CN111135178A - 色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途 - Google Patents

色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途，所述的色胺酮衍生物具有如下式(I)所示的结构，其中，各基团的定义如说明书中所示。

Description

色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途
技术领域
本发明涉及一种色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途。
背景技术
哺乳动物体内催化必需氨基酸L-色氨酸(L-tryptophan,L-Trp)循犬尿氨酸途径(kynurenine pathway,KP)分解代谢的首个限速酶有三个，即色氨酸双加氧酶(tryptophan2,3-dioxygenase,TDO)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)以及吲哚胺2,3-双加氧酶2(indoleamine2,3-dioxygenase 2,IDO2)。TDO(or TDO2,EC.1.13.11.11)是存在于细胞内的含血红素的多聚体双加氧酶，由四个含血红素的相同亚基组成，主要分布于哺乳动物的肝脏中，脑中也有表达。IDO1(or INDO,EC 1.13.11.52)是存在于细胞内的含亚铁血红素的单体蛋白质类酶，广泛分布于哺乳动物肝脏以外的多种组织，尤其是淋巴组织和胎盘中。三个酶中最晚被发现的是IDO2(EC 1.13.11)，与IDO1的广泛分布相比，IDO2的表达分布范围相对较小，如在小鼠的器官中，IDO2蛋白在肾脏的表达量最高，其次是副睾、肝脏。序列比对发现在人和小鼠体内，IDO1和IDO2在氨基酸水平具有43％的序列同源性，但与TDO的同源序列均很少；蛋白质水平上IDO2与IDO1的空间结构类似，核心催化残基相同，并且二者在功能上是保守的。相比于IDO1，IDO2催化L-色氨酸降解的活性很弱。尽管TDO与IDO1氨基酸序列相似性很低，但是TDO与IDO1其含亚铁血红素的活性部位高度相似。TDO和IDO1催化的底物特异性不同，TDO特异性催化L色氨酸及其特定衍生物，IDO1可以催化一系列底物，L-色氨酸，D-色氨酸，5-羟色胺等等。IDO1被认为是肝脏外催化L-色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的主要限速酶。
IDO1，TDO和IDO2在肿瘤的免疫逃逸中都扮演着重要角色，尽管机制不尽一致。IDO1，TDO和IDO2催化的L-色氨酸的犬尿氨酸代谢途径在神经系统疾病的病理进程中也有多种重要作用。IDO1的过度表达和活化与抑郁、神经紊乱、AD等神经退行性疾病有关。TDO与神经形成、调节焦虑相关行为有关。因此，IDO1/IDO2/TDO抑制剂有望被用于神经系统疾病的治疗。然而，神经系统疾病治疗要求药物化合物在给药后，能够穿透血脑屏障且在治疗部位形成有效浓度，而且，种种研究结果表明，具有IDO1/IDO2/TDO抑制活性的药物化合物对于神经系统相关疾病的效果存在不确定性。
因此，本领域尚缺乏具有神经系统疾病治疗作用的IDO1/IDO2/TDO抑制剂。
发明内容
本发明中提供了一种式(I)化合物用于制备治疗神经系统疾病的药物组合物的用途。
本发明的第一方面，提供了一种色胺酮衍生物用于制备治疗神经系统疾病的药物组合物的用途，所述的色胺酮衍生物具有如下式(I)所示的结构：
Figure BDA0001852937620000021
式中
n＝1、2、3或4；
R1为位于苯环结构部分的选自下组的取代基：氢、卤素；
R2为-NR3R4、-C(R)2NR3R4；
R5选自下组：H、C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、卤素；
R选自下组：H、C1-C3烷基、卤素；
所述的R3、R4各自独立地选自下组：H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C2-C4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代的或未取代的C3-C6环烷基；
或R3、R4与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-7元杂环，其中，所述的5-7元杂环上具有1-2个氮原子，和0-2个选自下组的杂原子：O、S；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子(优选为氮原子上的氢原子)被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、胺基保护基(优选叔丁氧羰基)、卤素、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基、氨基、硝基。
