JP6629218B2 - N−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用 - Google Patents
N−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用 Download PDFInfo
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Description
式中、
R1が、水素またはフッ素に相当し;
R2が、−NR3R4に相当し;
R3およびR4がそれぞれ独立して、以下の組:H、置換または非置換のC1〜C4アルキル基、置換または非置換のC2〜C4アルケニル基、置換または非置換のC2〜C4アルキニル基、および置換または非置換のC3〜C6シクロアルキル基から選択され;
またはR3およびR4が、隣接する窒素原子とともに、置換または非置換の5〜7員複素環を形成し、ここで、5〜6員飽和環が、1〜2個の窒素原子ならびに以下の組:OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含み;
ここで、置換は、所与の基上に存在する1個または複数の水素原子(好ましくは、窒素原子上に存在する水素原子)が、以下の組:C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、アミノ保護基(好ましくは、t−ブトキシカルボニル)およびハロゲンから選択される置換基)で置換される場合を指す。
(式中、
が、結合部位を示し;
ここで、置換は、所与の基上に存在する1個または複数の水素原子が、以下の組:C1〜C4アルキル基およびハロゲンから選択される置換基で置換される場合を指す)
から選択される置換または非置換の基である。
R1=HまたはF
(式中、置換基R2が、環状イミンまたはジアルキル置換アミンに相当し、かつR1が、水素またはフッ素に相当する)
に示されるとおりである、アミノメチルトリプタンスリン誘導体を提供する。
(d)式5に示される化合物(2−ブロモメチル−トリプタンスリン)を、トリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒中でR2Hと反応させて、式1(式中、R1およびR2が、上に定義されるとおりである)に示される化合物を得る工程を含む、方法を提供する。
(c)式4に示される化合物を、不活性溶媒中で臭素化剤と反応させて、式5に示される化合物を得る工程をさらに含み;ここで、使用される臭素化剤が、好ましくはNBSである。
(b)式3に示される化合物を、トリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒中で、
と反応させて、式4に示される化合物を得る工程をさらに含む。
(a)式2に示される化合物を、不活性溶媒中で酸化剤と反応させて、式3に示される化合物を得る工程をさらに含み;ここで、使用される酸化剤は、好ましくはメタ−クロロペルオキシ安息香酸である。
R1=HまたはF
に記載されるとおりであり、具体的な工程は:
(1)メチルイサト酸無水物(3)の合成
5−メチルイサチンを、乾燥ジクロロメタン中で懸濁させ、およびメタ−クロロペルオキシ安息香酸を、0℃で何回かに分けて加え、次に、室温で1.5〜2.5時間撹拌し;TLCによって反応が完了したことが確認されたら、反応において生成された白色の固体をろ過して取り除き、および酢酸エチルで3回洗浄して、5−メチルイサト酸無水物を得る工程であって、ただし、5−メチルイサチンおよびメタ−クロロペルオキシ安息香酸のモル比が、(0.5〜1):1である、工程;
(2)2−メチルトリプタンスリン(4)の合成
メチルイサト酸無水物と、5−フルオロイサチンと、トリエチルアミンとの混合物を乾燥トルエン中で懸濁させ、次に、100〜120℃の温度で3.5〜4.5時間加熱し、および減圧下で溶媒を蒸留して取り除き;得られた黄色の固体をジクロロメタンに溶解させ、および酢酸エチルを加え、次に、得られた黄色の固体をろ過し、かつ酢酸エチルで3回洗浄して、2−メチルトリプタンスリンを得る工程であって、ただし、メチルイサト酸無水物、5−フルオロイサチンおよびトリエチルアミンのモル比が、(0.2〜0.5):(0.2〜0.5):1である、工程;
(3)2−ブロモメチル−トリプタンスリン(5)の合成
工程(2)で得られた2−メチルトリプタンスリンを、窒素ガスの保護下で、75〜85℃で乾燥ジクロロメタンに溶解させ、次に、NBSとAIBNとの混合物を何回かに分けて加える。反応溶液を、15〜17時間にわたって75℃に加熱し、およびTLCによって反応が完了したことを確認する。反応溶液が室温に冷めたら、塩溶液での洗浄および無水硫酸ナトリウム上での乾燥を行い、有機相を濃縮して、黄色の生成物を得る工程であって、ただし、2−メチルトリプタンスリン、NBSおよびAIBNのモル比が、1:1:(0.005〜0.02)である、工程;
(4)N−ベンジルトリプタンスリン(1)の合成
