮＭＲは
次に示すとおりである。 １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
８６）、３．５５〜４．０９（ｍ，２Ｈ×２）、５．８
０〜５．８６（ｍ，４Ｈ）、６．２６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５６Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０５）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０
５Ｈｚ）、１２．９（ｂｓ，１Ｈ）
合物３の塩酸塩を作成した。このものの1Ｈ−ＮＭＲは
次に示すとおりである。 １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
８６）、３．５５〜４．０９（ｍ，２Ｈ×２）、５．８
０〜５．８６（ｍ，４Ｈ）、６．２６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５６Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０５）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０
５Ｈｚ）、１２．９（ｂｓ，１Ｈ）
【００３６】このもの融点は１４６〜１４８℃であり、
赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単位はｃ
ｍ-1） ３４３２、２９７０、２９５４、２９０９、２８６７、
２６９２、２６４１、２５７７、２５０８、１６２３、
１４７４、１４４９
赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単位はｃ
ｍ-1） ３４３２、２９７０、２９５４、２９０９、２８６７、
２６９２、２６４１、２５７７、２５０８、１６２３、
１４７４、１４４９
【００３７】＜実施例４＞ 抗菌性試験（発育阻止濃度の測定） トリコフィトンに対する本発明の化合物の抗真菌作用を
求めた。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス
（T.mentagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培
地の斜面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくら
せる。これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有
する滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子
を浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子
のみを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の
濃度を１０5個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液と
した。一方、化合物を４ｍｇとり、ジメチルスルホキサ
イド１ｍｌを加え原液とし、これを順次ジメチルスルホ
キサイドで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養
用９６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキ
ストロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌
液２０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培
養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最
小発育阻止濃度とした。結果は、化合物１の塩酸塩が
０．２０μｇ／ｍｌであり、化合物２の塩酸塩が０．０
５μｇ／ｍｌであり、化合物３の塩酸塩が０．１２μｇ
／ｍｌであった。これより本発明の抗真菌剤の抗真菌作
用が優れていることがわかる。
求めた。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス
（T.mentagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培
地の斜面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくら
せる。これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有
する滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子
を浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子
のみを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の
濃度を１０5個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液と
した。一方、化合物を４ｍｇとり、ジメチルスルホキサ
イド１ｍｌを加え原液とし、これを順次ジメチルスルホ
キサイドで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養
用９６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキ
ストロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌
液２０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培
養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最
小発育阻止濃度とした。結果は、化合物１の塩酸塩が
０．２０μｇ／ｍｌであり、化合物２の塩酸塩が０．０
５μｇ／ｍｌであり、化合物３の塩酸塩が０．１２μｇ
／ｍｌであった。これより本発明の抗真菌剤の抗真菌作
用が優れていることがわかる。
【００３８】＜実施例５＞下記に示す処方に従って本発
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物１の塩酸塩 １重量部
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物１の塩酸塩 １重量部
【００３９】＜実施例６＞下記に示す処方に従って本発
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物２の塩酸塩 １重量部
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物２の塩酸塩 １重量部
【００４０】＜実施例７＞下記に示す処方に従って本発
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物３の塩酸塩 １重量部
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物３の塩酸塩 １重量部
【００４１】
【発明の効果】本発明によれば、抗真菌作用を有する新
規母核の化合物が提供できる。
規母核の化合物が提供できる。
【化１】
【化１】
フロントページの続き (72)発明者 中島 琢自 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 野沢 暁 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 Ｆターム(参考） 4C023 CA04 DA02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB02 GA16 MA01 MA04 NA14 ZB35
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）に表される、含硫黄複素環
化合物及び／又は生理的に許容されるその塩。 【化１】一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１はハロゲン原子を有していても良い含
硫黄複素環を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基
を表す。） - 【請求項２】 一般式（Ｉ）に表される化合物が、一般
式（ＩＩ）に表される化合物であることを特徴とする請
求項１に記載の化合物及び／又は生理的に許容されるそ
の塩。 【化２】 一般式（ＩＩ） （但し、式中Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表す。） - 【請求項３】 一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）に表さ
れる化合物が、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２
−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−（３−ク
ロロ−２−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物
１）、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテ
ン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−（２−チエニル）
−２−プロペニルアミン（化合物２）、トランス−Ｎ−
（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ
−メチル−２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−プ
ロペニルアミン（化合物３）の何れかである、請求項１
又は２に記載の化合物及び／又は生理的に許容されるそ
の塩。 【化３】 （化合物１） 【化４】 （化合物２） 【化５】 （化合物３） - 【請求項４】 請求項１〜３の何れか一項に記載の化合
物及び／又は生理的に許容されるその塩からなる抗真菌
剤。 - 【請求項５】 真菌が足及び／又は爪白癬の病原菌であ
ることを特徴とする、請求項４に記載の抗真菌剤。 - 【請求項６】 請求項４又は５に記載の抗真菌剤を含有
する医薬組成物。 - 【請求項７】 次に示す一般式（ＩＩＩ）で表される含
硫黄複素環化合物。 【化６】 一般式（ＩＩＩ） （但し、式中Ｒ１はハロゲン原子を有していても良い含
硫黄複素環を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を
表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基
を表す。） - 【請求項８】 一般式（ＩＩＩ）に表される化合物が、
一般式（ＩＶ）であることを特徴とする請求項７に記載
の化合物。 【化７】 一般式（ＩＶ） （但し、式中Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表す。） - 【請求項９】 一般式（ＩＩＩ）又は一般式（ＩＶ）に
表される化合物が、化合物４〜６の何れかであることを
特徴とする、請求項７又は８に記載の化合物。 【化８】 （化合物４） 【化９】 （化合物５） 【化１０】 （化合物６） - 【請求項１０】 請求項７〜９の何れか一項に記載の化
合物をウィティッヒ反応に付することを特徴とする、請
求項１〜３の何れか一項に記載の化合物の製造方法。
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