CN108440556A - 一种平板霉素衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种平板霉素衍生物及其应用，平板霉素衍生物的结构式如附图所示，其中，R1、R2和R3分别独立的选自：氢、羟基、羟甲基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、磺酰基、羰基、硝基、醚基、烷基、环烷基或杂环烷基；R1、R2和R3不同时为氢。该平板霉素类似物的药物活性与平板霉素相当，对于某些疾病的治疗可以体现出更好地疗效，该平板霉素类似物没有细胞毒性，且具有较好的成药性，可替代作为平板霉素应用在各种疾病药物的制备中，解决平板霉素在体内活性所体现的局限。

Description

一种平板霉素衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种平板霉素衍生物及其应用，属于医药化工领域。
背景技术
平板霉素(platensimycin)最早是由默克公司于2006年从南非土壤样本中分离获得的普 拉特链霉菌产生的代谢产物，通过利用反义RNA技术及双平板敏感性差异法筛选获得，它 是对革兰氏阳性菌敏感的广谱、强效抗生素，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素肠 球菌(VRE)等效果很好，且未见与其他抗生素交叉耐药。
脂肪酸生物合成酶对病原菌的存活至关重要，脂肪酸生物合成酶系分为FAS I和FAS II。平板霉素主要作用位点为脂肪酸缩合酶(β酮脂酰-ACP-合成酶，KAS),其主要分为3类: KAS I(FabB)、KAS II(FabF)和KAS III(FabH)。FabF是细菌脂肪酸生物合成的关键酶，也是 新型抗菌药物的靶标。实验证实，平板霉素通过选择性抑制FabF，从而抑制细菌的生长。
平板霉素的化学式如下：平板霉素体外活性较强， 但体内活性却有一定局限。以感染金葡菌的小鼠为模型，对其持续输入平板霉素可有效治疗 金葡菌感染，而口服或皮下注射平板霉素治疗效果较差。主要原因是其体内清除率高，药效 学性能不理想，通过化学修饰和新同类物的筛选有望获得药效学特性优良的新药。此外，平 板霉素虽然对阳性菌有非常强的抑制作用，但对阴性菌基本没有抑制作用。研究表明，阴性 菌细胞膜上的外排泵会将平板霉素排出细胞外，从而使阴性菌表现出耐平板霉素的现象。
截止目前，对平板霉素进行化学修饰的工作已有一些报道，归纳起来主要分为两大类。 第一类的工作主要集中在对平板霉素芳香环结构的改造，但得到的类似物都失去了抑菌活 性，表明其芳香环结构是严格的保守区。第二类工作则主要集中在对平板霉素酮内酯结构的 改造，通过这种改造得到的类似物多数表现出了较强的抑菌活性，表明其酮内酯结构具有结 构容忍性。
发明内容
本发明解决的技术问题是，提供一种结构新颖的平板霉素类似物，可保持药物活性不降 低，改善平板霉素的成药性，以及存在的耐药性问题。
本发明通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一系列结构新颖的芳基取代基不同的平 板霉素衍生物，这不仅是芳基部分修饰仍保留与平板霉素相当的生物活性的首次报道，而且 本发明提供的制备方法可以非常经济高效地获得大量结构多样的平板霉素类似物。部分平板 霉素衍生物对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌具有较好的抗菌活性，具有很好的成药性，由 此提供了下述发明。
本发明的技术方案是，提供一种平板霉素衍生物，其结构式如下式所示：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自：氢、羟基、羟甲基、氨基、氰基、烷基、烷氧 基、芳基、取代芳基、烯基、醚基、炔基、卤素、卤代烷基、磺酰基、羰基、硝基、烷基、 环烷基或杂环烷基；R1、R2和R3不同时为氢。即R1、R2和R3在苯环上4个可被取代的位 点上，至少有1个位点是非氢取代。
优选地，其结构式为R1、R2和R3任意两个取代基不为氢(苯环上4个可被取代的位点上，至少有2个位点是非氢取代)；上述三个取代基中，更优选为一个或两个取代基为羟 基。
优选地，其结构式为：
其中，R1选自：氢、羟基、羟甲基、氨基、氰基、卤素、磺酰基、羰基、硝基、烷 基、烷氧基、醚基、环烷基或杂环烷基中的一种或几种。
优选地，所述平板霉素衍生物包括结构式如下所示的10种具体化合物：
本发明还提供所述平板霉素衍生物在制备治疗细菌感染、肿瘤、糖尿病、高血脂、肥胖 的药物中的应用。
优选地，所述细菌感染是指：革兰氏阳性菌或结核分枝杆菌引起的表皮、粘膜、血液或 内脏感染。
优选地，所述肿瘤为肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌或胃癌。
优选地，所述糖尿病指一型或二型糖尿病。
本发明平板霉素衍生物的合成路线一为：
对于该合成路线，平板霉素与另一反应物发生取代反应，反应温度可以是0-120℃,反应 溶剂可以是含羟基、羧基、活泼氢的质子性有机溶剂，催化剂可以是无机酸、有机酸、无机 碱、有机碱。必要时，反应后处理试剂可以是含无机酸、有机酸、无机碱、有机碱的水溶 液。
本发明平板霉素衍生物的合成路线二为：
对于该合成路线，平板霉素与另一反应物发生缩合反应，反应温度可以是0-40℃,反应溶剂 可以是DMF,THF或DCM等机溶剂，催化剂可以是HATU、HBOT、EDCI、DCC或者 PyBOP,使用的碱可以是Et3N，DIPEA,DBU等有机碱。必要时，反应后处理试剂可以是含无 机酸、有机酸、无机碱、有机碱的水溶液。
本发明涉及一种平板霉素在作为药物应用时，可以利用平板霉素在药学上可以接受的 盐。