1.5〜2.5時間にわたって乾燥DMF中で、室温で2−ブロモメチル−トリプタンスリン、脂肪族アミンおよびトリエチルアミンを一緒に撹拌し、およびTLCによって反応が完了したことが確認されたら、50mlの水を加え、かつ10mlのジクロロメタンを用いた3回連続抽出を行い;次に、得られたジクロロメタンの全体積を水で3回洗浄し、および次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。シリカゲルを用いて、得られた濃縮された黄色の固体の分離を行って、黄色のアミノメチルトリプタンスリン誘導体を得る工程であって、ただし、2−ブロモメチル−トリプタンスリン、脂肪族アミンおよびトリエチルアミンのモル比が、1:(1〜2):(2〜5)である、工程
である、方法を提供する。
(i)IDO阻害剤の調製;
(ii)トリプトファン代謝異常に関連する疾患の治療のための薬剤の調製;および
(iii)インビトロでのIDOの非治療的阻害
に使用されるための、本発明の第1および第2の態様に記載の式1に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の利用を提供する。
特に規定されない限り、本発明に関する化合物の全ては、その全ての光学異性体または互変異性体を含むものとする。
トリプタンスリンは、化学名インドロ[2,1−b]キナゾリン−6,12−ジオンを有するタイプのインドールキナゾリンアルカロイドである。トリプタンスリンは、純粋な形態で黄色の針状晶であり、主に、リュウキュウアイ(Strobilanthes cusia)、アイ(Polygonum tinctorium)およびホソバタイセイ(Isatis tinctoria)などの、タデ科(indigo family)に属する植物中で見られる。あるいは、トリプタンスリンは、特定の微生物を含有する発酵ブロスから抽出され得る。
(式中、
R1が、水素またはフッ素に相当し;
R2が、−NR3R4に相当し;
ここで、R3およびR4がそれぞれ独立して、以下の組:C1〜C4アルキル基から選択され;または、R3およびR4が、隣接する窒素原子と一緒に、置換または非置換の5〜6員飽和環を形成し、ここで、前記5〜6員飽和環が、少なくとも1個の窒素原子ならびに以下の組:OおよびNから選択される任意選択的な1〜2個のヘテロ原子を含み;
ここで、置換は、所与の基上に存在する1個または複数の水素原子(好ましくは、窒素原子上に存在する水素原子)が、以下の組:C1〜C4アルキル基、t−ブトキシカルボニル基およびハロゲンから選択される置換基で置換される場合を指す)
に示される一般構造を有する。
(式中、
が、結合部位を示し;
ここで、置換は、所与の基上に存在する1個または複数の水素原子が、以下の組:C1〜C4アルキル基およびハロゲンから選択される置換基で置換される場合を指す)
から選択される置換または非置換の基であるべきである。
近年、医薬品化学者らは、トリプタンスリンおよびその誘導体の合成を研究するために多大な労力を注いでおり、トリプタンスリンを合成するのに使用される主な方法は、イサチンと、イサト酸無水物との反応であったが;前記方法は、簡単であり、高い収率を提供し、穏やかな反応条件を使用する。さらに、さらなる官能基を、出発材料であるイサチンおよびイサト酸無水物に加えて、様々な異なる機能的トリプタンスリンを合成することができる。現在、イサチンを合成するのに使用される主な方法は、塩酸水溶液中で抱水クロラール、ヒドロキシルアミンおよびアニリンを反応させて、オキシムを生成し、その後、濃硫酸下で閉環を誘導して、イサチンを得る工程を含み;前記方法は、ハロゲンおよびアルキル含有トリプタンスリンの合成に非常に適しており、高い収率を提供する。しかしながら、前記活性基が、イサチンを合成するプロセス中に副反応を生じやすいため、この方法を用いて、活性基を含有するトリプタンスリンを生成するのは難しい。
(d)式5に示される化合物(2−ブロモメチル−トリプタンスリン)を、トリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒中でR2Hと反応させて、式1に示される化合物を得る工程を含む。
(c)式4に示される化合物(2−メチルトリプタンスリン)を、不活性溶媒中で臭素化剤と反応させて、式5に示される化合物を得る工程をさらに含み;ここで、使用される臭素化剤が、好ましくはNBSである。
(a)式2に示される化合物を、不活性溶媒中で酸化剤と反応させて、式3に示される化合物を得る工程をさらに含み;ここで、使用される酸化剤は、好ましくはメタ−クロロペルオキシ安息香酸である。
(1)メチルイサト酸無水物(3)の合成
5−メチルイサチンを、乾燥ジクロロメタン中で懸濁させ、およびメタ−クロロペルオキシ安息香酸を、0℃で何回かに分けて加え、次に、室温で1.5〜2.5時間撹拌し;TLCによって反応が完了したことが確認されたら、反応において生成された白色の固体をろ過して取り除き、および酢酸エチルで3回洗浄して、5−メチルイサト酸無水物を得る工程であって、ただし、5−メチルイサチンおよびメタ−クロロペルオキシ安息香酸のモル比が、(0.5〜1):1である、工程;
(2)2−メチルトリプタンスリン(4)の合成
