KR101554562B1 - 마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101554562B1
KR101554562B1 KR1020130114532A KR20130114532A KR101554562B1 KR 101554562 B1 KR101554562 B1 KR 101554562B1 KR 1020130114532 A KR1020130114532 A KR 1020130114532A KR 20130114532 A KR20130114532 A KR 20130114532A KR 101554562 B1 KR101554562 B1 KR 101554562B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound represented
prepare
protecting group
group
Prior art date
Application number
KR1020130114532A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150034447A (ko
Inventor
백승만
Original Assignee
경상대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 경상대학교산학협력단 filed Critical 경상대학교산학협력단
Priority to KR1020130114532A priority Critical patent/KR101554562B1/ko
Publication of KR20150034447A publication Critical patent/KR20150034447A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101554562B1 publication Critical patent/KR101554562B1/ko

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 마크로스펠라이드 유도체는 자궁암 세포 증식 억제 활성이 우수하고, 또한, 본 발명에 따른 상기 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법은 종래의 제조방법에 비하여 치환기를 선택적으로 도입시킬 수 있으므로, 자궁암, 대장암, 간암, 유방암, 골암, 췌장암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 전립선암, 방광암, 수뇨관암, 신장암 및 중추신경계 종양 등과 같은 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel macrosphelide derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer disease containing the same as an active ingredient}
본 발명은 마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인류의 건강을 위협하는 최대의 질병 중의 하나로서, 세포주가 일련의 돌연변이 과정을 거쳐, 무제한적이고 비조절적인 방식으로 증식하고 불사화되어 발생하는 질병이다. 암 발생의 원인으로는 화학물질, 바이러스, 세균, 전리 방사선 등의 환경적 또는 외적 요인과 선천성 유전자 변이 등의 내적 요인을 들 수 있다.
최근 암의 치료와 관련하여 다양한 방법들이 시도되고 있다. 그러나, 초기에 발견된 암일 경우 수술, 방사선 치료, 화학적 요법 등의 치료법이 있으나 그 부작용 또한 큰 문제로 대두하고 있으며, 말기 암이나 전이된 암의 경우 특별한 치료법 없이 시한부 인생으로 삶을 마감하는 상황이다. 또한, 암과 관련된 다양한 생화학적 기전이 규명되고 그에 따른 치료제가 개발되어 오고 있으나, 아직까지 암에 대한 만족할만한 유효화학요법이 없어, 이에 대한 기술개발이 요구되고 있는 실정이다.
생리활성분자의 합성 및 개발은 의약품,농약 등의 개발과 직접적으로 관련되어 있을 뿐만 아니라 생리활성 기전, 대사 및 흡수에 이르는 기초연구와도 중요하게 관련되어 있다. 생리 활성 분자의 범위도 분자량이 큰 단백질 또는 펩타이드로부터 적은 분자량의 유기화합물에 이르기까지 그 대상이 광범위하게 확대되고 있다. 따라서, 이들의 연구를 위해서는 복잡한 구조나 불안정한 화합물의 확보를 위한 유기합성적 테크놀로지뿐만 아니라, 다수의 구조이성체를 단시간에 효과적으로 합성 가능한 조합화학(combinatorial chemistry) 및 임상시험 등을 위하여 대량생산이 가능한 실용적인 합성 등을 위한 다양하고 높은 수주의 합성연구가 요구되고 있다.
생리활성분자는 천연물 성분 자체가 대상이기도 하기도 하지만 특정 수용체 또는 효소의 활성부분(active site)의 구조를 기반으로 분자설계하고 개발되어 왔다. 최근에는 유전체(genomics) 및 단백질(proteomics)의 기본연구를 통해서 발견한 새로운 작용점에 근거한 목표 분자(target molecule)를 찾아내어 이에 적합한 생리활성분자를 개발해 내고 있으며 마지막 단계에서의 생리활성분자 확보는 주로 분자설계와 합성을 통해서 이루어지게 된다.
따라서, 생리활성물질의 최종 개발을 위해서는 생리활성 천연물의 합성, 이들의 구조를 기반으로 한 분자설계, 세포 내의 신호전달체계 조절 기전에 근거하거나 질병관련의 특정 효소 및 수용체의 활성조절 화합물의 설계에 따른 합성연구가 중요하게 인식되고 있다.
마크로스펠라이드(macrosphelide) 계열 화합물은 세 개의 에스터(ester) 결합으로 연결된 16-고리 락톤(16-membered lactone) 화합물이다. 1990년대 후반에 최초로 구조가 밝혀졌으며 마크로스펠라이드 B가 라파마이신에 버금가는 면역억제 효과를 가진 것이 보고되면서 학계의 관심을 끌게 되었다(특허문헌 1 및 2).
또한, 마크로스펠라이드는 in vitro 상에서 인간백혈병세포주(human leukemia HL-60 cells)가 탯줄정맥내피세포(HUVEC)에 흡착되는 것을 농도의존적으로 방지해서 항암효과를 보이는 것으로 알려졌다. , BDF mice에 200 mg/kg의 고용량에서 5일간 복강투여를 했을 때에도 단기 독성을 보이지 않았기 때문에 안전성 면에서도 상당한 각광을 받았다. 최근에는 마크로스펠라이드에 에포사이론 (epothilone)의 골격을 연결시켜 세포사멸효과를 높이는 결과를 도출하기도 하였다(비특허문헌 1).
이에, 본 발명자들은 생체이용률이 높고 암 세포에 대한 증식억제 활성이 우수한 항암 화합물에 대하여 연구하던 중, 마크로스펠라이드 유도체가 암에 대한 항암 효과가 우수하다는 것과, 종래의 제조방법에 비하여 치환기를 선택적으로 도입시킬 수 있는 상기 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
일본공개특허공보 특개평 제8-325285호 일본공개특허공보 특개평 제16-26745호
Matsuya, Y.; Kawaguchi, T.; Ishihara, K.; Ahmed, K.; Zhao, Q.-L.; Kondo, T.; Nemoto, H. Org. Lett. 2006, 8, 4609-4612.
본 발명의 목적은 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또 다른 목적은 상기 마크로스펠라이드 유도체의 전구체 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013087383625-pat00001
상기 화학식 1의 R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물의 카르복실산에 염기 존재 하에 PG3 보호기를 도입시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 2로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 촉매 존재 하에 PG3 보호기를 제거한 후, 염기 존재 하에 고리 내 에스테르화 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 산화제 존재 하에 PG1 보호기를 제거하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112013087383625-pat00002
상기 반응식 1에서,
R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의한 바와 같고,
PG1, PG2 및 PG3은 알코올 또는 카르복실산 치환기의 보호기로서, 본 명세서에서 정의한 바와 같고,
상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체이다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 염기 존재 하에 에스테르화 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물에서 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물에서 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거한 후, 염기 존재 하에 화학식 13으로 표시되는 화합물과 아크릴로일화 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 고리 닫힘(ring-closure) 반응시킨 후, 산 존재 하에 PG1 보호기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112013087383625-pat00003
상기 반응식 2에서,
R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의한 바와 같고,
PG1 및 PG2는 알코올 치환기의 보호기로서, 본 명세서에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 14로 표시되는 화합물을 화학식 15로 표시되는 화합물과 촉매 존재 하에 첨가반응시켜 화학식 16 및 16'로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 얻은 화학식 16 및 16'로 표시되는 화합물을 산화제 존재 하에 산화반응시켜 화학식 17로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 얻은 화학식 17로 표시되는 화합물의 케톤기를 염기 존재 하에 환원반응시켜 화학식 16으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
상기 단계 c에서 얻은 화학식 16으로 표시되는 화합물의 알카인(alkyne)기를 염기 존재 하에 환원반응시켜 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 d); 및
상기 단계 d에서 얻은 화학식 18로 표시되는 화합물에 PG1 보호기를 도입시킨 후, 염기 존재 하에 탈메틸화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 e);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체의 전구체 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112013087383625-pat00004
상기 반응식 3에 있어서,
R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의한 바와 같고,
PG1 및 PG2는 알코올 치환기의 보호기로서, 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 마크로스펠라이드 유도체는 자궁암 세포 증식 억제 활성이 우수하고, 또한, 본 발명에 따른 상기 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법은 종래의 제조방법에 비하여 치환기를 선택적으로 도입시킬 수 있으므로, 자궁암, 대장암, 간암, 유방암, 골암, 췌장암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 전립선암, 방광암, 수뇨관암, 신장암 및 중추신경계 종양 등과 같은 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물 및 대조군 화합물의 SKOV3(자궁암세포)에 대한 항암 활성을 형광 발광률로 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112013087383625-pat00005
상기 화학식 1에서,
R1은 -H 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R2는 -H, -OH 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R3은 -CH3 또는 C6 -10 아릴이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서,
R1은 -H 또는 C1-2 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R2는 -H, -OH 또는 C1 -2 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R3은 -CH3 또는 페닐이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체의 바람직한 예는 다음과 같다.