在另一优选例中，所述的5-7元杂环选自下组：取代或未取代的吗啉环、取代或未取代的哌啶环、取代或未取代的硫代吗啉环、取代或未取代的二氢吡啶环、取代或未取代的哌嗪环，取代或未取代的四氢吡喃环、取代或未取代的二氢吡喃环、取代或未取代的吡咯啉环、取代或未取代的四氢噻吩环、取代或未取代的四氢呋喃环。
在另一优选例中，所述的5-7元杂环为饱和杂环，优选5-6元饱和杂环。
在另一优选例中，所述的5-7元杂环仅含有一个或二个杂原子。
在另一优选例中，所述的5-7元杂环中所有的杂原子为N。
在另一优选例中，所述的R3、R4各自独立地选自下组：C1-C4烷基；或R3、R4与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-6元饱和环，其中，所述的5-6元饱和环上具有1或2个氮原子，和任选的1个选自下组的杂原子：O。
在另一优选例中，R3、R4不同时为H。
在另一优选例中，R2为环状亚胺。
在另一优选例中，所述的R2为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0001852937620000031
Figure BDA0001852937620000032
其中，
Figure BDA0001852937620000033
表示连接位点；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、卤素。
在另一优选例中，R1为F。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物选自下组：
Figure BDA0001852937620000034
Figure BDA0001852937620000041
在另一优选例中，所述的神经系统疾病为Tau蛋白异常磷酸化相关的神经系统疾病。
在另一优选例中，所述的神经系统疾病选自下组：前额颞疾病、帕金森综合症(PD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性、Pick病、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。
在另一优选例中，所述的神经系统疾病为PSD-95功能异常相关的神经系统疾病。
在另一优选例中，所述的神经系统疾病选自下组：缺血性中风(ischemicstroke)、AD、HD、精神分裂症。
在另一优选例中，所述的药物组合物为选自下组的制剂形式：口服制剂、注射制剂。
除特别说明之处，本发明的所有化合物均包括所有光学异构体或互变异构体形式。
术语“C1～C4烷基”指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C2～C4烯基”指具有2～4个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、或类似基团。
术语“C2～C4炔基”指具有2～4个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
术语“5-7元杂环”指具有指5至7元的单环，所述的环不具有完全共轭的π电子系统。特别地，在本发明中，所述的环上可以任意地具有1-3个杂原子，所述的杂原子包括O或N。代表性的饱和环例子包括：哌嗪基、吗啡啉基等。
除非特别说明，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基进行取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、胺基保护基(如叔丁氧羰基)、卤素。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
N-苄基色胺酮和N-芳基色胺酮是全新结构的色胺酮衍生物，具有IDO1/TDO/IDO2三重抑制活性，其中对于IDO1和TDO的抑制活性较高而且相近，而对于IDO2的抑制活性低于对IDO1和TDO的抑制活性。基于IDO1，TDO和IDO2在肿瘤的免疫逃逸中所起的作用，N-苄基色胺酮和N-芳基色胺酮在肿瘤免疫治疗方面的应用潜能已被发现和保护。N-苄基色胺酮和N-芳基色胺酮作为IDO1/TDO/IDO2抑制剂，在神经系统疾病治疗中的应用尚未被发掘。
在本发明中，所述的药物组合物可直接用于疾病治疗，例如，用于神经系统疾病的治疗。在使用本发明药物制剂时，还可同时使用其他治疗剂，如神经系统疾病的治疗药物等。
所述的药物组合物含有安全有效量的式(1)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。
药物制剂应与给药方式相匹配，对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。一类优选的实施例中，给药方式为口服给药。