本发明所涉及的一系列化合物在弱酸性、弱碱性水溶液中均将具有极好的溶解性，方便 制备成为多种剂型。当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式包括但 不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉， 另外也可加入润滑剂如硬脂酸镜。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水 悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。必要时，以上口服制剂 形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶 液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化铀溶液。
本发明的化合物、其可药用盐或其前药、或者本发明的药物组合物的给药剂量取决于许 多因素，例如所要治疗或辅助治疗的疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体 重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或 分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐或其前药或者本发明 的药物组合物在制备抑菌药物、杀菌药物、抑制脂肪酸合成通路的药物、抑制FabF功能的 药物、抗肿瘤药物、促进肿瘤细胞凋亡的药物、治疗糖尿病的药物、降血脂药物或减肥药物 中的用途；具体地，所述抑菌及杀菌药物指治疗和/或预防和/或辅助治疗由所有革兰氏阳性 菌、结核分枝杆菌引起的表皮、粘膜、血液、内脏感染；所述抗肿瘤药物为治疗和/或预防 和/或辅助治疗肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌或胃癌的药物。
本发明中，醚基为R-O-R’-，其中R与R’可以为相同或不相同的烷基。
本发明中，烷基优选‘C1-C6烷基’。术语‘C1-C6烷基’是指具有1-6个碳原子的直链或支 链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊丁基、2-戊基、异戊基、新戊基、已基、2-已基、3-已基等；C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基也可做类 似理解。具体的烷基是C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。
本发明中，烷氧基优选‘C1-C6烷氧基’。术语‘C1-C6烷氧基’是指具有1-6个碳原子的直 链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧 基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基等；C1-C4烷 氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷氧基也可做类似理解。具体的烷氧基是C1-C4烷氧基、C1- C3烷氧基或C1-C2烷氧基。
本发明中，烯基优选‘C2-C6烯基’。术语‘C2-C6烯基’是指具有2-6个碳原子以及至少一 个双键的烯基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等；C3- C5烯基也可做类似理解。优选的是C3-C5烯基。
本发明中，炔基优选‘C2-C6炔基’。术语‘C2-C6炔基’是指具有2-6个碳原子以及至少一 个炔键的炔基，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等；C3-C5炔基也可做类似 理解。优选的是C3-C5炔基。
本发明中，术语‘卤素’是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明中，术语‘芳基’是指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个环 是芳香性的多个稠合环(如1，2，3，4四氢萘基、萘基)的芳族碳环基，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
本发明中，术语‘杂环芳基’是指五元、六元或七元环的一个或多个芳族环系，其包括5- 10个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳香性的)，所述环系含有至少一个和最多四个选 自氮、氧或硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑堕基、三唑基、吡 嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯环、喹啉环、异喹啉环、吲哚环、苯并咪唑、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、哒嗪环等。其 任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取 代。
本发明的有益效果是，本发明得到了一类结构新颖的平板霉素类似物，该平板霉素类似 物的药物活性与平板霉素相当，对于某些疾病的治疗可以体现出更好地疗效，该平板霉素类 似物没有细胞毒性，且具有较好的成药性，可替代作为平板霉素应用在各种疾病药物的制备 中，解决平板霉素在体内活性所体现的局限。
附图说明
图1为平板霉素衍生物的结构通式。
