JP5489026B2

JP5489026B2 - 新規抗菌、抗癌化合物、その調整および薬物組成物

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Publication number: JP5489026B2
Application number: JP2012506310A
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Inventors: 楊更亮; 馬正月; 田偉; 方保▲リン▼; 王戈; 李林波; 楊春柳; 白立改
Original assignee: 楊更亮
Priority date: 2009-04-23
Filing date: 2010-04-09
Publication date: 2014-05-14
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Description

本発明は、新規抗菌、抗癌化合物及びその誘導体に関し、特に、新規抗菌、抗癌化合物及びその誘導体の調製及び抗菌、抗癌の用途に関する。

真菌は、宿主細胞と類似の構造及び生理的な代謝過程がある真核細胞生物であり、真菌に起因する種々の感染部位に基づいて、浅部真菌感染及び深部真菌感染で分類される。浅部真菌感染は、主に種々の白癬菌（例えば、手白癬、足白癬、頭部白癬、体部白癬など）によって発生し、現在、常に灰色かび病菌毒素、アンチカンジン、ケトコナゾールなどを治療薬物とする。深部真菌感染は、危害が大きく、甚だしくは生命を脅かし、これは主にカンジダ・アルビカンス、新規クリプトコッカス、アスペルギルス、ケカビなどを含む病原性真菌によって発生する。通常的な場合、有機体内で疾病を起こさない真菌は、長期的、多量に広域性抗生物質、ホルモン及び免疫抑制剤などを使用すると、疾病を誘発する恐れがある。近年，真菌の感染発病率は、年々上昇して来た。

真菌の生物特性により、普通の抗真菌薬物は常に真菌細胞を破壊させるとともに、宿主細胞を損傷させ、それに薬剤耐性菌株が絶えず現れて、真菌感染疾病の治療が進退両難の境遇に直面させる。現在、臨床に用いられる薬物は極めて少ない。そのため、本分野は相変わらず抗真菌活性がある新たな化合物を開発及び探求しなければならない。

癌は、主に化学、物理及び生物（マイコトキシン、ウイルスなど）の発癌要素によって発生する。癌は、身体部位によって食道癌、肺癌、乳癌、肝臓癌などで分類される。現在、抗癌薬物について多量に検討して、例えば、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、カンプトテシン及びその誘導体、タキソールなどの一連の抗癌活性薬物を見つけたが、まだ活性がよく且つ毒性が少なく、又は無毒である広域性又は狭域性抗癌薬物は現われなかった。そのため、目前、効果が高く、毒性が低く、治療と予防の二重効果がある広域性及び狭域性抗癌活性の新たな化合物を開発及び探求することが、重要な意義がある検討作業になる。

細胞死は、生物界に普遍的に存在する現象として、正常的な人体組織に毎日いずれも幾千幾万個の細胞死がある。細胞死の態様は、主に壊死及びプログラム細胞死の２種類がある。細胞壊死は、細胞が外来傷害に対する受動的反応として、例えば局所虚血、高熱、物理化学傷害及び生物侵入などがいずれも急速な細胞死をもたらす。細胞壊死の主な形態学的特徴として、細胞が腫大を発生し、最後に細胞膜の破裂及び溶解をもたらし、前炎症性サイトカインなどの内容物が放出して、厳重な炎症反応を引き起こす。細胞壊死現象は、人類の多種の疾病と関係がある。例えば、ウイルス感染に起因する急性重症肝炎である。細胞壊死とは相違して、プログラム細胞死は、遺伝子により制御された他種の細胞死の態様である。プログラム細胞死を誘導する要素は、とても多いが、放射線、薬物及びウイルス感染などの体外要素と；腫瘍、自己免疫疾患及び退行性病変などの体内要素を含んでいる。現在、肝臓癌、結腸癌、肺癌、リンパ瘤、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、慢性白血病などがアポトーシス阻害と関係があることが知られている。そのため、目前、効果が高く、毒性が低く、誘導性細胞プログラム死亡及び細胞死の阻害を治療及び予防する新たな化合物を開発及び探求することが、重要な意義がある検討作業になる。

本発明の一方では、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その誘導体、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。

Ｙは、その環上のいずれかの位置にある元素を表し、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれ；ＹがＯ、Ｓである場合、二価元素であり；Ｎである場合、三価元素であり；Ｃである場合、四価元素であり；又は好ましくは、ＹがＣ、Ｎ、Ｓから選ばれる；
破線は、この結合があってもなくてもよいことを表し、二重結合を形成する場合、隣接する化学結合がいずれも二重結合にならない；
ｋが０、１の整数であり；ｎが０、１、２の整数である；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロリド、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１−２０−炭化水素基、Ｃ_１−２０−炭化水素オキシ基、Ｃ_１−２０−炭化水素カルボニル基、Ｃ_１−２０−炭化水素カルボニルオキシ基から選ばれる。条件は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４の中で少なくとも一つが水素ではなく、なかでも前記グループの中に炭化水素基部分を含む場合、前記炭化水素基部分が、任意に選択された一つ又は多数個の独立にフルオロ、クロリド、臭素及びヨウ素から選ばれたハロゲン原子によって置換される；
Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−２０−炭化水素基、Ｃ_１−２０−炭化水素オキシ基、Ｃ_１−２０−炭化水素カルボニル基、Ｃ_１−２０−炭化水素カルボニルオキシ基から選ばれる；
Ｒ_６、Ｒ_７は、水素、炭化水素基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる；
Ａ_１は、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_１から選ばれる；
Ａ_２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐから選ばれる；
Ａ_３は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐから選ばれる；
その中でも、前記Ｃ_１−２０−炭化水素基は、芳香族炭化水素基又は非芳香族炭化水素基でもよく、又は直鎖炭化水素基又は分岐炭化水素基でもよく、又はシクロ炭化水素基又は非シクロ炭化水素基でもよく、好ましくは、Ｃ_１−２０−アルキル基、Ｃ_２−２０−アルケニル基、Ｃ_２−２０−アルキニル基、Ｃ_３−２０−シクロアルキル基、Ｃ_３−２０−シクロアルケニル基、Ｃ_６−２０−アリール基、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１―１０−アルキル基、Ｃ_３−１０−シクロアルキル−Ｃ_１―１０−アルキル基、Ｃ_３−１０−シクロアルケニル−Ｃ_１―１０−アルキル基及びＣ_１―１０−アルキル−Ｃ_６−１０−アリール基から選ばれ、より一層好ましくは、Ｃ_１−１０−アルキル基、Ｃ_２−１０−アルケニル基、Ｃ_２−１０−アルキニル基、Ｃ_３−１０−シクロアルキル基、Ｃ_３−１０−シクロアルケニル基、Ｃ_６−１０−アリール基、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−６−シクロアルケニル−Ｃ_１−６−アルキル基及びＣ_１−６−アルキル−Ｃ_６−１０−アリール基から選ばれ、より一層好ましくは、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_２−６−アルケニル基、Ｃ_２−６−アルキニル基、Ｃ_３−６−シクロアルキル基、Ｃ_３−６−シクロアルケニル基、Ｃ_６−８−アリール基、Ｃ_６−１０−アリール基−Ｃ_１−３−アルキル基、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル基、Ｃ_３−６−シクロアルケニル−Ｃ_１−３−アルキル基及びＣ_１−３−アルキル−Ｃ_６−１０−アリール基から選ばれる。