メチルイサト酸無水物と、5−フルオロイサチンと、トリエチルアミンとの混合物を乾燥トルエン中で懸濁させ、次に、100〜120℃の温度で3.5〜4.5時間加熱し、および減圧下で溶媒を蒸留して取り除き;得られた黄色の固体をジクロロメタンに溶解させ、および酢酸エチルを加え、次に、得られた黄色の固体をろ過し、かつ酢酸エチルで3回洗浄して、2−メチルトリプタンスリンを得る工程であって、ただし、メチルイサト酸無水物、5−フルオロイサチンおよびトリエチルアミンのモル比が、(0.2〜0.5):(0.2〜0.5):1である、工程;
(3)2−ブロモメチル−トリプタンスリン(5)の合成
工程(2)で得られた2−メチルトリプタンスリンを、窒素ガスの保護下で、75〜85℃で乾燥ジクロロメタンに溶解させ、次に、NBSとAIBNとの混合物を何回かに分けて加える。反応溶液を、15〜17時間にわたって75℃に加熱し、およびTLCによって反応が完了したことを確認する。反応溶液が室温に冷めたら、塩溶液での洗浄および無水硫酸ナトリウム上での乾燥を行って、有機相を濃縮して、黄色の生成物を得る工程であって、ただし、2−メチルトリプタンスリン、NBSおよびAIBNのモル比が、1:1:(0.005〜0.02)である、工程;
(4)N−ベンジルトリプタンスリン(1)の合成
1.5〜2.5時間にわたって乾燥DMF中で、室温で2−ブロモメチル−トリプタンスリン、脂肪族アミンおよびトリエチルアミンを一緒に撹拌し、およびTLCによって反応が完了したことが確認されたら、50mlの水を加え、かつ10mlのジクロロメタンを用いた3回連続抽出を行い;次に、得られたジクロロメタンの全体積を水で3回洗浄し、および次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。シリカゲルを用いて、得られた濃縮された黄色の固体の分離を行って、黄色のアミノメチルトリプタンスリン誘導体を得る。ここで、2−ブロモメチル−トリプタンスリン、脂肪族アミンおよびトリエチルアミンのモル比が、1:(1〜2):(2〜5)である。
本発明によって構成されるアミノメチルトリプタンスリン誘導体は、高度に特異的なIDO阻害活性を示すため、病理学的特徴としてIDOによって媒介されるトリプトファン代謝の異常を含む疾患(腫瘍など)を治療および/または予防するのに使用される薬剤の調製に使用され得る。
(1)本発明は、類似の構造を有する化合物と比較して、活性の意外な向上を示す、新規な構造を有するIDO阻害剤の種類を提供する。前記化合物は、IDO阻害活性をもたらすだけでなく、同時にさらに改質された医薬品中間体として機能することもでき、新規な癌治療薬の開発において潜在的な利用価値を有する。
各工程の反応条件:
工程a.m−CPBA(2当量)、CH2Cl2、室温;
工程b.Et3N、トルエン、還流、75%;
工程c.NBS、AIBN、CH2Cl2、還流;
工程d.K2CO3、KI、DMF、アミン。
具体的な工程は以下のとおりである:
工程(1):6−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(3a)の合成
化合物2a(500mg、3mmol)を、10mlの乾燥ジクロロメタン中で懸濁させ、その後、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(1.3g、6mmol、75%)を、0℃で何回かに分けて加えた。TLCにより、反応が室温で2時間にわたる混合物の撹拌の後に完了したことが示され、その後、反応において生成された白色の固体をろ過して取り除き、10mlの酢酸エチルで3回洗浄して、化合物3a(350mg、65%)を得た。
化合物3a(1g、5.6mmol)と、5−フルオロイサチン(0.93g、5.6mmol)と、トリエチルアミン(1.5ml、11.2mmol)との混合物を、乾燥トルエン(10ml)中で懸濁させ、110℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除き、このように得られた黄色の固体を、2mlのジクロロメタンに溶解させ、その後、2mlの酢酸エチルを加え、黄色の固体をろ過し、2mlの酢酸エチルで3回洗浄して、黄色の固体化合物、すなわち、化合物4a(1.1g、75%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.50(dd,J=8.8、4.2Hz、1H)、8.14(s,1H)、7.86(d,J=8.2Hz、1H)、7.82〜7.76(m,1H)、7.76〜7.67(m,1H)、7.44〜7.37(m,1H)、2.53(s,3H)。
NBS(381mg、2.14mmol)とAIBN(29mg、0.18mmol)との混合物を、窒素ガスの保護下で、80℃の温度で化合物4a(500mg、1.78mmol)を含有するジクロロメタン溶液(3.6ml)に、3回に分けて加えた。反応溶液を、16時間にわたって80℃に加熱した。TLCにより、反応が完了したことが確認されたら、反応溶液を室温に冷まし、塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させたところ、有機相が濃縮されて、黄色の生成物(5a)が得られた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.66(dd,J=8.8、4.0Hz、1H)、8.45(d,J=1.9Hz、1H)、8.04(d,J=8.3Hz、1H)、7.90(dd,J=8.3、2.1Hz、1H)、7.61(dd,J=6.5、2.6Hz、1H)、7.52(td,J=8.6、2.7Hz、1H)、4.65(s,2H)。
