CN115490689A - 不可逆krasg12c抑制剂的制备及其应用 - Google Patents

不可逆krasg12c抑制剂的制备及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种不可逆KRASG12C抑制剂的制备及其应用。具体地，本发明提供一种式(I)所示化合物，式中各取代在的定义如说明书中所述。此外还涉及该抑剂的组合物及其应用。本发明化合物具有良好的抑制肿瘤增长的活性，并具有良好的安全性。

Description

不可逆KRASG12C抑制剂的制备及其应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型的不可逆KRASG12C抑制剂及其制备方法与用途。
背景技术
本发明通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为不可逆KRASG12C抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
RAS代表一组紧密相关的189个氨基酸(分子量21kDa)的单体球状蛋白，其与质膜相关，并结合GDP或GTPoRAS作为分子开关。当RAS含有结合的GDP时，它处于静止或关闭状态，并且处于“非活动状态”。响应细胞暴露于某些促进生长刺激时，RAS被诱导将其结合的GDP转换成GTP。与GTP结合后，RAS被“打开”，并且能够与其它蛋白(其“下游目标”)相互作用和激活其它蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的内在能力，无法将GTP水解回GDP，从而使其自身处于关闭状态。关闭RAS需要称为GTPase激活蛋白(GAPs)的外在蛋白，该蛋白与RAS相互作用并大大加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转换回GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号可能最终导致癌症。
在结构上，RAS蛋白包含一个G结构域，该结构域负责RAS的酶促活性-鸟喋吟核背酸结合和水解(GTPase反应)。它还包含一个称为CAAX盒的C末端延伸，可进行翻译后修饰，并负责将蛋白质靶向膜。G结构域的大小约为21-25kDa，它包含一个磷酸盐结合环(P-环)。P-环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋，这是具有保守氨基酸残基((甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16))的结构域的刚性部分，对于核昔酸结合和水解至关重要。G域还包含所谓的Switch I(残基30-40)和Switch II(残基60-76)区域，这两个区域都是蛋白质的动态部分，由于它们在能够在静止和负载状态间转换，其通常被称为“弹簧负载'机制。关键相互作用是苏氨酸35和甘氨酸60形成的氢键，具有GTP的Y-磷酸酯，其分别使Switch1和Switch2区域保持其活性构象。GTP水解并释放出磷酸盐后，这两个松弛为非活性的GDP构象。
RAS亚家族最著名的成员是HRAS，KRAS和NRAS，主要是因为它们与多种类型的癌症有关。RAS的三个主要同工型(HRAS，NRAS或KRAS)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30％携带RAS基因突变o值得注意的是，KRAS突变在25-30％的肿瘤中检测到。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中发生的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。在P环的残基G12和G13以及残基Q61处发现了最常见的KRAS突变。G12C是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸12突变为半胱氨酸)。已经在大约13％的癌症发生，大约43％的肺癌发生以及大约100％的MYH相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。
作为前沿靶点，KRASG12C突变蛋白受到了广泛关注。Araxes(Wellspring的子公司)分别在2013年和2016年开发了ARS-853和ARST620化合物。近年来，它还为KRASG12C抑制剂申请了多项专利，例如W02016164675和W02016168540，MRS-853化合物显示出良好的细胞活力，但它们的药代动力学性能很差，这不适合用于评估动物模型在体内的药效学。Ars-1620对KRASG12C具有高效率和选择性，可在体内实现快速，持续的靶标作用，从而诱导肿瘤消退。这项研究提供的体内证据表明ARS-1620代表了新一代KRASG12C特异性抑制剂，具有巨大的治疗潜力。Wellspring宣布FDA已批准ARS-3248的IND应用。其它候选KRASG12C抑制剂包括Mirati公司的MRTX-849和Boehringer Ingelheim的BI-2852等。因此，尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的治疗癌症的化合物和方法，例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症。本发明满足此需要并提供其他相关优势。
简而言之，本发明提供了能够调节G12C突变KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白的化合物，包括其立体异构体、药物可接受的盐、互变异构体和前药。在一些情况中，所述化合物充当能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子剂。还提供了使用此类化合物治疗诸如癌症的多种疾病或病况的方法。
发明内容
一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0003119808410000021
其中，
每个X1和X2在每次出现时独立地选自N，CR5；
每个R1和R4在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-OR6、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R12独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR6、-NR6R7、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7或-S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；
