CN103570726A - N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103570726A
CN103570726A CN201310295743.1A CN201310295743A CN103570726A CN 103570726 A CN103570726 A CN 103570726A CN 201310295743 A CN201310295743 A CN 201310295743A CN 103570726 A CN103570726 A CN 103570726A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
unsubstituted
replacement
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310295743.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103570726B (zh
Inventor
李函璞
匡春香
李健之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd filed Critical SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority to CN201310295743.1A priority Critical patent/CN103570726B/zh
Publication of CN103570726A publication Critical patent/CN103570726A/zh
Priority to US14/905,563 priority patent/US9630969B2/en
Priority to PCT/CN2014/083030 priority patent/WO2015007249A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103570726B publication Critical patent/CN103570726B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用，该N-烷基色胺酮衍生物的结构如式I所示，其中，T1、T2和Z的定义如说明书和权利要求书所定义。本发明的N-烷基色胺酮衍生物，可以作为高活性的IDO抑制剂，用于制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物。

Description

N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是一种细胞内含有亚铁血红素的酶，是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢使其沿犬尿氨酸途径分解生成包括喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶(MacKenzie等.Current DrugMetabolism,2007,8:237-244.)。自二十世纪九十年代起，吲哚胺2,3-双加氧酶及其催化色氨酸代谢的犬尿氨酸途径(Kynurenine pathway,KP)在各种疾病过程中所起的重要作用日益引起人们的关注。
吲哚胺2,3-双加氧酶IDO催化必需氨基酸-氨酸通过双氧转化为N-甲酰犬尿氨酸的氧化反应，并且负责清理人体中的色氨酸。IDO通过降解色氨酸，造成体内色氨酸缺失的微环境，进而导致了癌症、白内障、神经紊乱等多种与色氨酸缺失密切相关的疾病的发生。因此，寻找基于IDO靶点的高效抑制剂己成为近年来药物开发的研究热点。
色胺酮为吲哚喹啉类生物碱，其化学名称为吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮，是一种黄色的针状结晶，主要存在于马蓝、寥蓝、湛蓝等产蓝植物中。另外，也可以从微生物的发酵液中提取。近年来，国内、外学者对色氨酸的药理进行了部分研究，其作用主要表现在抗菌、抗炎、抗肿瘤及抗寄生虫等方面，结果表明色胺酮是一种非常难得的药用资源，具有很好的研究与开发新药的潜力，但色胺酮系列化合物的开发不足，本领域还需进一步研发全新结构的高效色胺酮衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新结构的高效色胺酮衍生物及其制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA00003511421300021
式中，Z为无或F；
T1、T2各自独立为H、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、卤素或
Figure BDA00003511421300022
且T1、T2中至少一个为
Figure BDA00003511421300023
X、Y独立地选自H、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C5烯基、取代或未取代的C1-C5卤代烷基；或X、Y独立地选自取代或未取代的C1-C5亚烷基、取代或未取代的C2-C5亚烯基、取代或未取代的C1-C5卤代亚烷基，并且X与Y通过-CH2-、-O-、或-N（Ra）Rb-连接，其中，
Ra为H或取代或未取代的C1-C3烷基，而Rb为无、取代或未取代的C1-C3的亚甲基；
所述取代是指被选自下组的取代基取代：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基、三氟甲基、卤素、氨基、硝基。
在另一优选例中，Z为F。
在另一优选例中，X为取代或未取代的C1-C3烷基；Y为取代或未取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，式中，X、Y与相邻的N形成以下结构：
Figure BDA00003511421300024