以药物组合物为例，本发明的组合物可以被制成口服形式，诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合也可以被制成粉剂用于雾化吸入。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明的N-苄基色胺酮类和N-芳基色胺酮化合物还可与其他治疗剂一起使用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的式I化合物可以透过血脑屏障，从而在脑部形成有效治疗浓度，因此可以用于神经系统疾病的治疗。
(b)本发明的式I化合物对Tau蛋白磷酸化和神经元突触损伤都具有一定的治疗作用，因此可以作为相关神经系统疾病的治疗药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为模拟血脑屏障(blood brain barrier)模型实验图；
图2为体外血脑屏障模型中正对照利奈唑胺透过血脑屏障模型HPLC检测图；
图3为化合物4透过血脑屏障模型HPLC检测图；
图4为化合物5施用于神经元细胞后Aβ引起的神经元凋亡的保护作用流式细胞分析结果；
图5为化合物5和Aβ施用于PSD95细胞后的PSD95免疫荧光染色结果；
图6化合物5和Aβ施用于SD神经元细胞后的Tau蛋白磷酸化结果图。
图7-9化合物4给予阿尔茨海默病小鼠后的治疗效果图；
图10为化合物11透过血脑屏障模型HPLC检测图；
图11为化合物11施用于神经元细胞后Aβ引起的神经元凋亡的保护作用流式细胞分析结果；
图12为化合物11和Aβ施用于PSD95细胞后的PSD95免疫荧光染色结果；
图13化合物11和Aβ施用于SD神经元细胞后的Tau蛋白磷酸化结果图。
图14-16化合物11给予阿尔茨海默病小鼠后的治疗效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1N-苄基色胺酮透过血脑屏障(blood brain barrier)
(1)体外血脑屏障模型构建：
①永生化人脑微血管内皮细胞hCMEC/D3按照1×105个/孔密度接种于transwell中，transwell置于12孔细胞培养板中，使用DMEM培养基培养20-25天，隔天检测其电阻值，待其电阻值稳定并达到160Ω左右。将台盼蓝溶液(0.05mg/ml)加入transwell中，观察台盼蓝透过transwell的情况，如4小时之内无台盼蓝透过transwell的情况，则该体外血脑屏障可以使用。
结果如图1中所示，结果显示，台盼蓝溶液无法通过以永生化人脑微血管内皮细胞hCMEC/D3构建的体外血脑屏障模型。1，2，3孔培养皿中分别置有transwell，其中2和3transwell上种植有hCMEC/D3细胞，培养16天左右使细胞单层电阻达到160欧姆左右。分别在1和2transwell上滴加台盼蓝溶液，在3transwell上滴加等量培养基，4h后将transwell移出，分别置于1,2,3各孔旁边。发现1孔培养基中因混有台盼蓝而呈紫红色，同时2号transwell上的台盼蓝颜色比1号transwell上的台盼蓝颜色深，说明2号transwell上的细胞单层阻止了台盼蓝穿透，而3孔和2孔内培养基颜色一致，该transwell hCMEC/D3细胞单层可以模拟血脑屏障的效果。
②以体外血脑屏障模型正对照linezolid(利奈唑胺)验证该体外血脑屏障模型构建成功。向hCMEC/D3细胞构建的体外血脑屏障模型的小室中加入0.05mg/ml的linezolid(利奈唑胺)1mL，于培养30min、1、2、4h后分别取200μl外室中的培养液，通过HPLC检测外室培养基中是否有linezolid通过，以此进一步证明该体外血脑屏障模型构建成功。
四元泵高效液相色谱仪：Agilent 1260infinity
Eclipse Plus C18色谱柱(5μM,4.6×250mm,Agilent Technologies)
流动相：乙腈：乙酸-乙酸钠缓冲液(15mM，pH 3.5)：ddH2O＝18:10:72
流速：1mL/min
紫外检测波长：250nm
出峰时间：11min左右
结果如图2中所示，其中，检测到有linezolid的特征峰存在，说明linezolid(利奈唑胺)能够通过以hCMEC/D3单层细胞为基础构建的体外血脑屏障模型。
(2)N-苄基色胺酮透过血脑屏障检测
向以hCMEC/D3单层细胞为基础构建的体外血脑屏障模型的小室中加入0.05mg/mL的化合物4 1mL，于培养30min、1、2、4h后分别取200μl外室培养液，通过HPLC检测外室培养基中是否有化合物4通过。
四元泵高效液相色谱仪：Agilent 1260infinity
Eclipse Plus C18色谱柱(5μM，4.6×250mm,Agilent Technologies)
流动相：溶液A:溶液B＝96:4(溶液A：0.1％甲酸水溶液:乙腈＝9:1；溶液B：甲醇)
流速：1mL/min
紫外检测波长：260nm
出峰时间：9～10min
结果如图3中所示，检测到结果显示，化合物4能够通过以hCMEC/D3单层细胞为基础构建的体外血脑屏障模型。