本発明のいくつかの実施形態によれば、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物及びその誘導体化合物の中に、Ｙは、それぞれ独立にＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれ；ｋは、それぞれ独立に０、１の整数から選ばれ；ｎは、それぞれ独立に０、１、２の整数から選ばれ；破線は、この結合があってもなくてもよいことを表し、二重結合を形成する場合、隣接する化学結合がいずれも二重結合にならない。

本発明のいくつかの実施形態によれば、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物及びその誘導体化合物の中に、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロリド、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル、オクチル基、２−エチルヘキシル基、エテニル基、１−プロペニル、ブテニル基、ペンテニル基、エチニル基、プロペニル基、ブチニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ナフチルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、４−フルオロフェニル基から選ばれる。

本発明のいくつかの実施形態によれば、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物及びその誘導体化合物の中に、Ｒ_５は、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、イソプロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ｎ−バレリル基、イソバレリル基、ｎ−ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、２−エチル基ヘキサノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、パルミトイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、シクロプロピオニル基、シクロヘキサノイル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ナフトイル基、ナフチルアセチル基、トリフルオロホルミル基、１，１，１−トリフルオロアセチル基、フェニルプロピオニル基、フラニルカルボニル基、チエニルカルボニル基から選ばれる。その中でも、前記グループの中に炭化水素基部分を含む場合、前記炭化水素基部分は、任意に選択された一つ又は多数個の独立にフルオロ、クロリド、臭素及びヨウ素から選ばれたハロゲン原子によって置換される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物及びその誘導体化合物の中に、Ｒ_６、Ｒ_７は、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル、オクチル基、２−エチルヘキシル基、エテニル基、１−プロペニル、ブテニル基、ペンテニル基、エチニル基、プロペニル基、ブチニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ナフチルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチロキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、フラニル基、フルフリル基、チエニル基、３−メチルチオフラン基、ピロリル基、ピリジル基、３−メチルピリジン基、ピラニル基から選ばれる。

本発明のいくつかの実施形態によれば、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物及びその誘導体化合物の中に、Ａ_１は、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_１から選ばれ；Ａ_２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐから選ばれ；Ａ_３は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐから選ばれる。

本発明のいくつかの実施形態の中に，式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で示される立体異性体又はその混合物である；

本発明のいくつかの実施形態の中に，式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で示される立体異性体又はその混合物である；

本発明のいくつかの実施形態の中に，式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）で示される立体異性体又はその混合物である；

本発明のいくつかの実施形態の中に，式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）で示される立体異性体又はその混合物である；

その中でも、Ｙ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７の定義は、前記と同じである。

本発明の他方では、下記の１段階〜６段階を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その誘導体、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の調製方法を提供する、
１段階）第一塩基の存在下に、式（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物を得る段階と、

２段階）式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物を反応させて式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）及び（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）のシストランス異性体化合物を得る段階と、

３段階）第二塩基の存在下に、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物を反応させて式（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）及び（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）のシストランス異性体化合物を得る段階と、

４段階）第一触媒の存在下に、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）の化合物と還元剤である式（ＸＶＩ）の化合物を反応させて式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る段階と、

５段階）ハロゲン化試薬の存在下に、式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させて式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）の化合物を得る段階と、

６段階）第二塩基の存在下に、式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩ）の化合物を反応させて式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）の化合物得る段階と、

式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）の化合物中のトランス構造は、いずれも対応する式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）の化合物のトランス構造から、そのシス構造を得られる方法と同じ方法によって得る。
その中でも、Ｙ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、ｋ、ｎ並びに破線の定義は、前記と同じであり；Ｘは、ハロゲンである。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物の調製方法において、前記第一塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、ＬＤＡでもよく、ナトリウムメトキシドが好ましい。前記第二塩基は、水素化ナトリウムであり；前記第一触媒は、塩化セリウムであり；並びに前記ハロゲン化試薬は、塩化チオニル，塩化ホスホリル，五塩化リンでもよく、塩化チオニルが好ましい。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（Ｉ）、（ＩＩＩ）の化合物の調製方法において、１段階）の中に、式（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物を、−７８℃〜０℃で式（ＶＩＩ）の化合物、トルエンなどの溶媒及び第一塩基を含む混合物に滴下して、反応させた。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（Ｉ）、（ＩＩＩ）の化合物の調製方法において、２段階）の中に、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物と化合物（Ｘ）を、５０〜８０℃でロッキングチューブの中で反応させて、化合物（ＸＩ）、（ＸＩＩ）のシス異性体（ＸＩａ）及び（ＸＩＩａ）、（ＸＩａ）及び（ＸＩＩａ）を得られ、照光又は加熱を経って、部分的に（ＸＩｂ）及び（ＸＩＩｂ）で示されるトランス立体異性体に変換させ、更に分離、純化を経って純品を得た。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（Ｉ）、（ＩＩＩ）の化合物の調製方法において、３段階）の中に、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）の化合物を、氷水浴条件下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物、テトラヒドロフランなどの溶媒及び第二塩基を含む混合物に滴下して、反応を進行した。更に分離、純化を経って純品を得た。

その中でも、前記の分離は、本分野の常用の分離方法（例えば、カラムクロマトグラフィ、分別晶出、キラル酸又は塩基分割など、及び／又は更に薬学的に許容される酸、塩基又は溶媒と反応させてその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を形成すること）を採用できる。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（ＩＩ）、（ＩＶ）の化合物の調製方法において、４段階）の中に、氷水浴甚だしくはより低い温度条件下で進行する。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（ＩＩ）、（ＩＶ）の化合物の調製方法において、６段階）の中に、式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）の化合物を氷水浴条件下で式（ＸＸＩ）の化合物、テトラヒドロフランなどの溶媒及び第二塩基を含む混合物に滴下して、反応を進行し、更に分離を経って式（ＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物を得、なかでも前記の分離は、本分野の常用の分離方法（例えば、カラムクロマトグラフィ、分別晶出、キラル酸又は塩基分割など、及び／又は更に薬学的に許容される酸、塩基又は溶媒と反応させてその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を形成すること）を採用できる。