在另一优选例中，所述式I化合物为：
Figure BDA00003511421300025
Figure BDA00003511421300031
本发明的第二方面，提供式I化合物的制备方法，所述方法包括：
(a)式II化合物发生氧化反应生成式III化合物；
(b)式III化合物与氟代靛红或靛红反应生成式IV化合物；和
(c)式IV化合物发生取代反应得到式I化合物，
各式中，R1、R2独立地选自为H、Br或I，且R1、R2不同时为H；
T1、T2、Z的定义如第一方面所述。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于：
(i)制备IDO抑制剂；或
(ii)制备色氨酸代谢紊乱相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述式I化合物为：
Figure BDA00003511421300033
Figure BDA00003511421300041
在另一优选例中，所述色氨酸代谢紊乱相关疾病选自：肿瘤、阿尔茨海默病、白内障、抑郁症、焦虑症、艾滋病、自身免疫疾病、心理障碍。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，包含：
第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的载体。
本发明的色胺酮衍生物可以作为高活性的IDO抑制剂，用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括肿瘤、癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、白内障、心理障碍、抑郁症、焦虑症和艾滋病等重大疾病的治疗，其作为非常难得的药用资源，具有很好的研究与开发新药的潜力。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种全新结构的色胺酮衍生物，具有高IDO抑制活性，用于制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物。在此基础上，完成了本发明。
式I化合物
在本发明中，“本发明的N-烷基色胺酮衍生物”、“式I化合物”、“式I所示化合物”、“如式I所示的化合物”可以互换使用，均是指具有式I所示结构的N-烷基色胺酮衍生物：
式中，Z为无或F；
T1、T2各自独立为H、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、卤素或
Figure BDA00003511421300053
且T1、T2中至少一个为
X、Y独立地选自H、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C5烯基、取代或未取代的C1-C5卤代烷基；或X、Y独立地选自取代或未取代的C1-C5亚烷基、取代或未取代的C2-C5亚烯基、取代或未取代的C1-C5卤代亚烷基，并且且X与Y通过-CH2-、-O-、或-N（Ra）Rb-连接，其中，
Ra为H或取代或未取代的C1-C3烷基，而Rb为无、取代或未取代的C1-C3的亚甲基；
所述取代是指被选自下组的取代基取代：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基、三氟甲基、卤素、氨基、硝基。
在另一优选例中，X为取代或未取代的C1-C3烷基；Y为取代或未取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，X、Y与相邻的N形成以下结构：
Figure BDA00003511421300052
在另一优选例中，X和Y不为H、或不同时为H。
在另一优选例中，-N（Ra）Rb-为-NH-、-NH-CH2-或-N(CH3)-。
所述取代是具有1-5个取代基，较佳地，具有一个、两个或三个取代基。
在另一优选例中，Z为F。
Z位于7位、8位、9位、或10位，较佳地，Z位于7位、或8位。
在另一优选例中，8位为F或为H。
在发明中，式I化合物的编号顺序如下：
较佳地，所述式I化合物为：
Figure BDA00003511421300062
制备方法
式I化合物的制备方法，包括：
Figure BDA00003511421300063
(a)式II化合物发生氧化反应生成式III化合物；
Figure BDA00003511421300064
(b)式III化合物与氟代靛红或靛红反应生成式IV化合物；和
Figure BDA00003511421300065
(c)式IV化合物发生取代反应得到式I化合物，
各式中，R1、R2独立地选自为H、Br或I，且R1、R2不同时为H；
T1、T2、Z的定义如前所述。
通常，步骤a)中，式II化合物在有机溶剂中,在氧化剂存在条件下于20℃～30℃发生氧化反应2～3小时，制得式III化合物。有机溶剂较佳地选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、异丙醇、正丙醇、乙酸；氧化剂较佳地选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸。化合物II与氧化剂投料摩尔比例为1:2-5；较佳地，投料摩尔比例为1:2-3。
步骤b)中，式III化合物与氟代靛红或靛红在有机溶剂中，在碱催化剂存在的条件下于80℃～120℃反应时间4～5小时，制得式Ⅳ化合物。有机溶剂较佳地选自四氢呋喃、乙醇、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、异丙醇、正丙醇。所述碱催化剂为无机碱或有机碱，其中无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯，有机碱选自三乙胺，三丙胺、三丁胺、N,N-二甲基丙胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基丁胺，N,N-二乙基丁胺。所述的氟代靛红为5-氟靛红、4-氟靛红、6-氟靛红、或7-氟靛红，较佳地，所述的氟代靛红为5-氟靛红。式III化合物与氟代靛红或靛红，以及催化剂三乙胺投料摩尔比例为1:1:1-5，较佳地，投料摩尔比例为1:1:2-3。