实施例2N-苄基色胺酮在大鼠脑中的分布
(1)组织样品制备
SD大鼠6只，雌雄各半，实验前适应性饲养2d，给药前12h至试验期间禁食、不禁水。化合物4按60mg/kg单剂量灌胃，分别于给药后2、30h杀死取脑，置于-80℃冰箱储存备用。从冰箱中取出脑组织，均匀地剪取称量100mg组织，放入匀浆管中并做好标记。
组织匀浆：在匀浆管中加入1大3小共计4个匀浆用钢珠后，加入1mL匀浆液(乙腈：乙酸＝90：10，加入50ng/mL甲硝唑)。扣紧管盖后放入匀浆仪，45HZ匀浆10min。
上清吸取：匀浆完成后，使用镊子小心夹出匀浆管中的匀浆珠。将匀浆管放入离心机中，室温12,000rpm离心10min。离心完成后，取900μL上清于1.5mL EP管中，在EP管上做与匀浆管相应的标记。
上清吹干：将含离心后上清的EP管放入设定为40℃加热的氮气吹干仪，打开氮气开关使氮气缓缓吹出，直至将上清吹干。一般吹干时间为30min。上清被吹干后，关闭氮气吹干仪，将EP管从氮气吹干仪中取出。
沉淀溶解：向EP管中加入100μL重悬液(乙腈：水：乙酸＝37.5：37.5：25)，在漩涡振荡器上振荡5min使沉淀充分溶解。沉淀溶解后，将EP管放入离心机中，室温12,000rpm离心10min。
样品封管：离心完成后，取70-80μL离心后上清于内衬管中，将内衬管放入进样瓶，并在进样瓶外壁上贴上与EP管相应的标签。
上样序列编写：根据上样顺序，在组织匀浆分析软件中编写相应的上样序列，并将待测样品放置在样品盘的对应位置。
(2)LC-MS分析化合物含量
Agilent 1200G1329A液相色谱(Agilent Technologies,Palo Alto,CA)串联API4000Q三重四级杆质谱(Applied Biosystems/MDS Sciex,Concord,ON,Canada)系统。
色谱条件：色谱柱Diamosil C18(5μm 200×4.6mm)，EasyGuard C18Kit保护柱，流动相0.1％甲酸(70％)-乙腈(30％)，流速0.8mL/min，常温，进样量10μL。
质谱条件：离子源：电喷雾离子源(ESI)，扫描方式:正离子模式，多反应监测(MRM)扫描，扫描范围m/z 361.1→261.1，气帘气(CUR)：15psi，雾化气(GS1):50psi，辅助气(GS2):30psig，喷雾电压(IS):4500V，离子源温度(TEM):500℃，碰撞气(CAD):Medium，入口电压(EP):10V，碰撞室出口电压(CXP):10V，去簇电压(DP)88V，碰撞能量(CE)41V。
(3)结论
SD大鼠口服给药(60mg/kg)2h后脑中有化合物化合物4检出，浓度为8.7/mL，30h后脑中无化合物残留。
实施例3N-苄基色胺酮抑制SD大鼠海马组织原代神经元的凋亡
由神经元凋亡而引起的神经元丢失是神经退行性疾病的病理特征，包括PD，AD，亨廷顿舞蹈证(HD)等。因此，抑制神经元凋亡有可能成为一种新的治疗方法。
(1)原代神经元培养：
SD大鼠海马组织原代神经元细胞的培养：取孕18天的SD大鼠的胎鼠海马组织，剪碎后用5ml 0.25％的胰酶在37℃水浴锅中摇晃消化8～10min，用血清终止消化后过滤并计数，以6×105/孔的密度接种于6孔细胞培养板中，以
Figure BDA0001852937620000101
培养基培养至成熟(约14天)。
(2)神经元细胞凋亡检测：
使用1μM的Aβ淀粉肽孵育成熟的神经元细胞24h，利用流式细胞分析技术观察神经元的凋亡情况。同时使用1μM的Aβ以及不同浓度的化合物5孵育成熟的神经元细胞24h，利用流式细胞分析技术观察化合物5对Aβ引起的神经元凋亡的保护作用。
如图4中所示，对照组右下象限数值为0.15，1μM的Aβ处理组右下象限数值为13.45，表明Aβ处理使神经元细胞凋亡增加。而1μM的Aβ+1nM化合物5组右下象限数值为2.61，1μM的Aβ+5nM化合物5组右下象限数值为3.56，1μM的Aβ+20nM化合物5组右下象限数值为3.66，表明化合物5可以逆转Aβ处理引起的神经元细胞凋亡，从而对神经元起保护作用。
实施例4N-苄基色胺酮抑制原代培养SD大鼠神经元突触损伤：
PSD-95(post synaptic density protein 95)是在谷氨酸能突触的突触后密集区发现的一种脚手架蛋白，是膜结合鸟苷酸激酶(guanylate kinase,GK)超家族的成员之一，因分子量为90-95kD而命名。PSD-95功能异常与缺血性中风(ischemicstroke)，AD，HD和精神分裂症(Schizophrenia)等神经精神疾病密切相关。PSD-95在AD样大鼠海马表现为病理性低表达，并且这种病理性低表达很可能与AD学习记忆损伤存在联系。
PSD95(Postsynaptic Density Protein 95)作为神经元细胞的一种突触性致密蛋白，在神经元细胞的胞体和树突中都有表达，因此能够作为神经元细胞突触后形态的标记蛋白。DAPI是一种能够与DNA强力结合的荧光染料，可以透过完整的细胞膜，它可以用于活细胞的染色。正常的细胞核核形完整，染色质均匀，不正常的染色质固缩，向外周聚集，形成周边化，甚至进一步固缩，形成很多颗粒物质，凋亡的细胞核破裂形成碎片，核解体。