图2为化合物2以及平板霉素在LB培养基中的稳定性测试结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解。 下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件 者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以 通过市购获得的常规产品。
lH-NMR、C13-NMR光谱由Brucker 500MHz或400MHz型核磁仪测定；质谱由LTQ-ORBITRAP-ETD高分辨质谱仪测定。
表1：实施例中的化合物
表1
实施例1:5’-氟平板霉素(化合物1)的制备
在室温下向羧酸PTMA(58.0mg，0.2mmol)和苯胺3-氨基-5-氟-2,4-二羟基苯甲酸甲酯 (80.4mg，0.4mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入Et3N(84.0μL，0.6mmol)和HATU(152.2mg，0.4mmol)。将该混合物搅拌12小时，然后加入盐水(5.0mL)。所得混合物 用DCM(3×5.0mL)萃取，合并的有机部分用无水Na2SO4干燥。浓缩，然后进行快速柱 色谱(洗脱剂：EtOAc/石油醚＝1:10～1:3)，得到标题化合物1的甲酯产物(78.5mg， 83％)。将上步得到的酯产物(47.4mg，0.1mmol)溶于MeOH(2mL)溶液中，加入KOH 水溶液(2mL)。所得混合物在45℃下搅拌反应4小时。然后将所得混合物冷却至室温， 用HCl水溶液(2M，5mL)酸化并用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤。浓缩，然后进行快速柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/乙酸＝2：3： 0.5)，得到标题化合物1(40.9mg，89％)。
HRMS(ESI):m/z calcd for C24H27FNO7[M+H]+:460.1772；found:460.1759；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),9.25(d,J＝5.3Hz,1H),7.41(d,J＝9.9Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz, 1H),5.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.39(s,1H),3.16(d,J＝8.3Hz,1H),2.43–2.31(m,3H),2.27(s, 2H),2.09(s,3H),2.01–1.86(m,5H),1.80(s,2H),1.69(s,4H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H),1.14(s, 3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ203.37(s),172.69(s),171.97(s),155.57(s),155.26(d,J＝ 78.6Hz),147.78(s),145.80(s),143.96(s),126.94(s),115.38(s),113.43(s),103.40(s),86.82(s), 75.96(s),54.70(s),49.05(s),46.28(s),46.62–45.46(m),46.06(s),44.71(s),42.81(s),31.48(s), 30.76(s),24.67(s),23.40(s).
实施例2:5’-碘平板霉素(化合物2)的制备
在室温及氮气保护下将碘(38.1mg，0.30mmol)，DMAP(24.4mg，0.20mmol)溶于25mL(吡啶/CCl4＝4:1)中的混合溶剂中，加入PTM(44.1mg，0.10mmol)。所得混合物 在氮气保护下于110℃搅拌反应4小时。TLC显示PTM消失。将混合物倒入0℃的50mL 饱和亚硫酸钠中，过滤除去固体不溶物，滤液用EtOAc(4×20mL)萃取，然后通过旋转蒸 发仪浓缩并通过快速硅胶色谱法分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/乙酸＝2：3： 0.5)，得到标题化合物2(50mg，88％)。
HRMS(ESI):m/z calcd for C24H27INO7[M+H]+:568.0832；found:568.0829；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),9.24(s,1H),8.00(s,1H),6.68(d,J＝10.0Hz,1H),5.84(d,J＝10.0 Hz,1H),4.39(s,1H),2.43(t,J＝12.3Hz,1H),2.35(d,J＝5.8Hz,1H),2.28(s,1H),2.13(d,J＝ 5.2Hz,1H),2.12(d,J＝8.3Hz,1H),2.08(s,1H),2.01(s,1H),1.99(s,2H),1.96(s,1H),1.94(s, 2H),1.82–1.77(m,1H),1.70(s,3H),1.36(s,3H),1.15(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ 203.42(s),173.29(s),171.42(s),159.04(s),158.30(s),154.94(s),137.69(s),126.96(s),113.45 (s),107.45(s),86.83(s),75.96(s),74.21(s),54.74(s),46.37–45.93(m),44.73(s),42.81(s), 40.86–40.12(m),39.98(s),39.81(s),39.65(s),39.48(s),31.28(s),30.74(s),24.70(s),23.39(s).