化合物5a(500mg、1.39mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(227mg、2.78mmol)、ヨウ化カリウム(10mg)およびトリエチルアミン(0.5ml)を、2時間にわたって室温でDMFの5mlの溶液中で撹拌した。TLCにより、反応が完了したことが確認されたら、50mlの水を加え、10mlの酢酸エチルを用いて3回連続抽出を行い、その後、有機相を水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行った。得られた濃縮された黄色の固体を、シリカゲルカラムを用いて分離させたところ、黄色の化合物(1a)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ 8.63(dd,J=8.8、4.1Hz、1H)、8.33(d,J=1.5Hz、1H)、7.98(d,J=8.3Hz、1H)、7.87(dd,J=8.3、1.8Hz、1H)、7.58(dd,J=6.5、2.6Hz、1H)、7.48(td,J=8.7、2.7Hz、1H)、3.61(s,2H)、2.30(s,6H)。
工程(1)〜(3)は、実施形態例1に規定されるとおりである。
化合物5a(500mg、1.39mmol)、N−Bocピペラジン(546mg、2.78mmol)、ヨウ化カリウム(10mg)およびトリエチルアミン(0.5ml)を、2時間にわたって室温でDMFの5mlの溶液中で撹拌した。TLCにより、反応が完了したことが確認されたら、50mlの水を加え、10mlの酢酸エチルを用いて3回連続抽出を行い、その後、有機相を水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行った。得られた濃縮された黄色の固体を、シリカゲルカラムを用いて分離させたところ、黄色の化合物(1b)が得られた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.66(dd,J=8.8、4.0Hz、1H)、8.39(d,J=1.5Hz、1H)、8.01(d,J=8.3Hz、1H)、7.90(dd,J=8.3、1.8Hz、1H)、7.60(dd,J=6.5、2.6Hz、1H)、7.51(td,J=8.6、2.7Hz、1H)、3.71(s,2H)、3.47(m,4H)、2.46(m,4H)、1.48(s,9H)。
化合物5a(500mg、1.39mmol)、N−Bocピペラジン(546mg、2.78mmol)、ヨウ化カリウム(10mg)およびトリエチルアミン(0.5ml)を、2時間にわたって室温でDMFの5mlの溶液中で撹拌した。TLCにより、反応が完了したことが確認されたら、50mlの水を加え、10mlの酢酸エチルを用いて3回連続抽出を行い、その後、有機相を水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行ったところ、有機相が濃縮されて、黄色の固体が得られた。黄色の固体を、3mlのジクロロメタンに溶解させ、さらに1mlのトリフルオロ酢酸を室温で加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌し、TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1、Rf 0.2)により、反応が完了したことが確認されたら、溶媒を減圧下で除去し、10mlの保護NaHCO3溶液を加え、酢酸エチル(10ml×3)を用いて抽出を行い、その後、有機相を塩溶液で洗浄し、乾燥を行ったところ、濃縮された固体が得られ、それを、シリカゲルカラムを用いて分離させたところ、黄色の固体化合物(1c)が得られた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.65(dd,J=8.8、4.0Hz、1H)、8.37(s,1H)、8.00(d,J=8.3Hz、1H)、7.89(dd,J=8.3、1.6Hz、1H)、7.59(dd,J=6.5、2.6Hz、1H)、7.50(td,J=8.7、2.7Hz、1H)、3.70(s,2H)、3.51〜3.44(m,4H)、2.46(s,4H)。
工程(1)〜(3)は、実施形態例1に規定されるとおりである。
化合物5a(220mg、0.61mmol)、N−メチルピペラジン(122mg、1.22mmol)、ヨウ化カリウム(10mg)およびトリエチルアミン(0.5ml)を、2時間にわたって室温でDMFの5mlの溶液中で撹拌した。TLCにより、反応が完了したことが確認されたら、50mlの水を加え、10mlの酢酸エチルを用いて3回連続抽出を行い、その後、有機相を水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行った。得られた濃縮された黄色の固体を、シリカゲルカラムを用いて分離させたところ、黄色の化合物(1d)が得られた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.65(dd,J=8.8、4.0Hz、1H)、8.38(d,J=1.5Hz、1H)、7.99(d,J=8.3Hz、1H)、7.87(dd,J=8.3、1.8Hz、1H)、7.59(dd,J=6.5、2.6Hz、1H)、7.50(td,J=8.7、2.7Hz、1H)、3.50(s,2H)、2.59(s,8H)、2.38(s,3H)。
工程(1)〜(3)は、実施形態例1に規定されるとおりである。
化合物5a(500mg、1.39mmol)、モルホリン(242mg、2.78mmol)、ヨウ化カリウム(10mg)およびトリエチルアミン(0.5ml)を、2時間にわたって室温でDMFの5mlの溶液中で撹拌した。TLC(EtOAc、Rf 0.5)により、反応が完了したことが確認されたら、50mlの水を加え、10mlの酢酸エチルを用いて3回連続抽出を行い、その後、有機相を水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行ったところ、濃縮された黄色の固体が得られ、それを、シリカゲルカラム(EtOAc)を用いて分離させたところ、黄色の化合物(1e)が得られた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.66(dd,J=8.8、4.1Hz、1H)、8.39(s,1H)、8.01(d,J=8.3Hz、1H)、7.90(dd,J=8.3、1.7Hz、1H)、7.60(dd,J=6.5、2.7Hz、1H)、7.51(td,J=8.6、2.7Hz、1H)、3.79〜3.73(m,4H)、3.70(s,2H)、2.52(s,4H)。
工程(1)は、実施形態例1に規定されるとおりである。
化合物3a(1.7g、9.6mmol)と、イサチン(1.4g、9.6mmol)と、トリエチルアミン(2.7ml、19.2mmol)との混合物を、乾燥トルエン(18ml)中で懸濁させ、110℃で4時間加熱した。反応溶液を室温に冷ましてから、得られた黄色の固体をろ過し、2mlの酢酸エチルで3回洗浄して、黄色の固体化合物(4b)(0.5g、20%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.65(d,J=8.1Hz、1H)、8.25(s,1H)、7.94(dd,J=7.8、5.0Hz、2H)、7.85〜7.75(m,1H)、7.71〜7.64(m,1H)、7.44(t,J=7.5Hz、1H)、2.58(s,3H)。
NBS(381mg、2.14mmol)とAIBN(29mg、0.18mmol)との混合物を、窒素ガスの保護下で、80℃の温度で化合物4b(262mg、1.0mmol)を含有するジクロロメタン溶液(5ml)に、3回に分けて加えた。反応溶液を室温に冷ましてから、塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行ったところ、有機相が濃縮されて、黄色の生成物(5b)(245mg、91%)が得られた。
化合物5b(220mg、0.61mmol)、N−メチルピペラジン(116mg、1.616mmol)、ヨウ化カリウム(10mg)およびトリエチルアミン(0.5ml)を、2時間にわたって室温でDMFの5mlの溶液中で撹拌した。TLCにより、反応が完了したことが確認されたら、50mlの水を加え、10mlの酢酸エチルを用いて3回連続抽出を行い、その後、有機相を水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行った。得られた濃縮された黄色の固体を、シリカゲルカラムを用いて分離させたところ、黄色の化合物(1f)(120mg、55%)が得られた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.66(d,J=8.1Hz、1H)、8.39(s,1H)、8.01(d,J=8.3Hz、1H)、7.94(d,J=7.5Hz、1H)、7.89(dd,J=8.2、1.7Hz、1H)、7.82(t,J=7.8Hz、1H)、7.45(t,J=7.5Hz、1H)、3.71(s,2H)、2.71〜2.41(m,8H)、2.33(s,3H)。