当業者にとっては、適合した薬学的に許容される塩は明らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、イオウ酸、硝酸又はリン酸などの無機酸又はコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−メチルベンゼンスルホン酸、メチルスルホン酸又はナフタレンスルホン酸などの有機酸と形成した酸付加塩。本発明のいくつかの実施形態の中に，前記薬学的に許容される塩は、すべての可能な化学量論的な形式及び非化学量論的な形式を含む。

本発明のいくつかの実施形態の中に，薬学的に許容される塩の以外、その他の塩も含み、それは、化合物の純化、その他の塩の調製、又は化合物又は中間体の同定及び分析の時に、中間体として用いられる。

本発明のいくつかの実施形態の中に，式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物は、晶形又は非晶形で調製でき、しかも晶体であれば、それは任意に選択されて溶媒和物になる（例えば、水合物とする）。その範囲内で、本発明は、化学量論的な溶媒和物（例えば、水合物）並びに可変量の溶媒（例えば、水）を含有した化合物を含む。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（Ｉ）の化合物の調製方法において、式（ＶＩＩ）の化合物のトルエン溶液及びナトリウムメトキシドの混合溶液に、前記得られた式（Ｖ）の化合物を滴下し、−７８℃〜０℃で添加完了した後、温度を維持して５ｈ反応させ、５％水酸化ナトリウム溶液で二回抽出し、濃塩酸でｐＨを酸性に調節し、固形が析出して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得た。式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物のジクロロメタン混合溶液をロッキングチューブの中で５０℃条件下で３ｈ攪拌反応させた。弱塩基性炭酸ナトリウム水溶液で反応溶液を３回洗浄した。有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥して、式（ＸＩ）の化合物及びその他の副産物を含む混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフカラムで分離、純化して式（ＸＩ）の化合物を得た。式（ＸＩＩＩ）の化合物と第二塩基である水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン混合溶液に、氷水浴下で前記得られた式（ＸＩ）の化合物を滴下した。８ｈ以上反応させた。溶媒を回転乾燥した。水洗して固形を得、且つジクロロメタンで水相を抽出した。有機相を残しておき、溶媒を回転乾燥して式（ＸＩＶ）の化合物及び副産物の混合物を得、シリカゲルクロマトグラフカラムで分離及び純化して、式（ＸＩＶ）の化合物、即ち、一般式（Ｉ）の前記化合物を得た。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（ＩＩ）の化合物の調製方法において、前記得られた（ＸＩＶ）の化合物と第一触媒（例えば、塩化セリウム）を溶媒（例えば、エチルアルコール）に溶解し、０℃定温条件下で式（ＸＶＩ）の化合物を添加し、０．５ｈ反応させた。式（ＸＶＩＩ）の化合物を得た。前記得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物を過量のハロゲン化試薬（例えば、塩化チオニル）に２ｈ還流反応させた。ハロゲン化試薬（例えば、塩化チオニル）を回転乾燥した。水洗して生成物を得た。且つ有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）で抽出し、有機相を残しおいた。溶媒を回転乾燥して式（ＸＩＸ）の化合物を得た。式（ＸＸＩ）の化合物と第二塩基である水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン混合溶液に、氷水浴下で前記得られた式（ＸＩＸ）の化合物を滴下した。８ｈ以上反応させた。溶媒を回転乾燥し、水洗して固形を得、且つジクロロメタンで水相を抽出した。有機相を残しておき、溶媒を回転乾燥して式（ＸＸＩＩ）の化合物及び副産物の混合物を得、シリカゲルクロマトグラフカラムで分離及び純化して、式（ＸＸＩＩ）の化合物、即ち、一般式（ＩＩ）の前記化合物を得た。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法において、式（ＶＩＩ）の化合物のトルエン溶液及びナトリウムメトキシドの混合溶液に、前記得られた式（ＶＩ）の化合物を滴下し、添加完了した後、温度を維持して５ｈ反応させ、５％水酸化ナトリウム溶液で二回抽出し、濃塩酸でｐＨを酸性に調節し、固形が析出して、式（ＩＸ）の化合物を得た。式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物のジクロロメタン混合溶液をロッキングチューブの中で５０℃条件下で３ｈ攪拌反応させた。弱塩基性炭酸ナトリウム水溶液で反応溶液を３回洗浄した。有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥して、式（ＸＩＩ）の化合物及びその他の副産物を含む混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフカラムで分離純化して式（ＸＩＩ）の化合物を得た。式（ＸＩＩＩ）の化合物と第二塩基である水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン混合溶液に、氷水浴下で前記得られた式（ＸＩＩ）の化合物を滴下した。８ｈ以上反応させた。溶媒を回転乾燥し、水洗して固形を得、且つジクロロメタンで水相を抽出した。有機相を残しておき、溶媒を回転乾燥して式（ＸＶ）の化合物及び副生成物の混合物を得、シリカゲルクロマトグラフカラムで分離及び純化して、式（ＸＶ）の化合物、即ち、一般式（Ｉ）の前記化合物を得た。

本発明のいくつかの実施方案によれば，式（ＩＶ）の化合物の調製方法において、前記得られた（ＸＶ）の化合物と第一触媒（例えば、塩化セリウム）を溶媒（例えば、エチルアルコール）に溶解し、０℃定温条件下で式（ＸＶＩ）の化合物を添加し、０．５ｈ反応させた。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得た。前記得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を過量のハロゲン化試薬（例えば、塩化チオニル）で２ｈ還流反応させた。ハロゲン化試薬（例えば、塩化チオニル）を回転乾燥した。水洗して生成物を得た。且つ有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）で抽出し、有機相を残しおき、溶媒を回転乾燥して式（ＸＸ）の化合物を得た。式（ＸＸＩ）の化合物と第二塩基である水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン混合溶液に、氷水浴下で前記得られた式（ＸＸ）の化合物を滴下した。８ｈ以上反応させた。溶媒を回転乾燥し、水洗して固形を得、且つジクロロメタンで水相を抽出した。有機相を残しおき、溶媒を回転乾燥して式（ＸＸＩＩＩ）の化合物及び副産物の混合物を得、シリカゲルクロマトグラフカラムで分離及び純化して、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、即ち、一般式（ＩＩ）の前記化合物を得た。

