CN102153515B - N,N′-双取代脲类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种N，N′-双取代脲类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。
Description
发明领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种N，N′-双取代脲类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。许多细胞毒性药物治疗范围有限，且易引起治疗相关的不良反应。而靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。Raf激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，Raf激酶的三种亚型包括Raf-1(C-Raf)、A-Raf和B-Raf，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关，在Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路中扮演着非常重要的角色，它以一种GTP依赖的方式被上游Ras激活，活化的Raf使得MEK(MEK1/MEK2)激酶的两个丝氨酸残基磷酸化进而激活MEK，被激活的MEK接着磷酸化激活下游ERK(extracelluar signal-regulated kinase)激酶，导致ERK激酶进入细胞核内，引起细胞生物学反应。一旦该通路发生过度激活，引起的细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。如果抑制Raf激酶，就会抑制MEK/ERK信号转导通路，从而抑制特异性肿瘤细胞的繁殖，因此Raf已成为临床治疗肿瘤的重要新靶标。
寻找Raf激酶抑制剂是肿瘤治疗和药物开发的新方向，在各种分子靶点中，Raf激酶是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。目前已有多种结构的Raf激酶抑制剂类抗肿瘤药物进入临床前或临床试验阶段。
发明内容
本发明在研究了大量具有选择性的Raf小分子抑制剂的基础上，根据Raf的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了Raf抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列全新结构的N，N′-双取代脲类化合物，初步药理实验结果表明：本发明的化合物具有良好的Raf激酶抑制活性。
本发明的化合物通式I如下：
其中R1表示氢、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷基氧基或卤素；
R2或R3表示氢、卤素或C1-C6烷基；
Ar表示取代芳环基或取代芳杂环基，其中取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基或乙氧基；芳杂环基选自：吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环；
R1优选表示氢或三氟甲基；
R2优选表示氢或氯；
R3优选表示氢或甲基；
Ar优选表示苯并[d]咪唑-2-基、吲哚-2-基、吡咯-2-基、2-羟基苯基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑-2-基。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式I的化合物优选以下结构化合物：
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-a)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-b)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-c)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-d)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-(2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基)苯基]脲(I-B-a)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-b)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-c)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-d)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-a)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-b)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-c)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-d)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-a)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-b)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-c)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(3-甲基-4-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)乙基)苯基)脲(I-D-d)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-E-a)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-F-a)
本发明的部分化合物制备方法如下：
方法一
方法二
方法三
方法四
方法五
方法六
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对体外Raf激酶均有不同程度的抑制作用，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床病症。所述与Raf激酶抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
1)下面是体外Raf激酶药理学试验的材料和方法：
[材料]
仪器 伯乐westernblot电泳仪(美国BIO-RAD公司)
黑壁黑底384孔板(美国corning公司)
平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)
试剂 Raf-1(truncated)(美国Sigma)
MEK1 unactive(美国Sigma)
Assay Dilution Buffer1(美国Sigma)
agnesium/ATP Cocktail(美国Sigma)
Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2(美国Sigma)
Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG(美国Sigma)
DMSO(美国Sigma)
[方法]
1.取50ulEP管，加入20ul Magnesium/ATP Cocktail。
2.加入1ul Raf-1(truncated)。
3.加入4ul待筛药物(1.0*10-4mol/l)。
4.加入0.84ul MEK1 unactive，再加入14.16ul Assay Dilution Buffer1。
5.微型离心机离心后，摇床上30摄氏度30min。
6.再加入40ulsample buffer，沸水煮5min。
7.每孔10ul，SDS-PAGE电泳，转膜，三蒸水洗膜两遍。
8.含5％脱脂奶粉的TBST封闭，室温摇床上轻轻摇动30min。
9.孵一抗Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2，4摄氏度过夜。
10.三蒸水洗膜两遍。
11.孵Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG二抗。
12.三蒸水洗膜两遍。
13.用.TBS-0.05％Tween-20洗膜3-5min。
14.三蒸水漂洗膜4-5次。
15.westernblot化学发光检测(1.0*10-5mol/ml)。
2)、下表是体外Raf激酶药理学试验的结果：
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
药理测试结果表明，本发明化合物具有Raf激酶双重抑制活性，可用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用Nicolet Impact 410型红外光谱仪测定，KBr压片；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKERACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰氯(I-1)
在150mL单颈瓶中加入1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸8.1g(50mmol)、氯化亚砜40mL，加热回流4hrs。减压蒸除氯化亚砜，得到黄色固体(I-1)7.7g，收率86.0％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。
实施例2
N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(I-2)
在250mL三颈瓶中加入4-硝基苯乙胺9.6g(58mmol)、无水氯仿50mL和无水三乙胺5mL，室温下缓慢滴加I-17.0g(38.7mmol)的氯仿悬浮液(25mL)，加毕加热回流4hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶30)。蒸除氯仿，加水约50mL，搅拌，静置，抽滤，得到黄色固体(I-2)9.94g，收率83.1％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.16(1H，s，benzimidazole-NH)；9.04(1H，t，CO-NH)；8.13(2H，dd，ArH)；7.69(1H，m，ArH)；7.56(1H，m，ArH)；7.53(2H，dd，ArH)；7.28(2H，m，ArH)；83.61(2H，q，CH2)；δ3.05(2H，t，CH2)。
实施例3
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(I-4)
在250mL三颈瓶中加入I-29g(29mmol)、铁粉6.5g(116mmol)、NH4Cl 3.1g(58mmol)和75％乙醇(100mL)，加热回流5hrs，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶30)。趁热抽滤，滤饼用少量的乙醇洗涤。减压蒸除大部分溶剂，乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并提取液并分别用水和饱和氯化钠各洗一次(20mL×1)，减压蒸除溶剂得到黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶30)得I-45.74g，收率70.6％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.16(1H，s，benzimidazole)；8.82(1H，t，CO-NH)；7.69(1H，m，ArH)；7.53(1H，m，ArH)；7.28(2H，m，ArH)；6.88(2H，dd，ArH)；6.74(2H，dd，ArH)；4.82(2H，s，NH2)；3.43(2H，q，CH2)；2.69(2H，t，CH2)。
实施例4
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)N’-[4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-a)
在100mL三颈瓶中加入I-4280mg(1mmol)、4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯287mg(1.3mmol)和无水二氯甲烷(25mL)，室温搅拌3hrs，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶20)。减压蒸除溶剂得到黄色油状物。粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶20)得I-A-a 314mg，收率62.6％，mp：312-313℃，MS[M+H]+502.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.55(1H，s，benzimidazole-NH)；9.14(1H，s，NH-CO-NH)；8.78(1H，s，NH-CO-NH)；8.57(1H，t，CO-NH)；8.14(1H，s，ArH)；7.66(1H，m，ArH)；7.63(1H，m，ArH)；7.48(1H，m，ArH)；7.42(2H，dd，ArH)；7.22(2H，dd，ArH)；7.19(1H，m，ArH)；7.12(1H，m，ArH)；7.07(1H，m，ArH)；3.54(2H，q，CH2)；2.87(2H，t，CH2)。
实施例5
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-b)
I-4280mg(1mmol)、3-三氟甲基苯异氰酸酯243mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。制得化合物I-A-b 274mg，收率58.7％，mp：310-311℃，MS[M+H]+468.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.18(1H，s，benzimidazole-NH)；9.01(1H，s，NH-CO-NH)；8.94(1H，t，CO-NH)；8.71(1H，s，NH-CO-NH)；8.0(1H，s，ArH)；7.72(1H，m，ArH)；7.57(1H，m，ArH)；7.54(1H，m，ArH)；7.52(2H，m，ArH)；7.37(2H，dd，ArH)；7.30(1H，m，ArH)；7.28(1H，m，ArH)；7.25(1H，m，ArH)；7.19(2H，dd，ArH)；3.53(2H，q，CH2)；2.84(2H，t，CH2)。
实施例6
N-[2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(I-3)
I-11.8g(10mmol)、2-甲基-4-硝基苯乙胺2.7g(15mmol)、无水氯仿30mL和无水三乙胺2mL，制备方法同(I-2)。得化合物I-32.78g，收率85.7％。
实施例7
N-[2-(2-甲基-4-氨基苯基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(I-5)
I-31.62g(5mmol)、铁粉1.12g(20mmol)、NH4Cl 0.535g(10mmol)和75％乙醇(30mL)，制备方法同(I-4)。得化合物I-5 1.1g，收率75.1％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.21(1H，s，benzimidazole-NH)；8.98(1H，t，CO-NH)；7.69(1H，m，ArH)；7.51(1H，m，ArH)；7.27(2H，m，ArH)；6.79(1H，m，ArH)；6.36(1H，m，ArH)；6.32(1H，m，ArH)；4.78(2H，s，NH2)；3.36(2H，m，CH2)；2.68(2H，t，CH2)；2.18(3H，s，CH3)。
实施例8
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-苯并[f]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-c)
I-5 294mg(1mmol)、4-氯3-三氟甲基苯异氰酸酯288mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得化合物I-A-c 312.6mg，收率60.7％，mp：233-235℃。MS[M+H]+516.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.2(1H，s，benzimidazole-NH)；9.18(1H，s，NH-CO-NH)；9.02(1H，t，CO-NH)；8.73(1H，s，NH-CO-NH)；8.1(1H，s，ArH)；7.7(1H，m，ArH)；7.61(1H，m，ArH)；7.6(1H，m，ArH)；7.51(1H，m，ArH)；7.33(1H，m，ArH)；7.28(1H，m，ArH)；7.26(1H，m，ArH)；7.19(1H，m，ArH)；7.1(1H，m，ArH)；3.47(2H，q，CH2)；2.82(2H，t，CH2)；2.31(3H，s，CH3)。
实施例9
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-d)
I-5294mg(1mmol)、3-三氟甲基苯异氰酸酯243mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得化合物I-A-d 264mg，收率54.9％，mp：227-229℃。MS[M-H]- 480.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]： δ13.21(1H，s，benzimidazole-NH)；9.04(1H，t，CO-NH)；8.98(1H，s，NH-CO-NH)；8.62(1H，s，NH-CO-NH)；8.01(1H，s，ArH)；7.7(1H，m，ArH)；7.53(1H，m，ArH)；7.52(1H，m，ArH)；7.49(1H，m，ArH)；7.33(1H，m，ArH)；7.31(1H，m，ArH)；7.28(1H，m，ArH)；7.26(1H，m，ArH)；7.18(1H，m，ArH)；7.1(1H，m，ArH)；3.48(2H，q，CH2)；2.85(2H，t，CH2)；2.32(3H，s，CH3)。
实施例10
1H-吲哚-2-甲酰氯(I-6)
1H-吲哚-2-甲酸3.22g(20mmol)，制备方法同(I-1)，得化合物I-63.2g，收率89.0％。
实施例11
N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-7)
I-61.8g(10mmol)、4-硝基苯乙胺2.49g(15mmol)、无水氯仿30mL和无水三乙胺2mL，制备方法同(I-2)。得化合物I-72.7g，收率87.3％。MS[M+H]+ 310.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.51(1H，s，indole-NH)；8.56(1H，t，CO-NH)；8.16(2H，dd，ArH)；7.61(1H，m，ArH)；7.55(2H，dd，ArH)；7.42(1H，m，ArH)；7.17(1H，m，ArH)；7.06(1H，m，ArH)；7.03(1H，m，ArH)；3.59(2H，q，CH2)；2.89(2H，t，CH2)。
实施例12
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-9)
I-71.54g(5mmol)、铁粉1.12g(20mmol)、NH4Cl 0.535g(10mmol)和75％乙醇(20mL)，制备方法同(I-4)。得化合物I-9 1g，收率72.3％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.50(1H，s，indole-NH)；8.47(1H，t，CO-NH)；7.58(1H，m，ArH)；7.4(1H，m，ArH)；7.16(1H，m，ArH)；7.07(2H，m，ArH)；6.9(2H，dd，ArH)；6.48(2H，dd，ArH)；4.83(2H，s，NH2)；3.39(2H，q，CH2)；2.67(2H，t，CH2)。
实施例13
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-(2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基)苯基]脲(I-B-a)
I-9279mg(1mmol)、4-氯3-三氟甲基苯异氰酸酯288mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得化合物I-B-a 226mg，收率45.3％，mp：237-239℃。MS[M+H]+ 501.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.50(1H，s，indole-NH)；9.09(1H，s，NH-CO-NH)；8.73(1H，s，NH-CO-NH)；8.51(1H，t，CO-NH)；8.09(1H，s，ArH)；7.64(1H，m，ArH)；7.60(1H，m，ArH)；7.58(1H，m，ArH)；7.43(1H，m，ArH)；7.39(2H，dd，ArH)；7.16(2H，dd，ArH)；7.14(1H，m，ArH)；7.07(1H，s，ArH)；7.02(1H，m，ArH)；3.49(2H，q，CH2)；2.81(2H，t，CH2)。
实施例14
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-b)
I-9279mg(1mmol)、3-三氟甲基苯异氰酸酯243mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得化合物I-B-b 259mg，收率55.7％，mp：241-243℃。MS[M+H]+467.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.51(1H，s，indole-NH)；8.98(1H，s，NH-CO-NH)；8.68(1H，s，NH-CO-NH)；8.52(1H，t，CO-NH)；8.0(1H，s，ArH)；7.58(1H，m，ArH)；7.54(1H，m，ArH)；7.52(1H，m，ArH)；7.43(1H，m，ArH)；7.40(2H，dd，ArH)；7.30(1H，m，ArH)；7.19(2H，dd，ArH)；7.14(1H，m，ArH)；7.04(2H，m，ArH)；3.49(2H，q，CH2)；2.81(2H，t，CH2)。
实施例15
N-[2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-8)
I-6 1.8g(10mmol)、2-甲基-4-硝基苯乙胺2.7g(15mmol)、无水氯仿30mL和无水三乙胺2mL，制备方法同(I-2)。得化合物I-82.82g，收率87.2％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.54(1H，s，indole-NH)；8.62(1H，t，CO-NH)；8.07(1H，m，ArH)；7.98(1H，m，ArH)；7.65(1H，m，ArH)；7.48(1H，m，ArH)；7.39(1H，m，ArH)；7.16(1H，m，ArH)；7.05(2H，m，ArH)；3.5(2H，q，CH2)；2.99(2H，t，CH2)；2.49(3H，s，CH3)。
实施例16
N-[2-(2-甲基-4-氨基苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-10)
I-8 1.62g(5mmol)、铁粉1.12g(20mmol)、NH4Cl 0.535g(10mmol)和75％乙醇(20mL)，制备方法同(I-4)。得化合物I-10 1.01g，收率69.0％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.51(1H，s，indole-NH)；8.52(1H，t，CO-NH)；7.58(1H，m，ArH)；7.43(1H，m，ArH)；7.16(1H，m，ArH)；7.04(2H，m，ArH)；6.8(1H，m，ArH)；6.37(1H，m，ArH)；6.32(1H，m，ArH)；4.74(2H，s，NH2)；3.33(2H，q，CH2)；2.67(2H，t，CH2)；2.19(3H，s，CH3)。
实施例17
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-c)
I-10 293mg(1mmol)、4-氯3-三氟甲基苯异氰酸酯288mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得化合物I-B-c 293mg，收率57.0％，mp：230-232℃。MS[M+H]+ 515.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.53(1H，s，indole-NH)；9.09(1H，s，NH-CO-NH)；8.66(1H，s，NH-CO-NH)；8.58(1H，t，CO-NH)；8.10(1H，s，ArH)；7.63(1H，m，ArH)；7.60(1H，m，ArH)；7.59(1H，m，ArH)；7.40(1H，m，ArH)；7.27(1H，m，ArH)；7.21(1H，m，ArH)；7.19(1H，m，ArH)；7.10(1H，m，ArH)；7.08(1H，m，ArH)；7.02(1H，m，ArH)；3.43(2H，q，CH2)；2.80(2H，t，CH2)；2.32(3H，s，CH3)。
实施例18
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-d)
I-10 293mg(1mmol)、3-三氟甲基苯异氰酸酯288mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得 化合物I-B-d 260.6mg，收率54.3％，mp：232-234℃。MS[M+H]+481.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.53(1H，s，indole-NH)；8.98(1H，s，NH-CO-NH)；8.62(1H，s，NH-CO-NH)；8.59(1H，m，CO-NH)；8.01(1H，s，ArH)；7.59(1H，m，ArH)；7.53(1H，m，ArH)；7.52(1H，m，ArH)；7.40(1H，m，ArH)；7.28(2H，s，ArH)；7.19(1H，m，ArH)；7.17(1H，m，ArH)；7.10(1H，m，ArH)；7.08(1H，m，ArH)；7.02(1H，m，ArH)；3.42(2H，q，CH2)；2.80(2H，t，CH2)；2.32(3H，s，CH3)。
实施例19
2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(I-11)
在250mL单颈瓶中加入三氯乙酰氯19.35mL(164mmol)和无水乙醚(50mL)，室温下缓慢滴加吡咯10.32mL(149mmol)的乙醚溶液(80mL)，滴毕反应4hrs，TLC检测原料消失(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。用饱和K2CO3调节pH到8-9，静置，分液，有机层分别用水和饱和氯化钠各洗一次(20mL×1)，减压蒸除溶剂，石油醚重结晶得浅灰色固体I-1126.4g，收率83.1％。 1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.4(1H，s，pyrrole-NH)；7.3(2H，m，ArH)；6.3(1H，m，ArH)。
实施例20
N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-12)
在100mL三颈瓶中加入I-112.12g(10mmol)、4-硝基苯乙胺2g(12mmol)和乙腈30mL，室温下缓慢滴加无水三乙胺(2.5mL)，加毕60℃反应3hrs，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶30)。冰水冷却反应液，静置，抽滤，滤饼用少量水洗涤，得到黄色固体I-12 1.75g，收率67.4％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.35(1H，s，pyrrole-NH)；8.13(2H，dd，ArH)；8.06(1H，t，CO-NH)；7.53(2H，dd，ArH)；6.81(1H，s，ArH)；6.70(1H，s，ArH)；6.04(1H，m，ArH)；3.49(2H，q，CH2)；2.80(2H，t，CH2)。
实施例21
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-14)
I-12 1.5g(5.7mmol)、铁粉1.29g(23mmol)、NH4Cl 0.61g(11.4mmol)和75％乙醇(30mL)，制备方法同(I-4)。得化合物I-140.79g，收率60.6％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.33(1H，s，pyrrole-NH)；7.95(1H，t，CO-NH)；6.86(2H，dd，ArH)；6.80(2H，m，ArH)；6.47(2H，dd，ArH)；6.05(1H，s，ArH)；4.81(2H，s，NH2)；3.3(2H，q，CH2)；2.61(2H，t，CH2)。
实施例22
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-a)
I-14 150mg(0.65mmol)，4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯188.7mg(0.85mmol)，制备方法同(I-A-a)。得白色固体I-C-a 145mg，收率48.74％，mp：238-240℃。MS[M+H]+ 451.1。 1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.36(1H，s，pyrrole-NH)；9.09(1H，s，NH-CO-NH)；8.73(1H，s， NH-CO-NH)；8.09(1H，s，ArH)；8.02(1H，t，CO-NH)；7.62(1H，m，ArH)；7.61(1H，m，ArH)；7.37(2H，dd，ArH)；7.15(2H，dd，ArH)；6.82(1H，s，ArH)；6.72(1H，s，ArH)；6.05(1H，m，ArH)；3.40(2H，q，CH2)；2.75(2H，t，CH2)。
实施例23
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-b)
I-14 150mg(0.65mmol)，3-三氟甲基苯异氰酸酯159mg(0.85mmol)，制备方法同(I-A-a)。得白色固体I-C-b 142mg，收率52.7％，mp：228-230℃。MS[M+H]+ 417.2。 1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.35(1H，s，pyrrole-NH)；8.98(1H，s，NH-CO-NH)；8.68(1H，s，NH-CO-NH)；8.03(1H，m，ArH)；8.0(1H，m，CO-NH)；7.54(1H，m，ArH)；7.50(1H，m，ArH)；7.37(2H，dd，ArH)；7.30(1H，m，ArH)；7.16(2H，dd，ArH)；6.83(1H，m，ArH)；6.72(1H，m，ArH)；6.06(1H，m，ArH)；3.40(2H，q，CH2)；2.75(2H，t，CH2)。
实施例24
N-[2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-13)
I-11 2.12g(10mmol)、2-甲基-4-硝基苯乙胺2.16g(12mmol)和乙腈30mL，制备方法同(I-12)。得到黄色固体(I-13)1.76g，收率64.4％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.39(1H，s，pyrrole-NH)；8.13(1H，t，CO-NH)；8.05(1H，m，ArH)；7.97(1H，m，ArH)；7.42(1H，m，ArH)；6.83(1H，m，ArH)；6.72(1H，m，ArH)；6.06(1H，m，ArH)；3.43(2H，q，CH2)；2.92(2H，t，CH2)；2.44(3H，s，CH3)。
实施例25
N-[2-(2-甲基-4-氨基苯基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-15)
I-13 1.56g(5.7mmol)、铁粉1.29g(23mmol)、NH4Cl 0.61g(11.4mmol)和75％乙醇(50mL)，制备方法同(I-4)，得化合物I-15 0.86g，收率62.3％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.36(1H，s，pyrrole-NH)；8.03(1H，t，CO-NH)；6.82(1H，m，ArH)；6.77(1H，m，ArH)；6.71(1H，m，ArH)；6.36(1H，m，ArH)；6.31(1H，m，ArH)；6.06(1H，m，ArH)；4.74(2H，s，NH2)；3.27(2H，q，CH2)；2.61(2H，t，CH2)；2.17(3H，s，CH3)。
实施例26
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-c)
I-15 243mg(1mmol)，4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯288mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得白色固体I-C-c 243mg，收率52.3％，mp：213-215℃。MS[M+H]+465.1。 1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.38(1H，s，pyrrole-NH)；9.08(1H，s，NH-CO-NH)；8.65(1H，s，NH-CO-NH)；8.10(1H，m，CO-NH)；8.08(1H，m，ArH)；7.61(1H，m，ArH)；7.60(1H，m，ArH)； 7.26(2H，s，ArH)；7.20(1H，m，ArH)；7.08(1H，m，ArH)；6.83(1H，m，ArH)；6.72(1H，m，ArH)；6.06(1H，m，ArH)；3.40(2H，m，CH2)；2.74(2H，t，CH2)；2.30(3H，s，CH3)。
实施例27
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-d)
I-15 243mg(1mmol)，3-三氟甲基苯异氰酸酯243.3mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得白色固体I-C-d 241mg，收率56.1％，mp：172-174℃，MS[M+H]+ 431.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.36(1H，s，pyrrole-NH)；8.95(1H，s，NH-CO-NH)；8.59(1H，s，NH-CO-NH)；8.07(1H，t，CO-NH)；8.0(1H，s，ArH)；7.50(2H，m，ArH)；7.26(2H，m，ArH)；7.17(1H，m，ArH)；7.05(1H，m，ArH)；6.81(1H，m，ArH)；6.70(1H，m，ArH)；6.05(1H，m，ArH)；3.31(2H，q，CH2)；2.72(2H，t，CH2)；2.28(3H，s，CH3)。
实施例28
N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-羟基苯甲酰胺(I-16)
在150mL三颈瓶中加入水杨酸1.38g(10mmol)、EDCI 2.88g(15mmol)、HOBt 2.02g(15mmol)、Et3N(3mL)和DMF(50mL)，室温搅拌24hrs，TLC检测原料消失(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。加入4-硝基苯乙胺2.49g(15mmol)的DMF溶液(20mL)，滴毕反应24hrs，TLC检测原料消失(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。减压蒸除大部分溶剂后，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并提取液并分别用水和饱和氯化钠各洗一次(20mL×1)，减压蒸除溶剂得到浅黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得浅黄色固体I-161.68g，收率58.6％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.35(1H，s，OH)；7.38(1H，t，CO-NH)；7.25(1H，m，ArH)；7.17(1H，m，ArH)；7.03(2H，dd，ArH)；6.95(1H，m，ArH)；6.78(1H，m，ArH)；6.6(2H，dd，ArH)；3.61(2H，q，CH2)；2.81(2H，t，CH2)。
实施例29
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-羟基苯甲酰胺(I-18)
N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-羟基苯甲酰胺I-161.43g(5mmol)，铁粉1.12g(20mmol)、NH4Cl0.54g(10mmol)和75％乙醇(20mL)，制备方法同(I-4)。得到黄色固体I-180.94g，收率73.4％，MS[M+H]+255.2。
实施例30
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-a)
I-18 256mg(1mmol)，4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯288mg(1.3mmol)，制备方法同 (I-A-a)。得白色固体I-D-a 278.9mg，收率62.9％，mp：245-247℃，MS[M+Na]+500.1。 1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.55(1H，s，OH)；9.11(1H，s，NH-CO-NH)；8.86(1H，t，CO-NH)；8.75(1H，s，NH-CO-NH)；8.10(1H，m，ArH)；7.80(1H，m，ArH)；7.64(1H，m，ArH)；7.61(1H，m，ArH)；7.40(1H，m，ArH)；7.39(2H，dd，ArH)；7.18(2H，dd，ArH)；6.90(1H，m，ArH)；6.87(1H，m，ArH)；3.50(2H，q，CH2)；2.81(2H，t，CH2)。
实施例31
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-b)
I-18 256mg(1mmol)，3-三氟甲基苯异氰酸酯243.3mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得白色固体I-D-b 257.3mg，收率58.1％，mp：225-227℃，MS[M+H]+ 444.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.54(1H，s，OH)；8.99(1H，s，NH-CO-NH)；8.87(1H，t，CO-NH)；8.70(1H，s，NH-CO-NH)；8.0(1H，s，ArH)；7.82(1H，m，ArH)；7.54(1H，m，ArH)；7.49(1H，m，ArH)；7.40(2H，dd，ArH)；7.36(1H，m，ArH)；7.30(1H，m，ArH)；7.18(1H，m，ArH)；7.15(1H，m，ArH)；6.87(2H，dd，ArH)；3.50(2H，q，CH2)；2.81(2H，t，CH2)。
实施例32
N-[2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙基]-2-羟基苯甲酰胺(I-17)
水杨酸1.38g(10mmol)、EDCI 2.88g(15mmol)、HOBt 2.02g(15mmol)、2-甲基-4-硝基苯乙胺2.7g(15mmol)、Et3N(3mL)和DMF(50mL)，制备方法同(I-16)，得浅黄色固体I-171.62g，收率53.9％。
实施例33
N-[2-(2-甲基-4-氨基苯基)乙基]-2-羟基苯甲酰胺(I-19)
I-17 1.5g(5mmol)，铁粉1.12g(20mmol)、NH4Cl 0.54g(10mmol)和75％乙醇(30mL)，制备方法同(I-4)。得黄色固体I-19 1.02g，收率75.4％。
实施例34
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[3-甲基-4-[2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-c)
I-19 270mg(1mmol)，4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯288mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得白色固体I-D-c 303.5mg，收率61.7％，mp：236-238℃，MS[M+Na]+514.1。 1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.6(1H，s，OH)；9.09(1H，s，NH-CO-NH)；8.92(1H，t，CO-NH)；8.67(1H，s，NH-CO-NH)；8.10(1H，s，ArH)；7.83(1H，m，ArH)；7.6(2H，s，ArH)；7.39(1H，m，ArH)；7.27(1H，m，ArH)；7.2(1H，m，ArH)；7.09(1H，m，ArH)；6.90(1H，m，ArH)；6.88(1H，m，ArH)；3.45(2H，q，CH2)；2.80(2H，t，CH2)；2.3(3H，s，CH3)。
实施例35
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(3-甲基-4-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)乙基)苯基)脲(I-D-d)
I-19 270mg(1mmol)，3-三氟甲基苯异氰酸酯243.3mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得白色固体I-D-d 257.3mg，收率59.2％，mp：204-206℃，MS[M+Na]+ 480.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.61(1H，s，OH)；8.98(1H，s，NH-CO-NH)；8.93(1H，t，CO-NH)；8.62(1H，s，NH-CO-NH)；8.01(1H，s，ArH)；7.80(1H，m，ArH)；7.53(1H，m，ArH)；7.52(1H，m，ArH)；7.39(1H，m，ArH)；7.3(1H，m，ArH)；7.28(1H，m，ArH)；7.20(1H，m，ArH)；7.09(1H，m，ArH)；6.9(1H，m，ArH)；6.88(1H，m，ArH)；3.44(2H，q，CH2)；2.80(2H，t，CH2)；2.3(3H，s，CH3)。
实施例36
3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酰氯(I-20)
3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酸3.26g(20mmol)、氯化亚砜20mL，制备方法类似于(I-1)。产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。
实施例37
N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酰胺(I-21)
I-20 1.81g(10mmol)、4-硝基苯乙胺2.49g(15mmol)、无水氯仿30mL和无水三乙胺2mL，制备方法同(I-2)。得黄色固体I-21 2.03g，收率64.7％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.48(1H，s，imidazole-NH)；9.12(1H，t，CO-NH)；8.76(1H，s，ArH)；8.09(1H，s，ArH)；7.57(1H，m，ArH)；7.36(2H，dd，ArH)；7.16(2H，dd，ArH)；3.53(2H，q，CH2)；2.84(2H，t，CH2)。
实施例38
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酰胺(I-23)
I-21 3.11g(10mmol)、铁粉2.24g(40mmol)、NH4Cl 1.07g(20mmol)和75％乙醇(30mL)，制备方法同(I-4)。得化合物I-23 1.85g，收率65.7％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.17(1H，s，imidazole-NH)；8.92(1H，t，CO-NH)；7.69(1H，m，ArH)；7.51(1H，m，ArH)；7.25(2H，dd，ArH)；6.79(1H，m，ArH)；6.37(2H，dd，ArH)；4.7(2H，s，NH2)；3.14(2H，q，CH2)；2.7(2H，t，CH2)；2.18(3H，s，CH3)。
实施例39
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-E-a)
I-23 281mg(1mmol)，4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯288mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得白色固体I-E-a 324.7mg，收率64.7％，mp：325-327℃，MS[M+H]+ 503.1。 1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.5(1H，s，imidazole-NH)；9.16(2H，s)；8.78(1H，s)；8.47(1H，s)；8.09(2H，s，ArH)；7.61(1H，m，ArH)；7.57(1H，m，ArH)；7.36(2H，dd，ArH)；7.34(1H，m，ArH)； 7.19(2H，dd，ArH)；3.54(2H，q，CH2)；2.84(2H，t，CH2)。
实施例40
1H-咪唑-2-甲酰氯(I-25)
1H-咪唑-2-甲酸2.24g(20mmol)，制备方法同(I-1)，得化合物I-252.28g，收率87.3％。
实施例41
N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(I-26)
I-25 1.35g(10mmol)、4-硝基苯乙胺2.49g(15mmol)、无水氯仿30mL和无水三乙胺2mL，制备方法同(I-2)。得样品1.97g，收率75.6％。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.37(1H，s，imidazole-NH)；8.18(2H，dd，ArH)；7.51(2H，dd，ArH)；7.32(1H，t，CO-NH)；6.96(2H，m，ArH)；3.52(2H，q，CH2)；2.96(2H，t，CH2)。
实施例42
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(I-28)
I-26 1.34g(5mmol)、铁粉1.12g(20mmol)、NH4Cl 0.535g(10mmol)和75％乙醇(20mL)，制备方法同(I-4)。得化合物I-280.71g，收率61.3％。
实施例43
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-[2-(1H-咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-F-a)
I-28 230mg(1mmol)、4-氯3-三氟甲基苯异氰酸酯288mg(1.3mmol)，制备方法同(I-A-a)。得化合物I-F-a 249.4mg，收率55.3％，mp：242-244℃，MS[M+H]+ 452.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.37(1H，s，imidazole-NH)；9.22(1H，s，NH-CO-NH)；8.83(1H，s，NH-CO-NH)；8.03(1H，t，CO-NH)；7.57(2H，m，ArH)；7.36(2H，dd，ArH)；7.13(2H，dd，ArH)；6.82(1H，s，ArH)；6.72(1H，s，ArH)；6.06(1H，s，ArH)；3.39(2H，q，CH2)；2.75(2H，t，CH2)。
Claims (10)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示氢、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷基氧基或卤素；
R2或R3表示氢、卤素或C1-C6烷基；
Ar表示苯并[d]咪唑-2-基、吲哚-2-基、吡咯-2-基、2-羟基苯基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或咪唑-2-基。
2.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示氢、三氟甲基。
3.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示氢、卤素。
4.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示氢、甲基、卤素。
5.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中为下列任一化合物或其药学上可接受的盐：
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-a)，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-b)，
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[3-甲基-4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-c)，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[3-甲基-4-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-d)，
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-(2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基)苯基]脲(I-B-a)，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-b)，
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[3-甲基-4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-c)，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[3-甲基-4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-d)，
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-a)，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-b)，
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[3-甲基-4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-c)，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[3-甲基-4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-d)，
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-[2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-a)，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-[2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-b)，
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[3-甲基-4-[2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-c)，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-(3-甲基-4-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基)苯基)脲(I-D-d)，
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-[2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-E-a)，N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-[2-(1H-咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-F-a)。
6.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
7.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中与Raf激酶抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
10.权利要求9的用途，其中所述胃肠道癌是结肠直肠癌。
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