大腸菌(Escherichia coli)で発現される、ヒトIDO遺伝子を含有するプラスミドの構築の際、抽出および精製を、Littlejohnらによって報告される方法にしたがって行った(Takikawa O,Kuroiwa T,Yamazaki F,et al.J.Biol.Chem.1988,263,2041−2048)。各化合物についてのIDO阻害活性を、文献に記載される方法を用いて検出した。50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.5)、40mMのビタミンC、400μg/mlのカタラーゼ、20μMのメチレンブルーおよびIDO酵素を、96ウェルプレートにおいて一緒に混合した。次に、基質L−トリプトファンおよび試験される試料を、上記の混合物に加えた。反応を、37℃で60分間行い、その後、30%(w/v)のトリクロロ酢酸を加えることによって、反応を停止させた。96ウェルプレートを、15分間にわたって65℃に加熱して、ホルミルキヌレニンからキヌレニンへの転化を完了させ、5分間にわたって6000gで遠心分離を行った。100μlの上清を、各ウェルから除去し、新たな96ウェルプレートに移し、その後、2%(w/v)のp−(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒドの酢酸溶液を加え、キヌレニンとの得られた反応の結果として生じた黄色が、マイクロプレートリーダーにおいて490nmで観察可能であり;実験結果が表1に示される。
阻害剤の一定の濃度を所与として、一連の異なる酵素濃度を試験し、得られた反応速度を測定した。酵素濃度に対する反応速度のグラフ(ν−[E])をプロットし、得られた曲線の特徴に基づいて、阻害剤が可逆性であるか否かを判定することができた。
50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.5)、40mMのビタミンC、400μg/mlのカタラーゼ、20μMのメチレンブルーおよび100、250または300mMの基質L−トリプトファンを、500μlの反応系に加え、様々な濃度の化合物を、所与の単一の基質濃度で各反応系に加え、その後、混合物を、5分間にわたって37℃に維持し、その後、10μlのIDO(約20nM)を、上記の混合物に加え、得られた反応を、37℃で30分間進行させ、200μLの30%(w/v)のトリクロロ酢酸を加えて、反応を停止させ;反応系を、15分間にわたって水浴中で65℃に加熱して、ホルミルキヌレニンからキヌレニンへの転化を完了させ、その後、12,000rpmで10分間にわたって遠心分離を行い、上清を除去し、等体積の2%(w/v)のp−ジメチルアミノベンズアルデヒド酢酸溶液と混合し、490nmの波長でプレートリーダーを用いて測定を行った。ディクソンプロット(1/v−[I])を用いて、化合物によって構成される阻害剤のタイプを判定し、S/v−[I]のプロットを作成して、阻害剤のKi値を取得し;実験結果が表1に示される。
50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.5)、40mMのビタミンC、400μg/mlのカタラーゼ、20μMのメチレンブルー、150mMの基質L−トリプトファンおよび阻害剤を、一緒に混合した。100、200、400、600、800、1000または1200μMの阻害剤を含有する混合物を、5分間にわたって37℃に加熱し、次に、IDO酵素を、上記の混合物に加えた。反応を、30分間にわたって37℃で進行させ、その後、200μLの30%(w/v)のトリクロロ酢酸を加えて、反応を停止させ;反応系を、15分間にわたって65℃に加熱して、ホルミルキヌレニンからキヌレニンへの転化を完了させ、その後、12,000rpmで10分間にわたって遠心分離を行い、200μLの上清を除去し、等体積の2%(w/v)のp−ジメチルアミノベンズアルデヒド酢酸溶液と混合し、キヌレニンとの得られた反応の結果として生じた黄色が、マイクロプレートリーダーにおいて490nmで観察可能であり;このように得られた結果を、IC50計算ソフトウェアに送って、阻害剤のIC50値を取得し;実験結果が表1に示される。
実施形態例11 − 半数影響阻害濃度IC50(細胞)の測定
リポソームLipofectamin 2000を用いて、HEK 293細胞に、pcDNA3.1−hIDOプラスミドをトランスフェクトした。細胞レベルで阻害活性を測定する場合、HEK293細胞培養培地は、50U/mLのペニシリン、50U/mLのストレプトマイシンおよび10%のFBSを含有する高グルコースDMEMに相当し、培養を、5%のCO2下で、37℃で行った。プラスミドによる細胞のトランスフェクションの24時間後、試験薬を加え、インキュベーションを行い、その後、上清を、別の96ウェルプレートに移し、10μLの30%(w/v)のトリクロロ酢酸を加え、混合物を、15分間にわたって65℃に加熱して、ホルミルキヌレニンからキヌレニンへの転化を完了させ、その後、12,000rpmで10分間にわたって遠心分離を行い、等体積の2‰(w/v)のp−ジメチルアミノベンズアルデヒド酢酸溶液を混ぜ入れ、プレートリーダーを用いて490nmで吸光度を測定し;実験結果が表1に示される。
12.1.脾臓リンパ球の単離(リンパ球分離培地の説明書にしたがって行われる):
1.2匹のマウスを、頸椎脱臼によって殺処分し、脾臓を滅菌された台の上で取り出し、後の使用のために、RP1640培養培地を含有する6cmのプレートに置いた。