步骤c)的取代反应通常是在有机溶剂中在催化剂的存在下于80℃～120℃反应16～18小时获得式I化合物。较佳的有机溶剂选自二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯。催化剂可以为钯催化剂，选自醋酸钯，氯化钯，四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；碱催化剂，选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾；配体，选自三苯基膦、1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘。步骤(c)中，化合物IV与底物胺类化合物、钯催化剂、膦配体以及无机碱投料摩尔比例为1:1～10:0.1～0.5:0.2～0.8:1～5，较佳地，投料摩尔比例为1:2～10:0.3:0.48:2。
在另一优选例中，所述步骤c)中，式IV化合物与N-甲基哌嗪、二甲胺盐酸盐、吗啡啉、或哌啶发生取代反应。
在另一优选例中，所述步骤c)中，式IV化合物先与N-R’哌嗪发生取代反应，其中R’为保护基，选自：乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基，较佳地为叔丁氧基羰基。反应完成后，将产物上的取代基脱除，得到式I化合物。脱除保护基的方法可以采用本领域常用的方法。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供了一种新型的N-烷基色胺酮衍生物。
(2)本发明的N-烷基色胺酮衍生物具有高的IDO抑制活性。
(3)本发明的N-烷基色胺酮衍生物可以用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，具有很好的开发新药的潜力。
(4)本发明的N-烷基色胺酮制备方法可实现工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
Figure BDA00003511421300091
化合物1（(500mg,2.2mmol)悬浮于10毫升的干燥二氯甲烷中，在零摄氏度下分批加入间氯过氧苯甲酸(0.76g,4.4mmol,85%)。在室温条件下搅拌2小时后。TLC(CH2Cl2/MeOH=50/1,Rf0.4)检测反应完全后，过滤反应形成的白色固体，然后用10毫升乙酸乙酯洗涤三次后，得到化合物2(420mg,79%)。
Figure BDA00003511421300092
化合物2(3g,12.4mmol)、5-氟靛红(2g,12.4mmol)和三乙胺(3.6ml,24.8mmol)的混合物悬浮于干燥的甲苯(12ml)中，在110°C下加热4小时后，溶剂在减压条件下蒸去，黄色的固体溶解于2毫升的二氯甲烷中，然后再加入2毫升的乙酸乙酯，形成的黄色固体经过过滤后，用2毫升的乙酸乙酯洗涤三次后，得到的黄色固体就是化合物3(1.9g,44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.42(d,J=9.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.91(d,J=8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H).
Figure BDA00003511421300093
在氮气保护条件下，化合物3(100mg,0.29mmol),N-Bocpiperazine(N-叔丁氧基羰基哌嗪，116mg,0.58mmol),Pd(OAc)2(20mg,0.087mmol),BINAP(84mg,0.14mmol)和Cs2CO3(189mg,0.58mmol)悬浮于无水甲苯(5ml)中在110°C加热16小时.TLC(CH2Cl2/MeOH=15/1,Rf0.4)表明反应完全后，减压蒸去溶剂后，得到的黑色固体中加入20毫升二氯甲烷，用水，盐水洗涤后，干燥，浓缩后得到的黑色固体用硅胶柱(CH2Cl2/MeOH=15/1)分离，得到红色的固体化合物4.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J=8.8,4.1Hz,1H),7.92(d,J=9.0Hz,1H),7.85(dd,J=11.5,8.5Hz,1H),7.76(d,J=2.9Hz,1H),7.58(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),7.37(dd,J=7.9,5.2Hz,1H),3.65(m,4H),3.49(m,4H),1.52(s,9H).
Figure BDA00003511421300101
将化合物4(50mg,0.11mmol)溶解于3毫升的二氯甲烷中，在室温条件下加入三氟乙酸1毫升。反应液在室温搅拌1小时后，TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1,Rf0.2)检测反应完全后，溶剂在减压条件下去除，加入保护NaHCO3溶液10毫升，用二氯甲烷(10ml×3)萃取后，二氯甲烷相用盐水洗涤，干燥，然后浓缩得到固体用硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH=10/1)得到黄色固体化合物5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J=8.8,4.1Hz,1H),7.89(d,J=9.1Hz,1H),7.74(d,J=2.9Hz,1H),7.57(dd,J=6.7,2.7Hz,1H),7.46(d,J=2.7Hz,1H),7.38(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),3.50–3.42(m,4H),3.13–3.03(m,4H).