R2，和R5独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH2、OH或-NH2；
U独立地选自-C0-4烷基-、-CR8R9-、-C1-2烷基(R8)(OH)-、-C(O)-、-CR8R9O-、-OCR8R9-、-SCR8R9-、-CR8R9S-、-NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)NR9-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR8S(O)m-、-S(O)mNR8-；
Y不存在或选C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G1所取代；
Z独立地选自氰基、-NR10CN、
Figure BDA0003119808410000031
键c为双键或者三键；
当c为双键时，Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基。其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个G2所取代；
Ra和Rb或Rb和Rc任选与它们连接的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
当键c为三键时，Ra和Rc不存在，Rb独立选自H、氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基被一个或多个G3所取代；
R10独立地选自H、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个G4所取代；
G1、G2、G3和G4各自独立选自氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR11、-OC(O)NR11R12、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-C(O)R11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)mR11或-NR11S(O)mR12，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR14、-OC(O)NR14R15、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-C(O)R14、-NR14R15、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)mR14或-NR14S(O)nR15的取代基所取代；R8、R9、R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；
且m为1或2。
在一些实施方式中，式(I)所述的化合物或者其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐选自以下化合物、其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐：
Figure BDA0003119808410000041
Figure BDA0003119808410000051
另一方面，本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物中与KRAS G12C查关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物或其药学可接受的盐预防或治疗KRASG12C相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及预防或治疗KRAS G12C相关疾病的式(I)所示化合物或其药学可接受的盐、或其药物组合物。
具体实施方法
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)所述化合物的制备，可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可地本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知方法和本发明所述的方法。每步应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料和化学试剂可以根据文献(reaxys)常规合成或购买。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自Chemblocks Inc、Astatech Inc或麦克林等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或气的正压下或使用干燥管进行；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用ThernoLCD Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。
核磁数据(1H NMR)使用BrukerAvance-400MHz或Varian Oxford-400Hz核磁仪，核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMS-d6等，以四甲基硅烷(0.000ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3:7.26ppm；CD3OD:3.31ppm；D2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
中间体的制备
7-氯-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶-2,4-二酮的制备
Figure BDA0003119808410000061
搅拌回流2,6-二氯-5-氟烟酸(54.6g，260mmol)和2N NaOH(625ml)的混合物2小时，然后在128℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至0℃并用6N HCl酸化。将混合物在冰浴中冷却30分钟，过滤固体并用H2O洗涤。分离的固体在温乙醇中成浆，过滤，然后用温乙醇洗涤。收集固体并在真空下干燥过夜，得到所需的米色固体产品6-羟基-2-氯-5-氟烟酸(43g，87％)。LC/MS(ESI):m/z＝192[M+H]+.
于圆底烤瓶中加入6-羟基-2-氯-5-氟烟酸(40.1g，210mmol)和二氯亚砜(200mL)搅拌回流混合物4小时，将反应混合物冷却室温，减压浓缩，然后加入250mL无水甲醇，减压浓缩，经水中打浆得到6-羟基-2-氯-5-氟烟酸甲酯(42.4g，98％)。LC/MS(ESI):m/z＝207[M+H]+.
于圆底烤瓶中加入6-羟基-2-氯-5-氟烟酸甲酯(41.8g,200mmol)溶于500mL DMF中，加入对甲氧基苄胺(32.9g,240mmol)，碘化钾(2g)和碘化亚铜(1g)，将反应混合物回流搅拌6小时。将反应混合物冷却室温，倒入水中，过滤得到粗品，经水中打浆得到6-羟基-2-对甲氧基苯甲胺基-5-氟烟酸甲酯(47.7g，78％)。LC/MS(ESI):m/z＝307[M+H]+。
在27℃氮气保护下，将6-羟基-2-对甲氧基苯甲胺基-5-氟烟酸甲酯(45.9g，150mmol)溶于EtOH(300mL)中，按比例添加10％Pd/C(11.2g)。反应混合物用氢气吹扫，然后在气球压力氢气气氛下搅拌16小时。完成后，通过硅藻土小垫过滤反应混合物，并用DCM(200mL)萃取滤饼。滤液减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体6-羟基-2-胺基-5-氟烟酸甲酯(27.3g，产率98％)。LC/MS(ESI):m/z＝187[M+H]+。
将6-羟基-2-胺基-5-氟烟酸甲酯(26.0g 140mmol)溶于POCl3(250mL)中，加入10mL N,N-二甲苯胺，加热回流搅拌反应10h。然后倒入冰水中淬灭，过滤得到固体产品，水洗，干燥得到粗品黄色固体6-氯-2-胺基-5-氟烟酸甲酯(24.1g，84％)，无需再纯化进行下一反应。LC/MS(ESI):m/z＝206[M+H]+。
于圆底烤瓶将6-氯-2-胺基-5-氟烟酸甲酯(22.6g，110mmol)加入2N氢氧化锂(250mL)中，室温搅拌混合物6小时，将反应混合物用6N盐酸调至pH为7，然后过滤固体，经水中打浆得到6-氯-2-胺基-5-氟烟酸(16.6g，79％)。LC/MS(ESI):m/z＝192[M+H]+。
于圆底烤瓶中加入6-氯-2-胺基-5-氟烟酸(15.2g，80mmol)和二氯亚砜(100mL)搅拌回流混合物4小时，将反应混合物冷却室温，减压浓缩，然后加入100mL无水四氢呋喃，通入氨气，室温搅拌混合物2小时，减压浓缩得到6-氯-2-胺基-5-氟烟酰胺(14.7g，97％)。LC/MS(ESI):m/z＝191[M+H]+。
在氮气保护下，将6-氯-2-胺基-5-氟烟酰胺(13.3g 70mmol)加入150m无水甲苯中，然后逐滴添加草酰氯(1.2eq)。然后将所得混合物加热至回流(115℃.)冷却4小时，然后再搅拌16小时。然后将粗反应混合物在真空中浓缩至其体积的一半，过滤得到7-氯-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13.9g,92％)，所得产物无需任何进一步纯化。LC/MS(ESI):m/z＝217[M+H]+。
2,4,7-三氯-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶的制备
Figure BDA0003119808410000081
搅拌回流2,6-二氯-5-氟烟酰胺(54.6g，260mmol)和2NNaOH(625ml)的混合物2小时，然后在128℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至0℃并用6N HCl酸化。将混合物在冰浴中冷却30分钟，过滤固体并用H2O洗涤。分离的固体在温乙醇中成浆，过滤，然后用温乙醇洗涤。收集固体并在真空下干燥过夜，得到所需的棕黄色固体产品6-羟基-2-氯-5-氟烟酰胺(42.3g，78％)。LC/MS(ESI):m/z＝210[M+H]+。
于圆底烤瓶中加入6-羟基-2-氯-5-氟烟酰胺(42g,200mmol)溶于500mL DMF中，加入对甲氧基苄胺(32.9g240mmol)，碘化钾(2g)和碘化亚铜(1g)，将反应混合物回流搅拌6小时。将反应混合物冷却室温，倒入水中，过滤得到粗品，经水中打浆得到6-羟基-2-对甲氧基苯甲胺基-5-氟烟酰胺(44.1g，76％)。LC/MS(ESI):m/z＝291[M+H]+。
在27℃氮气保护下，将6-羟基-2-对甲氧基苯甲胺基-5-氟烟酰胺(43.5g，150mmol)溶于EtOH(300mL)中，按比例添加10％Pd/C(11.2g)。反应混合物用氢气吹扫，然后在气球压力氢气气氛下搅拌16小时。完成后，通过硅藻土小垫过滤反应混合物，并用DCM(200mL)萃取滤饼。滤液减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体6-羟基-2-胺基-5-氟烟酰胺(25g，产率97％)。LC/MS(ESI):m/z＝172[M+H]+。
在氮气保护下，将2-氨基-6-羟基-5-氟烟酰胺(23.9g,140mmol,1eq)加入200mL无水甲苯中，然后逐滴添加草酰氯(1.2eq)。然后将所得混合物加热至回流4小时，然后冷却再搅拌16小时。然后将粗反应混合物在真空中浓缩至其体积的一半，过滤得到7-羟基-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(26.2g 95％)，所得产物无需任何进一步纯化。LC/MS(ESI):m/z＝198[M+H]+。
将7-羟基-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(23.8g 120mmol)溶于POCl3(250mL)中，加入10mLN,N-二甲苯胺，加热回流搅拌反应10h。然后倒入冰水中淬灭，过滤得到固体产品，水洗，干燥得到粗品黄色固体6-氟-2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(24.7g，82％)，无需再纯化进行下一反应。LC/MS(ESI):m/z＝253[M+H]+.
实施例1
7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(1)的制备
Figure BDA0003119808410000091
第一步：7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的制备
Figure BDA0003119808410000092
将7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))喹唑啉(276mg，0.6mmol)、(8S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲醇(117mg，0.66mmol)、碳酸钾(124mg，0.90mmol)催化量碘化钾和DMF(20mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，柱层析得到黄色固体7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉1b(327mg,91％)。
LC/MS(ESI):m/z＝601.2[M+H]+。
第二步：7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的制备
Figure BDA0003119808410000101
将7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉1b(271mg，0.45mmol)、8-氟萘-1-硼酸(86mg，0.45mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.04g，0.04mmol)、碳酸铯、1,4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)混合后，然后回流加热到120℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。干燥得到黄色固体7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉1c(234mg,78％)，无需再纯化进行下一反应。
LC/MS(ESI):m/z＝666.2[M+H]+.
第三步：7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的制备
Figure BDA0003119808410000102
将7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(199mg,0.3mmol)溶于1ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六环溶液2ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到化合物7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉1d(144mg，产率85％)，直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+。
第四步：7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基))-8-氟-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的制备
Figure BDA0003119808410000111
于反应瓶中加入7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉1d(113mg,0.2mmol)，三乙胺(30mg,0.3mmol)，5ml四氢呋喃，冰水浴冷却后缓慢滴加2-丙烯酰氯(27mg,0.3mmol)的0.5ml四氢呋喃溶液。加完后继续搅拌4小时。反应液用甲醇淬灭反应并减压蒸干。残余物通过柱层析纯化，得到化合物1(71mg，产率57％)为黄色固体。
LC/MS(ESI):m/z＝621.2[M+H]+.
实施例2
7-(3-羟基-8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物2)的制备
Figure BDA0003119808410000112
用与实施例1相似的方法得到化合物2(61mg，产率48％)。LC/MS(ESI):m/z＝637.2[M+H]+。
实施例3
7-(8-甲基萘基)-8-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物3)的制备
Figure BDA0003119808410000121
用与实施例1相似的方法得到化合物3(65mg，产率54％)。LC/MS(ESI):m/z＝599.2[M+H]+。
实施例4
7-(8-甲基萘基)-8-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物4)的制备
Figure BDA0003119808410000122
用与实施例1相似的方法得到化合物4(77mg，产率63％)。LC/MS(ESI):m/z＝617.2[M+H]+。
实施例5
7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物5)的制备
Figure BDA0003119808410000131
用与实施例1相似的方法得到化合物5(76mg，产率59％)。LC/MS(ESI):m/z＝646.2[M+H]+。
实施例6
7-(3-羟基-8-氟萘基)-8-氟-4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物6)的制备
Figure BDA0003119808410000132
用与实施例1相似的方法得到化合物6(70mg，产率53％)。LC/MS(ESI):m/z＝662.2[M+H]+。
实施例7
7-(3-羟基-8-氟萘基)-8-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物7)的制备
Figure BDA0003119808410000141
用与实施例1相似的方法得到化合物7(77mg，产率57％)。LC/MS(ESI):m/z＝680.2[M+H]+。
实施例8
7-(8-氟萘基)-8-氟-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物8)的制备
Figure BDA0003119808410000142
用与实施例1相似的方法得到化合物18(74mg，产率56％)。LC/MS(ESI):m/z＝664.2[M+H]+。
实施例9
7-(8-甲基萘基)-8-氟-4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物9)的制备
Figure BDA0003119808410000143
用与实施例1相似的方法得到化合物9(67mg，产率52％)。LC/MS(ESI):m/z＝641.3[M+H]+。
实施例10
7-(8-甲基萘基)-8-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物10)的制备
Figure BDA0003119808410000151
用与实施例1相似的方法得到化合物10(82mg，产率62％)。LC/MS(ESI):m/z＝659.2[M+H]+。
实施例11
6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(11)的制备
Figure BDA0003119808410000152
第一步：6-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的制备
Figure BDA0003119808410000153
将6-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))喹唑啉(498mg，1mmol)、(8S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲醇(195mg，1.1mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)催化量碘化钾和DMF(20mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，柱层析得到黄色固体6-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉13b(590mg,93％)。
LC/MS(ESI):m/z＝636.1[M+H]+。
第二步：6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的制备
Figure BDA0003119808410000161
将6-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉13b(381mg，0.6mmol)、8-氟萘-1-硼酸(114mg，0.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.052g，0.054mmol)、碳酸铯、1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)混合后，然后回流加热到120℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(4mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。干燥得到黄色固体7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉13c(298mg,71％)，无需再纯化进行下一反应。
LC/MS(ESI):m/z＝701.2[M+H]+.
第三步：6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的制备
Figure BDA0003119808410000162
将6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(280mg,0.4mmol)溶于2ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六环溶液4ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到化合物6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉13d(209mg，产率87％)，直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z＝601.1[M+H]+。
第四步：6-氯-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基))-8-氟-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的制备
Figure BDA0003119808410000171
于反应瓶中加入6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉1d(180mg,0.3mmol)，三乙胺(40.8mg,0.4mmol)，8ml四氢呋喃，冰水浴冷却后缓慢滴加2-丙烯酰氯(36mg,0.4mmol)的1ml四氢呋喃溶液。加完后继续搅拌4小时。反应液用甲醇淬灭反应并减压蒸干。残余物通过柱层析纯化，得到化合物13(104mg，产率53％)为黄色固体。
LC/MS(ESI):m/z＝655.2[M+H]+.
实施例12
7-(3-羟基-8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物12)的制备
Figure BDA0003119808410000172
用与实施例11相似的方法得到化合物12(115mg，产率57％)。LC/MS(ESI):m/z＝671.2[M+H]+。
实施例13
7-(8-甲基萘基)-8-氟-4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物13)的制备
Figure BDA0003119808410000181
用与实施例11相似的方法得到化合物13(95mg，产率47％)。LC/MS(ESI):m/z＝676.2[M+H]+。
实施例14
7-(8-甲基萘基)-8-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物14)的制备
Figure BDA0003119808410000182
用与实施例11相似的方法得到化合物14(87mg，产率42％)。LC/MS(ESI):m/z＝694.2[M+H]+。
实施例15
6-氯-7-(8-甲基萘基)-8-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物15)的制备
Figure BDA0003119808410000191
用与实施例11相似的方法得到化合物15(102mg，产率54％)。LC/MS(ESI):m/z＝633.3[M+H]+。
实施例16
6-氯-7-(8-甲基萘基)-8-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物16)的制备
Figure BDA0003119808410000192
用与实施例11相似的方法得到化合物16(105mg，产率54％)。LC/MS(ESI):m/z＝651.2[M+H]+。
实施例17
6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物17)的制备
Figure BDA0003119808410000201
用与实施例11相似的方法得到化合物17(116mg，产率57％)。LC/MS(ESI):m/z＝680.2[M+H]+。
实施例18
6-氯-7-(3-羟基-8-氟萘基)-8-氟-4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物18)的制备
Figure BDA0003119808410000202
用与实施例11相似的方法得到化合物18(131mg，产率63％)。LC/MS(ESI):m/z＝696.2[M+H]+。
实施例19
6-氯-7-(3-羟基-8-氟萘基)-8-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物19)的制备
Figure BDA0003119808410000211
用与实施例11相似的方法得到化合物19(88mg，产率41％)。LC/MS(ESI):m/z＝714.2[M+H]+。
实施例20
6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物20)的制备
Figure BDA0003119808410000212
用与实施例11相似的方法得到化合物20(81mg，产率39％)。LC/MS(ESI):m/z＝698.2[M+H]+。
实施例21
7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(21)的制备
Figure BDA0003119808410000213
第一步：7-氯-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶的制备
Figure BDA0003119808410000221
将2,7-二氯-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))吡啶[2,3-d]并嘧啶(416mg，1mmol)、(8S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲醇(195mg，1.1mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)催化量碘化钾和DMF(20mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，柱层析得到黄色固体6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶21b(485mg,87％)。
LC/MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
第二步：6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶的制备
Figure BDA0003119808410000222
将7-氯-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶21b(334mg，0.6mmol)、8-氟萘-1-硼酸(114mg，0.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.054g，0.054mmol)、碳酸铯、1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)混合后，然后回流加热到120℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(4mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。干燥得到黄色固体6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶21c(308mg,77％)，无需再纯化进行下一反应。
LC/MS(ESI):m/z＝667.3[M+H]+.
第三步：6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶的制备
Figure BDA0003119808410000231
将6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(267mg,0.4mmol)溶于2ml乙酸乙酯和1NHCl的1,4-二氧六环溶液4ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到化合物6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶21d(190mg，产率84％)，直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z＝567.3[M+H]+。
第四步：6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基))-8-氟-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶的制备
Figure BDA0003119808410000232
于反应瓶中加入6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(170mg,0.3mmol)，三乙胺(40.8mg,0.4mmol)，8ml四氢呋喃，冰水浴冷却后缓慢滴加2-丙烯酰氯(36mg,0.4mmol)的1ml四氢呋喃溶液。加完后继续搅拌4小时。反应液用甲醇淬灭反应并减压蒸干。残余物通过柱层析纯化，得到化合物21(99mg，产率53％)为黄色固体。
LC/MS(ESI):m/z＝622.3[M+H]+.
实施例22
7-(8-甲基萘基)-6-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物22)的制备
Figure BDA0003119808410000241
用与实施例21相似的方法得到化合物22(107mg，产率58％)。LC/MS(ESI):m/z＝618.3[M+H]+。
实施例23
7-(8-甲基萘基)-6-氟-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶化合物23)的制备
Figure BDA0003119808410000242
用与实施例21相似的方法得到化合物23(113mg，产率63％)。LC/MS(ESI):m/z＝600.3[M+H]+。
实施例24
7-(8-甲基萘基)-6-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物24)的制备
Figure BDA0003119808410000251
用与实施例21相似的方法得到化合物24(75mg，产率38％)。LC/MS(ESI):m/z＝661.3[M+H]+。
实施例25
7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物25)的制备
Figure BDA0003119808410000252
用与实施例21相似的方法得到化合物25(86mg，产率43％)。LC/MS(ESI):m/z＝664.2[M+H]+。
实施例26
7-(3-羟基-8-氟萘基)-6-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物26)的制备
Figure BDA0003119808410000261
用与实施例21相似的方法得到化合物26(77mg，产率38％)。LC/MS(ESI):m/z＝680.2[M+H]+。
实施例27
7-(8-甲基萘基)-6-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物27)的制备
Figure BDA0003119808410000262
用与实施例21相似的方法得到化合物27(69mg，产率36％)。LC/MS(ESI):m/z＝642.3[M+H]+。
实施例28
7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(28)的制备
Figure BDA0003119808410000263
Figure BDA0003119808410000271
第一步：7-氯-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶的制备
Figure BDA0003119808410000272
将2,7-二氯-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))吡啶[2,3-d]并嘧啶(398mg，1mmol)、(8S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲醇(195mg，1.1mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)催化量碘化钾和DMF(20mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，柱层析得到黄色固体7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶28b(480mg,89％)。
LC/MS(ESI):m/z＝540.2[M+H]+。
第二步：7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶的制备
Figure BDA0003119808410000273
将7-氯-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶21b(323mg，0.6mmol)、8-氟萘-1-硼酸(114mg，0.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.054g，0.054mmol)、碳酸铯、1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)混合后，然后回流加热到120℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(4mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。干燥得到黄色固体7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶21c(307mg,79％)，无需再纯化进行下一反应。
LC/MS(ESI):m/z＝649.3[M+H]+.
第三步：7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶的制备
Figure BDA0003119808410000281
将7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(259mg,0.4mmol)溶于2ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六环溶液4ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到化合物7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶21d(180mg，产率82％)，直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z＝549.3[M+H]+。
第四步：7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶的制备
Figure BDA0003119808410000282
于反应瓶中加入7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(165mg,0.3mmol)，三乙胺(40.8mg,0.4mmol)，8ml四氢呋喃，冰水浴冷却后缓慢滴加2-丙烯酰氯(36mg,0.4mmol)的1ml四氢呋喃溶液。加完后继续搅拌4小时。反应液用甲醇淬灭反应并减压蒸干。残余物通过柱层析纯化，得到化合物28(105mg，产率58％)为黄色固体。
LC/MS(ESI):m/z＝603.3[M+H]+.
实施例29
7-(8-甲基萘基)-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物29)的制备
Figure BDA0003119808410000291
用与实施例28相似的方法得到化合物29(95mg，产率57％)。LC/MS(ESI):m/z＝559.3[M+H]+。
实施例30
7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((7aS)-四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(化合物30)的制备
Figure BDA0003119808410000292
用与实施例28相似的方法得到化合物30(98mg，产率56％)。LC/MS(ESI):m/z＝585.3[M+H]+。
实施例31
7-(8-甲基萘基)-4-(((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物31)的制备
Figure BDA0003119808410000293
用与实施例28相似的方法得到化合物31(106mg，产率61％)。LC/MS(ESI):m/z＝581.3[M+H]+。
实施例32
7-(8-氟萘基)-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物32)的制备
Figure BDA0003119808410000301
用与实施例28相似的方法得到化合物32(75mg，产率39％)。LC/MS(ESI):m/z＝646.2[M+H]+。
实施例33
7-(3-羟基-8-氟萘基)-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-2,2-二氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物33)的制备
Figure BDA0003119808410000302
用与实施例28相似的方法得到化合物33(81mg，产率41％)。LC/MS(ESI):m/z＝662.2[M+H]+。
实施例34
7-(8-氟萘基)-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物34)的制备
Figure BDA0003119808410000311
用与实施例28相似的方法得到化合物34(81mg，产率43％)。LC/MS(ESI):m/z＝628.3[M+H]+。
实施例35
7-(8-甲基萘基)-4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(化合物35)的制备
Figure BDA0003119808410000312
用与实施例28相似的方法得到化合物35(69mg，产率37％)。LC/MS(ESI):m/z＝624.3[M+H]+。
实施例36生物活性测试
以下结合测试试例进一步描述解释本发明，但这些实施并非意味着限制本发明的范围。
一、肿瘤细胞增殖抑制实验
1、实验方法
将H358(KRAS G12C突变)细胞消化离心重悬后用Scepter自动细胞计数仪测定细胞密度，将细胞稀释成每毫升含44,000个细胞的溶液，调整密度后的细胞溶液以每孔90微升加入96孔培养板中。将96孔板置于37℃、5％CO2培养箱中，待细胞培养24小时后，加入不同浓度的待测化合物细胞在10％胎牛血清存在下与化合物一起培养72小时，使用CellTiter-Glo发光细胞活力检测试剂盒详见厂家说明书)测定ATP的含量来评估细胞生长抑制，简要来讲，每个孔中加入30微升Cell Titer-Glo试剂，摇板10分钟，诱导细胞裂解，用FluoroskanAscentFL(Thermo)检测记录萤光信号，从二甲基亚砜处理72小时的细胞得到最大的信号值。从单独的培养基(细胞数为零)得到最小信号值，抑制率％＝(最大信号值化合物信号值)/(最大信号值一最小信号值×100％，使用Graphpadprism5软件处理数据。通过S形剂量反应曲线拟合计算IC50值。其中“A”表示IC50≤10nM；“B”表示10<IC50≤100nM；“C”表示100<IC50≤1000nM；“D”表示1000nM<IC50
2、实验结果
计算出上述实验中各化合物的1C50，结果如下表1所示
表1、化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性IC50(nm)。
Figure BDA0003119808410000321

Claims (5)

1.一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：如下化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体
Figure FDA0003119808400000011
其中，
每个X1和X2在每次出现时独立地选自N，CR5；
每个R1和R4在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-OR6、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R12独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR6、-NR6R7、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7或-S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；
R2，和R5独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH2、OH或-NH2；
U独立地选自-C0-4烷基-、-CR8R9-、-C1-2烷基(R8)(OH)-、-C(O)-、-CR8R9O-、-OCR8R9-、-SCR8R9-、-CR8R9S-、-NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)NR9-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR8S(O)m-、-S(O)mNR8-；
Y不存在或选C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G1所取代；
Z独立地选自氰基、-NR10CN、
Figure FDA0003119808400000012
键c为双键或者三键；
当c为双键时，Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基。其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个G2所取代；
Ra和Rb或Rb和Rc任选与它们连接的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
当键c为三键时，Ra和Rc不存在，Rb独立选自H、氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基被一个或多个G3所取代；
R10独立地选自H、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个G4所取代；
G1、G2、G3和G4各自独立选自氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR11、-OC(O)NR11R12、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-C(O)R11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)mR11或-NR11S(O)mR12，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR14、-OC(O)NR14R15、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-C(O)R14、-NR14R15、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)mR14或-NR14S(O)nR15的取代基所取代；R8、R9、R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；
且m为1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述的化合物选自：
Figure FDA0003119808400000021
Figure FDA0003119808400000031
3.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括(1)如权利要求1-2所述的化合物；和(2)药学上可接受的载体。
4.一种如权利要求1-2所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备药物组合物,所述的药物组合物用于；(i)预防和/或治疗肿瘤；(ii)抑制或逆转肿瘤对抗肿瘤药物的多药耐药性；(iii)抑制P-糖蛋白；(iv)增强抗肿瘤药物的抗肿瘤活性；和/或(v)抑制KRASG12C突变蛋白相关的癌症的药物中的应用。
优选地，所述的癌症选自下组：血液癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、口腔癌；所述的血液癌选自急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病、所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括对抗肿瘤药物产生多药耐药性的肿瘤。
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