他方、本発明は、本発明において式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その誘導体、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、薬用添加物及び任意に選択された薬用担体を含む薬物組成物を提供する。該生物活性がある薬物組成物が形成できる剤形は、菌類感染、癌、プログラム細胞死の誘導、プログラム細胞死の阻害並びにその他の要素に起因する組織死などを治療又は予防するのに用いられる。

本発明の生物活性がある薬物組成物において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物は、種々の適合した量で存在できる。前記菌類感染、癌、プログラム細胞死の誘導、プログラム細胞死の阻害並びにその他の要素に起因する組織死などを治療又は予防する薬物組成物に効率的な有効量の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物を含む。本発明において、「効率的な有効量」とは、該生物活性がある薬物組成物の菌類感染、癌、プログラム細胞死の誘導、プログラム細胞死の阻害並びにその他の要素に起因する組織死など治療又は予防する治療効果を増強する使用量を指す。一般に、本発明の生物活性がある薬物組成物において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物は、組成物重量の０．０１〜８０％が好ましく、より好ましくは０．０５〜１０％であり、特に好ましくは０．１〜５％であり、例えば、１〜２％である。

本発明の生物活性がある薬物組成物において、適用できるいかなる薬用添加物又は担体も含むことができる。該薬用添加物又は担体は、該製剤を調製するのに適用できるいかなる通常の薬用添加物又は担体である。該薬用添加物又は担体は、油性基質、水溶性基質、ゲル基質、防腐剤、抗酸化剤及び蒸留水から選ばれた１種類又は多種が好ましい。また、該添加物又は担体は、乳化剤、芳香剤、顔料、色素、推進剤などの種々の不同な製剤類型に適用できるその他の常用の種類も含むことができ、必要があれば、保湿剤（例えば、グリセリン、メチルグルコシド、プロピレングリコールなど，好ましくは、グリセリン及びプロピレングリコールである）も含むことができる。

本発明の生物活性がある薬物組成物は、種々の適合した剤形でもよい。該剤形は、本分野で常用の外用剤形（例えば、軟膏剤、乳膏剤、ゲル剤、クリーム、ローション剤、坐剤、油剤又はスプレー剤）；常用の内服剤形（例えば、錠剤、カプセル、注射剤、徐放性製剤、放出制御製剤、放出部位制御型製剤）である。

本発明の生物活性がある薬物組成物は、多種の方法によって調製できる。このような調製方法は、当業者にとってよく知ってい、しかも多種の技術文献に教導があって、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ製薬ハンドブックなどを参照できる。これらの方法は、例えば、ブレンド、溶解、乳化、懸濁などの通常の製剤調製技術を含んでいる。

本発明の生物活性がある薬物組成物は、哺乳動物、特に人を含む多種の動物に使用できる。本発明の生物活性がある薬物組成物を使用する必要がある動物又は人類の対象に対して、その服用量は、医師によって、例えば、患者の疾病の厳重な状況、一般的な健康状態、体重、年齢などを含むその対象の状況に基づいて確定される。本発明の生物活性がある薬物組成物は、例えば経皮、透皮及び局所使用などを含む多種の適合した手段によって使用できる。例えば、本発明の抗菌類組成物を軟膏、ゲル、クリームなどで製造して、塗抹によって皮膚表面の患部に使用して、菌類感染などの治療に用いられ；抗癌組成物を丸剤、錠剤、カプセルなどで製造して、内服によって消化パイプを経って癌細胞に役割を果たして、癌治療などに用いられる。本発明の生物活性がある薬物組成物の使用頻度も、例えば、治療を待っている具体的な疾病、対象の一般的な健康状態などを含む多種の要素によって確定される。一般に、人類の対象に対して、毎日薬を１−３回使う。

本発明の他方では、菌類感染、癌、プログラム細胞死の誘導、プログラム細胞死の阻害並びにその他の要素に起因する組織死などを治療又は予防する（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その誘導体、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の用途を提供し、且つ、患者の局所に前記化合物を使用し、又は対患者の全身に前記化合物使用することを含む。

本発明のいくつかの実施方案によれば，前記菌類は、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、ビール酵母菌、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、エピデルモフィトン・フロッコーズム、トリコフィートン・ジプセーム、トリコフィトン・ルブラム、トリコフィトン・トンズランス、石膏状小胞子菌（ミクロスポルム・ギプセウム）、トリコデルマ、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・グラックス、普通ペニシリウム、フィアロフォラ・ペドロソイ、クラドスポリウム・カリオニイ、フィアロフォラ・コムパクタ、フィアロフォラ・ヴェルコサ、スポロトリクム・シェンキー、イエローブドウ球菌、大腸菌、ジベレラ、すす紋病菌及びフザリウム・オキシスポラムなどを含む。

本発明のいくつかの実施方案によれば，前記癌細胞は、胃癌、腸癌、肝臓癌、膵臓癌、食道癌、軟骨肉腫、悪性黒色腫、ホジキン病、白血病、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、皮膚癌、膀胱癌などを含む。

以下、調製例及び実施例を列挙して本発明を更に説明する。これらの調製例及び実施例が本発明の範囲に対する制限だと理解してはいけない。

調製例１：式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製
エチルホーメート３６．６ｍｍｏＬ及びナトリウムメトキシド５４．９ｍｍｏＬのトルエン溶液に、攪拌下に１８．３ｍｍｏＬの６−フルオロチオクロマノンのトルエン溶液を滴下し、温度を０℃に制御し、反応温度を維持して５ｈ以上反応させた。反応液を５％のＮａＯＨ溶液で二回洗った。分離して水相を残しておき、エチルエーテルで水相を一回洗い、水相を残しておいた。塩酸で水相を調節してｐＨが酸性になった。沈殿が生成し、減圧濾過、乾燥して、３−ヒドロキシメチレン−６−フルオロチオクロマノン（式（ＶＩＩＩ）の化合物）を得、収率は５１〜９２％であった。測定した物理化学定数を表１に示す（化合物３）。同じ方法で化合物ＩＸを得た。

調製例２：式（ＸＩ）の化合物の調製
３−ヒドロキシメチレン−６−フルオロチオクロマノン３０．１ｍｍｏＬとクロロアセチルクロリド４５．５ｍｍｏＬのジクロロメタンの混合溶液をロッキングチューブの中で５０℃条件下で３ｈ攪拌反応させた。弱塩基性炭酸ナトリウム水溶液で反応溶液を３回洗浄した。有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥して、ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン及びその他の副産物を含む混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフカラムで分離、純化してｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン（式（ＸＩａ）の化合物）を得、収率が６５〜９０％であった。測定した物理化学定数を表１に示す（化合物７）。同じ方法でＸＩＩａを得た。