(1) (4R,7E,9R,10S,13E,15R,16S)-9,15-다이하이드록시-10,16-다이메틸-4-페닐-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온;
(2) (4R,7E,10S,13E,15R,16S)-15-하이드록시-10,16-다이메틸-4-페닐-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온;
(3) (4R,7E,13E,15R,16S)-15-하이드록시-16-메틸-4-페닐-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온; 및
(4) (4S,7E,10S,13E,15R,16S)-15-하이드록시-4,10,16-트라이메틸-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체의 바람직한 예의 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조식
1
Figure 112013087383625-pat00006
2
Figure 112013087383625-pat00007
3
Figure 112013087383625-pat00008
4
Figure 112013087383625-pat00009
본 발명의 상기 화학식 1의 마크로스펠라이드 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 제조하는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 제조할 수 있다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 및 이의 전구체 제조방법을 제공한다:
제법 1
화학식 2로 표시되는 화합물의 카르복실산에 염기 존재 하에 PG3 보호기를 도입시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 2로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 촉매 존재 하에 PG3 보호기를 제거한 후, 염기 존재 하에 고리 내 에스테르화 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 산화제 존재 하에 PG1 보호기를 제거하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5).
[반응식 1]
Figure 112013087383625-pat00010
상기 반응식 1에서,
R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의한 바와 같고,
PG1, PG2 및 PG3은 알코올 또는 카르복실산 치환기의 보호기로서, 독립적으로 β-메톡시에톡시메틸 에테르(β-methoxyethoxymethyl ether, MEM), 메톡시메틸 에테르(methoxymethyl ether, MOM), p-메톡시벤질 에테르(p-methoxybenzyl ether, PMB), 트라이아이소프로필실릴(triisopropylsilyl, TIPS), 알릴(allyl), 트라이메틸실릴(trimethylsilyl, TMS), tert-부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBDMS), 트라이아이소프로필실릴옥시메틸(tri-iso-propylsilyloxymethyl, TOM), 아세틸(acetyl, Ac), 벤조일(benzoyl, Bz), 벤질Benzyl, Bn), 피바로일(pivaloyl, Piv), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl, THP) 및 트라이페닐메틸(triphenylmethyl, Tr)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이고,
여기서, 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체이다.
이하, 상기 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물의 카르복실산에 염기 존재 하에 PG3 보호기를 도입시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 PG2 및 PG3은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 알코올 또는 카르복실산 치환기를 반응 조건에 영향받지 않도록 보호할 수 있는 보호기로서, 상기 PG3은 PG2의 알코올 치환기의 보호기 제거 조건에서도 제거되지 않는 알코올 치환기의 보호기를 사용할 수 있다. 또한, 상기 PG2는 PG1 및 PG3 보다 선택적으로 제거될 수 있는 알코올 치환기의 보호기를 사용할 수 있다.
또한, 상기 PG3 보호기를 도입반응에 사용되는 염기는 소듐하이드라이드, 소듐보로하이드라이드, 리튬트라이에틸보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 포타슘보로하이드라이드 등을 사용할 수 있으나, 소듐하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 PG3 보호기를 도입반응에 사용되는 용매는 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으나, 다이메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 PG2 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 산화제는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논(DDQ), 오존(O3), 세륨암모늄나이트레이트(CAN), 요오드(I2) 등을 사용할 수 있고, 산으로는 트라이플로로아세트산, 아세트산, 톨루엔설포닐산 등을 사용할 수 있으나, 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논(DDQ)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 PG2 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 용매는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 다이클로로메탄 및 물을 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 단계 1의 반응은 -5 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 2로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 에스테르화 반응에 사용되는 염기는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등을 사용할 수 있으나, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 에스테르화 반응에 사용되는 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등과 같은 방향족 하이드로카본용매를 사용할 수 있으나, 톨루엔을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 PG2 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 산화제 및 용매는 상기 단계 1에서 상술한 바와 같다.
또한, 상기 단계 2의 반응은 10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 에스테르화 반응에 사용되는 염기 및 용매는 상기 단계 2에서 상술한 바와 같고, 상기 PG2 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 산화제 및 용매는 상기 단계 1에서 상술한 바와 같다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 촉매 존재 하에 PG3 보호기를 제거한 후, 염기 존재 하에 고리 내 에스테르화 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 PG3 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 촉매는 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(Pd(PPh3)4), 팔라듐차콜(Pd-C), 비스트라이페닐팔라듐다이클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), 트리스다이벤질리덴아세톤팔라듐(Pd2(dba)3), 1,1-비스(다이페닐포스피노페로센)다이클로로팔라듐(PdCl2(dppf)),아릴팔라듐클로라이드다이머([PdCl(allyl)]2), 다이아세테이트팔라듐(Pd(OAc)2), 팔라듐다이클로라이드(PdCl2) 등과 같은 팔라듐 촉매를 사용할 수 있으며, 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(Pd(PPh3)4)을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 PG3 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매를 사용하는 것이 바람직하나, 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 에스테르화 반응에 사용되는 염기 및 용매는 상기 단계 2에서 상술한 바와 같다.
또한, 상기 단계 4의 반응은 20 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물에서 산화제 및 제4용매 조건 하에 PG1 보호기를 제거하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 산화제는 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드, 하이드로젠 플루라이드, 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플로로트라이메틸실리케이트 등을 사용할 수 있으나, 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 PG3 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 용매는 상기 단계 4에서 상술한 바와 같고, 상기 단계 5의 반응은 -30 ℃ 내지 -10 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
제법 2
화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 염기 존재 하에 에스테르화 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물에서 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물에서 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거한 후, 염기 존재 하에 화학식 13으로 표시되는 화합물과 아크릴로일화 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 고리 닫힘(ring-closure) 반응시킨 후, 산 존재 하에 PG1 보호기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112013087383625-pat00011
상기 반응식 2에서,
R1, R2, R3 , PG1 및 PG2는 본 명세서에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이다.
이하, 상기 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 염기 존재 하에 에스테르화 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 에스테르화 반응에 사용되는 염기는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등을 사용할 수 있으나, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 에스테르화 반응에 사용되는 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등과 같은 방향족 하이드로카본용매를 사용할 수 있으나, 톨루엔을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 1의 반응은 10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물에서 산화제 또는 산 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 PG2 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 산화제는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논(DDQ), 오존(O3), 세륨암모늄나이트레이트(CAN), 요오드(I2) 등을 사용할 수 있고, 산으로는 산으로는 트라이플로로아세트산, 아세트산, 톨루엔설포닐산 등을 사용할 수 있으나, 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논(DDQ)을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 PG2 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 용매는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 다이클로로메탄 및 물을 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 2의 반응은 -5 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 에스테르화 반응에 사용되는 염기 및 용매는 상기 단계 1에서 상술한 바와 같고, 상기 단계 3의 반응은 10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물에서 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거한 후, 염기 존재 하에 화학식 13으로 표시되는 화합물과 아크릴로일화 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 PG2 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 산화제 및 용매는 상기 단계 2에서 상술한 바와 같다.
또한, 상기 아크릴로일화 반응에 사용되는 염기는 상기 단계 1에서 상술한 바와 같다.
