CN106432153A - 一类含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法、在制备治疗前列腺癌药物中的应用 - Google Patents

一类含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法、在制备治疗前列腺癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类如下通式(I)或(II)所示的穿心莲内酯衍生物，其制备方法，以及包含通式(I)或(II)所示化合物作为活性成分的组合物。

Description

一类含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法、在制 备治疗前列腺癌药物中的应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体为一类含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法、在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
背景技术
穿心莲内酯是穿心莲的主要有效成分，在1962年由Cava等完成了穿心莲内酯的结构研究。目前，我国已实现规模化生产。药物化学工作者利用酯化反应，合成了脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，并制成穿琥宁注射液，药理试验和临床结果表明其具有显著的解热和抗炎作用，在上世纪八十年代在中国上市，并收载于1992年版四川省药品标准，临床用于病毒性肺炎和上呼吸道感染等。另外，我国药物化学家利用Michael反应，合成了14-去氧-12-亚硫酸钠穿心莲内酯，并制成莲必治注射液，临床用于治疗菌痢、急性胃肠炎、肺炎和上呼吸道感染等。对于穿心莲内酯的结构修饰一直是全世界药物化学工作者研究的热点，其中包括美国、印度、中国、韩国等国家。关于穿心莲内酯衍生物的发现及药理活性可详见综述论文(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry，2013，13，298-309；Expert OpinionTherapy Patents，2012，22(2)，169-180；Frontiers in Research，2012，39，300-310；MedChemComm，2015，6，898；MedChemComm，2015，6，702等)。
近年来，研究人员发现穿心莲内酯及其衍生物具有较好的抗肿瘤活性，相关的内容可参考综述或近期发表论文(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry，2013，13，298-309；Expert Opinion Therapy Patents，2012，22(2)，169-180；Frontiers in Research，2012，39，300-310；MedChemComm，2015，6，898；MedChemComm，2015，6，702等)。因此，以穿心莲内酯作为先导化合物，合成和寻找新型的抗肿瘤制剂正在成为药物化学研究中的一大热点。
发明内容
本发明正是针对以上技术问题，公开一类含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法、在制备治疗前列腺癌药物中的应用。我们在研究时发现，穿心莲内酯在12位引入含硫基团，形成12位衍生的芳硫醚或杂芳硫醚，可以提高化合物抗肿瘤细胞的活性，其中部分化合物活性接近或更强于目前临床正在使用的抗癌药物紫杉醇。
本发明的具体技术方案如下：
具体通式(I)或通式(II)的穿心莲内酯类化合物或其异构体，
其具有优秀的抗肿瘤活性。其中，R可为苯环，也可以为杂环，如吡啶环、噻吩环等。苯环或杂环上可以用供电子或吸电子取代基(如烷基、卤原子、硝基、甲氧基、羧基等)进行取代，取代的位置可以是邻位、间位、对位；硫醚与酯键之间的连接链的长度可长可短(n＝0，或1，或2，或3，或更大的数目)。
具有该通式的代表性化合物如下：
本发明提供了通式(I)或(II)的制备方法，如下，
目标化合物(I)和(II)的合成路线
中间体b的合成路线
中间体b的合成根据不同的链长(n值的不同)分别采用2-羟基乙酸乙酯、4-羟基丁酸乙酯、6-羟基己酸乙酯等为原料，与对甲苯磺酰氯在有机溶剂中反应1-12h，有机溶剂可以是乙醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿、丙酮等，得到对甲苯磺酸酯保护的羟基酸酯，该中间体再与芳香硫酚(RSH)在碱性条件下发生亲核取代反应，得到硫取代的中间体c。中间体c再在碱性或酸性条件下水解得到相应的酸，再与二氯亚砜(或草酰氯，乙酰氯)在20-80℃反应1-10h得到目标中间体b。
a的合成是将穿心莲内酯溶于有机溶剂中(有机溶剂可以是乙醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿、丙酮等)，再向溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸吡啶，室温反应2-12小时后，蒸出有机溶剂。残留物用有机溶剂稀释，再用弱碱洗，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析或重结晶，得丙叉基穿心莲内酯c。
II的合成是将丙叉基穿心莲内酯与前述中间体a和b在有机溶剂中，在有机碱(三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶等)的催化下反应得目标化合物II。II再进一步在酸水溶液中(酸可以是盐酸、硫酸、醋酸、硝酸等)反应，得到产物I。
本发明在另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)或(II)表示的穿心莲内酯类化合物，或其异构体作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。所述药物组合物的口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓控释制剂、溶液和悬浮液等，胃肠道外给药剂型包括无菌溶液、悬浮液或乳液，外用剂型包括软膏、油剂、乳液、凝胶、悬浮液、溶液、洗剂或乳膏，直肠给药剂型包括栓剂、滴剂。药用辅料的选择因使用途径和作用特点而异，通常为填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂等。极佳的，本发明提供的药物组合物为口服剂型和无菌注射剂型。
又一个方面，本发明提供上述通式(I)或(II)所示化合物(或其异构体)在治疗癌症疾病过程中具有很好的疗效，可用于治疗前列腺癌等癌症疾病。
本发明的积极效果体现在：