实施例3:5’-羟甲基平板霉素(化合物3)的制备
将甲醛(50μL，0.50mmol)，KOH(16.8mg，0.30mmol)和CaCl2(34mg，0.30mmol) 溶于2mL MeOH中，向混合物中加入PTM(44.1mg，0.10mmol)。所得混合物在室温下搅 拌反应4小时。TLC显示PTM消失。无需后处理，立即通过快速硅胶色谱法分离纯化 (洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝6：1)，得到标题化合物3(43.3mg，92％)。
HRMS(ESI):m/z calcd for C25H30NO8[M+H]+:472.1971；found:472.1969；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.77(d,J＝12.2Hz,1H),9.30(s,1H),7.66(s,1H),6.68(d,J＝10.0Hz,1H),5.84 (d,J＝10.0Hz,1H),4.43(d,J＝12.1Hz,3H),2.35(t,J＝6.0Hz,1H),2.28(s,1H),2.13(t,J＝ 11.6Hz,2H),1.99(d,J＝11.9Hz,1H),1.95(d,J＝11.6Hz,1H),1.83–1.76(m,1H),1.70(s,2H), 1.36(s,3H),1.23(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ203.37(s),173.35(s),173.01(s), 172.50(s),154.97(s),126.94(s),120.88(s),113.39(s),113.23(s),106.16(s),86.80(s),79.70(s), 75.94(s),58.52(s),54.68(s),46.36–45.91(m),44.71(s),42.79(s),41.05–40.19(m),40.34(s), 40.24(d,J＝21.0Hz),39.95(s),39.82(d,J＝21.0Hz),39.53(s),39.40(d,J＝21.0Hz),31.56(s), 30.86(s),29.46(d,J＝13.0Hz),24.70(s),23.41(s),22.58(s),21.58(s).
实施例4:5’-甲基甲基醚基平板霉素(化合物4)的制备
将甲醛(50μL，0.50mmol)，KOH(16.8mg，0.30mmol)和CaCl2(34mg，0.30mmol) 溶于2mL MeOH中，向混合物中加入PTM(44.1mg，0.10mmol)。所得混合物在室温下搅 拌反应4小时。TLC显示PTM消失。向混合物中加入2mL NH3H2O，然后用HCl水溶液 (2M，5mL)酸化并用EtOAc(4×20mL)萃取，然后真空浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化 (洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/乙酸＝2：3：0.5)，得到标题化合物4(43.7mg，90％)；
HRMS(ESI):m/z calcd for C26H32NO8[M+H]+:486.2128；found:486.2118；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.48(s,1H),6.69(d,J＝10.0Hz,1H),5.85(d,J＝10.0Hz,1H), 4.43(s,1H),4.28(s,2H),3.23(s,3H),2.36(t,J＝6.4Hz,1H),2.29(s,1H),2.19–2.09(m,2H), 1.98(dd,J＝15.8,11.7Hz,3H),1.81(d,J＝8.6Hz,1H),1.72(d,J＝9.9Hz,3H),1.68–1.60(m, 1H),1.37(s,3H),1.15(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ203.31(s),173.48(s),172.36 (s),159.74(s),154.98(s),152.08–151.92(m),132.01(s),132.01(s),129.13(s),128.82–128.66 (m),126.93(s),114.01(s),110.43(s),100.07–99.90(m),86.80(s),75.97(s),69.67(s),65.50(s), 57.43(s),54.65(s),46.41(s),46.06(s),44.71(s),42.81(s),40.64(s),40.54(s),40.37(s),40.21(s), 40.04(s),31.85(s),31.07(s),30.46(s),24.63(s),23.42(s),19.12(s)。
实施例5:5’-硝基平板霉素(化合物5)的制备
将PTM(44.1mg，0.10mmol)溶于CHCl3(25mL)中，0℃下缓慢加入65％HNO3 (20μL)，并将混合物升至室温。室温下继续搅拌反应15分钟后，形成淡黄色沉淀物，滤 出固体，将所得残余物通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/乙酸＝2： 3：0.5)，得到呈黄色固体的标题化合物5(40.9mg，84％)。
HRMS(ESI):m/z calcd for C24H27N2O9[M+H]+:487.1717；found:487.1710；1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.72(s,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),5.92(d,J＝9.4Hz,1H),4.55(s,1H),2.46(s,1H),2.44(s,1H),2.33(s,1H),2.31(s,1H),2.13(d,J＝11.5Hz,1H),2.11(s,1H),2.09(s, 1H),1.87(d,J＝13.5Hz,2H),1.83(s,1H),1.76(d,J＝10.9Hz,1H),1.46(s,3H),1.28(s,3H)； 13C NMR(126MHz,MeOD)δ204.31(s),173.85(s),166.04–165.48(m),154.98–154.78(m), 154.67(s),130.99–130.96(m),129.46–129.42(m),128.48(s),127.16(s),112.90–112.37(m), 87.34(s),76.61(s),54.42(s),48.14(s),47.97(s),47.80(s),47.62(s),47.45(s),47.28(s),47.11(s), 46.38(s),45.94(d,J＝6.7Hz),44.72(s),42.51(s),40.09(s),31.47(s),30.63(s),23.76(s),21.83 (s).
实施例6:2，6-二羟基平板霉素(化合物6)的制备
在室温下向羧酸PTMA(29.0mg，0.10mmol)和PyBOP(52.0mg，0.10mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中加入Et3N(42.1μL，0.30mmol)。搅拌混合物5分钟，然后加入溶于 0.5mLDMF中的苯胺3-氨基-2,6-二羟基苯甲酸(33.8mg，0.20mmol)。将该混合物继续搅 拌反应20分钟，然后加入饱和NaCl(5.0mL)。所得混合物用EtOAc(3×5.0mL)萃取， 并将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，然后通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱剂：石 油醚/乙酸乙酯/乙酸＝2：3：0.5)，得到标题化合物6(35.3mg，80％)。
HRMS(ESI):m/z calcd for C24H28NO7[M+H]+:442.1866；found:442.1856；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝10.1Hz,1H),6.25(d,J＝8.8Hz,1H),5.91(d, J＝10.1Hz,1H),4.54(s,1H),2.46(s,2H),2.43–2.36(m,1H),2.34–2.28(m,1H),2.27(d,J＝ 2.2Hz,2H),2.10(dd,J＝13.1,4.9Hz,3H),1.92–1.84(m,3H),1.82(d,J＝3.4Hz,1H),1.77(d,J ＝2.1Hz,1H),1.73(d,J＝6.4Hz,1H),1.46(d,J＝4.8Hz,3H),1.28(s,3H)；C NMR(101MHz, MeOD)δ204.35(s),172.84(s),164.31–163.11(m),163.74–162.48(m),159.11–157.84(m), 154.63(s),130.96(s),128.47(s),126.49(s),116.96–115.41(m),104.29(s),87.33(s),76.63(s), 65.26(s),54.42(s),46.47(s),45.88(s),45.83(s),44.70(s),42.50(s),40.09(s),31.47(s),31.32(s), 30.31(s),23.78(s),21.80(s),18.87(s).