PSD95免疫荧光染色：在用0.05mg/ml PDL(多聚赖氨酸)处理过的载玻片上培养SD大鼠海马组织原代神经元细胞至成熟(约14天)，使用1μM的Aβ孵育成熟的神经元细胞24h，对PSD95进行免疫荧光染色，考查Aβ对神经元突触后造成的损伤情况。同时，使用1μM的Aβ以及不同浓度的化合物5孵育成熟的神经元细胞24h，对PSD95进行免疫荧光染色，考查化合物5对Aβ引起的神经元突触后损伤的保护作用。
结果如图5中所示，其中，化合物5在1nM和5nM下施用时，PSD095的荧光信号较之未施用组均有所增强，因此，化合物5能够对Aβ引起的神经元突触后损伤能够起到保护作用。
实施例5N-苄基色胺酮抑制Tau蛋白磷酸化
Tau是脑中调节微管结构和功能的微管相关蛋白，tau神经纤维病理是多种神经退行性疾病的普遍特征，包括与17号染色体有关的前额颞疾病及帕金森综合症(PD)，进行性核上性麻痹(PSP)，皮质基底节变性和Pick病等，其中最著名的是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)。AD病理上以大脑皮层及脑区存在着大量细胞外β淀粉样斑块(βamyloid plaque)和细胞内神经纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)，以及大量记忆神经元丧失为主要特征，而NFT的形成正是由于Tau异常磷酸化引起的。
SD大鼠海马组织原代神经元细胞中Tau蛋白磷酸化水平的变化：原代培养SD神经元细胞至成熟(约14天)，使用1μM的Aβ孵育成熟的神经元细胞24h，收集神经元细胞总蛋白，采用蛋白质印迹法(Western Blot)检测Tau蛋白磷酸化水平的变化。同时，使用1μM的Aβ以及不同浓度的化合物5孵育成熟的神经元细胞24h，收集神经元细胞总蛋白，采用蛋白质印迹法检测化合物5对Aβ引起的Tau蛋白磷酸化的影响。
如图6左图所示，Aβ的加入使Tau蛋白磷酸化水平提高，而化合物5的加入则逆转了由Aβ引起的Tau蛋白磷酸化水平升高。在图6右图中上述结果被重现，而Incyte公司的IDO1抑制剂不但不能逆转Tau磷酸化，反而加剧了Aβ引起的Tau蛋白磷酸化，这说明本发明的N-苄基色胺酮类化合物具有难以事先预期的技术效果。
实施例6N-苄基色胺酮提高阿尔茨海默病小鼠学习记忆能力
1.实验动物
雄性SPF级APPswe/PSEN1dE9小鼠及野生对照鼠，体质量20～25g，购于南京大学模式动物所。
2.动物分组
将小鼠随机分成四组，每组10只。
3.试验方法
Morris水迷宫实验
a.定位航行试验：啮齿类动物第一次游泳时，一般不会找到藏于水面下的不可见的站台。若动物在入水游泳60s以内仍未能找到水池中的站台或未能爬上站台时，实验人员可将动物引导置于站台上站立15s，使动物体会站在站台上的感觉，这样从第二次开始，学习成绩就能迅速提高。动物爬上站台后，让动物在站台上站立15s后将小鼠从站台上拿下来，休息60s以后再进行下一次训练。在一般情况下，正常小鼠在经过3-5个实验日训练后，很快就学会以最快最佳的轨迹搜索到站台的确切位置。
试验共历时7天，每天定于固定时间段训练4次。训练开始时，将平台置于第一象限，从池壁四个起始点的任一点将小鼠面向池壁放入水池。自由录像记录系统记录小鼠找到平台的时间和游泳路径，4次训练即将小鼠分别从四个不同的起始点(不同象限)放入水中。小鼠找到平台后或60s内找不到平台(潜伏期记为60s)，则由实验者将其引导到平台，在平台上休息15s，再进行下一次试验。每日以小鼠四次训练潜伏期的平均值做为小鼠当日的学习成绩。
有时小鼠可能会在60s到达之前从站台上掉下或跳入水中继续游泳。一旦这种情况发生，则将小鼠重新放回站台，并重新计时，这样可以确保每只鼠在每次实验后有相等的时间来观察和获取空间信息。
b.空间探索试验：定位航行试验结束24h后，撤除站台。然后任选一相同入水点将小鼠放入水中，记录鼠在60s内的游泳路径，记录小鼠在目标象限的停留时间和穿越目标象限的次数，观察小鼠的空间定位能力，及在空间探索过程中的变化规律。在电脑屏幕上用圆形环标记出站台原所在位置，这样可以记录穿越原站台所在位置的次数。
结果如图7-9所示：与阿尔茨海默病对照组(AD Control)相比，阿尔茨海默病给药组AD化合物4和AD Donepezil(多奈哌齐)组均可缩短逃避潜伏期、延长目标象限的停留时间、增加穿越目标象限的次数，说明AD化合物4组和AD Donepezil组小鼠的学习记忆能力有所提高。而化合物4与多奈哌齐相比，其治疗阿尔茨海默病的效果更佳。
试验结果表明本发明的N-苄基色胺酮能够对抗衰老症状。
实施例7N-芳基色胺酮透过血脑屏障(blood brain barrier)
(1)N-芳基色胺酮透过血脑屏障检测
通过与实施例1相同的方式构建血脑屏障模型。向以hCMEC/D3单层细胞为基础构建的体外血脑屏障模型的小室中加入0.05mg/mL的化合物11 1mL，于培养30min、1、2、4h后分别取200μl外室培养液，通过HPLC检测外室培养基中是否有化合物11通过。