2.100μmのメッシュを、50mLの遠心分離管に入れ、各脾臓を、はさみを用いてより小さい片に切断し、ふるいの上で粉砕し、少量のRP1640を、保存のために加えた。
3.次に、得られたスラリーの体積の2倍に相当するリンパ球分離培地を加えた。
4.20分間にわたって800gで遠心分離を行い、その後、3つの分かれた層が見え、中間層が、わずかに黄色がかった色合いを示していた。
5.中間層中の細胞を取り出し、RP1640培養培地を加えて、逆洗を行った。次に、細胞を、室温で10分間にわたって250gで遠心分離し、細胞を収集した。
6.培養培地を吸い出し、細胞を、RP1640培地中で再懸濁させ、その後、細胞計数を行った。
1.培地(高グルコースDMEM、10%のFBS)を吸い出し、PBSを用いて洗浄を1〜2回行った;
2.0.25%のトリプシンを加えて、消化を開始させた;
3.トリプシンを吸い出し、培養培地を加え、その後、細胞をピペットで取り、1.5mLの遠心分離管に移した;
4.遠心分離の後、上清の吸引を行い、細胞を1mLのDMEM培養培地中で再懸濁させた;
5.マイトマイシンC(最終濃度:25μg/mL)を加え、混合物を、均一になるまでピペットで吸引および排出し、混合物を30分間にわたって37℃の浴に入れた;
6.RP1640で3回洗浄を行い、細胞を計数し、試料を取っておいた。
1.処理されたLLC細胞(2×104個の細胞/ウェル;刺激細胞)および脾臓リンパ球(105個の細胞/ウェル;反応細胞)を、96ウェルプレートに加え、その後、RP1640(10%のFBSを加えて、体積を200μLにした;
2.グループ分けを行い、50μMのIDO阻害剤を投与群に加え、その後、試料を、37℃、95%の相対湿度(RH)、5%のCO2の培養器に入れ、72時間にわたって培養した;
3.WST−1試薬キットを用いて、T細胞増殖を測定し、プレートリーダーを用いて、450nmの波長における吸光度値を測定した;
4.Tリンパ球増殖率の計算:
Tリンパ球増殖率(%)=[投与群ウェル(Tリンパ球+LLC細胞+IDO阻害剤)OD値
− 対照ウェル(Tリンパ球+LLC細胞)OD値]/対照ウェルl(Tリンパ球+LLC細胞)OD値×100%。
1.LLCルイス腫瘍モデルの形成:Shanghai Slyke Experimental Animal Centerから購入した20±1gの重量の健常な雌C57BL/6マウスを、SPFグレードの実験室で飼育した。滅菌生理食塩水を用いて、ルイス肺癌細胞を1×107個/mLの濃度で懸濁させた。細胞を、滅菌操作条件下で、マウスの脇の下の領域に皮下接種し、0.2mLが各動物に接種された。
工程(1)は、実施形態例1に規定されるとおりである。
化合物3a(1.7g、9.6mmol)と、イサチン(1.4g、9.6mmol)と、トリエチルアミン(2.7ml、19.2mmol)との混合物を、乾燥トルエン(18ml)中で懸濁させ、110℃で4時間加熱した。反応溶液を室温に冷ましてから、得られた黄色の固体をろ過し、2mlの酢酸エチルで3回洗浄して、黄色の固体化合物(4b)(0.5g、20%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.65(d,J=8.1Hz、1H)、8.25(s,1H)、7.94(dd,J=7.8、5.0Hz、2H)、7.85〜7.75(m,1H)、7.71〜7.64(m,1H)、7.44(t,J=7.5Hz、1H)、2.58(s,3H)。
Claims (15)
- アミノメチルトリプタンスリン誘導体において、以下の式1:
(式中、
R1が、水素またはフッ素に相当し;
R2が、−NR3R4に相当し;
R3およびR4がそれぞれ独立して、以下の組:H、置換または非置換のC1〜C4アルキル基、置換または非置換のC2〜C4アルケニル基、置換または非置換のC2〜C4アルキニル基、および置換または非置換のC3〜C6シクロアルキル基から選択され;
またはR3およびR4が、隣接する窒素原子と一緒に、置換または非置換の5〜7員複素環を形成し、ここで、所望により、前記5〜7員複素環は、1〜2個の窒素原子ならびに以下の組:OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員飽和環であって;
ここで、置換は、該当する基の1個または複数の水素原子が、以下の組:C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、t−ブトキシカルボニルアミノ保護基およびハロゲンから選択される置換基で置換される場合を指す)
に示される一般構造を有することを特徴とする、アミノメチルトリプタンスリン誘導体。 - 請求項1に記載のアミノメチルトリプタンスリン誘導体において、R3およびR4がそれぞれ独立して、以下の組:C1〜C4アルキル基から選択され;または、R3およびR4が、隣接する窒素原子と一緒に、置換または非置換の5〜6員飽和環を形成し、ここで、前記5〜6員飽和環が、1個または2個の窒素原子ならびに以下の組:Oから選択される任意選択的な1個のヘテロ原子を含むことを特徴とする、アミノメチルトリプタンスリン誘導体。