实施例7:4，6-二羟基平板霉素(化合物7)的制备
在室温下向羧酸PTMA(58.0mg，0.20mmol)和苯胺2-(三甲基甲硅烷基)乙基5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸酯(107.6mg，0.40mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入Et3N (84.0μL，0.60mmol)和HATU(152.2mg，0.40mmol)。将该混合物搅拌反应12小时， 然后加入NaCl(5.0mL)。所得混合物用EtOAc(3×5.0mL)萃取，并将合并的有机相用无 水Na2SO4干燥。浓缩，然后通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1:10 ～1:3)，得到4，6-二羟基平板霉素的TMSE酯产物(88.7mg，82％)。在室温下向搅拌的 4，6-二羟基平板霉素的TMSE酯产物(54.1mg，0.1mmol)的DCM(2mL)溶液中加入 TBAF(52.2mg，0.2mmol)。所得反应混合物在40℃下搅拌2小时。加入饱和NaCl (5.0mL)，然后加入水(5mL)，并先用CHCl3(3×5mL)萃取两相混合物。将合并的有机 相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙 酯/乙酸＝2：3：0.5)，得到标题化合物7(37.5mg，85％)。
HRMS(ESI):m/z calcd for C24H28NO7[M+H]+:442.1866；found:442.1856；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ7.98(s,1H),6.66(d,J＝10.1Hz,1H),6.31(s,1H),5.91(d,J＝10.1Hz,1H),4.51 (s,1H),2.46(d,J＝5.8Hz,1H),2.43(s,1H),2.30(dd,J＝14.6,3.2Hz,1H),2.27–2.19(m,1H), 2.12(d,J＝11.3Hz,2H),2.07(d,J＝3.4Hz,1H),1.96(s,1H),1.88(d,J＝5.3Hz,1H),1.85(d,J ＝5.7Hz,1H),1.81(d,J＝3.2Hz,1H),1.75(d,J＝10.9Hz,1H),1.45(s,3H),1.27(d,J＝9.6Hz, 3H)；13C NMR(101MHz,MeOD)δ204.38(s),173.18(s),160.40(s),154.59(d,J＝21.2Hz), 154.48(s),130.97(s),128.47(s),126.47(s),126.37(s),116.89(s),109.55(s),102.36(s),87.37(s), 76.61(s),54.40(s),48.24(s),48.03(s),47.82(s),47.61(s),47.39(s),47.18(s),46.97(s),46.42(s), 45.87(d,J＝3.5Hz),44.69(s),42.49(s),40.09(s),31.41(s),31.14(s),23.74(s),21.81(s).
实施例8:4，5-二羟基平板霉素(化合物8)的制备
制备方法参见实施例6。
HRMS(ESI):m/z calcd for C24H28NO7[M+H]+:442.1866；found:442.1848；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ9.43(s,1H),7.80(s,1H),7.18(s,1H),6.67(d,J＝9.9Hz,1H),5.83(d,J＝10.0 Hz,1H),4.39(s,1H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.41(d,J＝12.5Hz,1H),2.34(t,J＝5.8Hz,1H), 2.28(s,1H),2.11(t,J＝11.0Hz,2H),1.98(d,J＝11.3Hz,1H),1.94(d,J＝11.4Hz,2H),1.82–1.75(m,1H),1.69(s,2H),1.35(s,3H),1.14(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ203.33(s), 172.29(s),167.69(s),162.79(s),154.93(s),145.89(s),141.47(s),126.94(s),121.21(s),116.13 (s),112.73(s),86.79(s),79.63(s),76.00(s),54.66(s),46.45(s),46.04(s),44.70(s),42.80(s), 40.64(s),40.54(s),40.37(s),36.25(s),31.69(s),31.60(s),31.23(s),24.63(s),23.39(s).
实施例9:4-羟基，5-甲氧基平板霉素(化合物9)的制备
制备方法参见实施例7。
HRMS(ESI):m/z calcd for C25H30NO7[M+H]+:456.2022；found:456.2015；1H NMR(500 MHz,MeOD)δ8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),6.66(d,J＝10.1Hz,1H),5.91(d, J＝10.1Hz,1H),4.52(s,1H),3.92(s,3H),2.46(s,1H),2.45(s,2H),2.30(td,J＝14.1,4.5Hz, 2H),2.12–2.06(m,3H),1.91–1.84(m,2H),1.84–1.79(m,1H),1.75(d,J＝11.1Hz,1H),1.45 (s,3H),1.27(s,3H)；13C NMR(126MHz,MeOD)δ204.31(s),172.99(s),168.41(s),154.62(s), 147.45(s),142.22(s),126.47(s),125.37(s),120.69(s),117.77(s),108.59(s),87.36(s),76.63(s), 55.25(s),54.41(s),46.42(s),45.89(s),45.86(s),44.69(s),42.49(s),40.09(s),31.43(s),31.22(s), 23.73(s),21.80(s).