四元泵高效液相色谱仪：Agilent 1260infinity
Eclipse Plus C18色谱柱(5μM，4.6×250mm,Agilent Technologies)
流动相：溶液A:溶液B＝96:4(溶液A：0.1％甲酸水溶液:乙腈＝9:1；溶液B：甲醇)
流速：1mL/min
紫外检测波长：260nm
出峰时间：12min
结果如图10中所示，检测到结果显示，化合物11能够通过以hCMEC/D3单层细胞为基础构建的体外血脑屏障模型。
实施例8N-芳基色胺酮在大鼠脑中的分布
(1)组织样品制备
SD大鼠6只，雌雄各半，实验前适应性饲养2d，给药前12h至试验期间禁食、不禁水。化合物11按60mg/kg单剂量灌胃，分别于给药后2、30h杀死取脑，置于-80℃冰箱储存备用。从冰箱中取出脑组织，均匀地剪取称量100mg组织，放入匀浆管中并做好标记。
组织匀浆：在匀浆管中加入1大3小共计4个匀浆用钢珠后，加入1mL匀浆液(乙腈：乙酸＝90：10，加入50ng/mL甲硝唑)。扣紧管盖后放入匀浆仪，45HZ匀浆10min。
上清吸取：匀浆完成后，使用镊子小心夹出匀浆管中的匀浆珠。将匀浆管放入离心机中，室温12,000rpm离心10min。离心完成后，取900μL上清于1.5mL EP管中，在EP管上做与匀浆管相应的标记。
上清吹干：将含离心后上清的EP管放入设定为40℃加热的氮气吹干仪，打开氮气开关使氮气缓缓吹出，直至将上清吹干。一般吹干时间为30min。上清被吹干后，关闭氮气吹干仪，将EP管从氮气吹干仪中取出。
沉淀溶解：向EP管中加入100μL重悬液(乙腈：水：乙酸＝37.5：37.5：25)，在漩涡振荡器上振荡5min使沉淀充分溶解。沉淀溶解后，将EP管放入离心机中，室温12,000rpm离心10min。
样品封管：离心完成后，取70-80μL离心后上清于内衬管中，将内衬管放入进样瓶，并在进样瓶外壁上贴上与EP管相应的标签。
上样序列编写：根据上样顺序，在组织匀浆分析软件中编写相应的上样序列，并将待测样品放置在样品盘的对应位置。
(2)LC-MS分析化合物含量
Agilent 1200G1329A液相色谱(Agilent Technologies,Palo Alto,CA)串联API4000Q三重四级杆质谱(Applied Biosystems/MDS Sciex,Concord,ON,Canada)系统。
色谱条件：色谱柱Diamosil C18(5μm 200×4.6mm)，EasyGuard C18Kit保护柱，流动相0.1％甲酸(70％)-乙腈(30％)，流速0.8mL/min，常温，进样量10μL。
质谱条件：离子源：电喷雾离子源(ESI)，扫描方式:正离子模式，多反应监测(MRM)扫描，扫描范围m/z 361.1→261.1，气帘气(CUR)：15psi，雾化气(GS1):50psi，辅助气(GS2):30psig，喷雾电压(IS):4500V，离子源温度(TEM):500℃，碰撞气(CAD):Medium，入口电压(EP):10V，碰撞室出口电压(CXP):10V，去簇电压(DP)88V，碰撞能量(CE)41V。
(3)结论
SD大鼠口服给药化合物11(60mg/kg)2h后脑中有化合物检出，浓度为10.7ng/mL，30h后脑中无化合物残留。
实施例9N-芳基色胺酮抑制SD大鼠海马组织原代神经元的凋亡
由神经元凋亡而引起的神经元丢失是神经退行性疾病的病理特征，包括PD，AD，亨廷顿舞蹈证(HD)等。因此，抑制神经元凋亡有可能成为一种新的治疗方法。
(1)原代神经元培养：
SD大鼠海马组织原代神经元细胞的培养：取孕18天的SD大鼠的胎鼠海马组织，剪碎后用5ml 0.25％的胰酶在37℃水浴锅中摇晃消化8～10min，用血清终止消化后过滤并计数，以6×105/孔的密度接种于6孔细胞培养板中，以
Figure BDA0001852937620000151
培养基培养至成熟(约14天)。
(2)神经元细胞凋亡检测：
使用1μM的Aβ淀粉肽孵育成熟的神经元细胞24h，利用流式细胞分析技术观察神经元的凋亡情况。同时使用1μM的Aβ以及不同浓度的化合物11孵育成熟的神经元细胞24h，利用流式细胞分析技术观察化合物11对Aβ引起的神经元凋亡的保护作用。
如图11中所示，对照组右下象限数值为5.31，1μM的Aβ处理组右下象限数值为15.60，表明Aβ处理使神经元细胞凋亡增加。而1μM的Aβ+1nM化合物11组右下象限数值为5.19，1μM的Aβ+5nM化合物11组右下象限数值为2.41，1μM的Aβ+20nM化合物11组右下象限数值为5.23，表明化合物11可以逆转Aβ处理引起的神经元细胞凋亡，从而对神经元起保护作用。
实施例10N-芳基色胺酮抑制原代培养SD大鼠神经元突触损伤：