メチルアルコール２０ｍＬでｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オンを溶解し、５０ｍＬの丸底フラスコの中に放置し、２４ｈ照光し、シリカゲルクロマトグラフカラムを経って生成物を分離、純化してｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン（式（ＸＩｂ）の化合物）を得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物２２）、収率は２３〜３０％であった。同じ方法でＸＩＩｂを得た。

調製例３：式（ＸＩＶ）の化合物の調製
３−フルオロ−４−メチルベンゼンチオール２７．５ｍｍｏＬと水素化ナトリウム２７．２ｍｍｏＬを氷水浴条件下で、乾燥して不純物を除去したテトラヒドロフランに溶解し、１ｈ攪拌反応させ、氷水浴条件下で前記溶液に３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オンのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、８ｈ反応させ、反応溶液に対して溶媒を回転乾燥して固形を水洗し、且つジクロロメタンで抽出し、有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥して混合固形を得、再びシリカゲルクロマトグラフカラムを経って分離、純化してｃｉｓ−６−フルオロ−３−（（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルフェニル）メチレン）チオクロマン−４−オン（収率は２５〜４０％であり、化合物１２）及びｔｒａｎｓ−６−フルオロ−３−（（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルフェニル）メチレン）チオクロマン−４−オン（収率は２５〜４０％であり、化合物２３）（式（ＸＩＶ）の化合物）を得た。測定した物理化学定数を表１に示す。同じ方法で化合物ＸＶを得た。

調製例４：式（ＸＶＩＩ）の化合物の調製
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オン２２．５ｍｍｏＬと塩化セリウムをエチルアルコールに溶解し、０℃定温条件下で水素化ホウ素ナトリウム２３．１ｍｍｏＬを添加し、０．５ｈ反応させた。反応液に水を添加してエチルエーテルで抽出し、溶媒を回転乾燥した。ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オルを得た。測定した物理化学定数を表１に示す（化合物１７）。収率は６０〜８０％であった。同じ方法で、ｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オンからｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オル（式（ＸＶＩＩ）の化合物）を得られ、測定した物理化学定数を表１に示す（化合物２５）。収率は５８〜７９％であった。同じ方法でＸＶＩＩＩを得た。

調製例５：式（ＸＩＸ）の化合物の調製
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オル２０．４ｍｍｏＬを過量の塩化チオニルに２ｈ還流反応させ、塩化チオニルを回転乾燥した。水洗して生成物を得た。且つ有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）で抽出し、有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥してｃｉｓ−３−クロロメチレン−４−クロリド−６−メチルチオクロマン（式（ＸＩＸ）の化合物）を得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物２８）、収率は５３〜８０％であった。同じ方法で化合物ＸＸを得た。

調製例６：式（ＸＸＩＩ）の化合物の調製
４−メチルベンゼンチオール１９．１ｍｍｏＬと水素化ナトリウム１８．８ｍｍｏＬを氷水浴条件下で乾燥して不純物を除去したテトラヒドロフランに溶解し、１ｈ攪拌反応させ、氷水浴条件下で前記溶液に水を除去して乾燥したテトラヒドロフランで溶解したｃｉｓ−３−クロロメチレン−４−クロリド−６−メチルチオクロマンを滴下し、８ｈ反応させた。反応溶液に対して溶媒を回転乾燥して固形を水洗し、且つジクロロメタンで抽出し、有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥して混合固形を得、クロマトグラフィカラムで分離、純化してｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチル−４−ｐ−トリルチオチオクロマン（式（ＸＸＩＩ）の化合物）を得た。収率は５３〜８０％であった。同じ方法で化合物ＸＸＩＩＩを得た。

実施例１：６−フルオロ−３−（（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルフェニル）メチレン）チオクロマン−４−オン
エチルホーメート３６．６ｍｍｏＬ及びナトリウムメトキシド５４．９ｍｍｏＬのトルエン溶液に、攪拌下に１８．３ｍｍｏＬの６−フルオロチオクロマノンを滴下し、温度を０℃に制御し、反応温度を維持して５ｈ以上反応させた。反応液を５％のＮａＯＨ溶液で二回洗った。分離して水相を残しておき、エチルエーテルで水相を一回洗い、水相を残しておいた。塩酸で水相を調節してｐＨが弱酸性になった。沈殿し、減圧濾過、乾燥してイエロー３−ヒドロキシメチレン−６−フルオロチオクロマノンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物３）、収率は５１〜９２％であり、同じ方法で化合物２（測定した物理化学定数を表１に示す）を得た。

３−ヒドロキシメチレン−６−フルオロチオクロマノン３０．１ｍｍｏＬとクロロアセチルクロリド４５．５ｍｍｏＬのジクロロメタンの混合溶液をロッキングチューブの中で５０℃条件下で３ｈ攪拌反応させた。弱塩基性炭酸ナトリウム水溶液で反応溶液を３回洗浄した。有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥して、ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン及びその他の副産物を含むの混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフカラムで分離、純化してｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物７）、収率は６５〜９０％であった。化合物４〜１１はいずれも同じ方法で得た（測定した物理化学定数を表１に示す）。

メチルアルコール３０ｍＬでｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オンを溶解し、５０ｍＬの丸底フラスコの中に放置し、２４ｈ照光し、クロマトグラフィカラムを経って生成物を分離、純化してｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物２２）、収率は２３〜３０％であった。同じ方法で化合物２１（測定した物理化学定数を表１に示す）を得た。

３−フルオロ−４−メチルベンゼンチオール２７．５ｍｍｏＬと水素化ナトリウム２７．２ｍｍｏＬを氷水浴条件下で乾燥して不純物を除去したテトラヒドロフランに溶解し、１ｈ攪拌反応させ、氷水浴条件下で前記溶液に水を除去して乾燥したテトラヒドロフランで溶解したｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オンを滴下し、８ｈ反応させた。反応溶液に対して溶媒を回転乾燥して固形を水洗し、且つジクロロメタンで抽出し、有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥して混合固形を得、シリカゲルクロマトグラフカラム分離、純化してｃｉｓ−６−フルオロ−３−（（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルフェニル）メチレン）チオクロマン−４−オン（収率は２５〜４０％であり、化合物１２）及びｔｒａｎｓ−６−フルオロ−３−（（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルフェニル）メチレン）チオクロマン−４−オン（収率は２５〜４０％であり、化合物２３）（式（Ｉ）の化合物）を得た。測定した物理化学定数を表１に示す。

実施例２：３−クロロメチレン−イソチオクロマン−４−オン
３−ヒドロキシメチレン−イソチオクロマノン３０ｍｍｏＬとクロロアセチルクロリド４５ｍｍｏＬのジクロロメタンの混合溶液をロッキングチューブの中で２５℃条件下で３ｈ攪拌反応させた。弱塩基性炭酸ナトリウム水溶液で反応溶液を３回洗浄した。有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥して、３−クロロメチレン−イソチオクロマン−４−オン及びその他の副生成物を含む混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフカラムで分離、純化してｃｉｓ−３−クロロメチレン−イソチオクロマン−４−オンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物１４）、収率は６９〜９０％であった。同じ方法で化合物１５、１６（測定した物理化学定数を表１に示す）を得た。

メチルアルコール１５ｍＬでｃｉｓ−３−クロロメチレン−イソチオクロマン−４−オンを溶解し、５０ｍＬの丸底フラスコの中に放置し、２５ｈ照光し、シリカゲルクロマトグラフカラムを経って生成物を分離、純化してｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−イソチオクロマン−４−オンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物２６）、収率は２４〜３１％であった。

実施例３：ｃｉｓ−５−クロロメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チオフラン［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン
エチルホーメート３６．６ｍｍｏＬ及び水素化ナトリウム７８．２ｍｍｏＬのエチルエーテル溶液に、攪拌下に１８．３ｍｍｏＬの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チオフラン［２，３−ｂ］チオピラン−４−オンのエチルエーテル溶液を滴下し、温度を−２０℃に制御し、反応温度を維持して１２ｈ以上反応させた。反応液を５％のＮａＯＨ溶液で二回洗った。分離して水相を残しておき、エチルエーテルで水相を一次洗い、水相を残しておいた。塩酸で水相を調節してｐＨが１〜２になった。イエロー沈殿が生成し、減圧濾過、乾燥してイエロー固形を得、収率は５２〜９１％であった。

前記化合物３０．１ｍｍｏＬとクロロアセチルクロリド４５．５ｍｍｏＬのジクロロメタンの混合溶液をロッキングチューブの中で５０℃条件下で３ｈ攪拌反応させた。弱塩基性炭酸ナトリウム水溶液で反応溶液を３回洗浄した。有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥し、シリカゲルクロマトグラフカラムで分離、純化してｃｉｓ−５−クロロメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チオフラン［２，３−ｂ］チオピラン−４−オンを得、測定した物理化学定数を表１に示す（化合物１９）。収率は５３〜７６％であった。

メチルアルコール１０ｍＬでｃｉｓ−５−クロロメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チオフラン［２，３−ｂ］チオピラン−４−オンを溶解し、５０ｍＬの丸底フラスコの中に放置し、２４ｈ照光し、シリカゲルクロマトグラフカラムを経って生成物を分離、純化してｔｒａｎｓ−５−クロロメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チオフラン［２，３−ｂ］チオピラン−４−オンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物２４）、収率は２０〜３２％であった。

実施例４：ｃｉｓ−３−（クロロメチレン）イソチオクロマン−４−オル
前記得られたｃｉｓ−３−（クロロメチレン）イソチオクロマン−４−オン１１．２ｍｍｏＬと塩化セリウムをエチルアルコールに溶解し、０℃定温条件下で水素化ホウ素ナトリウム１１．６ｍｍｏＬを添加し、０．５ｈ反応させた。反応液に水を添加してエチルエーテルで抽出し、溶媒を回転乾燥した。ｃｉｓ−３−（クロロメチレン）イソチオクロマン−４−オルを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物２０）、収率は７６〜９５％であった。化合物１７、２５は同じ方法で得られ、測定した物理化学定数を表１に示す。

実施例５：３−（クロロメチレン）−２Ｈ−チオピラン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）ケトン
エチルホーメート３６．６ｍｍｏＬ及び水素化ナトリウム７８．２ｍｍｏＬのトルエン溶液に、攪拌下１８．３ｍｍｏＬの２Ｈ−チオピラン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−ケトンを滴下し、温度を−２０℃に制御し、反応温度を維持して１０ｈ以上反応させた。反応液を水で二回洗って、５％のＮａＯＨ溶液で一回あらった。分離して水相を残しておき、エチルエーテルで水相を一回洗い、水相を残しておいた。塩酸で水相を調節してｐＨが弱酸性になった。沈殿が生成し、減圧濾過、乾燥してイエロー固形を得、収率は５２〜９１％であった。

前記固形５．８ｇとクロロアセチルクロリド４５．５ｍｍｏＬのジクロロメタンの混合溶液をロッキングチューブの中で５０℃条件下で３ｈ攪拌反応させた。弱塩基性炭酸ナトリウム水溶液で反応溶液を３回洗浄した。有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥し、ｃｉｓ−３−（クロロメチレン）−２Ｈ−イオウピリジン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−ケトン及びその他の副産物含む混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフカラムで分離、純化してｃｉｓ−３−（クロロメチレン）−２Ｈ−チオピラン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−ケトンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物１８）、収率は６３〜８６％であった。

メチルアルコール３０ｍＬでｃｉｓ−３−（クロロメチレン）−２Ｈ−チオピラン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−ケトンを溶解し、５０ｍＬの丸底フラスコの中に放置し、２８ｈ照光し、シリカゲルクロマトグラフカラムを経って生成物を分離、純化してｔｒａｎｓ−３−（クロロメチレン）−２Ｈ−チオピラン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−ケトンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物２７）、収率は１９〜３２％であった。

実施例６：ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチル−４−ｐ−トリルチオチオクロマン
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オル２０．４ｍｍｏＬを過量の塩化チオニルに２ｈ還流反応させ、塩化チオニルを回転乾燥した。水洗して生成物を得た。有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）で抽出し、有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥してｃｉｓ−３−クロロメチレン−４−クロリド−６−メチルチオクロマンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物２８）、収率は５３〜８０％であった。

４−メチルベンゼンチオール１９．１ｍｍｏＬと水素化ナトリウム１８．８ｍｍｏＬを氷水浴条件下で乾燥して不純物を除去したテトラヒドロフランに溶解し、１ｈ攪拌反応させ、氷水浴条件下で前記溶液に水を除去して乾燥したテトラヒドロフランで溶解したｃｉｓ−３−クロロメチレン−４−クロリド−６−メチルチオクロマンを滴下し、８ｈ反応させた。反応溶液に対して溶媒を回転乾燥して固形を水洗し、且つジクロロメタンで抽出し、有機相を残しておいた。溶媒を回転乾燥して混合固形を得、シリカゲルクロマトグラフカラムで分離、純化してｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチル−４−ｐ−トリルチオチオクロマンを得、測定した物理化学定数を表１に示し（化合物２９）、収率は５３〜８０％であった。

静菌試験
本発明における新規抗菌、抗癌化合物シリーズ薬物（例えば、ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−クロリドチオクロマン−４−オンなどの２５個化合物）は、１４種菌類に対して、二倍階段希釈法を採用することによりイン・ビトロ静菌実験を進行し、結果は表２に参照できる。

供試菌株：カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、エピデルモフィトン・フロッコーズム（Ｅ．ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、石膏状小胞子菌（ミクロスポルム・ギプセウム）（Ｍ．ｇｙｐｓｅｕｍ）、アスペルギルス・ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）、スポロトリクム・シェンキー（Ｓ．ｓｃｈｅｎｅｋｎ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃ．Ｋｒｕｓｅｉ）、トリコデルマ（ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、ジベレラ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ）、すす紋病菌（Ｓｅｔｏｓｐｈａｅｒｉａｔｕｒｃｉｃａ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍｏｘｙｓｐｏｒｕｍｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ）。（菌類は、中国南京市中国医学科学院皮膚病医院から購入した）

菌液の調製：十分に発育した供試菌種を５ｍＬ無菌生理食塩水に移し、搗き砕いた後、超音波で十分に震動して、塊状不溶物質を除去し、均一に混合して、原菌液とし、測定の時その濃度を１０^６個細胞／ｍＬに調整して使用した。

実験方法：供試化合物を適量のジメチルスルホキシドで溶解し、再び無菌蒸留水で希釈し、滅菌したＲＰＭＩ１６４０培地に添加し、サンプル濃度が２５６、１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５ｕｇ／ｍＬである。供試菌を接種した後、定温オーブンに放置して２−７日培養し、菌類が生長しない最高希釈濃度を最小発育阻止濃度ＭＩＣにした。

本発明における新規抗菌、抗癌化合物シリーズ薬物（例えば、ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−クロリドチオクロマン−４−オンなどの２５個化合物）は、１４種癌細胞に対して二倍濃度希釈法及びＭＴＴ法を採用することにより体外抗癌実験を進行し、結果は表３に参照できる（２５種化合物の濃度が５ｕｇ／ｍＬ時の抑制率）。

供試癌細胞：胃癌ＳＧＣ７９０１、腸癌ＨＴＢ−３８ＨＴ−２９、肝臓癌ＣＲＬ−２２３３ＳＮＵ−３９８、膵臓癌ＣＲＬ−１４６９ＰＡＮＣ−１、食道癌Ｂ０１０９２、軟骨肉腫ＨＴＢ−９４、悪性黒色腫Ａ３７５、ホジキン病Ｌ４２８、白血病Ｌ１２１０、乳癌ＨＴＢ−１３１ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、前立腺癌ＣＲＬ−１４３５ＰＣ−３、甲状腺癌ＦＴＣ１３３、皮膚癌ＡＳ２４３９１、膀胱癌ＨＴＢ−９５６３７。（癌細胞は、中国軍事医学科学院から購入した）

細胞培養：ＲＰＭＩＭｅｄｉｕｍ１６４０細胞培地、１０％（体積分率）新生仔ウシ血清及び０．０１％Ｌ−グルタミンで培養液に調製した。培養する細胞株は３７℃、５％（体積分率）ＣＯ_２飽和湿度下で放置して通常の継代培養し、実験はいずれも対数増殖期にある細胞を使った。

ＭＴＴ実験：０．２５％トリプシンで細胞を消化して単細胞懸濁液を作り、セル毎に６０００−７０００個細胞ずつのとおりに９６シートに接種し、３７℃、５％（体積分率）ＣＯ_２で一晩放置し、不同な濃度のサンプルを添加し、別々に単純な培養液及び薬物作用を経らない細胞をブランク対照及び陰性対照とし、組毎に８個複数個セルを設置して、４８又は７２ｈ培養を続いた。セル毎にＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬ）２０ｕＬ添加して４ｈ培養を続き、上澄液を捨て、セル毎にＤＭＳＯ１５０ｕＬを添加し、３７℃にｌ０ｍｉｎ育て、マイクロプレートリーダーで５７０ｎｍ波長での吸光度（Ａ５７０）値を測定した。下記公式で平均抑制率を計算する：
抑制率＝（Ａ陰性対照−Ａ実験サンプル）／（Ａ陰性対照−Ａブランク対照）×１００％

実験結果から、新規抗菌、抗癌化合物シリーズ化合物は、菌類に対していずれも度合い違う抑制活性があることが見られる。しかも、新規抗菌、抗癌化合物シリーズ化合物は、癌細胞に対していずれも度合いが違う抑制活性もある。

いずれにしても、本発明に関する薬物は、いずれもチオクロマノン（又は置換チオクロマノン）を原料にして合成したのであり、合成反応の手順に使った種々の化学試薬は、いずれもよく見かけ、且つ簡単に得られるのであり、反応の収率も比較的に理想的である。薬理毒理学実験を通して、本発明のシリーズ化合物が、菌類、癌細胞に対していずれも度合い違う抑制活性があることを表明された。

本発明の化合物は、広範囲に抗菌類、抗癌分野に応用でき、広大な検討価値及び応用展望がある。

以上、列挙、説明した態様を通して本発明を叙述した。しかし、本発明はこれらの発明を実施するための形態にだけ限らないということを理解しなければならない。当業者は、本発明の要旨を逸脱しない範囲で、本発明に対して種々の変更を加えることができる。

注：測定化合物
４．ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−クロリドチオクロマン−４−オン
５．ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オン
６．ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチル−７−フルオロチオクロマン−４−オン
７．ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン
８．ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−クロリドチオクロマン−４−オン
９．ｃｉｓ−３−ブロモメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オン
１０．ｃｉｓ−３−ブロモメチレン−６−メチル−７フルオロチオクロマン−４−オン
１１．ｃｉｓ−３−ブロモメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン
１２．ｃｉｓ−６−フルオロ−３−（（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルフェニル）メチレン）チオクロマン−４−オン
１４．２−クロロメチレンイソチオクロマン−３−オン
１５．２−クロロメチレン−５−フルオロイソチオクロマン−３−オン
１６．ｃｉｓ−２−ブロモメチレン−５−メチル−６−フルオロチオクロマン−３−オン
１７．ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オル
１８．ｃｉｓ−３−（クロロメチレン）−２Ｈ−チオピラン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−ケトン
１９．ｃｉｓ−５−クロロメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チオフラン［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン
２０．２−クロロメチレンイソチオクロマン−３−オル
２１．ｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−クロリドチオクロマン−４−オン
２２．ｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン
２３．ｔｒａｎｓ−６−フルオロ−３−（（３−フルオロ−４−メチルチオクロマン）メチレン）チオクロマン−４−オン
２４．ｔｒａｎｓ−５−クロロメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チオフラン［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン
２５．ｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オル
２６．ｔｒａｎｓ−２−クロロメチレンイソチオクロマン−３−オン
２７．ｔｒａｎｓ−３−（クロロメチレン）−２Ｈ−チオピラン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−ケトン
２８．ｃｉｓ−３−クロロメチレン−４−クロリド−６−メチルチオクロマン
２９．ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチル−４−ｐ−トリルチオチオクロマン