- 請求項1または4に記載の式1に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩において、前記化合物はIDO阻害剤であることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 請求項8に記載の方法において、使用される前記臭素化剤がNBSであることを特徴とする、方法。
- 請求項4に記載のアミノメチルトリプタンスリン誘導体の調製のための方法において、合成経路が、以下:
R1=HまたはF
R2=以下の組から選択される置換または非置換の基
のとおりであり、具体的な工程は:
(1)メチルイサト酸無水物(3)の合成
5−メチルイサチンを、乾燥ジクロロメタン中で懸濁させ、およびメタ−クロロペルオキシ安息香酸を、0℃で何回かに分けて加え、次に、室温で1.5〜2.5時間撹拌し;TLCによって反応が完了したことを確認し、前記反応において生成された白色の固体をろ過して取り除き、および酢酸エチルで3回洗浄して、5−メチルイサト酸無水物を得る工程であって、5−メチルイサチンおよびメタ−クロロペルオキシ安息香酸のモル比が、(0.5〜1):1である、工程;
(2)2−メチルトリプタンスリン(4)の合成
メチルイサト酸無水物と、5−フルオロイサチンと、トリエチルアミンとの混合物を乾燥トルエン中で懸濁させ、次に、100〜120℃の温度で3.5〜4.5時間加熱し、および減圧下で前記溶媒を蒸留して取り除き;得られた黄色の固体をジクロロメタンに溶解させ、および酢酸エチルを加え、次に、得られた黄色の固体をろ過し、かつ酢酸エチルで3回洗浄して、2−メチルトリプタンスリンを得る工程であって、メチルイサト酸無水物、5−フルオロイサチンおよびトリエチルアミンのモル比が、(0.2〜0.5):(0.2〜0.5):1である、工程;
(3)2−ブロモメチル−トリプタンスリン(5)の合成
工程(2)で得られた前記2−メチルトリプタンスリンを、窒素ガスの保護下で、75〜85℃で乾燥ジクロロメタンに溶解させ、次に、N−ブロモスクシンイミド(NBS)とアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)との混合物を何回かに分けて加え;反応溶液を、75℃で15〜17時間加熱し、およびTLCによって反応が完了したことを確認し;前記反応溶液を室温に冷却し、前記反応溶液を塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ;有機相を濃縮して、黄色の生成物を得る工程であって、2−メチルトリプタンスリン、NBSおよびAIBNのモル比が、1:1:(0.005〜0.02)である、工程;および
(4)アミノメチルトリプタンスリン(1)の合成
1.5〜2.5時間にわたって乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)中で、室温で2−ブロモメチル−トリプタンスリン、脂肪族アミンおよびトリエチルアミンを一緒に撹拌し、TLCによって反応が完了したことを確認し、50mlの水を加え、かつ10mlのジクロロメタンを用いた3回連続抽出を行い;続いて、得られたジクロロメタンの全体積を水で3回洗浄し、および次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ;シリカゲルを用いて、得られた濃縮された黄色の固体の分離を行って、黄色のN−ベンジルトリプタンスリン誘導体を得る工程であって、2−ブロモメチル−トリプタンスリン、前記脂肪族アミンおよびトリエチルアミンのモル比が、1:(1〜2):(2〜5)である、工程
であることを特徴とする、方法。 - 医薬組成物において、(i)請求項1または4に記載の式1に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩;ならびに(ii)薬学的に許容できる担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- トリプトファン代謝の異常に関連する疾患を治療するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物において、前記疾患は、うつ病、不安神経症、AIDS、自己免疫疾患、精神疾患、ライム病感染、連鎖球菌感染、神経変性疾患、癌および眼疾患の1つまたは複数から選択されることを特徴とする、医薬組成物。
- トリプトファン代謝の異常に関連する疾患を治療するための医薬組成物の調製方法において、請求項1または4に記載の式1に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、治療的に有効な量で、薬学的に許容できる担体と混合して、医薬組成物を生成し、前記疾患は、うつ病、不安神経症、AIDS、自己免疫疾患、精神疾患、ライム病感染、連鎖球菌感染、神経変性疾患、癌および眼疾患の1つまたは複数から選択されることを特徴とする、方法。
- 請求項13に記載の医薬組成物において、前記癌はT細胞白血病または結腸癌であることを特徴とする、医薬組成物。
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