实施例2
Figure BDA00003511421300102
在氮气保护条件下，化合物3(100mg,0.29mmol),N-Methylpiperazine(N-甲基哌嗪，58mg,0.58mmol),Pd(OAc)2(醋酸钯，20mg,0.087mmol),BINAP((±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘，84mg,0.14mmol)和Cs2CO3(189mg,0.58mmol)悬浮于无水甲苯(5ml)中在110°C加热16小时。TLC(CH2Cl2/MeOH=15/1,Rf0.4)表明反应完全后，减压蒸去溶剂后，得到的黑色固体中加入20毫升二氯甲烷，用水，盐水洗涤后，干燥，浓缩后得到的黑色固体用硅胶柱(CH2Cl2/MeOH=15/1)分离，得到红色的固体化合物6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J=8.8,4.1Hz,1H),7.90(d,J=9.1Hz,1H),7.76(d,J=2.9Hz,1H),7.57(dd,J=6.6,2.7Hz,1H),7.47(td,J=8.7,2.7Hz,1H),7.39(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),3.57–3.43(m,4H),2.69–2.57(m,4H),2.40(s,3H).
实施例3
Figure BDA00003511421300111
在氮气保护条件下，化合物3(100mg,0.29mmol),二甲胺盐酸盐(246mg,2.9mmol),Pd(OAc)2(20mg,0.087mmol),BINAP(84mg,0.14mmol)和Cs2CO3(1.1g,3.48mmol)悬浮于无水甲苯(5ml)中在110°C加热16小时，TLC(CH2Cl2/MeOH=15/1,Rf0.4)表明反应完全后，减压蒸去溶剂后，得到的黑色固体中加入20毫升二氯甲烷，用水，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的黑色固体用硅胶柱(CH2Cl2/MeOH=15/1)分离后得到红色的固体化合物7(22mg,25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),7.85(d,J=9.1Hz,1H),7.55(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),7.50(d,J=2.9Hz,1H),7.44(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.15(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),3.18(s,6H).
实施例4
Figure BDA00003511421300112
在氮气保护条件下，化合物3(100mg,0.29mmol)，吗啡啉(50mg,0.58mmol)，Pd(OAc)2(20mg,0.087mmol)，BINAP(84mg,0.14mmol)和Cs2CO3(189mg,0.58mmol)悬浮于无水甲苯(5ml)中在110°C加热16小时。TLC(CH2Cl2/MeOH=15/1,Rf0.4)表明反应完全后，减压蒸去溶剂后，得到的黑色固体中加入20毫升二氯甲烷，用水，盐水洗涤后，干燥，浓缩后得到的黑色固体用硅胶柱(CH2Cl2/MeOH=15/1)分离后得到红色的固体8.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(dd,J=8.8,4.1Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),7.61–7.55(m,1H),7.48(dd,J=9.8,7.4Hz,1H),7.39(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),4.00–3.77(m,4H),3.54–3.29(m,4H).
实施例5
在氮气保护条件下，化合物3(100mg,0.29mmol),哌啶(49mg,0.58mmol),Pd(OAc)2(20mg,0.087mmol),BINAP(84mg,0.14mmol)和Cs2CO3(189mg,0.58mmol)悬浮于无水甲苯(5ml)中在110°C加热16小时。TLC(CH2Cl2/MeOH=15/1,Rf0.4)表明反应完全后，减压蒸去溶剂后，得到的黑色固体中加入20毫升二氯甲烷，用水，盐水洗涤后，干燥，浓缩后得到的黑色固体用硅胶柱(CH2Cl2/MeOH=15/1)分离后得到红色的固体化合物9.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J=8.6,4.1Hz,1H),7.87(d,J=9.1Hz,1H),7.74(d,J=2.6Hz,1H),7.57(dd,J=6.7,2.5Hz,1H),7.46(dd,J=9.8,7.4Hz,1H),7.36(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),3.51(d,J=5.1Hz,4H),1.74(s,6H).