Claims

一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
（式中、
Ｒ_２は水素、フルオロから選ばれる；
Ｒ_３はフルオロ、クロリド、Ｃ_１−２０−炭化水素基、Ｃ_１−２０−炭化水素オキシ基、Ｃ_１−２０−炭化水素カルボニル基、Ｃ_１−２０−炭化水素カルボニルオキシ基から選ばれる；
Ｒ_４は、水素である；
Ｒ_５は、水素である；
Ｒ_７は、水素、炭化水素基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる；
Ａ_２は、Ｃｌ、Ｂｒから選ばれる；
Ａ_３は、Ｏ、Ｓ、Ｃｌから選ばれ、Ａ_３がＣｌである場合、Ｒ_７は存在しない；
その中でも、前記Ｃ_１−２０−炭化水素基は、芳香族炭化水素基又は非芳香族炭化水素基であり、又は直鎖炭化水素基又は分岐炭化水素基であり、又はシクロ炭化水素基又は非シクロ炭化水素基である。）
前記Ｃ_１−２０−炭化水素基は、Ｃ_１−２０−アルキル基、Ｃ_２−２０−アルケニル基、Ｃ_２−２０−アルキニル基、Ｃ_３−２０−シクロアルキル基、Ｃ_３−２０−シクロアルケニル基、Ｃ_６−２０−アリール基、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−１０−アルキル基、Ｃ_３−１０−シクロアルキル−Ｃ_１−１０−アルキル基、Ｃ_３−１０−シクロアルケニル−Ｃ_１−１０−アルキル基及びＣ_１−１０−アルキル−Ｃ_６−１０−アリール基から選ばれる請求項１に記載の一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で示される立体異性体又はその混合物であり、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）及び（Ｉ’ｂ）で示される立体異性体又はその混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で示される立体異性体又はその混合物であり、式（ＩＩ’）の化合物は、式（ＩＩ’ａ）及び（ＩＩ’ｂ）で示される立体異性体又はその混合物であり、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）で示される立体異性体又はその混合物であり、並びに式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）で示される立体異性体又はその混合物である請求項１〜２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
（式中、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７の定義は、請求項１又は請求項２に記載と同じである。）
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−クロリドチオクロマン−４−オン
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オン
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチル−７−フルオロチオクロマン−４−オン
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−クロリドチオクロマン−４−オン
ｃｉｓ−３−ブロモメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オン
ｃｉｓ−３−ブロモメチレン−６−メチル−７−フルオロチオクロマン−４−オン
ｃｉｓ−３−ブロモメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン
２−クロロメチレンイソチオクロマン−３−オン
２−クロロメチレン−５−フルオロイソチオクロマン−３−オン
ｃｉｓ−２−ブロモメチレン−５−メチル−６−フルオロチオクロマン−３−オン
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オール
ｃｉｓ−３−（クロロメチレン）−２Ｈ−チオピラン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−ケトン
ｃｉｓ−５−クロロメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チオフラン［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン
２−クロロメチレンイソチオクロマン−３−オール
ｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−クロリドチオクロマン−４−オン
ｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−フルオロチオクロマン−４−オン
ｔｒａｎｓ−５−クロロメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チオフラン［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン
ｔｒａｎｓ−３−クロロメチレン−６−メチルチオクロマン−４−オール
ｔｒａｎｓ−２−クロロメチレンイソチオクロマン−３−オン
ｔｒａｎｓ−３−（クロロメチレン）−２Ｈ−チオピラン［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−ケトン
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−４−クロリド−６−メチルチオクロマン
ｃｉｓ−３−クロロメチレン−６−メチル−４−ｐ−トリルチオチオクロマン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩又はその溶媒和物。
下記の１段階〜６段階を含む一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の調製方法であって、
１段階）式（Ｖ）は一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のいずれかを表し、（ＶＩ）は一般式、（Ｉ’）、（ＩＩ’）のいずれかを表しており、第一塩基の存在下に、式（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物を得る段階と、
２）式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物を反応させて式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）及び（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）のシストランス異性体化合物を得る段階と、、
３）第一触媒の存在下に、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）の化合物と与還元剤である式（ＸＶＩ）の化合物を反応させて式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る段階と、
４）ハロゲン化試薬の存在下に、式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させて式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）の化合物を得る段階と、
５）第二塩基の存在下に、式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩ）の化合物を反応させて式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る段階と、
式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）の化合物中のトランス構造は、いずれも対応する式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）の化合物のトランス構造からそのシス構造を得られる方法と同じ方法によって得る、
式中、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７の定義は、請求項１又は請求項２に記載と同じであり；Ｘは、ハロゲンである、請求項１又は２に記載の塩又は溶媒和物の調製方法。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、薬用添加物及び任意に選択された薬用担体を含む薬物組成物。
軟膏剤、乳膏剤、ゲル剤、クリ―ム、ローション剤、坐剤、油剤、丸剤、錠剤、カプセル、注射剤及びスプレー剤の剤形から選ばれる請求項６に記載の薬物組成物。
菌類感染、癌、プログラム細胞死の誘導、プログラム細胞死の阻害並びにその他の要素に起因する組織死を治療又は予防する請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される新規抗菌、抗癌化合物、その立体異性体、その立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む薬物組成物。
前記菌類は、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、ビール酵母菌、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、エピデルモフィトン・フロッコーズム、トリコフィートン・ジプセーム、トリコフィトン・ルブラム、トリコフィトン・トンズランス、石膏状小胞子菌（ミクロスポルム・ギプセウム）、トリコデルマ、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・グラックス、普通ペニシリウム、フィアロフォラ・ペドロソイ、クラドスポリウム・カリオニイ、フィアロフォラ・コムパクタ、フィアロフォラ・ヴェルコサ、スポロトリクム・シェンキー、イエローブドウ球菌、大腸菌、ジベレラ、すす紋病菌及びフザリウム・オキシスポラムから選択され；前記癌が、胃癌、腸癌、肝臓癌、膵臓癌、食道癌Ｂ０１０９２、軟骨肉腫、悪性黒色腫、ホジキン病、白血病、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、皮膚癌、膀胱癌から選択される、請求項８に記載の薬物組成物。