나아가, 상기 아크릴로일화 반응에 사용되는 용매는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매를 사용할 수 있으나, 다이클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 단계 4의 반응은 -5 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 고리 닫힘(ring-closure) 반응시킨 후, 산 존재 하에 PG1 보호기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 고리 닫힘(ring-closure) 반응에 사용되는 촉매는 [1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리다이닐리덴]다이클로로(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄, 다이클로로(페닐메틸렌)(다이트라이사이클로헥실포스핀)루테늄 등을 사용할 수 있으나, [1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리다이닐리덴]다이클로로(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 고리 닫힘(ring-closure) 반응에 사용되는 용매는 상기 단계 4에서 상술한 바와 같다.
나아가, 상기 PG1 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 산은 트라이플로로아세트산, 염산, 보론트라이브로마이드 등을 사용할 수 있으나, 트라이플로로아세트산을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 PG1 보호기를 제거하는 반응에 사용되는 용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매를 사용하는 것이 바람직하나, 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 5의 반응은 -10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
전구체의 제법
상기 반응식 1 및 2의 출발 물질인 화학식 2로 표시되는 전구체는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 14로 표시되는 화합물을 화학식 15로 표시되는 화합물과 촉매 존재 하에 첨가반응시켜 화학식 16 및 16'로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 얻은 화학식 16 및 16'로 표시되는 화합물을 산화제 존재 하에 산화반응시켜 화학식 17로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 얻은 화학식 17로 표시되는 화합물의 케톤기를 염기 존재 하에 환원반응시켜 화학식 16으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
상기 단계 c에서 얻은 화학식 16으로 표시되는 화합물의 알카인(alkyne)기를 염기 존재 하에 환원반응시켜 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 d); 및
상기 단계 d에서 얻은 화학식 18로 표시되는 화합물에 PG1 보호기를 도입시킨 후, 염기 존재 하에 탈메틸화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 e).
[반응식 3]
Figure 112013087383625-pat00012
상기 반응식 3에 있어서,
R1, R2, R3 , PG1 및 PG2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 전구체의 제조방법에 있어서, 상기 단계 a는 화학식 14로 표시되는 화합물을 화학식 15로 표시되는 화합물과 촉매 존재 하에 첨가반응시켜 화학식 16 및 16'로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 첨가반응에 사용되는 촉매는 이소프로필마그네슘 브로마이드, 아이소프로필마그네슘 클로라이드 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 첨가반응에 사용되는 용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매를 사용하는 것이 바람직하나, 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 a의 반응은 -10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 전구체의 제조방법에 있어서, 상기 단계 b는 상기 단계 a에서 얻은 화학식 16 및 16'로 표시되는 화합물을 산화제 존재 하에 산화반응시켜 화학식 17로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 산화반응에 사용되는 산화제는 1,1,1-트라이아세틸-1,1-다이하이드로-1,2-벤지오도솔-3(1H)-온, 옥사릴 클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드를 사용할 수 있으나, 1,1,1-트라이아세틸-1,1-다이하이드로-1,2-벤지오도솔-3(1H)-온을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 산화반응에 사용되는 용매는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매를 사용할 수 있으나, 다이클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 b의 반응은 -10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 전구체의 제조방법에 있어서, 상기 단계 c는 상기 단계 b에서 얻은 화학식 17로 표시되는 화합물의 케톤기를 염기 존재 하에 환원반응시켜 화학식 16으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 환원반응에 사용되는 염기는 리튬트라이에틸보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 소듐보로하이드라이드, 포타슘보로하이드라이드 등을 사용할 수 있으나, 리튬트라이에틸보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 환원반응에 사용되는 용매는 상기 단계 b에서 상술한 바와 같다.
나아가, 상기 단계 c의 반응은 -10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 전구체의 제조방법에 있어서, 상기 단계 d는 상기 단계 c에서 얻은 화학식 16으로 표시되는 화합물의 알카인(alkyne)기를 염기 존재 하에 환원반응시켜 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 환원반응에 사용되는 염기는 상기 단계 c에서 상술한 바와 같다.
또한, 상기 환원반응에 사용되는 염기는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 사용할 수 있으나, 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 d의 반응은 -10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 전구체의 제조방법에 있어서, 상기 단계 e는 상기 단계 d에서 얻은 화학식 18로 표시되는 화합물에 PG1 보호기를 도입시킨 후, 염기 존재 하에 탈메틸화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 PG1 보호기를 도입반응에 사용되는 용매는 상기 단계 b에서 상술한 바와 같다.
또한, 상기 탈메틸화 반응에 사용되는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 사용할 수 있으나, 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 탈메틸화 반응에 사용되는 용매는 상기 단계 a에서 상술한 바와 같다.
또한, 상기 단계 e의 반응은 -10 ℃ 내지 용매의 비등점까지의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 암 질환으로는 자궁암, 대장암, 간암, 유방암, 골암, 췌장암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 전립선암, 방광암, 수뇨관암, 신장암 및 중추신경계 종양 등을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체는 암 세포에 대해 항암 효과가 있는 것으로 나타났다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 화합물은 각각 2, 6, 12, 25, 50, 100 및 200 μM의 농도에서 대조군 화합물보다 형광 발광량이 적게 나타나므로 항암 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 특히, 50 μM의 농도에서는 대조군 화합물보다 2 배 이상의 항암 효과가 있다는 것을 알 수 있고, 100 μM의 농도에서는 대조군 화합물보다 5 배 이상의 현저히 우수한 항암 효과를 보인다는 것을 알 수 있으며, 200 μM의 농도에서는 형광 발광량이 0에 가까우므로 완전한 항암 효과를 보인다는 것을 알 수 있다(실험예 1 참조).
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 - 1000 mg/일이며, 바람직하게는 1 - 500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> (4S,5R,E)-5-(4- 메톡시벤질옥시 )-4-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ) 헥스 -2- 에노익산의 제조
Figure 112013087383625-pat00013
단계 a: (4S, 5R)- 메틸 -4- 하이드록시 -5-(4- 메톡시벤질옥시 ) 헥스 -2- 이노에이 트 및 (4R, 5R)- 메틸 -4- 하이드록시 -5-(4- 메톡시벤질옥시 ) 헥스 -2- 이노에이트의 제조
-20 ℃에서 메틸프로피오레이트(540 mg, 6.4 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 용액에 아이소프로필마그네슘클로라이드(2.0 in 테트라하이드로퓨란, 3.2 mL, 6.4 mmol)를 가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반시켰다. (R)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파날(340 mg, 1.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시킨 후 상기 반응용액에 적가하고 동일한 온도에서 60분 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액에 염화암모늄 용액을 가하여 반응 종료 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 목적 화합물(420 ㎎, 86%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max3424, 2953, 2236, 1715, 1512 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,500 MHz, 1:1 mixture of diasteromers) d 7.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.63 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.5 Hz); LR-MS (ESI+) m/z 317 (M+K+)
단계 b, c, d:(4S,5R,E)-메틸-4-하이드록시-5-(4-메톡시벤질옥시)헥스-2-에노에이트의 제조
상기 단계 a에서 얻은 (4S, 5R)-메틸-4-하이드록시-5-(4-메톡시벤질옥시)헥스-2-이노에이트 및 (4R, 5R)-메틸-4-하이드록시-5-(4-메톡시벤질옥시)헥스-2-이노에이트(415mg, 1.5 mmol)를 메틸렌클로라이드 (10mL)에 용해시킨 후, 데스마틴퍼아이오디네인 (760mg, 1.8 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 상온에서 10분간 교반 후, 탄산수소나트륨 용액으로 반응을 종료하였다. 반응용액을 메틸렌클로라이드 (50 mL)로 추출하였고 이 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 목적 화합물(380㎎, 92%, 노란색 액체)을 얻었다. 이 화합물(280mg, 1.0 mmol)을 메틸렌클로라이드(10mL)에 용해시킨 후, 수퍼하이드라이드(1.0M in 테트라히이드로퓨란, 1.1 mL, 1.1 mmol)을 -78 ℃에서 가하였다. 동일한 온도에서 10분간 교반 후 염화암모늄 용액으로 반응종료시켰고 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 이 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 목적 화합물(260㎎, 90%, 노란색 액체)을 얻었다. 이 화합물 (210 mg, 0.76 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해시킨 후, 0 ℃에서 소듐보로하이드라이드(29mg, 0.76mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액에 물을 첨가하여 반응을 종료 후, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하고 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 목적 화합물(160 ㎎, 75%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max2949, 1771, 1720, 1610 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,300MHz)d 7.26 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.93-6.88 (m, 3H), 6.15 (dd, 1H, J = 15.6, 1.8 Hz), 4.65-4.44 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 2.37 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.5 Hz)
단계 e:(4S,5R,E)-5-(4-메톡시벤질옥시)-4-((트리아이소프로필실실)헥스-2-에노익산의 제조
상기 단계 d에서 얻은 (4S,5R,E)-메틸-4-하이드록시-5-(4-메톡시벤질옥시)헥스-2-에노에이트(15mg, 0.055 mmol)를 다이클로로메탄( 1mL)에 용해시킨 후, 0 ℃에서 트리아이소프로필실릴 클로라이드(20 mg, 0.066 mmol)을 가하고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액에 염화암모늄을 첨가하여 반응을 종료 후, 메틸렌클로라이드(20 mL)로 추출하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 정제과정 없이 다음 과정을 수행하였다. 상기 잔류물을 테트라하이드로퓨란/물 (3mL/ 1mL)에 용해시킨 후, 소듐하이드록사이드 수용액(10%, 0.2 mL)을 가하고 60 ℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액에 1N염산을 첨가하여 반응을 종료 후, 에틸 아세테이트(30mL)로 추출하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(15㎎, 65 %, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max2942, 2865, 2678, 1698, 1655 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.26 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 15.5, 5.5 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 6.08 (dd, 1H, J = 16.0, 1.0 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 4.47 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 1.28 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.17 (m, 21H); 13C-NMR(CDCl3,125 MHz) d 159.5, 151.5, 130.9, 129.6, 114.2, 114.1, 78.4, 76.3, 71.7, 55.6, 18.4 (2C), 16.1, 13.1; LR-MS (ESI) m/z 461 (M+K+).