实施例6
Figure BDA00003511421300122
化合物2(1.7g,7.0mmol)，靛红(1.0g,7.0mmol)和三乙胺(2.0ml,14.0mmol)的混合物悬浮于干燥的甲苯(14ml)中，在110°C下加热4小时。反应液冷却到室温后，形成的黄色固体经过过滤后，用2毫升的乙酸乙酯洗涤三次后，得到的黄色固体化合物10(0.5g,20%)，可以直接用于下一步反应。
在氮气保护条件下，化合物10(100mg,0.29mmol),N-甲基哌嗪(58mg,0.58mmol),Pd(OAc)2(20mg,0.087mmol),BINAP(84mg,0.14mmol)和Cs2CO3(189mg,0.58mmol)悬浮于无水甲苯(5ml)中在110°C加热16小时.TLC(CH2Cl2/MeOH=15/1,Rf0.4)表明反应完全后，减压蒸去溶剂后，得到的黑色固体中加入20毫升二氯甲烷，用水，盐水洗涤后，干燥，浓缩后得到的黑色固体用硅胶柱(CH2Cl2/MeOH=15/1)分离后得到红色的固体化合物11（20mg，20%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=8.1Hz,1H),7.90(dd,J=8.0,5.3Hz,2H),7.81–7.71(m,2H),7.46–7.32(m,2H),3.56–3.40(m,4H),2.68–2.54(m,4H),2.40(s,3H)。
实施例7
实施例7的步骤与实施例1基本相同，不同之处在于化合物2与4-氟靛红反应，得到
Figure BDA00003511421300132
经检测MS:m/z350.81(M++1)。
实施例8
实施例8的步骤与实施例1基本相同，不同之处在于化合物12与间氯过氧苯甲酸反应，最终得到化合物13。
Figure BDA00003511421300141
经检测化合物13，MS:m/z434.23(M++1)。
实施例9
Figure BDA00003511421300142
实施例9的步骤与实施例3基本相同，不同之处在于化合物14与二甲胺盐酸盐反应，最终得到化合物7，经检测MS:m/z309.12(M++1)。
实施例10
实施例10的步骤与实施例3基本相同，不同之处在于化合物15与吗啡啉反应，最终得到化合物16，经检测MS:m/z351.44(M++1)。
对比例1
Figure BDA00003511421300144
向25mL的干燥的圆底烧瓶中加入3mL甲苯、163mg(1mmol)靛红酸酐、181mg(1mmol)4-氯靛红(购自上海邦成化工有限公司)、505mg(5mmol)三乙胺，然后升温至110℃，回流搅拌反应3-4h，TLC检测显示反应完成后，减压蒸去溶剂，残留物以乙醇重结晶，得到产物7-氯色胺酮225mg，收率80%。
lH-NMR(400MHz，CDC13)δ=8.47(d，1H)，8.34(d，1H)，7.95(d，2H),7.86(m,1H)，7.76(m,lH)，7.54(m,1H)。
Figure BDA00003511421300151
向25mL的干燥的圆底烧瓶中加入10mL NMP，283mg(lmmol)7-氯色胺酮、252mg(1.3mmo l)六水哌嗪(购自阿拉丁试剂有限公司)，70℃下进行反应，TLC跟踪反应进度。待反应完成后，氯仿萃取，以氯仿:甲醇=95：5为淋洗液进行柱层析分离提纯即得7-哌嗪色胺酮200mg，收率60%。lH-NMR(400MHz，CDC13)δ=6.74-8.35(m,7H),3.37(t,4H),3.09(m,4H)。
实施例11
IDO抑制活性的检测
含人IDO基因的质粒的构建、在大肠杆菌中的表达、提取及纯化均按Littlejohn等报道的方法进行(Takikawa O，Kuroiwa T，Yamazaki F，etal.J.Biol.Chem.1988，263，2041-2048)。
各化合物对IDO的抑制活性按照以下介绍的方法检测。
在96孔板上将50mM磷酸钾缓冲液(pH6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝和IDO酶混合。向上述混合液内加入底物L-色氨酸和待测样品。反应在37℃下进行60分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸使反应终止。96孔板在65℃下加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后6000rpm旋转5分钟。每孔取出100μl上清液转移到新的96孔板内，加入2％(w/v)对二甲基氨基苯甲醛的乙酸溶液，犬尿氨酸与之反应产成的黄颜色可使用酶标仪在490nm下观测。检测表明，实施例1-10制备的色胺酮衍生物均具有IDO抑制活性。
实施例12
是否为可逆抑制剂的判定
在固定抑制剂浓度的情况下，用一系列不同浓度的酶与抑制剂反应并测定反应速度。以反应速度对酶浓度(v～[E])作图，根据曲线的特征可以判定是否是可逆抑制剂。
反应条件：在500μl的反应体系中，先加入50mM磷酸钾缓冲液(pH6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，300mM底物L-色氨酸或同时加入100mM抑制剂，混合液37℃保温5min，再向上述混合液内分别加入不同体积的IDO酶，反应在37℃下进行30min，加入30%(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃加热15min，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm旋转10min，取上清与等体积2%(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，用酶标仪检测波长490nm的读数。以v～[E]作图，检测表明，实施例制备的各色胺酮衍生物均是可逆的IDO抑制剂。
实施例13
半数有效抑制浓度IC50(体外)的测定
先将50mM磷酸钾缓冲液(pH6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，底物L-色氨酸150mM和抑制剂混合。抑制剂浓度选用100、200、400、600、800、1000、1200μM，混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内加入IDO酶。反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm旋转10分钟，取200μl上清与等体积2％(w/v)对二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，犬尿氨酸与之反应产生的黄颜色可使用酶标仪在490nm下检测，所得结果利用IC50计算软件计算(结果参见表1)。
利用上述实施例12、13的方法，对实施例及对比例制备的化合物的IDO抑制活性进行测定，并用目前体内、外实验中通用的IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT，市售)作为对照物，测定结果如表1，与对比例的色胺酮衍生物相比，本发明的色胺酮衍生物具有较佳的抑制活性。
表1IDO抑制活性结果
Figure BDA00003511421300171
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
式中，Z为无或F；