实施例10:2-羟基，5-甲氧基平板霉素(化合物10)的制备
制备方法参见实施例7。
HRMS(ESI):m/z calcd for C25H30NO7[M+H]+:456.2022；found:456.2013；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),7.88(s,1H),6.98(s,1H),6.66(d,J＝10.0Hz,1H),5.83(d,J＝10.0 Hz,1H),4.39(s,1H),3.70(s,3H),2.34(t,J＝6.2Hz,1H),2.28(s,1H),2.11(dd,J＝16.7,8.0Hz, 2H),1.98(d,J＝11.4Hz,1H),1.92(d,J＝7.9Hz,2H),1.79(d,J＝6.8Hz,1H),1.69(s,2H),1.35 (s,3H),1.31–1.20(m,2H),1.13(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ203.38(s),172.48(s), 171.87(s),154.92(s),150.82(s),147.40(s),128.35(s),126.97(s),115.12(s),113.33–112.95(m), 106.80(s),86.77(s),76.02(s),55.87(s),54.66(s),46.50(s),46.00–45.72(m),44.69(s),42.81(s), 40.64(s),40.53(s),40.36(s),31.92(s),31.44(s),24.67(s),23.41(s),21.53(s).
实施例11:化合物抑菌活性测试
利用平板稀释法测定化合物对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度。首先，细菌在LB培养 基中，37℃环境下培养16个小时。菌液在250转速下离心，稀释到吸光度值为0.25后，再 稀释一万倍后得到稀释菌液。然后，将2微升稀释菌液滴到含有不同浓度化合物的平板上， 并在37℃环境下培养16个小时。细菌在平板上完全没有生长的最低化合物浓度即为该化合 物最小抑菌浓度。
表2：化合物1-12对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(平板霉素及利奈唑胺为对照)。
化合物2和化合物7的抗菌活性较其它平板霉素的衍生物活性更优，其原因可能是这两 个化合物通过增加了可以与其靶点脂肪酸合酶相互作用的官能团，导致其相互结合更强。另 外，由于平板霉素亚胺衍生物在结构上与平板霉素相比有了改变，这将有助于改进其药物代 谢性质，从而解决平板霉素在体内活性应用由于其较差的药物代谢性质所带来的局限。
实施例12:化合物2稳定性测试
为了测试化合物在LB培养基中是否稳定，在与平板稀释法测定化合物最小抑菌浓度的 同等条件下，检测化合物在培养前后是否发生了改变。首先，将一定浓度的化合物用LB培 养基稀释至测试浓度再倒到平板上，然后在37℃环境下培养16个小时。培养完成之后，先 用EA进行多次萃取。萃取液浓缩之后再用HPLC进行检测。测试结果如图1所示。图2为化合物2以及平板霉素在LB培养基中的稳定性测试结果，结果显示所有测试化合物在LB 培养基中相对。

Claims (10)

1.一种平板霉素衍生物，其特征在于，其结构式如下式所示：
其中，R1、R2和R3分别独立的选自：氢、羟基、羟甲基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、烯基、醚基、炔基、卤素、卤代烷基、磺酰基、羰基、硝基、烷基、环烷基或杂环烷基；R1、R2和R3不同时为氢。
2.如权利要求1所述的平板霉素衍生物，其特征在于，R1、R2和R3中的任意两个取代基不同时为氢。
3.如权利要求1所述的平板霉素衍生物，其特征在于，R1、R2和R3中任意一个取代基为羟基；或者R1、R2和R3中任意两个取代基为羟基。
4.如权利要求3所述的平板霉素衍生物，其特征在于，其结构式如下式所示：
其中，R1选自：氢、羟基、羟甲基、氨基、氰基、卤素、磺酰基、羰基、硝基、烷基、烷氧基、醚基、环烷基或杂环烷基中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的平板霉素衍生物，其特征在于，其结构式如下式所示：
R1选自：氢、羟基、羟甲基、氨基、氰基、卤素、磺酰基、羰基、硝基、烷基、烷氧基、醚基、环烷基或杂环烷基中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的平板霉素衍生物，其特征在于，所述平板霉素衍生物包括结构式如下所示的具体化合物：
7.权利要求1-6任一项所述的平板霉素衍生物，以及平板霉素衍生物在药学上可接受的盐在制备治疗细菌感染、肿瘤、糖尿病、高血脂、肥胖的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌感染是指：革兰氏阳性菌或结核分枝杆菌引起的表皮、粘膜、血液或内脏感染。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌或胃癌。
10.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为一型或二型糖尿病。
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