< 실시예 1> (4R,7E,9R,10S,13E,15R,16S)-9,15- 다이하이드록시 -10,16- 다이메틸 -4- 페닐 -1,5,11- 트라이옥사사이클로헥사데카 -7,13- 다이엔 -2,6,12- 트라이온의 제조
Figure 112013087383625-pat00014
단계 1: (4S,5R,E)-알릴 5- 하이드록시 -4-( 트라이아이소프로필실릴옥시 ) 헥스 -2-에 노에이트 의 제조
상기 제조예 2에서 얻은 (4S,5R,E)-5-(4-메톡시벤질옥시)-4-(트라이아이소프로필실릴옥시)헥스-2-에노익산(480 mg, 1.1 mmol)을 다이메틸포름아마이드(5 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 세슘카보네이트 (740 mg, 2.3 mmol) 및 알릴 브로마이드(0.15 mL, 1.7 mmol)를 가하고 10분 동안 교반시킨 후 염화암모늄 용액으로 종료시켰다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 물(10 mL)로 세 번 세척하였다. 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 조화합물(450 ㎎, 노란색 액체)을 얻었다. 이 조화합물을 더 이상의 정제과정 없이 다이클로로메탄 및 물의 혼합 용매(다이클로메탄:물=10:1, 21 mL)에 용해시켰다. 다음으로, 상기 혼합 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노벤조퀴논(DDQ, 260 mg, 1.2 mmol)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 메틸렌클로라이드 (30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 목적 화합물(320 ㎎, 81%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max2942, 2866, 1360, 1819, 1721 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,300 MHz) d 6.96 (dd, 1H, J = 15.6, 6.3 Hz), 6.04 (dd, 1H, J = 15.6, 1.2 Hz), 5.92 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.66 (d, 2H, J = 5.70 Hz), 4.35 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C-NMR(CDCl3,75 MHz) d 165.5, 146.4, 132.1, 122.6, 118.1, 76.1, 70.7, 65.1, 17.9, 17.4, 12.3;
단계 2:(4R,5S,E)-((2S,3R,E)-6-(알릴옥시)-6-옥소-3-(트라이아이소프로필실릴옥시)헥스-4-엔-2-일)5-하이드록시-4-(트라이아이소프로필실릴옥시)헥스-2-에노에이트의 제조
(4S,5R,E)-5-(4-메톡시벤질옥시)-4-((트리아이소프로필실실)헥스-2-에노익산(410 mg, 0.97 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시킨 후, 2,4,6-트라이클로로벤조일클로라이드(0.18 mL, 1.2 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.34 mL, 1.9 mmol)를 가한 후 실온에서 10분간 교반시켰다. 이 반응용액에 다이메틸아미노피리딘(240 mg, 1.9 mmol)을 가하고 10분간 교반시킨 후, 상기 단계 1에서 얻은 (4S,5R,E)-알릴 5-하이드록시-4-(트라이아이소프로필실릴옥시)헥스-2-에노에이트( 320 mg, 0.97 mmol)의 톨루엔(5 mL)에 용액을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 염화암모늄 용액으로 중화시켰고 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 조화합물(610 ㎎, 84%, 노란색 액체)을 얻었다. 이 조화합물을 더 이상의 정제과정 없이 다이클로로메탄 및 물의 혼합 용매(다이클로메탄:물=15:1, 32 mL)에 용해시켰다. 다음으로, 상기 혼합 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노벤조퀴논(DDQ, 260 mg, 1.2 mmol)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 메틸렌클로라이드(30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 목적 화합물(493 ㎎, 97%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max2942, 2866, 1359, 1723, 1655 cm-1;1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 6.89 (m, 2H), 6.00 (dd, 1H, J = 15.3, 1.2 Hz), 5.96 (dd, 1H, J = 15.3, 1.2 Hz), 5.88 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H, J = 8.5, 6.5, 3.0 Hz), 4.58 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 4.52 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H, J = 6.5, 3.5 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.98 (m, 21H); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 166.0, 165.8, 147.5, 146.9, 132.5, 123.1, 122.6, 118.4, 76.4, 74.6, 73.6, 71.1, 65.5, 60.7, 18.3, 17.8, 14.5, 12.8, 12.7; LR-MS (ESI) m/z 649 (M+Na+)
단계 3,4: (4R,7E,9R,10S,13E,15R,16S)-10,16-다이메틸-4-페닐-9,15-비스 (트라이아이소프로필실릴옥시)-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온의 제조
3-(4-메톡시벤질옥시)-3-페닐프로파노익산(130 mg, 0.45 mmol)을 톨루엔(3 mL)에 용해시킨 후, 2,4,6-트라이클로로벤조일클로라이드(0.07 mL, 0.45 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.75 mmol)를 가한 후 실온에서 10분간 교반시켰다. 이 반응용액에 다이메틸아미노피리딘 (91 mg, 0.75 mmol)을 가하고 10분간 교반시킨 후, 상기 단계 2에서 얻은 (4R,5S,E)-((2S,3R,E)-6-(알릴옥시)-6-옥소-3-(트라이아이소프로필실릴옥시)헥스-4-엔-2-일)5-하이드록시-4-(트라이아이소프로필실릴옥시)헥스-2-에노에이트 (240 mg, 0.38 mmol)의 톨루엔(2 mL)에 용액을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 염화암모늄 용액으로 중화시켰고 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 조화합물 (278 ㎎, 82%, 노란색 액체)을 얻었다. 상기 조화합물(75 mg)을 더 이상의 정제과정 없이 다이클로로메탄 및 물의 혼합 용매(다이클로메탄:물=10:1, 3.3 mL)에 용해시켰다. 다음으로, 상기 혼합 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노벤조퀴논 DDQ, 21 mg, 0.092 mmol)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 목적 화합물(72 ㎎, 노란색 액체)을 p-아니스알데하이드와의 혼합물 형태로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3,500 MHz) d 7.36 (m, 5H), 6.97 (dd, 1H, J = 15.5, 5.5 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 15.5, 5.5 Hz), 6.11 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.23 (m, 2H), 5.15 (dd, 1H, J = 8.0, 4.5 Hz), 5.00 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.45 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.35 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.07 (m, 42H); 상기 화합물(72 mg)을 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 용해시킨 후, 모포린(0.1mL, excess)과 테트라트라이페닐포스핀팔라듐 (30mg, 0.028 mmol)을 가하였다. 이 반응액에 염화암모늄을 가하여 중화시킨 후 에틸아세테이드(10 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(62 ㎎, 노란색 액체)을 얻었다. 이 화합물을 톨루엔 (10 mL)에 용해시킨 후, 2,4,6-트라이클로로벤조일클로라이드(0.04 mL, 0.27 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.54 mmol)를 가한 후 실온에서 60분간 교반시켰다. 이 반응용액에 다이메틸아미노피리딘 (66 mg, 0.54 mmol)을 가하고 10분간 교반시킨 후 80℃로 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 염화암모늄을 가하여 중화시키고 에틸아세테이드(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 목적 화합물(35 ㎎, 57%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max2942, 2866, 2359, 1721 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.36 (m, 5H), 6.88 (m, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 8.5, 2.5 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 5.02 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.24 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 2.89 (dd, 1H, J = 15.5, 10.0 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 15.5, 2.5 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.35 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.07 (m, 42H); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 169.5, 164.9, 164.3, 148.5, 147.9, 139.5, 129.0, 128.6, 126.4, 123.0, 122.6, 76.4, 74.9, 74.0, 73.0, 72.4, 42.3, 31.9, 18.3, 18.2, 18.1, 12.9, 12.8;
단계 5: (4R,7E,9R,10S,13E,15R,16S)-9,15-다이하이드록시-10,16-다이메틸-4-페닐-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온의 제조