(一)、该类化合物结构新颖，一类如通式(I)或(II)所示结构的含硫穿心莲内酯衍生物、或其异构体、或其异构体的混合物、或其溶剂合物、或药学上可接受的盐在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
(二)、对前列腺肿瘤细胞具有非常强的抑制活性，提示该类化合物具有抗前列腺癌的活性，可用于制备抗前列腺癌疾病的药物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。所有实施例中1H-NMR或13C-NMR核磁共振仪(Brucker公司)记录、化学位移以ppm表示，分离用硅胶均为200-300目(青岛海洋化工有限公司)，洗脱液的配比均为体积比。％如无特殊说明，均表示其质量百分含量。
化合物2-对甲苯磺酰氧基乙酸乙酯的制备：将2-羟基乙酸乙酯(5g，48.0mmol)和对甲苯磺酰氯(9.15g，48.0mmol)加入无水乙醚(40mL)，于0℃滴加三乙胺(13.4mL，96.0mmol)，加毕，0℃搅拌反应2h。反应完毕，向体系加入水(40mL×2)洗涤，饱和食盐水(40mL)洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5∶1)，得到白色固体9.33g。
化合物2-对氟苯硫基乙酸乙酯的制备：向50mL反应瓶中依次加入对氟苯硫酚(0.71g，56mmol)、0.30g甲醇钠、15mL甲醇，搅拌20min，然后将体系冷却降温至0℃。另将所得的白色固体(1.45g，5.6mmol)、溶于10mL丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温静止1h，再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮残留物用60mL二氯甲烷溶解，60mL水洗，60mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得粗品1.3g。
化合物2-对氟苯硫基乙酸的制备：将粗品加入乙醇(10mL)和5％的氢氧化钠(8mL)，加毕，40℃搅拌反应1h。反应完毕，将体系减压蒸馏，至无乙醇，残留物加冰水(100mL)并用5wt％稀盐酸(25mL)调酸，过滤水洗得到的固体，柱层析得到白色固体化合物0.78g，收率75％。
其它类似的化合物按照同样的方法制得。
化合物丙叉基穿心莲内酯的制备：将4g穿心莲内酯加入100mL丙酮，搅拌至固体溶解，再向体系加入13mL 2，2-二甲氧基丙烷，加毕，，搅拌5min，再向体系加入对甲苯磺酸吡啶0.14g，加毕，室温搅拌反应2h。反应完毕，将体系减压蒸馏，至无丙酮，残留物用80mL二氯甲烷溶解，再依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液洗，50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析(乙酸乙酯/环己烷＝3∶7)，得白色固体4.3g，收率94％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ6.98(t，J＝8Hz，1H)，5.04(d，J＝4Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.62(s，1H)，4.45-4.44(q，d，J＝4Hz，1H)，4.28(d，J＝10Hz，1H)，3.95(d，J＝10Hz，1H)，3.50(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝10Hz，1H)，2.57-2.55(m，3H)，2.43(d，J＝12Hz，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.81-1.77(m，6H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(s，3H)，0.97(s，3H)。
化合物4-对甲苯磺酰氧基丁酸乙酯的制备：4-羟基丁酸乙酯(7g，53mmol)和对甲苯磺酰氯(7.4g，40.0mmol)加入无水乙醚(80mL)，于0℃滴加三乙胺(10.9mL，78.0mmol)，加毕，0℃搅拌反应2h。反应完毕，向体系加入水(40mL×2)洗涤，饱和食盐水(40mL)洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色液体8.07g，收率72％。
化合物4-对氟苯硫基丁酸乙酯的制备：向50mL反应瓶中依次加入对氟苯硫酚(0.71g，56mmol)、0.30g甲醇钠、15mL甲醇，搅拌20min，然后将体系冷却降温至0℃。另将所得的无色液体(1.6g，5.6mmol)、溶于10mL丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温静止1h，再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮残留物用60mL，二氯甲烷溶解，60mL水洗，60mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得粗品1.3g。
化合物4-对氟苯硫基丁酸的制备：将粗品加入乙醇(10mL)和5％的氢氧化钠(8mL)，加毕，40℃搅拌反应1h。反应完毕，将体系减压蒸馏，至无乙醇，残留物加冰水(100mL)并用5wt％稀盐酸(25mL)调酸，过滤水洗得到的固体，柱层析得到白色固体化合物0.8g，收率68％。
其它类似结构的化合物按照同样的方法制得。
化合物f的制备：将化合物e(0.72g，1.0mmol)、草酰氯(0.8mL)和12mL二氯甲烷加入50mL反应瓶，室温搅拌反应0.5h后再加入10μL DMF继续搅拌反应6h，减压蒸馏除过量的草酰氯，再将20mL重蒸二氯甲烷加入残留物中，搅拌使其溶解，即得f的二氯甲烷溶液。
其它类似结构的化合物按照同样的方法制得。
化合物1的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将按前述方法制备的2-对硝基苯硫基乙酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得固体0.86g，收率57％。分子量ESI-MS(m/z)：515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.17(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，5.99(d，J＝4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.23(d，J＝12Hz，1H)，3.91(d，J＝8Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.47(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.17(d，J＝12Hz，1H)，2.39(d，J＝8Hz，2H)，1.95-1.92(m，2H)，1.80-1.72(m，5H)，1.40(s，3H)，1.36(s，3H)，1.26(m，3H)，1.17(s，3H)，0.85(s，3H)。
化合物2的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将上述制备的2-对甲苯硫基乙酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得固体1.06g，收率71％。分子量ESI-MS(m/z)：556.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，5.92(d，J＝4Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.50(m，2H)，4.11(d，J＝12Hz，1H)，3.95(d，J＝8Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.48(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.40(d，J＝8Hz，3H)，2.33(s，3H)，1.96(m，2H)，1.87-1.70(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(m，3H)，1.19(s，3H)，0.89(s，3H)。
化合物3的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将前述制备的2-对氟苯硫基乙酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得固体1.12g，收率74％。分子量ESI-MS(m/z)：559.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.43(t，J＝4Hz，2H)，7.04(t，J＝4Hz，3H)，5.92(d，J＝4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.53(q，J＝4Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.14(d，J＝12Hz，1H)，3.95(d，J＝12Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.48(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.39(d，J＝8Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.80-1.72(m，5H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(m，3H)，1.20(s，3H)，0.89(s，3H)。
化合物4的制备：在另一100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将上述制备的2-噻吩-2-巯基乙酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得固体0.82g，收率58％。分子量ESI-MS(m/z)：547.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝4Hz，1H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.01(d，J＝4Hz，1H)，5.94(d，J＝4Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.52(m，2H)，4.18(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.52-3.51(m，3H)，3.18(d，J＝8Hz，1H)，2.45-2.43(m，3H)，1.99-1.92(m，2H)，1.82-1.71(m，5H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.20(s，3H)，0.93(s，3H)。
化合物5的制备：将0.80g化合物1和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.62g，产率84％。分子量ESI-MS(m/z)：546.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.17(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，5.98(d，J＝12Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.17(d，J＝8Hz，1H)，4.14(d，J＝12Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.47(t，J＝8Hz，1H)，3.28(d，J＝8Hz，2H)，2.42(d，J＝8Hz，3H)，2.32(s，3H)，1.84(m，2H)，1.82-1.68(m，4H)，1.24(m，3H)，1.22(s，3H)，0.68(s，3H)。
化合物6的制备：将0.80g化合物2和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.43g，产率58％。分子量ESI-MS(m/z)：515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.30(d，J＝12Hz，2H)，7.12(d，J＝12Hz，2H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，5.90(d，J＝12Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.51(q，J＝4Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.17(d，J＝8Hz，1H)，4.14(d，J＝12Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.47(t，J＝8Hz，1H)，3.32(d，J＝8Hz，2H)，2.39(d，J＝8Hz，3H)，2.33(s，3H)，1.96(m，2H)，1.87-1.70(m，4H)，1.26(m，3H)，1.24(s，3H)，0.62(s，3H)。
化合物7的制备：将0.80g化合物3和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.45g，收率60％。分子量ESI-MS(m/z)：519.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.43(t，J＝4Hz，2H)，7.04-7.01(m，3H)，5.91(d，J＝8Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.50(m，2H)，4.45(q，J＝4Hz，1H)，4.17(d，J＝8Hz，1H)，4.14(d，J＝8Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.47(t，J＝8Hz，1H)，3.32(d，J＝8Hz，1H)，2.40(d，J＝8Hz，2H)，1.96(m，1H)，1.80-1.72(m，5H)，1.28(s，3H)，1.23(m，3H)，0.63(s，3H)。
化合物8的制备：将0.40g化合物4和10mL 70％醋酸溶液加入25mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入15mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.21g，收率57％。分子量ESI-MS(m/z)：507.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝4Hz，1H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.08-7.02(m，3H)，5.94(d，J＝8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.56(m，2H)，4.48(q，J＝4Hz，1H)，4.14(d，J＝8Hz，1H)，4.12(d，J＝8Hz，1H)，3.48(s，2H)，3.44(t，J＝8Hz，1H)，3.30(d，J＝8Hz，1H)，2.42(d，J＝8Hz，2H)，1.94(m，1H)，1.82-1.70(m，5H)，1.24(s，3H)，1.26(m，3H)，0.68(s，3H)。
化合物9的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将4-对甲氧基苯硫基丁酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状固体1.18g，收率77％。分子量ESI-MS(m/z)：599.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝4Hz，2H)，5.94(d，J＝4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.22(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.50(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.85(t，J＝4Hz，2H)，2.50(t，J＝4Hz，2H)，2.43(d，J＝8Hz，2H)，2.03-1.71(m，7H)，1.90(t，J＝4Hz，2H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.18(s，3H)，0.91(s，3H)。
化合物10的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将4-对硝基苯硫基丁酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状固体1.07g，收率68％。分子量ESI-MS(m/z)：614.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.15(d，J＝12Hz，2H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，5.96(d，J＝8Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.55(q，J＝4Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.25(d，J＝12Hz，1H)，3.93(d，J＝12Hz，1H)，3.50(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，3.10(t，J＝4Hz，2H)，2.57(t，J＝4Hz，2H)，2.41(t，J＝6Hz，3H)，2.07(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.94(m，2H)，1.86-1.71(m，4H)，1.39(s，3H)，1.36(s，3H)，1.26(m，3H)，1.19(s，1H)，0.91(s，3H)。
化合物11的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将4-对甲苯硫基丁酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状固体0.73g，收率75％。分子量ESI-MS(m/z)：582.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.26(d，J＝8Hz，2H)，7.11(d，J＝4Hz，2H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，5.94(d，J＝4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.52(q，J＝4Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.21(d，J＝12Hz，1H)，3.95(d，J＝8Hz，1H)，3.50(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.92(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝4Hz，2H)，2.42(t，J＝6Hz，3H)，1.94(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.71(m，6H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.19(s，3H)，0.91(s，3H)。
化合物12的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将4-对氟苯硫基丁酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状固体1.1g，收率73％。分子量ESI-MS(m/z)：589.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.36(d，J＝4Hz，2H)，7.03-7.01(d，J＝8Hz，2H)，7.01(t，J＝12Hz，1H)，5.94(d，J＝4Hz，1H)，4.87(s，1H)，5.54(q，J＝4Hz，1H)，4.50s，1H)，4.22(d，J＝12Hz，1H)，3.95(d，J＝12Hz，1H)，3.49(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，2.90(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝4Hz，2H)，2.43(d，J＝8Hz，2H)，2.05-1.93(m，3H)，1.94(t，J＝4Hz，2H)，1.86-1.65(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.20(s，3H)，0.91(s，3H)。
化合物13的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将4-噻吩-2-巯基丁酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状固体1.07g，收率73％。分子量ESI-MS(m/z)：575.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.13(d，J＝4Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝4Hz，1H)，5.94(d，J＝8Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.21(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.50(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝8Hz，1H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.52(t，J＝4Hz，2H)，2.41(d，J＝8Hz，3H)，1.94(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.72(m，6H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.18(s，3H)，0.91(s，3H)。
化合物14的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将4-吡啶-2-巯基丁酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状固体1.0g，收率69％。分子量ESI-MS(m/z)：570.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.41(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.02-6.98(m，2H)，5.95(d，J＝4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.25(d，J＝8Hz，1H)，3.95(d，J＝12Hz，1H)，3.49(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.24(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，2H)，3.18(d，J＝10Hz，1H)，2.54(t，J＝4Hz，2H)，2.43(m，2H)，2.05(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.94(m，2H)，1.86-1.71(m，5H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，3H)，1.20(s，3H)，0.65(s，3H)。
化合物21的制备：将0.85g化合物9和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.46g，收率58％。分子量ESI-MS(m/z)：558.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，5.93(d，J＝4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.51(q，J＝4Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.18(t，J＝12Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.47(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝10Hz，1H)，2.85(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝4Hz，2H)，2.43(m，2H)，1.94-1.71(m，7H)，1.89(t，J＝4Hz，2H)，1.25(s，3H)，1.20(m，3H)，0.64(s，3H)。
化合物22的制备：将0.8g化合物10和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.42g，收率56％。分子量ESI-MS(m/z)：574.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.15(d，J＝12Hz，2H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.01(t，J＝8Hz，1H)，5.96(d，J＝4Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.25(d，J＝12Hz，1H)，4.16(d，J＝12Hz，1H)，3.48(t，J＝8Hz，1H)，3.33(d，J＝8Hz，1H)，3.09(t，J＝8Hz，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，2.41(d，J＝6Hz，3H)，2.07(t，J＝4Hz，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.85-1.71(m，6H)，1.26(m，3H)，1.20(s，3H)，0.63(s，3H)。
化合物23的制备：将0.85g化合物11和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.67g，收率60％。分子量ESI-MS(m/z)：543.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，5.92(d，J＝8Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.18(t，J＝8Hz，2H)，3.48(t，J＝6Hz，1H)，3.32(d，J＝12Hz，1H)，2.92(t，J＝4Hz，2H)，2.50(t，J＝4Hz，2H)，2.42(d，J＝8Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.93(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.71(m，7H)，1.25(s，3H)，1.23(m，3H)，0.63(s，3H)。
化合物24的制备：将0.8g化合物12和20mL 70wt％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.46g，收率62％。分子量ESI-MS(m/z)：547.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.35(t，J＝4Hz，2H)，7.01(t，J＝8Hz，3H)，5.93(d，J＝4Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.53(q，J＝4Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.23(d，J＝4Hz，1H)，4.15(d，J＝4Hz，1H)，3.48(t，J＝6Hz，1H)，3.33(d，J＝12Hz，1H)，2.91(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝4Hz，2H)，2.36(d，J＝8Hz，2H)，1.96-1.73(m，7H)，1.92(t，J＝4Hz，2H)，1.25(s，3H)，1.24(m，3H)，0.64(s，3H)。
化合物25的制备：将0.85g化合物13和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.64g，收率53％。分子量ESI-MS(m/z)：534.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.12(d，J＝4Hz，1H)，6.99-6.98(m，2H)，5.93(d，J＝8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.19(t，J＝12Hz，2H)，3.49(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.33(d，J＝12Hz，1H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.51(t，J＝12Hz，2H)，2.43-2.39(m，3H)，1.94(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.70(m，6H)，1.25(s，3H)，1.18(m，3H)，0.65(s，3H)。
化合物26的制备：将0.87g化合物14和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.45g，收率55％。分子量ESI-MS(m/z)：530.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.42(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.00(t，J＝4Hz，1H)，5.93(d，J＝4Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.55(q，J＝4Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.26(d，J＝8Hz，1H)，4.16(d，J＝8Hz，1H)，3.47(t，J＝4Hz，1H)，3.30(d，J＝8Hz，1H)，3.25(t，J＝4Hz，2H)，2.54(t，J＝4Hz，2H)，2.42-2.40(m，3H)，2.07(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.94(m，2H)，1.81-1.71(m，4H)，1.26(m，3H)，1.22(s，3H)，0.68(s，3H)。
化合物27的制备：在100mL反应瓶中加入1.0g丙叉基穿心莲内酯、0.7mL三乙胺、20mL重蒸二氯甲烷，搅匀，降温至0℃，将上述制备的酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50mL水洗，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状固体1.24g，收率85％。分子量ESI-MS(m/z)：571.6[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.13(d，J＝4Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝4Hz，1H)，5.94(d，J＝8Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.21(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.50(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝8Hz，1H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.38(t，J＝4Hz，2H)，2.36(d，J＝8Hz，3H)，2.28(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.72(m，6H)，1.64-1.68(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(m，5H)，1.18(s，3H)，0.91(s，3H)。