T1、T2各自独立为H、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、卤素或
Figure FDA00003511421200012
且T1、T2中至少一个为
X、Y独立地选自H、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C5烯基、取代或未取代的C1-C5卤代烷基；或X、Y独立地选自取代或未取代的C1-C5亚烷基、取代或未取代的C2-C5亚烯基、取代或未取代的C1-C5卤代亚烷基，并且X与Y通过-CH2-、-O-、或-N（Ra）Rb-连接，其中，
Ra为H或取代或未取代的C1-C3烷基，而Rb为无、取代或未取代的C1-C3的亚甲基；
所述取代是指被选自下组的取代基取代：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基、三氟甲基、卤素、氨基、硝基。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，Z为F。
3.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，X为取代或未取代的C1-C3烷基；Y为取代或未取代的C1-C3烷基。
4.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，式中，X、Y与相邻的N形成以下结构：
Figure FDA00003511421200014
5.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为：
Figure FDA00003511421200015
Figure FDA00003511421200021
6.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
Figure FDA00003511421200022
(a)式II化合物发生氧化反应生成式III化合物；
(b)式III化合物与氟代靛红或靛红反应生成式IV化合物；和
(c)式IV化合物发生取代反应得到式I化合物，
各式中，R1、R2独立地选自为H、Br或I，且R1、R2不同时为H；
T1、T2、Z的定义如权利要求1所述。
7.一种权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于：
(i)制备IDO抑制剂；或
(ii)制备色氨酸代谢紊乱相关疾病的药物。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为：
Figure FDA00003511421200023
Figure FDA00003511421200031
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述色氨酸代谢紊乱相关疾病选自：肿瘤、阿尔茨海默病、白内障、抑郁症、焦虑症、艾滋病、自身免疫疾病、心理障碍。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含：
权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的载体。
CN201310295743.1A 2013-07-15 2013-07-15 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用 Active CN103570726B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310295743.1A CN103570726B (zh) 2013-07-15 2013-07-15 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
US14/905,563 US9630969B2 (en) 2013-07-15 2014-07-25 N-alkyl tryptanthrin derivative, preparation method for same, and application thereof
PCT/CN2014/083030 WO2015007249A1 (zh) 2013-07-15 2014-07-25 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310295743.1A CN103570726B (zh) 2013-07-15 2013-07-15 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103570726A true CN103570726A (zh) 2014-02-12
CN103570726B CN103570726B (zh) 2016-04-06

Family

ID=50043505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310295743.1A Active CN103570726B (zh) 2013-07-15 2013-07-15 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9630969B2 (zh)
CN (1) CN103570726B (zh)
WO (1) WO2015007249A1 (zh)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015007249A1 (zh) * 2013-07-15 2015-01-22 上海天慈生物谷生物工程有限公司 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN105330666A (zh) * 2015-11-27 2016-02-17 西北大学 色胺酮新衍生物、合成方法及其药用用途
CN106397446A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种制备2‑(哌嗪‑1‑基)‑8‑氟色胺酮的方法
CN106928229A (zh) * 2015-12-30 2017-07-07 苏州康正生物医药有限公司 色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
CN106928230A (zh) * 2015-12-30 2017-07-07 苏州康正生物医药有限公司 N-芳基、苄基色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
CN107141292A (zh) * 2016-03-01 2017-09-08 华中师范大学 一种色胺酮类化合物的制备方法
CN108785350A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 苏州凯祥生物科技有限公司 香加皮提取物在制备ido抑制剂中的用途
CN108969522A (zh) * 2017-06-05 2018-12-11 复旦大学 N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途
CN110283192A (zh) * 2019-07-18 2019-09-27 同济大学 一种含硼酸的色胺酮衍生物的制备方法及应用