상기 단계 4에서 얻은 (4R,7E,9R,10S,13E,15R,16S)-10,16-다이메틸-4-페닐-9,15-비스(트라이아이소프로필실릴옥시)-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온(18mg, 0.025 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 용해시킨 후, 상기 혼합 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드(TBAF, 1.0M in 테트라하이드로퓨란, 0.075 ml, 0.075 mmol)를 -20 ℃에서 가하고 10분 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 목적 화합물(8㎎, 79 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ 7.39-7.31 (m, 5H), 7.02 (dd, 1H, J=16.0, 4.0 Hz), 6.95 (dd, 1H, J=16.0, 4.0 Hz), 6.31 (dd, 1H, J=11.5, 2.0 Hz), 6.12 (dd, 1H, J=16.0, 1.5 Hz ), 6.10 (dd, 1H, J=16.0, 1.5 Hz ), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J=16.0, 11.5 Hz ), 2.94 (br, 1H), 2.75 (dd, 1H, J=16.0, 2.0 Hz ), 2.50 (br, 1H), 1.50 (d, 3H, J=6.5 Hz), 1.41 (d, 3H, J=6.5 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ170.1, 166.3, 164.3, 146.6, 145.5, 139.3, 129.1, 128.8, 126.5, 122.7 (2C), 75.9, 75.1, 74.5, 73.6, 72.5, 42.0, 18.5, 18.4;
FT-IR (KBr) vmax 3429, 2923, 2852, 1710, 1627;
LR-MS (FAB) m/z 405 (M+H+);
HR-MS (FAB) C21H25O8의 계산값: 405.1549 (M+H+) 실험값: 405.1569.
< 실시예 2> (4R,7E,10S,13E,15R,16S)-15- 하이드록시 -10,16- 다이메틸 -4- 페닐 -1,5,11-트 라이옥사사이클로헥 사데카-7,13- 다이엔 -2,6,12- 트라이온의 제조
Figure 112013087383625-pat00015
단계 1, 2: (4R,5S,E)-((S)- 펜트 -4-엔-2-일)5- 하이드록시 -4-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ) 헥스 -2- 에노에이트의 제조
(4R,5S,E)-5-(4-메톡시벤질옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노익산 (240 mg, 0.68 mmol)을 톨루엔(3 mL)에 용해시킨 후, 2,4,6-트라이클로로벤조일클로라이드(0.14 mL, 0.8 mmol), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.24 mL, 1.4 mmol)을 가하고 실온에서 10분간 교반시켰다. 상기 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(100 mg, 0.8 mmol)을 가하여 10분간 교반 후, (S)-펜트-4-엔-2-올(0.084 mL, 0.81 mmol)을 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 염화암모늄 용액으로 중화하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출한 후, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 목적 화합물(220 ㎎, 노란색 액체)을 얻었다. 이 화합물 (220 mg)을 다이클로로메탄 및 물의 혼합 용매(다이클로메탄:물=10:1, 11 mL)에 용해시켰다. 이 혼합 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노벤조퀴논 (DDQ, 170 mg, 0.73 mmol)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 메틸렌클로라이드 (10 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 목적 화합물(123 ㎎, 85% 노란색 액체)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3,500 MHz) d 6.83 (dd, 1H, J = 15.5, 6.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 5.77 (m, 1H), 5.11 (m, 2H), 5.2 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 4.77 (dd, 2H, J = 23.0, 7.0 Hz), 4.23 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.25 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 165.7, 143.8, 133.9, 124.6, 118.1, 94.8, 81.2, 72.0, 70.7, 69.4, 67.9, 59.3, 40.6, 19.8, 18.0; LR-MS (ESI) m/z 325 (M+Na+)
단계 3: (4R,5S,E)-((S)-펜트-4-엔-2-일) 5-((S)-3-(4-메톡시벤질옥시)-3-(페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트의 제조
상기 단계 2에서 얻은 (4R,5S,E)-((S)-펜트-4-엔-2-일)5-하이드록시-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트(32 mg, 0.38 mmol)를 톨루엔(2 mL)에 용해시킨 후, (R)-3-(4-메톡시벤질옥시)-3-페닐프로파노익산(36 mg, 0.15 mmol), 2,4,6-트라이클로로벤조일클로라이드(38 mg, 0.15 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(18 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.054 mL, 0.31 mmol)의 톨루엔 (3 mL) 용액에 가하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액에 염화암모늄 용액을 가하여 중화시키고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 목적 화합물(48 ㎎, 91%, 노란색 액체)를 얻었다.
FT-IR (KBr) max 2976, 2926, 2360, 2339, 1717 cm-1;1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.28 (m, 5H), 7.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.71 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.96 (dd, 1H, J = 16.0, 1.5 Hz), 5.67 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.94 (m, 2H), 4.78 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 9.0, 5.5 Hz), 4.65 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.28 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.25 (m, 1H), 4.15 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 170.3, 165.6, 159.6, 143.4 141.1, 133.9, 129.7, 128.9, 128.4, 127.2, 124.9, 124.8, 118.1, 114.1, 94.4, 72.1, 72.0, 71.9, 70.8, 67.9, 67.6, 59.3, 55.6, 44.1, 40.6, 19.8, 15.0, 14.7; LR-MS (ESI) m/z 593 (M+Na+)
단계 4: (4R,5S,E)-((S)-펜트-4-엔-2-일) 5-((S)-3-(아크릴로일옥시)-3-페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트의 제조
상기 단계 3에서 얻은 (4R,5S,E)-((S)-펜트-4-엔-2-일) 5-((S)-3-(4-메톡시벤질옥시)-3-(페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트(48 mg, 0.067 mmol)를 다이클로로메탄 및 물의 혼합 용매(다이클로메탄:물-10:1, 5.5 mL)에 용해시켰다. 다음으로, 상기 혼합 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노벤조퀴논(DDQ, 23 mg, 0.1 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액을 다이클로로메탄( 20 mL)로 추출하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 목적 화합물(34㎎, 노란색 액체)을 p-아니스알데하이드와의 혼합물 형태로 얻었다. 더 이상의 정제과정 없이 상기 화합물 (24 mg)을 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시켰다. 다음으로, 상기 혼합 용액에 아크로일 클로라이드(0.05 mL, 과량) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.1 mL, 과량)를 0 ℃에서 가한 후 실온으로 승온시켜 2시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응 용액을 염화암모늄 용액으로 중화하고 다이클로로메탄 (20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 목적 화합물(22 ㎎, 68%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max 2978, 2929, 2893, 2338, 1722 cm-1;1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.30 (m, 5H), 6.70 (dd, 1H, J = 15.5, 6.0 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 17.5, 1.5 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 9.0, 5.0 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 17.0, 10.5 Hz), 5.97 (dd, 1H, J = 15.5, 1.0 Hz), 5.71 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.26 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.00 (m, 2H), 4.95 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 4.65 (dd, 2H, J = 23.0, 7.0 Hz), 4.23 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H, J = 15.5, 9.0 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 15.5, 5.5 Hz), 2.28 (m, 2H), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 169.3, 165.6, 165.2, 143.1, 139.4, 133.9, 131.5, 129.0, 128.8, 128.6, 126.9, 125.1, 118.1, 94.3, 77.1, 72.6, 72.1, 72.0, 70.8, 67.7, 59.3, 41.9, 40.6, 19.8, 15.2; LR-MS (ESI) m/z 527 (M+H+)
단계 5: (4R,7E,10S,13E,15R,16S)-15-하이드록시-10,16-다이메틸-4-페닐-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온의 제조
