CN105218476B - 一种治疗肺癌药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗肺癌药物的制备方法，具体地，所述的方法以5‑(3‑吗啉基丙氧基)‑6‑甲氧基靛红(Ⅱ)为原料，通过氧化，取代，氯化和取代合成目标产物(Ⅰ)。该方法具有合成路线短，实验操作简单，环境友好，原子经济性高，收率效果好等优点，因此适用于工业化生产。

Description

一种治疗肺癌药物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及一种用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)肺癌的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉的新的制备方法。
背景技术
吉非替尼，英文名为Gefitinib，化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉。是由Astra Zeneca公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是一种口服选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。2002年首次于日本上市，用于治疗不可手术或者复发的非小细胞肺癌，2003年经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫三醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。2005年2月25日经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式在中国上市，商品名为Iressa(易瑞沙)，用于治疗不适合化疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线用药。
其具体的结构式为：
根据已发表的文献，得到以下几条吉非替尼的合成路线：
Wang J.Q.等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16(15)：4102-4106)发表了制备一条吉非替尼的合成路线，该路线以异香兰素为起始原料，通过氰化，成醚，硝化，还原，水解，环合，氯代以及胺化，最后得到目的产物。该路线的缺点是反应步骤较长，氰基的水解比较难控制，不可避免有酸的副产物产生。
Boschelli D.H.等人(J.Med.Chem.，2001，44(23)：3965-3977)发表了一篇以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料制备吉非替尼的合成路线，文献中先引入4-位的烷基侧链，接着硝化，还原氨化，关环，卤代，胺化，最后引入吗啡啉环共六个步骤，合成吉非替尼。该合成路线的缺点是起始原料较为昂贵，增加工业生产的成本，而且吗啡啉侧链分两步引入，增加了反应步骤，降低了反应总产率。
Gibson K.H.(Biorg.Med.Chem.Lett.，1997，7(21)：2723-2728)等人报道了以6，7-二甲氧基喹唑啉酮起始原料的合成路线，该合成路线先选择性地脱去6-位甲氧基上的甲基，然后对羟基进行保护，接着卤代，胺取代，水解，最后引入烷基侧链，得到最终产物。该路线具有反应原料不容易得到，选择性的脱掉6-位甲氧基以及羟基进行保护和脱保护处理较为繁杂，并且使得反应路线过长，收率降低等缺点。
吉民等人在专利CN101148439中报道了一种以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料制备吉非替尼的路线。该路线首先进行醚化，再硝化，硝基还原，成环，氯化，最后胺化的步骤，制得目标产物。该反应具有原料易得，操作简单的优点，但是硝化反应结束后会产生大量废酸，严重污染环境。
因此，本领域尚需要合成路线短，实验操作简单，并且环境友好，原子经济性高，收率效果好的吉非替尼制备新方法，使之更适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成路线短，实验操作简单，并且环境友好，原子经济性高，收率效果好的吉非替尼制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(III)所示的化合物：
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与氧化剂反应，得到式(III)化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷、乙腈、丙腈，优选二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的氧化剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、臭氧、过氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸钠，优选地，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应温度为-20～50℃，优选-10～40℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(II)化合物和氧化剂的摩尔比为1:1～3。
本发明的第二方面，提供了一种式(IV)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到式(IV)化合物。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选1-甲氧基-2-丙醇，乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，反应温度为40～130℃，优选60～130℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的式(III)化合物和醋酸甲脒试剂的摩尔比为1:1～5。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(III)化合物的用途，用于制备式(I)化合物(吉非替尼)。
本发明的第四方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到式(IV)化合物；和
用式(IV)化合物制备式(I)化合物。
在另一优选例中，所述的式(III)化合物是通过以下方法制备的：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与氧化剂反应，得到式(III)化合物。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(3)在有机溶剂中，在催化剂存在下，用式(IV)化合物和氯化试剂反应，得到式(V)化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，二氯亚砜，或其组合。
在另一优选例中，所述的二氯亚砜同时作为溶剂和反应物使用。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，反应温度为50～120℃，优选60～100℃。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的式(III)化合物和氯化试剂的摩尔比为1:1～10。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的式(III)化合物和催化剂的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，优选二氯亚砜。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU，DMF，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，优选DMF。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应温度为50～120℃，优选60～100℃。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(V)化合物和式(VI)化合物反应，得到式(I)化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选乙醇、异丙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的式(V)化合物和式(VI)化合物的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应温度为20～120℃，优选40～100℃。