CN111135178A (zh) * 2018-11-02 2020-05-12 苏州如鹰生物医药有限公司 色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途
CN112724147A (zh) * 2020-12-23 2021-04-30 合肥工业大学 4(3h)-喹唑啉酮类化合物的制备方法
CN115385917A (zh) * 2022-08-09 2022-11-25 贵州大学 一类色胺酮7位或9位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
CN103570727B (zh) 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CA3047002A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2020018670A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0987027A1 (en) * 1998-06-30 2000-03-22 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Physiologically active extract
CA2369448A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Max Zeller Sohne Ag Medicament for inhibiting nf-kb
CN101177428A (zh) * 2007-12-03 2008-05-14 西北大学 色胺酮及衍生物的一步合成方法
CN102579452A (zh) * 2012-01-20 2012-07-18 辽宁思百得医药科技有限公司 色胺酮类化合物的制备方法及其在制备ido抑制剂中的新用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5441955A (en) * 1993-11-19 1995-08-15 Pathogenesis Corporation Indolo[2,1-biquinazoline-6,12-dione antibacterial compounds and methods of use thereof
US6284772B1 (en) * 1998-09-30 2001-09-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Indolo[2,1-B] quinazole-6,12-dione antimalarial compounds and methods of treating malaria therewith
EP1594524B1 (en) * 2003-01-21 2012-08-15 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of tryptanthrin compounds for immune potentiation
JP5448046B2 (ja) * 2009-04-10 2014-03-19 国立大学法人弘前大学 トリプタンスリン誘導体
CN103570726B (zh) 2013-07-15 2016-04-06 上海天慈生物谷生物工程有限公司 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN103570727B (zh) * 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0987027A1 (en) * 1998-06-30 2000-03-22 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Physiologically active extract
CA2369448A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Max Zeller Sohne Ag Medicament for inhibiting nf-kb
CN101177428A (zh) * 2007-12-03 2008-05-14 西北大学 色胺酮及衍生物的一步合成方法
CN102579452A (zh) * 2012-01-20 2012-07-18 辽宁思百得医药科技有限公司 色胺酮类化合物的制备方法及其在制备ido抑制剂中的新用途

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9630969B2 (en) 2013-07-15 2017-04-25 Shanghai Tin Tsz Bio Valley Biological Engineering Co., Ltd N-alkyl tryptanthrin derivative, preparation method for same, and application thereof
WO2015007249A1 (zh) * 2013-07-15 2015-01-22 上海天慈生物谷生物工程有限公司 N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN105330666A (zh) * 2015-11-27 2016-02-17 西北大学 色胺酮新衍生物、合成方法及其药用用途
CN105330666B (zh) * 2015-11-27 2018-10-30 西北大学 色胺酮衍生物、合成方法及其药用用途
CN106928230B (zh) * 2015-12-30 2021-03-19 苏州如鹰生物医药有限公司 N-芳基、苄基色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
CN106928229A (zh) * 2015-12-30 2017-07-07 苏州康正生物医药有限公司 色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
CN106928230A (zh) * 2015-12-30 2017-07-07 苏州康正生物医药有限公司 N-芳基、苄基色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
CN107141292A (zh) * 2016-03-01 2017-09-08 华中师范大学 一种色胺酮类化合物的制备方法
CN106397446A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种制备2‑(哌嗪‑1‑基)‑8‑氟色胺酮的方法
CN106397446B (zh) * 2016-08-31 2019-04-26 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种制备2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的方法
CN108785350A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 苏州凯祥生物科技有限公司 香加皮提取物在制备ido抑制剂中的用途