상기 단계 4에서 얻은 (4R,5S,E)-((S)-펜트-4-엔-2-일) 5-((S)-3-(아크릴로일옥시)-3-페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트(5 mg, 0.01 mmol)를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시킨 후, [1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리다이닐리덴]다이클로로(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄(1 mg, 0.001 mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 다음으로, 상기 반응 용액에 다이메틸설폭사이드(DMSO, 0.1 mL)을 가하여 12시간 동안 교반 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 목적 화합물(3 ㎎, 노란색 액체)을 얻었다. 이 화합물을 다이클로로메탄 (1 mL)에 용해시킨 후 트리플루오로아세틱산 (TFA, 1 mL)을 가하여 2시간 동안 교반하고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 목적 화합물(2.5 ㎎, 64%, 흰색고체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max 3456, 2922, 2851, 1715 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.26 (m, 5H), 6.87 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 11.0, 2.5 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 15.5, 1.0 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 15.5), 5.01 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.08 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 2.88 (dd, 1H, J = 15.5, 11.0 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 15.5, 1.0 Hz), 2.48 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.30 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 170.0, 165.4, 164.6, 145.7, 144.3, 139.5, 129.0, 128.7 126.4, 124.8, 123.4, 73.9, 73.5, 72.5, 69.6, 42.3, 38.8, 20.8, 18.2; LR-MS (ESI) m/z 411 (M+Na+)
< 실시예 3> (4R,7E,13E,15R,16S)-15- 하이드록시 -16- 메틸 -4- 페닐 -1,5,11- 트라이옥사사이클로헥사데카 -7,13- 다이엔 -2,6,12- 트라이온의 제조
Figure 112013087383625-pat00016
단계 1: (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-(4-메톡시벤질옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트의 제조
상기 실시예 2의 단계 1에서 사용한 (S)-펜트-4-엔-2-올 대신에 부트-3-엔-1-올(0.13 mL, 1.6 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (170 mg, 52%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max 3456, 2923, 2895, 1718, 1657 cm-1; 1H-NMR (CDCl3,500 MHz) d 6.77 (dd, 1H, J = 15.5, 6.5 Hz), 5.98 (dd, 1H, J = 15.5 Hz), 5.73 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.70 (dd, 2H, J = 23.0, 7.0 Hz), 4.17 (m, 1H), 4.13 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.35 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 166.1, 144.2, 134.3, 124.5, 117.6, 94.9, 81.2, 72.0, 69.4, 67.9, 64.0, 59.3, 33.4, 17.9; LR-MS (ESI) m/z 311 (M+Na+)
단계 2: (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-하이드록시-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트의 제조
상기 실시예 2의 단계 2에서 사용한 (4R,5S,E)-((S)-펜트-4-엔-2-일)5-(4-메톡시벤질옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트 대신에 상기 단계 1에서 얻은 (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-(4-메톡시벤질옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트(170 mg, 0.41 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(120 mg, 99%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max 3076, 2930, 2895, 1722 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.26 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.81 (m, 1H), 6.09 (dd, 1H, J = 16.0, 1.5 Hz), 5.80 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.47 (q, 2H, J = 13.0 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.22 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.99 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.66 (dd, 1H, J = 15.0, 7.0 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.43 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 171.0, 166.0, 159.5, 143.7, 134.2, 131.0, 129.5, 124.5, 117.6, 114.1, 94.3, 72.1, 72.0, 71.9, 71.6, 70.8, 67.6, 64.0, 59.3, 55.6, 42.5, 33.4, 20.2, 15.4; LR-MS (ESI) m/z 517 (M+Na+)
단계 3: (4R,5S,E)- 부트 -3-엔일 5-((S)-3-(4- 메톡시벤질옥시 )-3- 페닐프로파노일옥시 )-4-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ) 헥스 -2- 에노에이트의 제조
상기 실시예 2의 단계 3에서 사용한 (4R,5S,E)-((S)-펜트-4-엔-2-일)5-하이드록시-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트 대신에 상기 단계 2에서 얻은 (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-하이드록시-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트(40 mg, 0.14 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(52 mg, 79%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max 2979, 2927, 2893, 1721 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.37 (m, 5H), 7.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 16.5, 6.0 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 5.81 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H, J=8.5,5,0Hz),4.75 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.89 (dd, 1H, J = 15.0, 8.5 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 15.0, 5.0 Hz), 2.44 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 170.3, 166.1, 159.6, 143.8, 141.1, 134.2, 130.6, 129.7, 128.9, 128.4, 127.2, 124.4, 117.6, 114.1, 94.4, 77.9, 77.6, 72.0, 71.8, 70.7, 67.6, 64.0, 59.3, 55.6, 44.1, 33.4, 15.1; LR-MS (ESI) m/z 579 (M+Na+).
단계 4: (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-((S)-3-(아크릴로일옥시)-3-페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트의 제조
상기 실시예 2의 단계 4에서 사용한 (4R,5S,E)-((S)-펜트-4-엔-2-일) 5-((S)-3-(4-메톡시벤질옥시)-3-(페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트 대신에 상기 단계 3에서 얻은 (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-((S)-3-(4-메톡시벤질옥시)-3-페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트(26 mg, 0.046 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 단계 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(12 mg, 53 %, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max 2979, 2924, 2853, 2359, 2337, 1722 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.28 (m, 5H), 6.72 (dd, 1H, J = 16.0, 6.5 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 9.0, 5.5 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 17.0), 5.74 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.98 (dd, 2H, J = 6.5, 3.0 Hz), 4.63 (dd, 2H, J = 25.0, 7.0 Hz), 4.24 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.72 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H, J = 16.0, 9.5 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 15.5, 7.0 Hz), 2.35 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 169.3, 166.0, 165.2, 143.5, 139.4, 134.2, 131.6, 129.0, 128.8, 128.6, 126.9, 124.6, 117.6, 77.0, 72.6, 72.1, 72.0, 67.7, 64.1, 41.9, 33.4, 15.2; LR-MS (ESI) m/z 513 (M+Na+).