在另一优选例中，在所述步骤(3)结束后，产物不进行纯化，直接用于所述步骤(4)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，克服了现有技术的缺陷，提供了一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的新方法。所述方法合成路线短，实验操作简单，环境友好，原子经济性高，收率效果好等优点，因此适合工业化生产。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“式I化合物”、“吉非替尼”、“4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉”可互换使用，均指具有如下式I所示结构的化合物：
式(III)化合物及其制备
本发明提供了一种如下式(III)所示的化合物：
式(III)化合物的制备方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与氧化剂反应，得到式(III)化合物。
所述的惰性溶剂没有特别限制，可以选用任何适宜发生该反应的溶剂(优选有机溶剂)。优选地，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷、乙腈、丙腈，优选二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的氧化剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、臭氧、过氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸钠，优选地，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
所述的反应温度没有特别的限制，在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应温度为-20～50℃，优选-10～40℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(II)化合物和氧化剂的摩尔比为1:1～3。
式(IV)化合物及其制备
一种式(IV)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到式(IV)化合物。
所述的惰性溶剂没有特别限制，在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选1-甲氧基-2-丙醇，乙醇，或其组合。
所述的反应温度没有特别的限制，在另一优选例中，所述的步骤(2)中，反应温度为40～130℃，优选60～130℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的式(III)化合物和醋酸甲脒试剂的摩尔比为1:1～5。
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(Ⅰ)的制备
本发明提供了一类吉非替尼的制备方法，所述的方法包括用式(III)所示的化合物作为原料用于制备。具体地，所述的方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到式(IV)化合物；和
用式(IV)化合物制备式(I)化合物。
在另一优选例中，所述的式(III)化合物是通过以下方法制备的：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与氧化剂反应，得到式(III)化合物。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(3)在有机溶剂中，在催化剂存在下，用式(IV)化合物和氯化试剂反应，得到式(V)化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，二氯亚砜，或其组合。
在另一优选例中，所述的二氯亚砜同时作为溶剂和反应物使用。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，反应温度为50～120℃，优选60～100℃。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的式(III)化合物和氯化试剂的摩尔比为1:1～10。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的式(III)化合物和催化剂的摩尔比为1:1～3。
所述的惰性溶剂没有特别限制，在所述步骤(3)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，优选二氯亚砜。
所述的惰性溶剂没有特别限制，在所述步骤(3)中，所述的催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU，DMF，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，优选DMF。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应温度为50～120℃，优选60～100℃。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(V)化合物和式(VI)化合物反应，得到式(I)化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选乙醇、异丙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的式(V)化合物和式(VI)化合物的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应温度为20～120℃，优选40～100℃。
在另一优选例中，在所述步骤(3)结束后，产物不进行纯化，直接用于所述步骤(4)。
本发明中，一类特别优选的式(I)化合物制备方法如下所示：
(1)、化合物(Ⅲ)的制备
将5-(3-吗啉基丙氧基)-6-甲氧基靛红(Ⅱ)分散到合适的溶剂中，分批次加入合适的氧化剂，在合适的温度下完成反应，得到化合物(Ⅲ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，优选二氯甲烷；合适的氧化剂为四氧化锇，高锰酸钾，高氯酸，臭氧，过氧化钠，双氧水，间氯过氧苯甲酸，过氧苯甲酸，戴斯-马丁氧化剂，IBX，次氯酸钠，优选间氯过氧苯甲酸；适宜的温度下分批加入，反应温度为-20～50℃，优选-10～40℃。
(2)、化合物(Ⅳ)的制备
将化合物(Ⅲ)和醋酸甲脒试剂分散在合适的醇醚溶剂中，在合适的温度下完成反应，经适当的处理得到化合物(Ⅳ)。
其中：合适的溶剂为四氢呋喃，乙醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，优选1-甲氧基-2-丙醇，乙醇；适宜的温度下分批加入，反应温度为40～130℃，优选60～130℃。
(3/4)、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(Ⅰ)的制备