PSD-95(post synaptic density protein 95)是在谷氨酸能突触的突触后密集区发现的一种脚手架蛋白，是膜结合鸟苷酸激酶(guanylate kinase,GK)超家族的成员之一，因分子量为90-95kD而命名。PSD-95功能异常与缺血性中风(ischemicstroke)，AD，HD和精神分裂症(Schizophrenia)等神经精神疾病密切相关。PSD-95在AD样大鼠海马表现为病理性低表达，并且这种病理性低表达很可能与AD学习记忆损伤存在联系。
PSD95(Postsynaptic Density Protein 95)作为神经元细胞的一种突触性致密蛋白，在神经元细胞的胞体和树突中都有表达，因此能够作为神经元细胞突触后形态的标记蛋白。DAPI是一种能够与DNA强力结合的荧光染料，可以透过完整的细胞膜，它可以用于活细胞的染色。正常的细胞核核形完整，染色质均匀，不正常的染色质固缩，向外周聚集，形成周边化，甚至进一步固缩，形成很多颗粒物质，凋亡的细胞核破裂形成碎片，核解体。
PSD95免疫荧光染色：在用0.05mg/ml PDL(多聚赖氨酸)处理过的载玻片上培养SD大鼠海马组织原代神经元细胞至成熟(约14天)，使用1μM的Aβ孵育成熟的神经元细胞24h，对PSD95进行免疫荧光染色，考查Aβ对神经元突触后造成的损伤情况。同时，使用1μM的Aβ以及不同浓度的化合物11孵育成熟的神经元细胞24h，对PSD95进行免疫荧光染色，考查化合物11对Aβ引起的神经元突触后损伤的保护作用。
结果如图12中所示，其中，化合物11在1nM和5nM下施用时，PSD095的荧光信号较之未施用组均有所增强，因此，化合物11能够对Aβ引起的神经元突触后损伤能够起到保护作用。
实施例11 N-芳基色胺酮抑制Tau蛋白磷酸化
Tau是脑中调节微管结构和功能的微管相关蛋白，tau神经纤维病理是多种神经退行性疾病的普遍特征，包括与17号染色体有关的前额颞疾病及帕金森综合症(PD)，进行性核上性麻痹(PSP)，皮质基底节变性和Pick病等，其中最著名的是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)。AD病理上以大脑皮层及脑区存在着大量细胞外β淀粉样斑块(βamyloid plaque)和细胞内神经纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)，以及大量记忆神经元丧失为主要特征，而NFT的形成正是由于Tau异常磷酸化引起的。
SD大鼠海马组织原代神经元细胞中Tau蛋白磷酸化水平的变化：原代培养SD神经元细胞至成熟(约14天)，使用1μM的Aβ孵育成熟的神经元细胞24h，收集神经元细胞总蛋白，采用蛋白质印迹法(Western Blot)检测Tau蛋白磷酸化水平的变化。同时，使用1μM的Aβ以及不同浓度的化合物11孵育成熟的神经元细胞24h，收集神经元细胞总蛋白，采用蛋白质印迹法检测化合物11对Aβ引起的Tau蛋白磷酸化的影响。
如图13所示，Aβ的加入使Tau蛋白磷酸化水平提高，而化合物11的加入则逆转了由Aβ引起的Tau蛋白磷酸化水平升高。而Incyte公司的IDO1抑制剂不但不能逆转Tau磷酸化，反而加剧了Aβ引起的Tau蛋白磷酸化，这说明本发明的N-芳基色胺酮类化合物具有难以事先预期的技术效果。
实施例12 N-芳基色胺酮提高阿尔茨海默病小鼠学习记忆能力
1.实验动物
雄性SPF级APPswe/PSEN1dE9小鼠及野生对照鼠，体质量20～25g，购于南京大学模式动物所。
2.动物分组
将小鼠随机分成四组，每组10只。
3.试验方法
Morris水迷宫实验
a.定位航行试验：啮齿类动物第一次游泳时，一般不会找到藏于水面下的不可见的站台。若动物在入水游泳60s以内仍未能找到水池中的站台或未能爬上站台时，实验人员可将动物引导置于站台上站立15s，使动物体会站在站台上的感觉，这样从第二次开始，学习成绩就能迅速提高。动物爬上站台后，让动物在站台上站立15s后将小鼠从站台上拿下来，休息60s以后再进行下一次训练。在一般情况下，正常小鼠在经过3-5个实验日训练后，很快就学会以最快最佳的轨迹搜索到站台的确切位置。
试验共历时7天，每天定于固定时间段训练4次。训练开始时，将平台置于第一象限，从池壁四个起始点的任一点将小鼠面向池壁放入水池。自由录像记录系统记录小鼠找到平台的时间和游泳路径，4次训练即将小鼠分别从四个不同的起始点(不同象限)放入水中。小鼠找到平台后或60s内找不到平台(潜伏期记为60s)，则由实验者将其引导到平台，在平台上休息15s，再进行下一次试验。每日以小鼠四次训练潜伏期的平均值做为小鼠当日的学习成绩。
有时小鼠可能会在60s到达之前从站台上掉下或跳入水中继续游泳。一旦这种情况发生，则将小鼠重新放回站台，并重新计时，这样可以确保每只鼠在每次实验后有相等的时间来观察和获取空间信息。
b.空间探索试验：定位航行试验结束24h后，撤除站台。然后任选一相同入水点将小鼠放入水中，记录鼠在60s内的游泳路径，记录小鼠在目标象限的停留时间和穿越目标象限的次数，观察小鼠的空间定位能力，及在空间探索过程中的变化规律。在电脑屏幕上用圆形环标记出站台原所在位置，这样可以记录穿越原站台所在位置的次数。