化合物28的制备：将0.80g化合物27和20mL 70％醋酸溶液加入50mL反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系加入30mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.58g，收率78％。分子量ESI-MS(m/z)：531.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.13(d，J＝4Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝4Hz，1H)，5.94(d，J＝8Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.54(q，J＝4Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.21(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝12Hz，1H)，3.50(dd，J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，3.18(d，J＝8Hz，1H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.38(t，J＝4Hz，2H)，2.36(d，J＝8Hz，3H)，2.28(t，J＝4Hz，2H)，1.96-1.72(m，6H)，1.64-1.68(m，4H)，1.25(s，3H)，1.26(m，5H)，0.62(s，3H)。
其它类似的化合物按照相同合成方法进行制备。
药理学实验采用前列腺肿瘤细胞PC-3，待细胞生长至对数生长期时用胰酶消化细胞，10wt％FBS的培养液中和胰酶后，800g，5min离心收集细胞，除去上层液体，用含有10％FBS的RPMI-1640培养液重悬细胞沉淀，并调节细胞浓度至4×104/ml，在96孔培养板中加入细胞悬液100μl，使每孔细胞数为4×103个，设空白组(不含细胞和药品)和对照组(含有细胞，但无药品)。37℃，5％CO2条件下培养24h，使细胞贴壁，重新进入生长周期。设置5组药品的浓度梯度，每组5个复孔，药物终浓度设为100，50，25，12.5，6.25ng/mL(脂溶性药物3mg用1ml EtOH溶解为30mg/ml的母液，再根据需要用细胞培养液进行稀释，使EtOH的含量不超过1％)，加入药物前，更换细胞培养液，将对应浓度的药物同细胞培养液混合均匀后添加入96孔板对应的细胞中(每孔100μ1)；对照组加入相同体积的培养液。在37℃，5％CO2条件下培养继续培养48h后更换新的细胞培养液并在每孔中加入10μl CCK-8细胞增殖检测试剂，37℃，5％CO2条件下孵育3h后，在450nm波长下用酶标仪测定对应吸光度值(A值)。阳性对照药采用临床上抗肿瘤药物紫杉醇(泰素)为对照药品。
生长抑制率＝(对照组的A值-实验组的A值)/(对照组-空白组)的A值×100％。
部分化合物的实验结果如下表。
部分优选化合物对前列腺癌细胞的抑制作用
实验结果表明，所制备的大部分化合物具有优良的抑制前列腺癌细胞生长的活性，比先导化合物穿心莲内酯对肿瘤细胞的抑制活性有显著的提高。其中，部分化合物如13、14等与临床使用的抗肿瘤药物泰素对前列腺癌细胞的抑制活性接近或相当。以上数据说明该类化合物是潜在的抗前列腺癌药效活性物质。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变化和变型。因此所有等同的技术方案也属于本发明的范畴。

Claims (10)

1.具体通式(I)或通式(II)的穿心莲内酯类化合物或其异构体，
其中，R为苯环或杂环，苯环或杂环上用供电子或吸电子取代基进行取代，取代的位置为邻位、间位或对位；硫醚与酯键之间的连接链的长度n＝0，或1，或2，或3，或＞3。
2.根据权利要求1所述的具体通式(I)或通式(II)的穿心莲内酯类化合物或其异构体，具体有以下代表化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于其合成路线为：
中间体b的合成路线为：
4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：中间体b的合成根据不同的链长，即n值的不同，分别采用不同长度的羟基酸酯为原料，与对甲苯磺酰氯在有机溶剂中反应1-12h，得到对甲苯磺酸酯保护的羟基酸酯，该中间体再与芳香硫酚(RSH)在碱性条件下发生亲核取代反应，得到硫取代的中间体c。中间体c再在碱性或酸性条件下水解得到相应的酸，再与二氯亚砜(或草酰氯，乙酰氯)在20-80℃反应1-10h得到目标中间体b。
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：所述的羟基酸酯为2-羟基乙酸乙酯、4-羟基丁酸乙酯或6-羟基己酸乙酯；有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿或丙酮。
6.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：a的合成是将穿心莲内酯溶于有机溶剂中，再向溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸吡啶，室温反应2-12小时后，蒸出有机溶剂，残留物用有机溶剂稀释，再用弱碱洗，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析或重结晶，得丙叉基穿心莲内酯c；所述的有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿或丙酮。
7.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：II的合成是将丙叉基穿心莲内酯与前述中间体a和b在有机溶剂中，在有机碱的催化下反应得目标化合物II。II再进一步在酸水溶液中反应，得到产物I；所述的有机碱为三乙胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶，所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸或硝酸。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的一种或多种权利要求1-2之一所述的穿心莲内酯类化合物、其异构体作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
9.权利要求1-2之一所述的穿心莲内酯类化合物、其异构体具有抑制前列腺肿瘤细胞生长的效果。
10.权利要求1-2之一所述的穿心莲内酯类化合物、其异构体在制备治疗癌症疾病，特别是前列腺癌的药物中的用途。
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