化合物(Ⅳ)和适量的氯化试剂以及适当的催化剂在适合的温度下反应，反应完成后经适当的处理得到化合物(Ⅴ)，不用进一步纯化，直接将化合物(Ⅴ)分散在合适的溶剂中，加入适量的化合物(Ⅵ)进行胺取代反应，反应完成后经适当的处理得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(Ⅰ)。
其中：氯化反应中，合适的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，二氯亚砜，或其组合；合适的氯化试剂为氯气，NCS，氯化亚砜，三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，优选二氯亚砜；适当的催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU，DMF，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，优选DMF；适宜的温度下分批加入，反应温度为50～120℃，优选60～100℃；胺取代反应中，合适的溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，优选乙醇，异丙醇，适宜的温度下分批加入，反应温度为20～120℃，优选40～100℃。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明方法的合成路线短，实验操作简单，并且环境友好，各反应步骤收率高，副反应少，原子经济性高，收率效果好的吉非替尼制备新方法，使之更适用于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
(1)、化合物(Ⅲ)的制备
将5-(3-吗啉基丙氧基)-6-甲氧基靛红(Ⅱ)(20.0g，62.43mmol)分散到二氯甲烷溶液(250mL)中，室温下分批次加入间氯过氧化苯甲酸(16.16g，93.65mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。降温到10℃并继续搅拌下，滴加亚硫酸氢钠饱和溶液，直至淀粉试纸不变色，旋去二氯甲烷，补加50mL水与残留的混合液混合搅拌，抽滤，少量水洗涤，50℃下烘干，得到化合物(Ⅲ)19.95g，收率为95％。
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.65(s,1H),7.47(s,1H),4.07(m,2H),3.83(s,3H),3.62-3.66(m,4H),2.45-2.48(m,2H),2.35-2.37(m,4H),1.83(m,2H).C16H20N2O6(M+H)+Calcd:336.1321,found:336.1325
(2)、化合物(Ⅳ)的制备
将化合物(Ⅲ)(15.0g，44.60mmol)和醋酸甲脒(9.29g，89.20mmol)分散到1-甲氧基-2-丙醇(300mL)溶液中，搅拌均匀后加热回流2h，TLC检测反应完全。减压下旋去1-甲氧基-2-丙醇，用乙酸乙酯将残留物进行重结晶，得到白色目标化合物(Ⅳ)(11.68g，82％)。
(3)、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(Ⅰ)的制备
将化合物(Ⅳ)(10g，31.31mmol)和二氯亚砜(20mL)搅拌均匀后缓慢滴加DMF(2.52g，34.44mmol)，滴加完毕后，继续搅拌并升温到80℃，反应进行2h后完成。冷至室温，减压下旋去绝大部分的二氯亚砜和DMF，然后再加30mL甲苯继续减压旋蒸，得残留物为化合物(Ⅴ)，不用进一步纯化直接转至另一干净的三颈圆底烧瓶中，并依次加入异丙醇(150mL)和化合物(Ⅵ)(9.12g，62.62mmol)，搅拌均匀后升温至回流，1.5h后反应完成。冷至室温过滤，滤饼减压干燥，所得浅黄色固体与水(200mL)搅拌，并加热至60℃，滴加氢氧化钠饱和溶液调pH＝9～10，冷却析晶，采用乙酸乙酯对抽滤得到的滤饼进行重结晶，最后得到高纯度的白色固体，为目标化合物(Ⅰ)(11.90g，85％)。
实施例2
(1)、化合物(Ⅲ)的制备
将5-(3-吗啉基丙氧基)-6-甲氧基靛红(Ⅱ)(20.0g，62.43mmol)分散到二氯甲烷溶液(250mL)中，室温下分批次加入间氯过氧化苯甲酸(16.16g，93.65mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。降温到10℃并继续搅拌，滴加亚硫酸氢钠饱和溶液，直至淀粉试纸不变色，旋去二氯甲烷，补加50mL水与残留的混合液混合搅拌，少量水洗涤，50℃下烘干，得到化合物(Ⅲ)19.50g，收率为92.9％。
(2)、化合物(Ⅳ)的制备
将化合物(Ⅲ)(15.0g，44.60mmol)和醋酸甲脒(9.29g，89.20mmol)分散到1-甲氧基-2-丙醇(300mL)溶液中，搅拌均匀后加热回流2h，TLC检测反应完全。减压下旋去1-甲氧基-2-丙醇，用乙酸乙酯将残留物进行重结晶，得到目标化合物(Ⅳ)(11.97g，84％)。
(3)、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(Ⅰ)的制备
将化合物(Ⅳ)(10g，31.31mmol)和二氯亚砜(20mL)搅拌均匀后缓慢滴加DMF(2.52g，34.44mmol)，滴加完毕后，继续搅拌并升温到80℃，反应进行2h后完成。冷至室温，减压下旋去绝大部分的二氯亚砜和DMF，然后再加30mL甲苯继续减压旋蒸，得残留物为化合物(Ⅴ)，不用进一步纯化直接转至另一干净的三颈圆底烧瓶中，并依次加入异丙醇(150mL)和化合物(Ⅵ)(9.12g，62.62mmol)，搅拌均匀后升温至回流，1.5h后反应完成。冷至室温过滤，滤饼减压干燥，所得浅黄色固体与水(200mL)搅拌，并加热至60℃，滴加氢氧化钾饱和溶液调pH＝9～10，冷却析晶，采用乙酸乙酯对抽滤得到的滤饼进行重结晶，最后得到高纯度的白色固体，为目标化合物(Ⅰ)(11.21g，80.1％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种如下式(III)所示的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与氧化剂反应，得到式(III)化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、臭氧、过氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸钠。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
5.一种式(IV)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到式(IV)化合物。
6.如权利要求1所述的式(III)化合物的用途，其特征在于，用于制备式(I)化合物吉非替尼：
7.一种式(I)化合物吉非替尼的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到式(IV)化合物；和
用式(IV)化合物制备式(I)化合物：
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(3)在有机溶剂中，在催化剂存在下，用式(IV)化合物和氯化试剂反应，得到式(V)化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的氯化试剂为二氯亚砜。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述的催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU，DMF，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述的催化剂为DMF。
13.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(V)化合物和式(VI)化合物反应，得到式(I)化合物。
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