단계 5: (4R,7E,13E,15R,16S)-15-하이드록시-16-메틸-4-페닐-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온의 제조
상기 실시예 2의 단계 5에서 사용한 (4R,5S,E)-((S)-펜트-4-엔-2-일) 5-((S)-3-(아크릴로일옥시)-3-페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트 대신에 상기 단계 4에서 얻은 (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-((S)-3-(아크릴로일옥시)-3-페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트(12 mg, 0.024 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 단계 5와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(8 mg, 65%, 흰색 고체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max 3445, 2954, 2924, 2852, 2359, 1717 cm-1;1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.28 (m, 5H), 6.88 (dd, 1H, J = 15.5, 5.0 Hz), 6.82 (dt, 1H, J = 16.5, 3.5 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 11.0, 2.5 Hz), 6.03 (dd, 1H, J = 15.5, 1.5 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.84 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H, J = 15.5, 12.5 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 15.5, 2.5 Hz), 2.50 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.30 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 170.6, 165.8, 164.7, 146.0, 144.5, 139.2, 129.0, 128.7, 126.5, 124.7, 123.0, 75.1, 73.7, 72.4, 61.7, 42.2, 31.4, 18.3; LR-MS (ESI) m/z 397 (M+Na+)
< 실시예 4> (4S,7E,10S,13E,15R,16S)-15-하이드록시-4,10,16-트리메틸-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13- 다이엔 -2,6,12- 트라이온의 제조
Figure 112013087383625-pat00017
단계 1: (4R,5S,E)-((S)- 펜트 -4-엔일 5-((S)-3-(4- 메톡시벤질옥시 ) 부타노일옥시 )-4-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ) 헥스 -2- 에노에이트의 제조
상기 실시예 3의 단계 3에서 사용한 (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-하이드록시-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트 및 (R)-3-(4-메톡시벤질옥시)-3-페닐프로파노익산 대신에 상기 실시예 3의 단계 2에서 얻은 (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-하이드록시-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트(32 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-3-(4-메톡시벤질옥시)부타노익산(36 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(37 mg, 73%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max2976, 2932, 2357, 1719 cm-1;1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 16.0, 6.5 Hz), 6.07 (dd, 1H, J = 16.0, 1.5 Hz), 5.77 (m, 1H), 5.06 (m, 4H), 4.72 (m, 2H), 4.47 (q, 2H, J = 13.0 Hz), 4.34 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (dd, 2H, J = 6.5, 3.5 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.66 (dd, 1H, J = 15.0, 7.0 Hz), 2.44 (dd, 1H, J = 15.0, 6.0 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.28 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.26 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 171.0, 165.6, 159.5, 143.4, 133.9, 131.0, 129.6, 125.0, 118.1, 114.1, 94.3, 72.0, 71.9, 71.7, 70.8, 67.7, 67.6, 59.3, 55.6, 42.5, 40.6, 20.2, 19.8; LR-MS (ESI) m/z 531 (M+Na+)
단계 2: (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-((R)-3-(아크릴로일옥시)부타노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트의 제조
상기 실시예 3의 단계 4에서 사용한 (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-((S)-3-(4-메톡시벤질옥시)-3-페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트 대신에 상기 단계 1에서 얻은 (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-((R)-3-(4-메톡시벤질옥시)부타노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트(34 mg, 0.06 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3의 단계 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(20 mg, 84%, 노란색 액체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max2980, 2931, 2895, 1721 cm-1; 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) d 6.69 (dd, 1H, J = 16.0, 6.0 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.98 (m, 2H), 5.74 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.68 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.99 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 4.65 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.61 (dd, 1H, J = 15.5, 7.5 Hz), 2.49 (dd, 1H, J = 15.5, 5.50 Hz), 2.31 (m, 2H), 1.27 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) d 169.7, 165.6, 143.2 (2C), 133.9, 131.1, 128.9, 125.1 (2C), 118.1, 94.2, 72.0, 71.9, 70.8, 67.8, 67.6, 59.3, 41.3, 40.6, 20.1, 19.8, 15.4; LR-MS (ESI) m/z 465 (M+Na+)
단계 3: (4S,7E,13E,15R,16S)-15-하이드록시-4,16-다이메틸-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온의 제조
상기 실시예 3의 단계 5에서 사용한 (4R,5S,E)-부트-3-엔일 5-((S)-3-(아크릴로일옥시)-3-페닐프로파노일옥시)-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)헥스-2-에노에이트 대신에 상기 단계 2에서 얻은 (4S,7E,13E,15R,16S)-15-하이드록시-4,16-다이메틸-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온(17 mg, 0.038 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3의 단계 5와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(9.1 mg, 72%, 흰색 고체)을 얻었다.
FT-IR (KBr) max 3469, 2926, 2854, 2359, 2338 cm-1; 1H-NMR (CDCl3,300 MHz) d 6.98 (m, 2H), 6.06 (dd, 1H, J=15.6, 1.5 Hz), 5.82 (dd, 1H, J=15.6 Hz ), 5.31 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.178 (br, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.37 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.36 (d, 3H, J=6.6 Hz); 13C-NMR(CDCl3,125MHz)d170.3, 165.3, 165.2, 145.3, 144.1, 125.1, 123.3, 74.1, 73.3, 69.4, 67.8, 41.3, 39.1, 20.8, 19.9, 17.9; LR-MS (ESI) m/z 349 (M+Na+)
< 실험예 1> 자궁암 세포에 대한 항암활성 평가
본 발명에 따른 마크로스펠라이드 유도체의 항암 활성을 평가하기 위하여 종래에 알려진 마크로스펠라이드 A를 대조군으로 하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 발광 세포 생존 분석 키트(luminescent cell viability assay kit)를 사용하여, 세포 생존 실험을 실시하였다. 불투명-칸막이된 96-웰 마이크로플레이트에 자궁암 세포주인 SKOV3 세포를 4 × 103 로 분주한 후, 상기 세포에 대조군인 종래의 마크로스펠라이드 A 및 상기 실시예 1에서 제조된 마크로스펠라이드 유도체로 처리하고, 37℃에서 72 시간 동안 배양하였다. 또한, 마이크로플레이트의 평형을 위해 실온에서 30분 동안 배양하였다.
다음으로, 100 mL의 CellTiter-Glo® 시약을 100 mL의 세포를 포함하는 배지에 첨가하고, 상기 플레이트를 세포분쇄를 포함하는 회전교반기로 2분 동안 혼합하였다. 발광 신호를 안정화하기 위해서, 상기 플레이트를 실온에 10분 동안 배양하고, GENios 리더기로 실시예 1 및 대조군의 화합물의 각각 농도에 대한 발광 신호를 측정하여, 세포 독성 활동에 대한 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물 및 대조군 화합물의 SKOV3(자궁암세포)에 대한 항암 활성을 형광 발광률로 나타낸 그래프이다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 마크로스펠라이드 유도체는 암 세포에 대해 항암 효과가 있는 것으로 나타났다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 화합물은 각각 2, 6, 12, 25, 50, 100 및 200 μM의 농도에서 대조군 화합물보다 형광 발광량이 적게 나타나므로 세포 독성을 저해하는 항암 효과가 우수한 것으로 확인되었다. 특히, 50 μM의 농도에서는 대조군 화합물보다 2 배 이상의 항암 효과가 있다는 것을 알 수 있고, 100 μM의 농도에서는 대조군 화합물보다 5 배 이상의 현저히 우수한 항암 효과를 보인다는 것을 알 수 있었으며, 200 μM의 농도에서는 형광 발광량이 0에 가까우므로 완전한 항암 효과를 보인다는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 마크로스펠라이드 유도체들은 자궁암세포 대하여 항암 효과가 우수하므로 자궁내막암, 자궁경부암 등의 암질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30 % 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112015029674716-pat00018

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 -H 또는 메틸이고,
    R2는 -H 또는 -OH이고,
    R3은 페닐이다).
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체는,
    (1) (4R,7E,9R,10S,13E,15R,16S)-9,15-다이하이드록시-10,16-다이메틸-4-페닐-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온;
    (2) (4R,7E,10S,13E,15R,16S)-15-하이드록시-10,16-다이메틸-4-페닐-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온; 및
    (3) (4R,7E,13E,15R,16S)-15-하이드록시-16-메틸-4-페닐-1,5,11-트라이옥사사이클로헥사데카-7,13-다이엔-2,6,12-트라이온;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물의 카르복실산에 염기 존재 하에 PG3 보호기를 도입시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 2로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시킨 후, 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 촉매 존재 하에 PG3 보호기를 제거한 후, 염기 존재 하에 고리 내 에스테르화 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 산화제 존재 하에 PG1 보호기를 제거하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112015029674716-pat00019

    (상기 반응식 1에서, R1 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    PG1, PG2 및 PG3은 알코올 또는 카르복실산 치환기의 보호기로서, 독립적으로 β-메톡시에톡시메틸 에테르(β-methoxyethoxymethyl ether, MEM), 메톡시메틸 에테르(methoxymethyl ether, MOM), p-메톡시벤질 에테르(p-methoxybenzyl ether, PMB), 트라이아이소프로필실릴(triisopropylsilyl, TIPS), 알릴(allyl), 트라이메틸실릴(trimethylsilyl, TMS), tert-부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBDMS), 트라이아이소프로필실릴옥시메틸(tri-iso-propylsilyloxymethyl, TOM), 아세틸(acetyl, Ac), 벤조일(benzoyl, Bz), 벤질Benzyl, Bn), 피바로일(pivaloyl, Piv), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl, THP) 및 트라이페닐메틸(triphenylmethyl, Tr)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이고,
    상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체이다).
  5. 제4항에 있어서,
    상기 단계 1, 2, 3 및 4의 염기는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 소듐보로하이드라이드, 소듐하이드록사이드 및 소듐하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 단계 1, 2 및 3의 산화제는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논(DDQ), 오존(O3), 세륨암모늄나이트레이트(CAN) 및 요오드(I2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이고, 상기 단계 5의 시약은 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드, 하이드로젠 플루라이드 및 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플로로트라이메틸실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 단계 4의 촉매는 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(Pd(PPh3)4), 팔라듐차콜(Pd-C), 비스트라이페닐팔라듐다이클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), 트리스다이벤질리덴아세톤팔라듐(Pd2(dba)3), 1,1-비스(다이페닐포스피노페로센)다이클로로팔라듐(PdCl2(dppf)),아릴팔라듐클로라이드다이머([PdCl(allyl)]2), 다이아세테이트팔라듐(Pd(OAc)2) 및 팔라듐다이클로라이드(PdCl2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  8. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 염기 존재 하에 에스테르화 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물에서 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물에서 산화제 존재 하에 PG2 보호기를 제거한 후, 염기 존재 하에 화학식 13으로 표시되는 화합물과 아크릴로일화 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 고리 닫힘(ring-closure) 반응시킨 후, 산 존재 하에 PG1 보호기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112015029674716-pat00020

    (상기 반응식 2에서,
    R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    PG1 및 PG2는 알코올 치환기의 보호기로서, 독립적으로 β-메톡시에톡시메틸 에테르(β-methoxyethoxymethyl ether, MEM), 메톡시메틸 에테르(methoxymethyl ether, MOM), p-메톡시벤질 에테르(p-methoxybenzyl ether, PMB), 트라이아이소프로필실릴(triisopropylsilyl, TIPS), 알릴(allyl), 트라이메틸실릴(trimethylsilyl, TMS), tert-부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBDMS), 트라이아이소프로필실릴옥시메틸(tri-iso-propylsilyloxymethyl, TOM), 아세틸(acetyl, Ac), 벤조일(benzoyl, Bz), 벤질Benzyl, Bn) 피바로일(pivaloyl, Piv), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl, THP) 및 트라이페닐메틸(triphenylmethyl, Tr)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이고,
    X는 할로겐이다).
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단계 1, 3 및 4의 염기는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 소듐보로하이드라이드, 소듐하이드록사이드 및 소듐하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 단계 2 및 4의 산화제는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논(DDQ), 오존(O3), 세륨암모늄나이트레이트(CAN) 및 요오드(I2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 단계 5의 산은 트라이플로로아세트산, 아세트산 및 톨루엔설포닐산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 단계 5의 촉매는 [1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리다이닐리덴]다이클로로(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄 또는 다이클로로(페닐메틸렌)(다이트라이사이클로헥실포스핀)루테늄인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  13. 제4항 또는 제8항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
    화학식 14로 표시되는 화합물을 화학식 15로 표시되는 화합물과 촉매 존재 하에 첨가반응시켜 16 및 16'로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 얻은 화학식 16 및 16'로 표시되는 화합물을 산화제 존재 하에 산화반응시켜 화학식 17로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
    상기 단계 b에서 얻은 화학식 17로 표시되는 화합물의 케톤기를 염기 존재 하에 환원반응시켜 화학식 16으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
    상기 단계 c에서 얻은 화학식 16으로 표시되는 화합물의 알카인(alkyne)기를 염기 존재 하에 환원반응시켜 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 d); 및
    상기 단계 d에서 얻은 화학식 18로 표시되는 화합물에 PG1 보호기를 도입시킨 후, 염기 존재 하에 탈메틸화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 e);를 포함하는 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112015070743988-pat00021

    (상기 반응식 3에 있어서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, PG1 및 PG2는 알코올 치환기의 보호기로서, 독립적으로 β-메톡시에톡시메틸 에테르(β-methoxyethoxymethyl ether, MEM), 메톡시메틸 에테르(methoxymethyl ether, MOM), p-메톡시벤질 에테르(p-methoxybenzyl ether, PMB), 트라이아이소프로필실릴(triisopropylsilyl, TIPS), 알릴(allyl), 트라이메틸실릴(trimethylsilyl, TMS), tert-부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBDMS), 트라이아이소프로필실릴옥시메틸(tri-iso-propylsilyloxymethyl, TOM), 아세틸(acetyl, Ac), 벤조일(benzoyl, Bz), 벤질Benzyl, Bn) 피바로일(pivaloyl, Piv), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl, THP) 및 트라이페닐메틸(triphenylmethyl, Tr)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이다).
  14. 제13항에 있어서,
    상기 단계 c, d 및 e의 염기는 리튬보로하이드라이드, 리튬트라이에틸보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 소듐보로하이드라이드, 포타슘보로하이드라이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 단계 a의 촉매는 아이소프로필마그네슘 브로마이드 또는 아이소프로필마그네슘 클로라이드인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 단계 b의 산화제는 1,1,1-트라이아세틸-1,1-다이하이드로-1,2-벤지오도솔-3(1H)-온, 옥사릴 클로라이드 또는 다이사이클로헥실카보다이이미드인 것을 특징으로 하는 마크로스펠라이드 유도체의 제조방법.
  17. 제1항의 화학식 1로 표시되는 마크로스펠라이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 자궁암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
KR1020130114532A 2013-09-26 2013-09-26 마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101554562B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130114532A KR101554562B1 (ko) 2013-09-26 2013-09-26 마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130114532A KR101554562B1 (ko) 2013-09-26 2013-09-26 마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150034447A KR20150034447A (ko) 2015-04-03
KR101554562B1 true KR101554562B1 (ko) 2015-09-21

Family

ID=53031262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130114532A KR101554562B1 (ko) 2013-09-26 2013-09-26 마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101554562B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11261198B2 (en) 2016-06-20 2022-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing substituted polycyclic pyridone derivative and crystal thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron Letters, Vol. 44, pp. 8161-8163(2003년)*
Tetrahedron, Vol. 67, pp. 4514-4520(2011년)*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150034447A (ko) 2015-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5128812B2 (ja) ハルミン誘導体、これらの調製において使用する中間体、調製過程およびこれらの使用
CN104039796B (zh) 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
KR20080092260A (ko) 암 세포 치료용 조성물 및 그 합성방법
JP6298768B2 (ja) ７−置換ハンファンギチンｂ誘導体、その調製方法及び使用
JP6827942B2 (ja) トリプトリドのｃ１４ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体、ならびにその製造方法および使用
CN113336765B (zh) 一种莪术醇酯化物、制备方法及其在治疗结直肠癌药物中的应用
EP3418273A1 (fr) Dérivés de flavaglines
KR101554562B1 (ko) 마크로스펠라이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
DK2862869T3 (en) ACYLATED DERIVATIVES OF POLYPHYLLINE I, METHOD OF PREPARING IT AND USING THEREOF
CN114573504B (zh) 一种含N-OH键的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用
Zhang et al. Efficient synthesis of jusbetonin, an indolo [3, 2-b] quinoline glycoside, and its derivatives
CN110305123B (zh) 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途
CN110437119B (zh) 一种n-取代含氮杂环衍生物及其制备方法与应用
JP6059734B2 (ja) ２−アルキル−又は２−アリール−置換タンシノン誘導体、その調製方法及び適用
CN108864132B (zh) 一类冬凌草甲素衍生物及其制备方法和用途
CN104334571B (zh) 重楼皂苷i的酰化衍生物、及其制备方法和应用
CN115010642B (zh) β-榄香烯酰亚胺类衍生物及其应用
CN115246802B (zh) 一类葡萄素衍生物、其制法及药物组合物与用途
CN110950880A (zh) 侧链末端含杂环的三尖杉酯类生物碱及其制备和应用
CA2244508C (fr) Nouveaux composes de bis pyrido¬4,3-b|carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN116120327A (zh) β-榄香烯13,14-位对称的双取代衍生物及其制备方法和应用
KR101064112B1 (ko) 신규한 플라텐시마이신 유도체와 이의 제조방법 및 플라텐시마이신의 신규한 제조방법
CN104039794A (zh) 7-位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用
CN115141204A (zh) 一种萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮衍生物其制备及其用途
CN103635476B (zh) 高三尖杉酯碱的酰化衍生物、及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190822

Year of fee payment: 5