结果如图14-16所示：与阿尔茨海默病对照组(AD Control)相比，阿尔茨海默病给药组AD化合物11和AD Donepezil(多奈哌齐)组均可缩短逃避潜伏期、延长目标象限的停留时间、增加穿越目标象限的次数，说明AD化合物11组和AD Donepezil组小鼠的学习记忆能力有所提高。而化合物11与多奈哌齐相比，其治疗阿尔茨海默病的效果更佳。
试验结果表明本发明的N-芳基色胺酮能够对抗衰老症状。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种色胺酮衍生物用于制备治疗神经系统疾病的药物组合物的用途，所述的色胺酮衍生物具有如下式(I)所示的结构：
Figure FDA0001852937610000011
式中
n＝1、2、3或4；
R1为位于苯环结构部分的选自下组的取代基：氢、卤素；
R2为-NR3R4、-C(R)2NR3R4；
R5选自下组：H、C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、卤素；
R选自下组：H、C1-C3烷基、卤素；
所述的R3、R4各自独立地选自下组：H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C2-C4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代的或未取代的C3-C6环烷基；
或R3、R4与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-7元杂环，其中，所述的5-7元杂环上具有1-2个氮原子，和0-2个选自下组的杂原子：O、S；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子(优选为氮原子上的氢原子)被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、胺基保护基(优选叔丁氧羰基)、卤素、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基、氨基、硝基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的5-7元杂环选自下组：取代或未取代的吗啉环、取代或未取代的哌啶环、取代或未取代的硫代吗啉环、取代或未取代的二氢吡啶环、取代或未取代的哌嗪环，取代或未取代的四氢吡喃环、取代或未取代的二氢吡喃环、取代或未取代的吡咯啉环、取代或未取代的四氢噻吩环、取代或未取代的四氢呋喃环。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的R3、R4各自独立地选自下组：C1-C4烷基；或R3、R4与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-6元饱和环，其中，所述的5-6元饱和环上具有1或2个氮原子，和任选的1个选自下组的杂原子：O。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的R2为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0001852937610000021
其中，
Figure FDA0001852937610000022
表示连接位点；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、卤素。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式(I)化合物选自下组：
Figure FDA0001852937610000023
Figure FDA0001852937610000031
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的神经系统疾病为Tau蛋白异常磷酸化相关的神经系统疾病。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的神经系统疾病选自下组：前额颞疾病、帕金森综合症(PD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性、Pick病、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的神经系统疾病为PSD-95功能异常相关的神经系统疾病。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的神经系统疾病选自下组：缺血性中风(ischemicstroke)、AD、HD、精神分裂症。
10.如权利要求1-9任一所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物为选自下组的制剂形式：口服制剂、注射制剂。
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