CN108785350B (zh) * 2017-04-28 2021-09-21 苏州凯祥生物科技有限公司 香加皮提取物在制备ido抑制剂中的用途
WO2018223969A1 (zh) * 2017-06-05 2018-12-13 复旦大学 N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途
US11103511B2 (en) 2017-06-05 2021-08-31 Fudan University Substituted indolo[2,1-b]quinazolines as inhibitors of tryptophan dioxygenase and indoleamine 2,3-dioxygenase 1
CN108969522A (zh) * 2017-06-05 2018-12-11 复旦大学 N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途
CN108969522B (zh) * 2017-06-05 2023-03-28 复旦大学 N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途
CN111135178A (zh) * 2018-11-02 2020-05-12 苏州如鹰生物医药有限公司 色胺酮衍生物治疗神经系统疾病的用途
CN110283192A (zh) * 2019-07-18 2019-09-27 同济大学 一种含硼酸的色胺酮衍生物的制备方法及应用
CN112724147A (zh) * 2020-12-23 2021-04-30 合肥工业大学 4(3h)-喹唑啉酮类化合物的制备方法
CN115385917A (zh) * 2022-08-09 2022-11-25 贵州大学 一类色胺酮7位或9位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及应用
CN115385917B (zh) * 2022-08-09 2024-01-19 贵州大学 一类色胺酮7位或9位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015007249A1 (zh) 2015-01-22
US9630969B2 (en) 2017-04-25
US20160168152A1 (en) 2016-06-16
CN103570726B (zh) 2016-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103570726B (zh) N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN102311434B (zh) 吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用
CN105622607B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的呋咱类no供体型吴茱萸碱衍生物
JP6629218B2 (ja) Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用
Miliutina et al. Synthesis, alkaline phosphatase inhibition studies and molecular docking of novel derivatives of 4-quinolones
Mollin et al. Cyclometalated phenylquinoline rhodium complexes as protein kinase inhibitors
Shoji et al. First synthesis of 1-(indol-2-yl) azulenes by the Vilsmeier–Haack type arylation with triflic anhydride as an activating reagent
CN106749261A (zh) 一类取代三唑并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途
Yadav et al. Three-component coupling reactions of isoquinolines, dimethyl acetylenedicarboxylate and indoles: a facile synthesis of 3-indolyl-1, 2-dihydro-2-isoquinolinyl-2-butenedioate
CN110804059B (zh) 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN103864680B (zh) 具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物
CN113402515B (zh) 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
CN104059062A (zh) 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用
El-Araby et al. Synthesis, molecular modeling, and evaluation of nonphenolic indole analogs of mycophenolic acid
Wu et al. Design, synthesis and biological evaluation of indole derivatives as novel inhibitors targeting B-Raf kinase
CN110759891B (zh) Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途
WO2022198904A1 (zh) 一种kras抑制剂关键中间体及其制备方法
CN115490689A (zh) 不可逆krasg12c抑制剂的制备及其应用
CN102153515B (zh) N,N′-双取代脲类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN102351870B (zh) 一种苯并吖啶衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途
CN109734713A (zh) 一种3-亚胺基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
CN109369674B (zh) 一种含左氧氟沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105017253B (zh) 四稠环咪唑[1,2‑a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN103601722B (zh) 新型抗肿瘤化合物
CN108948003A (zh) 作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant