MX2015003151A - Compuestos cristalinos. - Google Patents

Compuestos cristalinos.

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MX2015003151A
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Bruno Baillon
Virginie Baulier
Myriam Comte
Matthieu Fugier
Stéphane Kozlovic
Marc-Antoine Perrin
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Sanofi Sa
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    • C07D241/38Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40Benzopyrazines
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Abstract

Se proporcionan aquí el polimorfo E, un solvato mixto con DMAC/tolueno y un solvato con DMSO de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-me toxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2- metilalaninamida.

Description

COMPUESTOS CRISTALINOS Antecedentes De acuerdo con las estadísticas del National Cáncer Institute, el 41 % de hombres y mujeres vivos hoy día será diagnosticado de cáncer en algún momento de su vida. La amplia incidencia de esta enfermedad resalta la necesidad de mejores regímenes anticancerosos para el tratamiento de las enfermedades malignas.
Un objetivo importante de fármacos es un grupo de proteínas denominadas qumasas. Las proteínas quinasas son una familia de enzimas amplia y diversa que cataliza la fosforilación de proteínas y desempeña un papel crítico en la señalización celular. Dichas proteínas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína objetivo. Las proteínas quinasas están implicadas en las vías de señalización específica que regulan las funciones celulares, tales como, aunque sin limitación, el metabolismo, la progresión del ciclo celular, la adhesión celular, la función vascular, la apoptosis y la angiogénesis. Las defunciones de la señalización celular han sido asociadas a muchas enfermedades, incluyendo las más caracterizadas el cáncer y la diabetes. Está muy documentada la regulación de la transducción de señales por las citoquinas y la asociación de las moléculas señal con protooncogenes y genes supresores de tumores. Similarmente, se ha demostrado la conexión entre diabetes y estados relacionados y los niveles desregulados de las proteínas quinasas. Véase, por ejemplo, Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17(1 1 ): 1345-1353 (2000). Tambien se han asociado las infecciones virales y los estados relacionados con ellas con la regulación de las proteínas qumasas. Park et al., Cell 101 (7), 777-787 (2000).
La fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K o PIK3CA) está compuesta por una unidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalítica de 110 kDa. La proteína codificada por este gene representa la subunidad catalítica, que usa ATP para fosforilar Ptdlns, Ptdlns4P y Ptdlns(4,5)P2. El PTEN, un supresor de tumores que inhibe el crecimiento celular por medio de múltiples mecanismos, puede desfosforilar la PIP3, el producto principal de PIK3CA. La PIP3, a su vez, se requiere para la translocación de la proteína quinasa B (AKTI, PKB) a la membrana celular, donde es fosforilada y activada por quinasas situadas en dirección 5’. El efecto del PTEN sobre la muerte celular es mediado por la vía PIK3CA/AKTI.
La PI3Ka ha sido implicada en el control de la reorganización citoesquelética, la apoptosis, el tráfico vesicular, la proliferación y los procedimientos de diferenciación. El aumento del número de copias y expresión de la PIK3CA está asociado a una serie de enfermedades malignas, tales como cáncer de ovario (Campbell et al., Cáncer Res. 2004, 64, 7678-7681 ; Levine et al., Clin. Cáncer Res. 2005, 1 1 , 2875-2878; Wang et al. , Hum. Mutat. 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol. Oncol. 2005, 97, 26-34), cáncer de cuello uterino, cáncer de mama (Bachman, et al., Cáncer Biol. Ther. 2004, 3, 772-775; Li et al. , Breast Cáncer Res. Treat. 2006, 96, 91 -95; Saal et al., Cáncer Res. 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221 -1224), cáncer colorrectal (Samuels, et al., Science 2004, 304, 554; Velho et al. , Eur. J. Cáncer 2005, 41 , 1649-1654), cáncer endometrial (Oda et al., Cáncer Res. , 2005, 65, 10669-10673), carcinomas gástricos (Byun et al., Int. J. Cáncer 2003, 104, 318-327; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), carcinoma hepatocelular (Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas (Tang et al., Lung Cáncer 2006, 51 , 181-191 ; Massion et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004, 170, 1088-1094), carcinoma de tiroides (Wu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 4688-4693), leucemia mielógena aguda (AML)(Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), leucemia mielógena crónica (CML)(Hickey and Cotter, J. Biol. Chem. 2006, 281 , 2441 -2450) y glioblastomas (Hartmann et al., Acta Neuropathol. (Berl) 2005, 109, 639-642).
Varios inhibidores de PI3K están actualmente sometidos a evaluación clínica en pacientes con cáncer, los detalles de los cuales se pueden revisar en la página web ClinicalTrials.gov. Por ejemplo, están en marcha pruebas clínicas humanas para evaluar una forma de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}-fenil)-2-metilalaninamida en pacientes con linfoma (véase la prueba NCT00486135), cáncer de pulmón de células no pequeñas (véase la prueba NCT00692640), cáncer endometrial (véanse las pruebas NCT01013324 y NCT00756847), cáncer de mama (véanse las pruebas NCT01042925 y NCT01082068) u otros tumores sólidos (véanse las pruebas NCT01357330, NCT01390818 y NCT01436565). A la luz de la actividad biológica establecida de los compuestos, se necesitan formas optimizadas para conseguir una eficacia máxima en el paciente.
Breve descripción Por consiguiente, se proporciona, en un aspecto, un compuesto A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida aislado: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
A lo largo de la solicitud, A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida se denomina “compuesto (I)”.
En un aspecto, se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se ha encontrado que las formas sólidas del compuesto (I) se pueden preparar como una o más formas polimorfas, incluyendo las formas hidrato y solvato. Estas formas polimorfas presentan nuevas propiedades físicas que pueden ser aprovechadas con el fin de obtener nuevas propiedades farmacológicas y que pueden ser utilizadas en la sustancia fármaco y en el desarrollo del producto fármaco. Por consiguiente, en un aspecto, se proporciona en la presente memoria la forma polimorfa E del compuesto h/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida.
En ciertos aspectos, se proporcionan en la presente memoria formas del compuesto (I), que incluyen un solvato con AcOBut (acetato de butilo), un solvato con THF (tetrahidrofurano), un solvato mixto con DMAC (dimetilacetamida)/tolueno y un solvato con DMSO (dimetilsulfóxido).
En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria una composición farmaceutica que comprende la forma polimorfa E del compuesto (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro aspecto, se proporciona en la presente memoria un procedimiento para la preparación de la forma polimorfa E del compuesto (I), que comprende las siguientes etapas: (a) disolver el compuesto (I) en un primer disolvente, (b) añadir opcionalmente un segundo disolvente y (e) sembrar opcionalmente la mezcla, de tal modo que se forme dicha forma polimorfa.
En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria un método para tratar cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto el compuesto (I) o una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I).
En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria un metodo para tratar cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto la forma polimorfa E o una composición farmacéutica que contiene la forma polimorfa E.
En una modalidad de los métodos anteriores, el cáncer es un tumor sólido. En otra modalidad, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (C L) o carcinoma de tiroides.
Todavía en otra modalidad, el cáncer es cáncer endometrial, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto o glioblastoma. Todavía en otra modalidad, el cáncer es cáncer endometrial, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de mama o linfoma.
Los tratamientos pueden comprender la administración de un agente anticanceroso adicional. Ejemplos no limitativos de dichos agentes incluyen carboplatino, paclitaxel, erlotinib y trastuzumab.
También se proporciona en la presente memoria el uso del compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E) en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un sujeto.
En otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar afecciones mediadas por PI3K, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E) o una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E). En una modalidad, la afección mediada por PI3K es cáncer. Los cánceres no limitativos que se pueden tratar son cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML) o carcinoma de tiroides.
Se proporciona también el uso del compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por PI3K.
En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria un método para inhibir la actividad de la qumasa PI3K que comprende utilizar el compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E).
En otra modalidad, se proporcionan kits que comprenden la forma polimorfa E del compuesto A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida. En un ejemplo, el kit contiene una composición farmacéutica que comprende la forma polimorfa E de h/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida. En una modalidad, el kit contiene instrucciones para usar el compuesto o la composición farmacéutica para tratar un paciente con cáncer.
Otros objetivos, aspectos y ventajas serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. La descripción detallada y los ejemplos específicos se dan sólo como ilustración ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la teenica a partir de esta descripción detallada. Además, los ejemplos demuestran el principio de la invención y no se puede esperar que ilustren específicamente la aplicación de esta invención a todos los ejemplos, lo que será evidentemente útil para los expertos en la técnica.
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 representa el patrón de difracción de rayos X sobre polvo de la forma polimorfa E, así como de la forma polimorfa A y de la forma pseudo-polimorfa B (sesquihidrato).
La Figura 2 representa el espectro FT-IR de la forma polimorfa E. El aparato utilizado fue un espectrómetro de infrarrojos Bruker Vertex 70.
La Figura 3 representa el termograma de calorimetría diferencial de barrido de la forma polimorfa E.
La Figura 4 representa el termograma de calorimetría diferencial de barrido de una mezcla sólida 50/50 (p/p) de las formas polimorfas E y A.
La Figura 5 representa los resultados del análisis termogravimétrico de la forma polimorfa E. El análisis termogravimétrico se realizó utilizando un analizador Perkin Elmer 1 a 5°C/min.
La Figura 6 representa los resultados de la microscopía óptica de la forma polimorfa E.
La Figura 7 representa los resultados de la microscopía óptica de la forma solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I).
La Figura 8 representa más resultados de la microscopía óptica de la forma polimorfa E.
La Figura 9 representa los espectros FT-IR superpuestos del compuesto (I) en bruto (espectro superior) y de la forma polimorfa E (espectro inferior).
La Figura 10 representa un esquema de síntesis para preparar el compuesto (I) en bruto.
Las Figuras 11 -13 muestran los espectros de DSC, TGA y XRPD del solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) proporcionado en la presente memoria.
Las Figuras 14-16 muestran los espectros de DSC, TGA y XRPD del solvato con DMSO del compuesto (I) proporcionado en la presente memoria.
La Figura 17 representa el patrón de difracción de rayos X sobre polvo de la forma polimorfa A.
La Figura 18 representa el espectro FT-IR de la forma polimorfa A.
La Figura 19 representa el termograma de calorimetría diferencial de barrido de la forma polimorfa A.
La Figura 20 representa los resultados de un análisis termogravimétrico de la forma polimorfa A.
La Figura 21 representa el patrón de difracción de rayos X sobre polvo de la forma pseudo-polimorfa B.
La Figura 22 representa el espectro FT-IR de la forma pseudo-polimorfa B.
La Figura 23 representa los resultados de un análisis termogravimétrico de la forma pseudo-polimorfa B.
Descripción detallada Se proporciona /\/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalanin- amida aislada junto con métodos para su preparación y uso. También se proporcionan las formas cristalinas de h/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, así como las composiciones farmacéuticas que las comprenden y los métodos para su uso.
Compuesto (I) Por consiguiente, se proporciona en la presente memoria el compuesto A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fen¡l)-2-metilalaninamida aislado: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Este compuesto se puede usar para inhibir y/o modular PI3Ka en procedimientos biológicos y por consiguiente es útil en el tratamiento de estados morbosos relacionados.
A lo largo de la solicitud, A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se denomina “compuesto (I)”. Se reconocerá que N-( 3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-¡lideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalanin-amida puede existir en formas tautómeras alternativas. Un ejemplo es /V-(3-{[(3-{[2-cloro-5- (metoxi)fenil]amino}-quinoxalin-2-il)amino]sulfon i l}fenil)-2-metilalan in amida, En otro ejemplo, el compuesto puede existir, por ejemplo en solución, como un ion híbrido, tal como En un aspecto, se proporciona A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida que comprende menos del 10%, menos del 5%, menos del 1 % o menos del 0, 1 % de A/-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)-2-metilalaninamida.
Tambien se proporcionan en la presente memoria formas de profármacos de este compuesto, así como formas no sales y no solvatos de este compuesto.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen, por ejemplo, sales hidrocloruro, sulfato, mesilato, besilato, 2-hidroxietano-sulfonato, maleato, glutamato, malonato, 2,5-dihidroxibenzoato, tartrato y fumarato, así como sales de potasio, arginina, calcio, magnesio y lisina. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sales mono-maleato, fumarato e hidrocloruro.
“Profármaco” se refiere a compuestos que son transformados (en general rápidamente) in vivo para obtener el ingrediente activo de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Los ejemplos habituales de un profármaco incluyen, aunque sin limitación, formas amida de un compuesto que tiene una forma activa que lleva un ácido carboxílico o un resto amina.
Ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, aunque sin limitación, amidas primarias y alquil-amidas secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis átomos de carbono).
El término “aislado” indica que un compuesto está separado sustancialmente del medio ambiente en el que se ha formado. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97% o al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto.
En otro aspecto, se proporciona el producto del procedimiento de síntesis descrito en el Ejemplo 1. Puesto que el producto es un potente inhibidor de PI3K, es útil en el tratamiento de afecciones mediadas por PI3K, tal como cáncer. En una modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen el producto.
Formas polimorfas y propiedades Se proporcionan en la presente memoria formas cristalinas de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 /-/)-¡lideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, que se denomina “compuesto (I)”. Por consiguiente, las formas cristalinas del compuesto (I), y las composiciones farmacéuticas que contienen las formas cristalinas del compuesto (I), se pueden usar para la prevención, mejora o tratamiento de enfermedades dependientes de PI3K. Como se describe en la presente memoria, la base libre del compuesto (I) puede ser una forma cristalina que existe como una o más formas polimorfas, incluyendo las formas hidrato y solvato. Las formas polimorfas del compuesto (I) citado en la presente memoria incluyen las formas polimorfa A, pseudo-polimorfa B y polimorfa E. En una modalidad particular, se proporciona en la presente memoria una forma polimorfa E del compuesto (I). En general, las formas polimorfas (conocidas alternativamente en la téenica como polimorfos, formas polimorfas o formas cristalinas) difieren respecto a sus patrones de difracción de rayos X sobre polvo, a sus propiedades espectroscopias, fisicoquímicas y farmacocinéticas asi como a su estabilidad termodinámica.
La capacidad de una sustancia para existir en más de una forma cristalina se define como polimorfismo; las diferentes formas cristalinas de una sustancia particular se denominan “formas polimorfas”. En general, el polimorfismo se ve afectado por la capacidad de una molécula de una sustancia para cambiar su conformación o para formar diferentes interacciones intermoleculares o intra-moleculares, particularmente enlaces de hidrógeno, que se refleja en diferentes disposiciones de los átomos en las redes cristalinas de las diferentes formas polimorfas. En contraste, la forma externa global de una sustancia se conoce como “morfología”, que se refiere a la forma externa del cristal y los planos presentes, sin referencia a la estructura interna. Los cristales pueden presentar diferente morfología basada en diferentes estados, tal como, por ejemplo, la velocidad de crecimiento, la agitación y la presencia de impurezas.
Las diferentes formas polimorfas de una sustancia pueden poseer diferentes energías del retículo cristalino y, por tanto, en estado sólido pueden mostrar diferentes propiedades físicas, tales como forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, solubilidad, velocidad de disolución, etc., que a su vez pueden afectar a la estabilidad, velocidad de disolución y/o biodisponibilidad de una forma polimorfa dada y a su idoneidad para uso como un producto farmacéutica y en composiciones farmacéuticas.
Cuando el polimorfismo existe como resultado de la diferencia en el empaquetamiento cristalino, se denomina polimorfismo de empaquetamiento. En el pseudo-polimorfismo los diferentes tipos de cristales son el resultado de la hidratación o solvatación. El término “forma pseudo-polimorfa” se puede usar con referencia a una forma cristalina de un compuesto que es constitucionalmente diferente a la de un compuesto de una “forma polimorfa” correspondiente. Por ejemplo, una forma cristalina de un sesquihidrato del compuesto (I) se puede denominar “forma pseudo-polimorfa”.
El acceso a diferentes formas polimorfas del compuesto (I) es conveniente por varias razones. Una de dichas razones es que las formas polimorfas individuales pueden incorporar diferentes impurezas, o residuos químicos, en la cristalización. Así, la preparación secuencial de diferentes formas polimorfas del compuesto (I) se puede usar para aumentar la pureza del compuesto. Por ejemplo, las impurezas se pueden eliminar durante el procedimiento de conversión del compuesto (I) en bruto en la forma polimorfa A o la forma polimorfa E.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente memoria ciertos solvatos del compuesto (I). El término “solvato” se refiere a cualquier forma del compuesto (I) que esté unida por un enlace no covalente a otra molécula (tal como un disolvente polar). Dichos solvatos son típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar sustancialmente fija entre el soluto y el disolvente. Disolventes representativos incluyen THF, DMSO, DMAC y acetato de butilo (AcOBut). Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
En ciertas modalidades de los procedimientos descritos en la presente memoria, las formas solvato intermedias del compuesto (I) se obtienen exponiendo el compuesto secuencialmente a diferentes disolventes. Por ejemplo, el compuesto (I) se puede exponer a THF, produciendo con ello un solvato con THF. El solvato con THF se puede exponer posteriormente a un disolvente diferente, formando con ello un solvato diferente de forma polimorfa del compuesto (I). La formación secuencial de solvatos y/o formas polimorfas puede promover un efecto de purificación.
Por consiguiente, en una modalidad, el compuesto (l) se expone a acetato de butilo, produciendo con ello un solvato con AcOBut (denominado también en la presente memoria “solvato C”). En otra modalidad, el compuesto (I) se expone a THF, produciendo con ello un solvato con THF (denominado también en la presente memoria “solvato D”). Todavía en otra modalidad, el compuesto (I) se expone a DMAC, produciendo con ello un solvato con DMAC. Incluso en otra modalidad, el compuesto (I) se expone a DMSO, produciendo con ello un solvato con DMSO.
En otra modalidad, el compuesto (I) se expone a DMAC y tolueno, produciendo con ello un solvato mixto con DMAC/tolueno (denominado también en la presente memoria solvato con tolueno/DMAC). Por consiguiente, se proporciona en la presente memoria un solvato mixto con tolueno/DMAC del compuesto (I). El solvato mixto con tolueno/DMAC puede contener 2 moléculas de DMAC y 1 molécula de tolueno por 1 molécula del compuesto (I).
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un solvato con DMSO del compuesto (I) que contiene una molécula de DMSO por una molécula del compuesto (I).
En una modalidad, cualquiera del solvato con DMSO del compuesto (I) o del solvato con DMAC o del solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) se puede exponer a un disolvente, tal como etanol, para obtener la forma polimorfa E.
Por consiguiente, una forma polimorfa particular puede representar la forma más adecuada para una aplicación dada, incluyendo, aunque sin limitación, su uso como un compuesto intermedio en un procedimiento de fabricación, o en formas de administración particulares tales como suspensiones, emulsiones, soluciones, pomadas, comprimidos o cápsulas, o en la fabricación de un medicamento que tenga propiedades farmacocineticas preferidas.
Sin desear vincularse a ninguna teoría, las formas polimorfas que presentan formas cristalinas compactas poseen ventajas en términos de facilidad de filtración y facilidad de flujo. La forma polimorfa E presenta una forma cristalina compacta que por tanto posee estas ventajas.
Así, en un aspecto, se proporciona en la presente memoria una forma cristalina del compuesto (I) o uno de sus hidratos, solvatos o sales.
En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria una forma polimorfa E del compuesto (I), denominada también “forma polimorfa E”.
En ciertas modalidades, la forma polimorfa E es identificable basándose en los picos característicos en un análisis por difracción de rayos X sobre polvo. La difracción de rayos X sobre polvo, denominada también XRPD, es una téenica científica que utiliza la difracción de rayos X, neutrones o electrones sobre materiales en polvo, microcristalinos u otros sólidos para la caracterización estructural de dichos materiales. En una modalidad, la forma polimorfa E presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2Q a ángulos de 18,3° ± 0,3° y 24,4° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma polimorfa E presenta picos característicos a ángulos de 18,8° ± 0,3° y 23,7° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma polimorfa E presenta picos característicos a ángulos de 9,8° ± 0,3° y 23,2° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma polimorfa E presenta picos característicos a ángulos de 10, 1° ± 0,3° y 28,3° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma polimorfa E presenta picos característicos a ángulos de 9,8° ± 0,3°, 10, 1° ± 0,3°, 18,3° ± 0,3°, 18,8° ± 0,3°, 23,2° ± 0,3°, 23,7° ± 0,3°, 28,3° ± 0,3° y 24,4° ± 0,3°. Todavía en otra modalidad, la forma polimorfa E presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que posee dos o más picos característicos (± 0,3°) recogidos en la Tabla 1. Incluso en otra modalidad, la forma polimorfa E presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 1 o la Tabla 1 o tanto con la Figura 1 como con la Tabla 1.
Las composiciones farmacéuticas que contienen la forma polimorfa E se pueden identificar por comparación de los patrones de difracción de rayos X sobre polvo de las composiciones con un patrón de difracción de rayos X sobre polvo de la forma polimorfa E pura. Se apreciará que las composiciones farmacéuticas que contienen la forma polimorfa E pueden presentar patrones de difracción de rayos X sobre polvo no idénticos en comparación con un patrón de difracción de rayos X sobre polvo de la forma polimorfa E pura.
En otra modalidad, la forma polimorfa E es identificable basándose en los picos característicos de un espectro FT-IR. La FT-IR, denominada también espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier, es una téenica que se utiliza para obtener un espectro infrarrojo de absorción, emisión, fotoconductividad o dispersión Raman de un material. En una modalidad, la forma polimorfa E presenta un espectro FT-IR que tienen picos característicos expresados en unidades de cm 1 a valores de aproximadamente 1682, aproximadamente 1296 y aproximadamente 1 136. En otra modalidad, la forma polimorfa E presenta un espectro FT-IR que posee dos o más picos característicos (± 4 cm 1) recogidos en la Tabla 2. En otra modalidad, la forma polimorfa E presenta un espectro FT-IR sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.
Las composiciones farmacéuticas que contienen la forma polimorfa E se pueden identificar por comparación de los espectros FT-IR de las composiciones con un espectro FT-IR de la forma polimorfa E pura. Se apreciará que las composiciones que contienen la forma polimorfa E pueden presentar espectros FT-IR no idénticos en comparación con un espectro FT-IR de la forma polimorfa E pura.
En otras modalidades, la forma polimorfa E es ¡dentificable basándose en un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. La calorimetría diferencial de barrido, o DSC, es una téenica termoanalítica en la que se mide la diferencia en la cantidad de calor requerido para aumentar la temperatura de una muestra y una referencia en función de la temperatura. En una modalidad, la forma polimorfa E presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico característico expresado en unidades de °C a una temperatura de aproximadamente 232 ± 2°C (por ejemplo, 232,6° ± 2°C). En otra modalidad, la forma polimorfa E presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.
En otra modalidad, una mezcla sólida de aproximadamente 50/50 (p/p) de las formas polimorfas E y A es identificable basándose en un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una modalidad, una mezcla sólida de aproximadamente 50/50 (p/p) de las formas polimorfas E y A presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico característico expresado en unidades de °C con una temperatura inicial de aproximadamente 231 , por ejemplo 231 ,3, y un pico a aproximadamente 232, por ejemplo, 232,7. En otra modalidad, una mezcla sólida de aproximadamente 50/50 (p/p) de las formas polimorfas E y A presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.
En otra modalidad, la forma polimorfa E presenta un punto de fusión expresado en unidades de °C a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 230-235. En una modalidad, la forma polimorfa E presenta un punto de fusión expresado en unidades de °C a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 231-233. En ciertas modalidades, la forma polimorfa E tiene una entalpia de fusión de aproximadamente 1 14 J/g.
En algunas modalidades, la forma polimorfa E es identificable basándose en un curva termogravimétrica característica. La termogravimetría, denominada también TG, implica el análisis (es decir, análisis termogravimétrico) basándose en un registro continuo de los cambios de masa de una muestra de material en función de una combinación de temperatura, tiempo y en algunos casos presión. En una modalidad, la forma polimorfa E presenta una curva termogravimétrica sustancialmente de acuerdo con la Figura 5.
En otras modalidades, la forma polimorfa E puede contener impurezas. Ejemplos no limitativos de impurezas incluyen formas polimorfas no deseadas, o moléculas orgánicas e inorgánicas residuales, tales como disolventes, agua o sales. En una modalidad, la forma polimorfa E contiene menos del 10% en peso de impurezas totales. En otra modalidad, la forma polimorfa E contiene menos del 5% en peso de impurezas totales. En otra modalidad, la forma polimorfa E contiene menos del 1 % en peso de impurezas totales. Todavía en otra modalidad, la forma polimorfa E contiene menos del 0,1 % en peso de impurezas totales. Incluso en otra modalidad, la forma polimorfa E está sustancialmente libre de impurezas.
En una modalidad particular, la forma polimorfa E está sustancialmente libre de la forma polimorfa A. En otra modalidad, la forma polimorfa E está sustancialmente libre de la forma pseudo-polimorfa B.
En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria una forma polimorfa A del compuesto (I), denominada también “forma polimorfa A”. En ciertas modalidades, la forma polimorfa A es identificable basándose en los picos característicos del análisis por difracción de rayos X sobre polvo. En una modalidad, la forma polimorfa A presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2Q a ángulos de 10,9° ± 0,3° y 22,5° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma polimorfa A presenta picos característicos a ángulos de 18,0° ± 0,3° y 1 1 ,2° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma polimorfa A presenta picos característicos a ángulos de 17,8° ± 0,3° y 25,7° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma polimorfa A presenta picos característicos a ángulos de 16,3° ± 0,3° y 21 ,9° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma polimorfa A presenta picos característicos a ángulos de 10,9° ± 0,3°, 22,5° ± 0,3°, 18,0° ± 0,3°, 11 ,2° ± 0,3°, 17,8° ± 0,3°, 25,7° ± 0,3°, 16,3° ± 0,3° y 21 ,9° ± 0,3°. Todavía en otra modalidad, la forma polimorfa A presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que posee dos o más picos característicos (± 0,3°) recogidos en la Tabla 1. Incluso en otra modalidad, la forma polimorfa A presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 17 o la Tabla 5, o tanto con la Figura 17 como con la Tabla 5.
Las composiciones farmacéuticas que contienen la forma polimorfa A se pueden identificar por comparación de los patrones de difracción de rayos X sobre polvo de las composiciones con un patrón de difracción de rayos X sobre polvo de la forma polimorfa A pura. Se apreciará que las composiciones farmacéuticas que contienen la forma polimorfa A pueden presentar patrones de difracción de rayos X sobre polvo no idénticos en comparación con el patrón de difracción de rayos X sobre polvo de la forma polimorfa A pura.
En otras modalidades, la forma polimorfa A es identificable basándose en los picos característicos de un espectro FT-IR. En una modalidad, la forma polimorfa A presenta un espectro FT-IR que tienen picos característicos expresados en unidades de cm 1 a valores de aproximadamente 1627, aproximadamente 1571 y aproximadamente 833. En otra modalidad, la forma polimorfa A presenta un espectro FT-IR que posee dos o más picos característicos (± 4 cm 1) recogidos en la Tabla 6. En otra modalidad, la forma polimorfa A presenta un espectro FT-IR sustancialmente de acuerdo con la Figura 18.
Las composiciones farmaceuticas que contiene la forma polimorfa A se pueden identificar por comparación de los espectros FT-IR de las composiciones con un espectro FT-IR de la forma polimorfa A pura. Se apreciará que las composiciones que comprenden la forma polimorfa A pueden presentar espectros FT-IR no idénticos en comparación con un espectro FT-IR de la forma polimorfa A pura.
En otras modalidades, la forma polimorfa A es identificable basándose en un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una modalidad, la forma polimorfa A presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico característico expresado en unidades de °C a una temperatura de aproximadamente 221 ± 2°C (por ejemplo, 220,6° ± 2°C). En otra modalidad, la forma polimorfa A presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la Figura 19.
En otra modalidad, la forma polimorfa A presenta un punto de fusión expresado en unidades de °C a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 218-223. En una modalidad, la forma polimorfa A presenta un punto de fusión expresado en unidades de °C a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 219,5-221 ,5. En ciertas modalidades, la forma polimorfa A tiene una entalpia de fusión de aproximadamente 96 J/g.
En algunas modalidades, la forma polimorfa A es identificable basándose en un curva termogravimétrica característica. En una modalidad, la forma polimorfa A presenta una curva termogravimétrica sustancialmente de acuerdo con la Figura 20.
En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria una forma pseudo-polimorfa B del compuesto (I), denominada también “forma pseudo-polimorfa B”. En ciertas modalidades, la forma pseudo-polimorfa B es identificable basándose en los picos característicos del análisis por difracción de rayos X sobre polvo. En una modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2Q a ángulos de 8,0° ± 0,3° y 15,9° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta picos característicos a ángulos de 21 ,4° ± 0,3° y 16,9° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta picos característicos a ángulos de 22,9° ± 0,3° y 16,2° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta picos característicos a ángulos de 12,7° ± 0,3° y 20,8° ± 0,3°. En otra modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta picos característicos a ángulos de 8,0° ± 0,3°, 12,7° ± 0,3°, 15,9° ± 0,3°, 16,2° ± 0,3°, 16,9° ± 0,3°, 20,8° ± 0,3°, 21 ,4° ± 0,3° y 22,9° ± 0,3°. Todavía en otra modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que posee dos o más picos característicos (± 0,3°) recogidos en la Tabla 7. Incluso en otra modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 21 o la Tabla 7, o tanto con la Figura 21 como con la Tabla 7.
Las composiciones farmacéuticas que contiene la forma pseudo-polimorfa B se pueden identificar por comparación de los patrones de difracción de rayos X sobre polvo de las composiciones con un patrón de difracción de rayos X sobre polvo de la forma pseudo-polimorfa B pura. Se apreciará que las composiciones farmacéuticas que contienen la forma pseudo-polimorfa B pueden presentar patrones de difracción de rayos X sobre polvo no idénticos en comparación con el patrón de difracción de rayos X sobre polvo de la forma pseudo-polimorfa B pura.
En otras modalidades, la forma pseudo-polimorfa B es identificable basándose en los picos característicos de un espectro FT-IR. En una modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta un espectro FT-IR que tiene picos característicos expresados en unidades de cm 1 a valores de aproximadamente 1430, aproximadamente 1336, aproximadamente 1 186, aproximadamente 101 1 , aproximadamente 992 y aproximadamente 901. En otra modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta un espectro FT-IR que posee dos o más picos característicos (± 4 cm 1) recogidos en la Tabla 8. En otra modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta un espectro FT-IR sustancialmente de acuerdo con la Figura 22.
Las composiciones farmacéuticas que contienen la forma pseudo-polimorfa B se pueden identificar por comparación de los espectros FT-IR de las composiciones con un espectro FT-IR de la forma pseudo-polimorfa B pura. Se apreciará que las composiciones que contienen la forma pseudo-polimorfa B pueden presentar espectros FT-IR no idénticos en comparación con un espectro FT-IR de la forma pseudo-polimorfa B pura.
En otras modalidades, la forma pseudo-polimorfa B es identificadle basándose en un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico característico expresado en unidades de °C a una temperatura de aproximadamente 122 ± 2°C (por ejemplo, 122,4° ± 2°C), 133 ± 2°C (por ejemplo, 132,8° ± 2°C), 137 ± 2°C (por ejemplo, 137,2° ± 2°C), 219 ± 2°C (por ejemplo, 219, 1° ± 2°C), 222 ± 2°C (por ejemplo, 222,5° ± 2°C) y 234 ± 2°C (por ejemplo, 233,6° ± 2°C).
En otra modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta un punto de deshidratación expresado en unidades de °C a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 120-125°C. En una modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta un punto de deshidratación expresado en unidades de °C a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 121 -123°C.
En algunas modalidades, la forma pseudo-polimorfa B es identificable basándose en un curva termogravimetrica característica. En una modalidad, la forma pseudo-polimorfa B presenta una curva termogravimétrica sustancialmente de acuerdo con la Figura 23.
Solvato mixto con DMAC/tolueno y solvato con DMSO del compuesto (O Se proporciona en la presente memoria un solvato mixto con DMAC (dimetilacetamida)/tolueno del compuesto (I). Las Figuras 1 1 -13 muestran los espectros de DSC, TGA y XRPD del solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I), respectivamente. La pérdida de masa entre 90 y 130°C del TGA muestra que este solvato contiene 2 moles de DMAC por un mol del compuesto (I) y también contiene un mol de tolueno. La pérdida de masa del 31 ,6% corresponde también a una estructura que contiene dos moles de DMAC y un mol de tolueno. Por consiguiente, existe un solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I). Esto también está apoyado por NMR (no mostrada).
En algunas modalidades, el solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) es identificable basándose en los picos característicos del análisis por difracción de rayos X sobre polvo. En una modalidad, el solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2Q a ángulos de 18,3° ± 0,3°, 22,0° ± 0,3° y 27,6° ± 0,3°. En otra modalidad, el solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 13 o la Tabla 3, o tanto con la Figura 13 como con la Tabla 3.
En algunas modalidades, el solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) es identificable basándose en un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una modalidad, el solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico característico expresado en unidades de °C a una temperatura de aproximadamente 163 ± 2°C (por ejemplo, 163,5° ± 2°C). En otra modalidad, el solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la Figura 11.
En otras modalidades, el solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) es identificable basándose en un curva termogravimétrica característica. En una modalidad, el solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I) presenta una curva termogravimétrica sustancialmente de acuerdo con la Figura 12.
Las Figuras 14-16 muestran los espectros de DSC, TGA y XRPD del solvato con DMSO del compuesto (I), respectivamente. El análisis por NMR (no mostrado) muestra que hay un mol de DMSO por una molécula del compuesto (I). La pérdida de masa del 17,2% es consecuente con este análisis.
En algunas modalidades, el solvato con DMSO del compuesto (I) es identifica ble basándose en los picos característicos del análisis por difracción de rayos X sobre polvo. En una modalidad, el solvato con DMSO del compuesto (I) presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2Q a ángulos de 7,6° ± 0,3°, 18,6° ± 0,3° y 19,8° ± 0,3°. En otra modalidad, el solvato con DMSO del compuesto (I) presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 16 o la Tabla 4, o tanto con la Figura 16 como con la Tabla 4.
En algunas modalidades, el solvato con DMSO del compuesto (I) es identificable basándose en un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una modalidad, el solvato con DMSO del compuesto (I) presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico característico expresado en unidades de °C a una temperatura de aproximadamente 165 ± 2°C (por ejemplo, 165,7° ± 2°C). En otra modalidad, el solvato con DMSO del compuesto (I) presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la Figura 14.
En otras modalidades, el solvato con DMSO del compuesto (I) es identificable basándose en un curva termogravimétrica característica. En una modalidad, el solvato con DMSO del compuesto (I) presenta una curva termogravimétrica sustancialmente de acuerdo con la Figura 15.
Los análisis por DSC del solvato mixto con DMAC/tolueno y del solvato con DMSO se realizaron con un aparato Perkin Elmer DSC Diamond. El programa informático usado para analizar los datos en bruto fue Pyris (Perkin Elmer). La velocidad de subida de la temperatura fue 5°C/m¡n. Los análisis TGA se realizaron con un aparato Perkin Elmer Pyris 1 TGA. El programa informático usado para analizar los datos en bruto fue Pyris (Perkin Elmer). La velocidad de subida de la temperatura fue 5°C/min.
Composiciones farmacéuticas En un aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen /\/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el ingrediente activo de la composición farmacéutica consiste solo en h/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)- 2-metilalaninamida o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en ausencia de otras formas tautómeras. En algunas modalidades, el ingrediente activo de las composiciones farmacéuticas contiene más del 90%, más del 95%, más del 96%, más del 97%, más del 98%, más del 99% o más del 99,9% de L/-(3-{[(2Z)- 3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contiene el compuesto (I), por ejemplo la forma polimorfa A, la forma pseudo-polimorfa B o la forma polimorfa E del compuesto (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El término “composición farmacéutica” incluye preparaciones adecuadas para administración a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como compuestos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo, seres humanos, se pueden administrar per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de 0, 1 % a 99,9% (más preferiblemente, de 0,5% a 90%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formas polimorfas descritas en la presente memoria se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las téenicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. Como se emplea en la presente memoria, el término “vehículo farmacéuticamente aceptable” puede incluir cualesquiera y todos los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, coadyuvantes de la dispersión o puesta en suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados a la forma de dosificación particular deseada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa. , 1980) describe diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y las téenicas conocidas para su preparación. Excepto en caso de que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el compuesto (I), de tal modo que produzca un efecto biológico indeseable o interaccione de otro modo de una manera perjudicial con cualquier otro u otros componentes de la composición farmacéutica, su uso está considerado dentro del alcance de la invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; goma tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de coco y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo, aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como propileng licol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar-agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguador de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumadores, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Además, el vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo del modo de preparación deseado para su administración, por ejemplo, por vía oral, nasal, rectal, vaginal, parenteral (incluyendo inyecciones o infusiones intravenosas). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Los medios farmacéuticos usuales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservadores, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas para uso oral (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones y elíxires); aerosoles; o vehículos, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de preparaciones sólidas para uso oral (tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos).
También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumadores, conservadores y antioxidantes.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, sulfito sódico y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, tocoferoles y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotretraacetico (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto (I) se pueden formular de forma que tengan cualquier concentración deseada. En algunas modalidades, la composición se formula de tal modo que comprenda al menos una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas modalidades, la composición se formula de tal modo que comprenda una cantidad que no provoque uno o más efectos secundarios indeseables.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas pueden representar la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se pueden emplear vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir por métodos conocidos por los expertos en la téenica.
En una modalidad, la composición farmacéutica contiene una forma polimorfa de A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida en una forma cristalina, de solvato, de hidrato o amorfa distinta de la forma polimorfa E. En otra modalidad, la composición farmacéutica contiene además la forma polimorfa A del compuesto (I). La forma polimorfa A del compuesto (I) se denomina también en la presente memoria “forma polimorfa A”. Todavía en otra modalidad, la composición farmaceutica contiene además la forma pseudo-polimorfa B del compuesto (I). La forma pseudo-polimorfa B del compuesto (I) es una forma de sesquihidrato del compuesto (I).
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica contiene cantidades variables de la forma polimorfa E basadas en el peso total de la /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida en la composición. En una modalidad, la composición farmacéutica contiene menos del 0, 1 % en peso de la forma polimorfa E. En otra modalidad, la composición farmacéutica contiene menos del 1 % en peso de la forma polimorfa E. En otra modalidad, la composición farmacéutica contiene menos del 10% en peso de la forma polimorfa E. En otra modalidad, la composición farmacéutica contiene menos del 25% en peso de la forma polimorfa E. En otra modalidad, la composición farmacéutica contiene menos del 50% en peso de la forma polimorfa E. En otra modalidad, la composición farmacéutica contiene menos del 99% en peso de la forma polimorfa E.
Las composiciones farmacéuticas incluyen las formas adecuadas para administración oral, sublingual, nasal, rectal, vaginal, tópica, bucal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y gravedad del estado que ha de tratarse. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la téenica farmacéutica. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se formula para administración oral en forma de píldoras, cápsulas, pastillas para chupar o comprimidos. En otras modalidades, la composición farmacéutica está en forma de una suspensión.
La forma polimorfa E es adecuada como agente activo en composiciones farmacéuticas que son particularmente eficaces para tratar afecciones asociadas a proteínas quinasas, especialmente afecciones asociadas a PI3K, por ejemplo, cáncer. La composición farmacéutica en diversas modalidades tiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de la forma polimorfa E junto con otros excipientes, vehículos, cargas, diluyentes y similares t farmacéuticamente aceptables.
Los términos “cantidad eficaz” o “cantidad farmacéuticamente eficaz" o “cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad suficiente de un agente que proporciona los resultados biológico, terapéutico y/o profiláctico deseados. Dicho resultado puede ser la reducción, mejora, paliación, disminución, retardación y/o alivio de uno o más de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Con referencia al cáncer, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para provocar en un tumor el encogimiento y/o la disminución de la velocidad de crecimiento de dicho tumor (tal como suprimir el crecimiento del tumor) o evitar o retardar otra proliferación no deseada de células. En algunas modalidades, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retardar el desarrollo.
En algunas modalidades, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para evitar o retrasar la recidiva. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones. La cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir el número de celulas cancerosas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, ralentizar de algún modo y preferiblemente detener la infiltración de las células cancerosas en los órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, ralentizar de algún modo y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento del tumor; (vi) evitar o retardar la incidencia y/o recidiva del tumor; y (vi) aliviar de algún modo uno o más síntomas asociados al cáncer. La cantidad puede variar dependiendo de dichos factores, tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad o el compuesto particular de la invención. La cantidad también puede variar dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad y su gravedad, la edad del paciente que ha de tratarse y similares. La cantidad eficaz puede ser determinada por un experto en la téenica teniendo en cuenta sus conocimientos y esta descripción.
El régimen de administración puede afectar a la que constituye una cantidad farmacéuticamente eficaz. La forma polimorfa E, y las composiciones que comprenden la forma polimorfa E, pueden ser administradas al sujeto bien antes o bien después del comienzo de la afección asociada a PI3K. Además, se pueden administrar diariamente o secuencialmente varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas, o la dosis puede ser infundida continuamente o puede ser una inyección de bolo. Además, las dosificaciones se pueden aumentar o disminuir proporcionalmente según esté indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
Procedimiento En otro aspecto se proporciona en la presente memoria un procedimiento para la preparación de la forma polimorfa E, que comprende las siguientes etapas: (a) disolver A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)-amino]qumoxalin-2-(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalanilamida en un primer disolvente; (b) añadir opcionalmente un segundo disolvente y (e) sembrar opcionalmente la mezcla de modo que se forme dicho forma polimorfa.
En una modalidad, el procedimiento comprende las siguientes etapas: (a) disolver el compuesto (I); (b) concentrar la mezcla, (c) disminuir la temperatura de la mezcla, (d) añadir etanol a la mezcla, (e) sembrar la mezcla y (f) disminuir la temperatura de la mezcla de modo que se forme dicha forma polimorfa E.
En otra modalidad, el procedimiento comprende las siguientes etapas: (a) disolver el compuesto (I) en dimetilacetamida, (b) añadir tolueno, (c) disminuir la temperatura de la mezcla, (d) filtrar los sólidos de la mezcla y lavar dichos sólidos, (e) poner en suspensión los sólidos filtrados en etanol, y (f) sembrar la mezcla de modo que se forme dicha forma polimorfa E.
Todavía en otra modalidad, el procedimiento comprende las siguientes etapas: (a) disolver el compuesto (I) en DMSO, (b) añadir etanol a la mezcla, (c) filtrar los sólidos de la mezcla, (d) poner en suspensión los sólidos en etanol y (e) sembrar la mezcla de modo que se forme dicha forma polimorfa E.
Todavía en otra modalidad, el procedimiento comprende las siguientes etapas: (a) disolver el compuesto (I) en DMAC, (b) añadir etanol a la mezcla, (c) filtrar los sólidos de la mezcla, (d) poner en suspensión los sólidos en etanol y (e) sembrar la mezcla de modo que se forme dicha forma polimorfa E.
Como se usa en la presente memoria, el término "siembra" se puede usar como nombre para describir uno o más cristales de un compuesto (I) cristalino (por ejemplo, la forma polimorfa E). El término "sembrar" se puede utilizar para describir el acto de introducir dicho uno o más cristales de un compuesto (I) cristalino en un medio ambiente (que incluye, aunque sin limitación, por ejemplo, una solución, una mezcla, una suspensión o una dispersión) lo cual da como resultado la formación de más cristales del compuesto (I) cristalino.
Métodos y uso El compuesto (I) es útil para el tratamiento de estados y afecciones mediados por PI3K en un sujeto. Por consiguiente, se proporcionan métodos para tratar un estado o afección mediado por PI3K en un sujeto, por ejemplo, un paciente, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E).
Las expresiones "estados mediados por PI3K" o "afecciones mediadas por PI3K" se refieren a estados patológicos que dependen de la actividad de una o más qumasas PI3K. Las quinasas participan directa o indirectamente en las vías de transducción de señales de una variedad de actividades celulares que incluyen proliferación, adhesión, migración, diferenciación e invasión. Las enfermedades asociadas con actividades de quinasas incluyen crecimiento tumoral, la neovascularización patológica que soporta el crecimiento de tumores sólido y asociadas con otras enfermedades en las que está implicada una excesiva vascularización local, tales como en las enfermedades oculares (retinopatía diabética, degeneración macular asociada con la edad y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares). En un ejemplo, el estado es cáncer.
El término "administración" y sus variantes (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con referencia al compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando el compuesto de la invención o su profármaco se proporcionan en combinación con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, cirugía, radiación y quimioterapia, etc.), la "administración" y sus variantes incluyen la introducción simultánea o secuencial del compuesto o su profármaco y otros agentes.
El término "sujeto" se pretende que incluya organismos, por ejemplo, procariotas y eucariotas, que sean susceptibles de padecer o estar afectados por, una enfermedad, afección o estado asociado con la actividad de una proteína qumasa como PI3Ka. Ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece o tiene riesgo de padecer, o es potencialmente capaz de padecer, cáncer. En otra modalidad, el sujeto es una célula.
El término "paciente" para los fines de la presente invención incluye seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. Por tanto, los métodos son aplicables tanto en aplicaciones de terapia humana como veterinaria. En una modalidad específica, el paciente es un mamífero, y en una modalidad más específica el paciente es un ser humano.
Los términos "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, afección o síndrome, tal como se usan en la presente memoria incluyen: (i) prevenir la aparición de la enfermedad, afección o síndrome en un ser humano, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad, la afección o el síndrome en un animal que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, afección o síndrome, pero que no experimente ni presente síntomas de la enfermedad, afección o síndrome; (il) inhibir la enfermedad, afección o síndrome, es decir, detener su desarrollo; y (il) aliviar la enfermedad, afección o síndrome, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, afección o síndrome. Como es conocido en la téenica pueden ser necesarios ajustes para la administración sistémica frente a la localizada, la edad, el peso, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la interacción de fármacos y la gravedad del estado, y dichos ajustes serán deducibles por experimentación habitual por los expertos en la téenica.
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E).
En otro aspecto se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de afecciones mediadas por PI3K, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de la forma polimorfa E o una composición farmacéutica que contiene la forma polimorfa E. En una modalidad, la afección es una enfermedad proliferante celular. En un ejemplo, la enfermedad proliferante celular es cáncer.
En algunos aspectos, una afección mediada por PI3K incluye afecciones y estados (por ejemplo, un estado de enfermedad) que están asociados con crecimiento anómalo de células, proliferación anómala de células o actividad atípica de PI3K. Ejemplos de estados asociados a PI3K incluyen cáncer, crecimiento celular indeseado y/o crecimiento tumoral.
El término "cáncer" incluye, aunque sin limitación: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rhabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico, (de células escamosas, de células pequeñas no diferenciadas, de células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hanlartoma condromatoso, mesotelioma; Gastromtestinal: de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), del intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), del intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto génitourinario: de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), de vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), de próstata (adenocarcinoma, sarcoma), de testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso; de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), de meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), de cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma, [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schawannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), de la médula espinal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: de útero (carcinoma endometrial), de cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), de ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosa-tecales, tumores de células de SertoliLcydig, disgerminoma, teratoma maligno), de vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), de vagina (carcinoma de células transparentes, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide, rhabdomiosarcoma embrionario), de los tubos de Falopio (carcinoma); Hematológico; de sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferantes, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
En algunas modalidades, la afección se selecciona de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata y carcinoma de tiroides.
En otras modalidades, se proporcionan métodos para tratar afecciones seleccionadas de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata y carcinoma de tiroides, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto (I) o una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I).
En otras modalidades, se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de afecciones seleccionadas de tumores sólidos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de próstata y sarcoma, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto (I), o una composición farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula (I).
En una modalidad particular, se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto (I), o una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I).
En otra modalidad particular, se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de un linfoma, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto (I), o una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) Todavía en otra modalidad particular, se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de un glioblastoma, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto (I), o una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I).
En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria el uso del compuesto (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por PI3K. En una modalidad, la afección es una enfermedad proliferante celular. En otra modalidad, la enfermedad proliferante celular es cáncer. En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona de la lista anterior. En otras modalidades, la afección se selecciona de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata y carcinoma de tiroides.
Otra modalidad específica de la invención es un método para inhibir PI3K en una célula, que comprende poner en contacto la célula, en la cual se desea la inhibición de PI3K, con el compuesto (I).
Otra modalidad específica de la invención es un método para tratar una enfermedad, afección o síndrome mediado por PI3K, comprendiendo dicho método administrar a un paciente una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I).
Más específicamente, la enfermedad es cáncer. Incluso más específicamente, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer del cuello uterino, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML) o carcinoma de tiroides. Incluso más específicamente, el cáncer es cáncer de ovarios, cáncer del cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto o glioblastoma.
Por consiguiente, en una modalidad se proporciona en la presente memoria un método para tratar cáncer endometrial, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I).
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un cáncer de ovarios, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I).
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I).
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un cáncer de mama, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I).
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un linfoma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I)· En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un tumor sólido, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I).
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un glioblastoma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I).
En otras modalidades, se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de afecciones seleccionadas de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata y carcinoma de tiroides, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de la forma polimorfa E o una composición farmacéutica que contiene la forma polimorfa E.
En otras modalidades, se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de afecciones seleccionadas de tumores sólidos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de próstata y sarcoma, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de la forma polimorfa E o una composición farmacéutica que contiene la forma polimorfa E.
En una modalidad particular, se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de la forma polimorfa E o una composición farmacéutica que contiene la forma polimorfa E.
En otra modalidad particular, se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de un linfoma, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de la forma polimorfa E o una composición farmacéutica que contiene la forma polimorfa E.
Todavía en otra modalidad particular se proporciona en la presente memoria un método para el tratamiento de un glioblastoma, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de la forma polimorfa E o una composición farmacéutica que contiene la forma polimorfa E.
En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria el uso de la forma polimorfa E para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por PI3K. En una modalidad, la afección es una enfermedad proliferante celular. En un ejemplo, la enfermedad proliferante celular es cáncer. En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona de la lista anterior. En otras modalidades, la afección se selecciona de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata y carcinoma de tiroides.
Otra modalidad especifica de la invención es un método para inhibir PI3K en una célula, que comprende poner en contacto la célula, en la cual se desea la inhibición de PI3K, con la forma polimorfa E.
Otra modalidad específica de la invención es un método para tratar una enfermedad, afección o síndrome mediado por PI3K, comprendiendo dicho método administrar a un paciente una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimorfa E.
Más específicamente, la enfermedad es cáncer. Incluso más específicamente, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de celulas pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer del cuello uterino, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (AML) leucemia mielógena crónica (CML) o carcinoma de tiroides. Incluso más específicamente, el cáncer es cáncer de ovarios, cáncer del cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto o glioblastoma.
Por consiguiente, en una modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un cáncer endometrial, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimorfa E.
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un cáncer de ovarios, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimorfa E.
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimorfa E.
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un cáncer de mama, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimorfa E.
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un linfoma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimorfa E.
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un tumor sólido, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimorfa E.
En otra modalidad, se proporciona en la presente memoria un método para tratar un cáncer endometrial, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimorfa E.
Otro aspecto de la invención se refiere al empleo del compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E) en un método de cribado de agentes candidatos a unirse a, por ejemplo, PI3K. En dicho método, la proteína está unida a un soporte y un compuesto de la invención se añade al ensayo. Alternativamente, el compuesto de la invención está unido al soporte y se añade la proteína. Las clases de agentes candidatos entre las cuales pueden buscarse los nuevos agentes de unión incluyen anticuerpos específicos, agentes de unión no naturales identificados en cribados de quimiotecas, análogos de péptidos, etc. Son de particular interés ensayos de cribado de agentes candidatos que tienen una baja toxicidad para células humanas. Para este fin se puede usar una amplía variedad de ensayos, incluyendo ensayos de unión proteína-proteína marcadas in vitro, ensayos de desplazamiento de la movilidad electroforética, inmunoensayos para unión a proteínas, ensayos funcionales (ensayos de fosforilación, etc.) y similares.
La determinación de la unión del agente candidato, a por ejemplo, P 13 k se puede realizar de diferentes modos. En un ejemplo, el agente candidato (el compuesto (I), (por ejemplo, la forma polimorfa E)) está marcado, por ejemplo, con un resto fluorescente o radiactivo y la unión se determina directamente. Por ejemplo, esto se puede hacer uniendo la totalidad o una parte de la proteína PI3K a un soporte sólido, añadiendo un agente marcado (por ejemplo, un compuesto de la invención en el cual al menos un átomo ha sido reemplazado por un isótopo detectable), eliminando por lavado el exceso de reactivo y determinando si la cantidad del marcador es la que está presente en el soporte sólido. Como es conocido en la téenica se pueden usar varias etapas de bloqueo y lavado.
El término "marcado" como se usa en la presente memoria pretende incluir tanto el marcado directo como indirecto con un compuesto que proporciona una señal detectable, por ejemplo, un radioisótopo, una etiqueta fluorescente, una enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas magnéticas, etiquetas quimioluminiscentes o moléculas de unión específicas y similares. Las moléculas de unión específica incluyen parejas, tales como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina y similares. Para los miembros de unión específica, el miembro complementario estaría normalmente marcado con una molécula que proporcione la detección, de acuerdo con métodos conocidos, como se ha indicado antes. El marcador puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectable.
El compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E) se puede usar también como competidor para cribar candidatos a fármacos adicionales. Las expresiones "agente bioactivo candidato" o "candidato a fármaco" o sus equivalentes gramaticales como se usan en la presente memoria, describen cualquier molécula, por ejemplo, proteína, oligopéptído, molécula orgánica pequeña, polisacárido, polinucleótido, etc., cuya bioactividad se ha de analizar. Dichos compuestos pueden ser capaces de unirse alterar directa o indirectamente el fenotipo de la proliferación celular o la expresión de una secuencia de proliferación celular, incluyendo tanto secuencias de ácidos nucleicos como secuencias de proteínas. En otros casos, se criba la alteración de la unión y/o la actividad de la proteína de proliferación celular. En el caso en que se cribe la unión la actividad de la proteína, algunas modalidades excluyen moléculas que ya se sabe que se unen a esa proteína particular. El compuesto (I) (por ejemplo, la forma polimorfa E) es también útil en combinación con agentes anticancerosos conocidos. Dichos agentes anticancerosos conocidos incluyen los siguientes: carboplatino, paclitaxel, erlotinib y trastuzumab.
Ejemplos Ejemplo 1. Síntesis del compuesto 1 La Figura 10 representa un esquema de síntesis para preparar el compuesto (I). A continuación se facilita una descripción del esquema.
Síntesis de (N-(3-cloroqumoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida): Se mezclan 1 kg de 2,3-dicloroquinoxalina y 1 kg de 3-nitrobencenosulfonamida en 5 volúmenes de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta hasta reflujo. Se añaden 2,3 kg de DBU y 1 volumen de acetonitrilo. Después de completarse la reacción, se enfría hasta 5°C. Se añaden 12 volúmenes de metanol y 1 ,53 kg de HCI y se filtra la mezcla de reacción. Se lava la torta con 6 volúmenes de metanol y se seca bajo vacío.
Síntesis de (N-3-((2-cloro-5-metoxifenil)amino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida: Se prepara una solución de 0,585 kg de 2-cloro-5-metoxíanilina. HCI, 3,5 volúmenes de acetonitrilo y 0,46 kg de DBU (solución A). Se mezclan 1 kg de N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida y 5,5 volúmenes de acetonitrilo. Se calienta hasta reflujo. Se añaden la solución A y 1 volumen de acetonitrilo a la mezcla de reacción. Después de completarse la reacción a reflujo, se enfría hasta 20°C, se diluye con 10 volúmenes de metanol y se filtra. La torta se lava 3 veces con 5 volúmenes de metanol y se seca a vacío.
Síntesis de hidrocloruro de 3-amino-N-{3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2-il}bencenosuslfonamida: A 1 kg de N-{3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2-iljnitrobencenosulfonamida, se añade una cantidad catalítica de sulfuro de platino sobre carbono (Pt(S)C), 6 volúmenes de THF, 0, 16 volúmenes de agua y 2 volúmenes de etanol. La mezcla de reacción se agita y se calienta hasta reflujo. Se añade una solución acuosa de formiato de potasio (1 ,4 volúmenes de agua + 0,69 kg de formiato de potasio). La mezcla de reacción se agita a reflujo hasta que se completa la reacción y se enfría hasta 50°C. Despues de la adición de 10 volúmenes de metanol y agitación de una hora, el catalizador se separa por filtración y se lava con 3,4 volúmenes de metanol. La solución filtrada se enfría hasta 20°C. Se añaden 0,62 kg de HCI. La mezcla de reacción se agita a 20°C, se enfría hasta 5°C y se filtra. La torta se lava con metanol (6 volúmenes) y se seca bajo vacío.
Síntesis de N-[3-({3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2-il}sulfamoil)fenil]2-metilalaninamida (en bruto): Síntesis de hidrocloruro de cloruro de 2-metilalanilo. A 0,42 kg de ácido 2-amino-2-metilpropanoico se añaden 3,7 volúmenes de acetonitrilo, 0,04 volúmenes de dimetilformamida y 0,62 kg de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agita a 20°C hasta completarse la reacción y se filtra. La torta se lava dos veces con 1 volumen de acetonitrilo y se seca bajo vacío.
A 1 kg de hidrocloruro de 3-amino-N-{3-[(2-cloro-5-metoxífenil)am¡no]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida se añaden 8 volúmenes de dimetilformamida y 0,385 kg de hidrocloruro de cloruro de 2-metllalanllo a 5°C. Despues de completarse la reacción se calienta a 50°C y se añade una solución hecha de K2HP04 (1 ,4 kg), agua (16,5 volúmenes) y etanol (7, 1 volúmenes). Se enfría la mezcla de reacción hasta que a 10°C, se agita 2 horas a 10°C y se filtra. La torta se lava 3 veces con 10 volúmenes de agua y se seca bajo vacío. El producto resultante de este procedimiento es N-( 3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)-amino]qumoxalin-2-(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalanilamida en forma de la forma pseudo-polimorfa B.
La /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metox¡fenil)-amino]quinoxalin-2-(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalanilamida en bruto se recristalizó en dimetilacetamida y tolueno usando carbón activo, seguido por nueva puesta en suspensión en etanol, y finalmente por lavado con una mezcla de ¡sopropanol/etanol, dando como resultado el compuesto en forma pura.
Sorprendente e inesperadamente el compuesto en estado sólido recuperado de este procedimiento era completamente NN-( 3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)-amino]quinoxalin-2-(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalanilamida. Es decir, aunque puedan existir varias formas tautómeras del compuesto, el presente procedimiento proporcionó un compuesto sólido de solamente N-( 3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)-amino]quinoxalin-2-(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalanilamida y no una mezcla de tautómeros, como se confirmó por ssMNR.
Ejemplo 2. Preparación de la forma polimorfa A A 1 kg de la A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)-amino]qumoxalin-2-(1 H)-ilideno]sulfamo¡l}fenil)-2-metilalanilamida en bruto se añaden 20 volúmenes de THF, se calienta hasta reflujo, se añaden 20 volúmenes de etanol, se mantiene el reflujo 30 minutos, se enfría hasta 5°C, se filtra la suspensión y se lava la torta con etanol (2 volúmenes). Se vuelve a poner en suspensión la torta húmeda en 1 1 volúmenes de etanol a reflujo durante 3 horas. Se enfría hasta 5°C, se filtra y se lava con 2 volúmenes de etanol .Se seca bajo vacío.
Ejemplo 3. Preparación de la forma polimorfa E Los análisis de difracción de rayos X sobre polvo descritos en la presente memoria se realizaron usando un difractómetro Broker X DA Avance que usa radiación Cu-Ka1. Las muestras se investigaron en un preparación plana. El detector fue Lynx Eye. Los ajustes del generador para el tubo de rayos X fueron 40 kV y 40 mA. Los datos se recogieron en el intervalo de 2Q de 2 a 40°. La posición del detector sensible se movió en este intervalo de 2Q en etapas de 0,02° y se recogieron intensidades para 0,2 segundos en cada posición. Los datos medidos fueron evaluados y representados gráficamente por el programa informático EVA v12.
Los espectros FT-IR se registraron con un espectrofotómetro FT-IR (Bruker, Vertex 70). Los datos se recogieron entre 4000 y 650 cm 1. Se acumularon 10 barridos. La resolución fue 4 cm 1. Los espectros fueron evaluados y representados gráficamente por el programa informático OPUS v 5.0.
Procedimiento I A escala de laboratorio tuvo lugar la siguiente cristalización en un reactor de doble envolvente; la temperatura en el reactor se comprobó y controló por la temperatura en la doble envolvente. El aparato de agitación era de un tipo con cierre de vidrio y la velocidad de agitación se fijó en 400 rpm.
Se combinaron 5 g del compuestos (I) en bruto con 50 volúmenes (250 mL) de THF y se disolvieron a reflujo. Se. observó la disolución total a 45°C. La mezcla se concentró luego por destilación hasta 20 volúmenes residuales de THF. Al final de la destilación la temperatura se disminuyó hasta 50°C, y la mezcla se dejó en isoterma durante 30 minutos. La cristalización comenzó durante esta isoterma. Se añadieron rápidamente 20 volúmenes de etanol a 50°C. Se puso en suspensión 1 % de siembra (forma polimorfa E) en 1 mL de etanol y luego se introdujo en la solución de THF/etanol. La solución se mantuvo a una temperatura de 50°C durante una hora, luego la temperatura se disminuyó hasta 25°C con una velocidad de enfriamiento de 20°C/hora. Después de aproximadamente diez horas a 25°C, se filtró el medio, luego se lavó con dos volúmenes de etanol, y luego el producto húmedo se secó en condiciones de vacío a una temperatura de 50°C durante 24 horas. Los cristales así obtenidos se observaron por microscopía óptica. Véase la Figura 6.
Procedimiento II A escala de laboratorio, tuvo lugar la siguiente cristalización en un reactor de doble envolvente; la temperatura en el reactor se comprobó y controló por la temperatura en la doble envolvente. El aparato de agitación era de un tipo con cierre de vidrio y la velocidad de agitación se fijó en 350 rpm.
Se combinaron 10 g del compuesto (I) en bruto con 10 volúmenes (100 ml_) de dimetilacetamida; la temperatura de la doble envolvente se fijó en 95°C, y se dejó que se disolviera el compuesto. La temperatura de la mezcla se disminuyó hasta 70°C y se añadieron 5 volúmenes (50 mL) de tolueno. Durante este tiempo comenzó la cristalización. La mezcla se calentó luego hasta 90°C, se mantuvo una hora a esa temperatura y se disminuyó hasta 20°C con una velocidad de enfriamiento de -10°C/hora. Antes de la filtración se retiró una parte alícuota de la suspensión y se observó por microscopía óptica. Los cristales de solvato aparecen con la forma de varillas finas. Véase la Figura 7. La suspensión se filtró, y luego se lavó tres veces: dos veces con isopropanol (20 mL para cada uno de los lavados), luego una vez con etanol (10 mL), para proporcionar el solvato con DMAC del compuesto (I).
El polvo húmedo se volvió a poner en suspensión en 10 volúmenes de etanol a la temperatura de 50°C, con una velocidad de agitación de 200 rpm, y luego se sembró con 1 % (p/p) de la forma polimorfa E. La mezcla se mantuvo en isoterma bajo agitación durante varias horas. La conversión polimorfa a la forma polimorfa E tiene lugar durante esta etapa. Es posible acelerar esta transformación polimorfa aumentando la temperatura desde 50°C hasta 70°C. La temperatura se disminuyó de nuevo hasta 50°C para la filtración. Esta transformación fue seguida por microscopía óptica, por espectroscopia Raman y sonda Lasentec. Los cristales de la forma polimorfa E aparecen en forma de partículas romboedricas. Véase la Figura 8.
Cuando se completó la transformación, la mezcla se filtró a 50°C, luego los cristales se lavaron una vez con isopropanol (20 L) y de nuevo con un volumen de etanol (10 mL). Los cristales se secaron en reposo (secador de bandejas a vacío o secador de bandeja con horno ventilado a las temperaturas respectivas de 70°C y 110°C) durante al menos 12 horas.
El rendimiento de este procedimiento fue 84%. Los cristales obtenidos se analizaron por difracción de rayos X para confirmar que se obtuvo la forma polimorfa E, y luego se analizó su pureza por HPLC. Para esta prueba, la pureza medida fue 99,7%.
También se midió los contenidos de disolventes residuales y se encontró que eran: dimetilacetamida; (256 ppm), isopropanol (106 ppm); tetrahidrofurano (<38 ppm); etanol (1667 ppm).
Procedimiento III A escala de laboratorio, tuvo lugar la siguiente cristalización en un reactor de doble envolvente; la temperatura en el reactor se comprobó y controló por la temperatura en la doble envolvente. El aparato de agitación era de un tipo con cierre de vidrio y la velocidad de agitación se fijó en 350 rpm.
Se pusieron en suspensión 10 g del compuesto (I) en bruto en 5 volúmenes (50 ml_) de DMSO, y luego se disolvieron a temperatura de 90°C, controlándose la temperatura de la mezcla por la doble envolvente. La mezcla se enfrió luego hasta 70°C con una velocidad de enfriamiento de -20°C/hora. Tras una isoterma de varias horas a 70°C, se añadieron 5 volúmenes de etanol. Luego la mezcla se enfrió hasta la temperatura de 20°C con una velocidad de -20°C/hora. La suspensión obtenida se filtró en una placa filtrante (diámetro = 6 cm; porosidad = 10 pm). La torta se lavó dos veces con 2 volúmenes de isopropanol y 1 volumen de etanol. El sólido obtenido era blanco.
El producto húmedo se volvió a poner en suspensión en 10 volúmenes de etanol a la temperatura de 70°C a una velocidad de agitación de 200 rpm. La mezcla se sembró con 0,5 a 1 % en p/p de la forma polimorfa E. La transformación polimorfa ocurrió con un cambio de color medio del blanco al amarillo fluorescente característico de la forma polimorfa E. La mezcla se dejó en isoterma a 70°C durante dos horas, luego se enfrió hasta 50°C y se filtró. La mezcla se lavó dos veces con isopropanol (2 volúmenes por cada lavado), luego se realizó un nuevo lavado con etanol (1 volumen). El sólido se secó en un secador de bandeja a vacío a 70°C durante 12 a 24 horas. El rendimiento fue aproximadamente 84%. La pureza del sólido fue 99,8% (medida por HPLC). Los cristales se analizaron por difracción de rayos X y se confirmó que eran de la forma polimorfa E. Se midió los disolventes residuales por análisis del espacio de cabeza y se encontró que eran: dimetilsulfóxido (59-82 ppm); isopropanol ( 4-89 ppm); etanol (1337-1865 ppm).
Procedimiento IV Se puso en suspensión el compuesto (I) (forma polimorfa A) en etanol/THF 77/23% (v/v) con agitación magnética a temperatura ambiente (23°C). Después de 24 horas, se filtró la suspensión y el sólido se secó y analizó por difracción de rayos X sobre polvo. Se determinó que el sólido era la forma polimorfa E.
Ejemplo 4. Caracterización de la forma polimorfa E La forma polimorfa E se caracterizó usando microscopía óptica, difracción de rayos X sobre polvo, calorimetría diferencial de barrido, análisis termogravimétrico y espectroscopia infrarroja (FT-IR).
Por microscopía óptica, la forma polimorfa E aparecía como placas grandes y gruesas. Véase la Figura 6.
Por espectroscopia FT-IR, usando un espectrómetro infrarrojo Bruker Vertex 70, se apreciaron notables diferencias entre la forma del material de partida del compuesto (I) en bruto y la forma polimorfa E en la región espectral entre 3000 y 3400 cm 1.
El análisis por calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostró que la forma polimorfa E presenta un punto de fusión de 231 °C-233°C con una entalpia de fusión asociada de aproximadamente 1 14 J/g (por ejemplo, 1 14 J/g ± 10 J/g). Estos valores, siguiendo las reglas de Burger, indican una relación monotrópica entre los forma polimorfas A y E, siendo la forma polimorfa E la más estable.
Se analizó por DSC una mezcla sólida de las formas polimorfas A y E. Se observó sobre el patrón una endotermia a 115°C seguida por una exotermia que comenzaba a 219°C. Esto corresponde a la fusión de la forma polimorfa A seguida por una recristalización en la forma más estable, la forma polimorfa E. En las proximidades de 230°C, la forma polimorfa E funde con una entalpia asociada de 105 J/g. Esta entalpia es comparable con la entalpia de la forma polimorfa E pura (es decir, aproximadamente 1 14 J/g) .Esto sugiere que todo la forma polimorfa A se transformó en la forma polimorfa E.
Estabilidad de la forma polimorfa E Para verificar la estabilidad de la forma polimorfa E, se realizaron pruebas a escala de laboratorio, poniendo la forma polimorfa E en competencia con el compuesto (I) (forma polimorfa A) y con la forma solvatada con THF in mezclas de disolventes.
La forma polimorfa E se puso primero en competencia con el compuesto (I) (forma polimorfa A) (mezcla 50/50, p/p) en etanol/THF 80/20% v/v. Este ensayo de estabilidad se realizó a temperatura ambiente bajo agitación magnética durante 24 horas, luego se filtró el sólido, se secó y se analizó luego por difracción de rayos X sobre polvo. Se obtuvo la forma polimorfa E. Se realizaron experimentos similares en etanol al 100% a diversas concentraciones. Siempre se obtuvo la forma polimorfa E.
La estabilidad de la forma polimorfa E se analizó también como una suspensión en etanol al 100% a temperatura ambiente, sembrada con el compuesto (I) (forma polimorfa A). Después de 24 horas el análisis por difracción de rayos X sobre polvo solamente mostró la forma polimorfa E.
La forma polimorfa E se puso también en competencia con la forma solvatada del compuesto (I) obtenida en THF: Una mezcla de la forma solvatada con THF y la forma polimorfa E (50/50, p/p), se dejó bajo agitación durante 24 horas en 40 volúmenes de THF/etanol (50/50, v/v) a temperatura ambiente. Al final solamente estaba presente la forma polimorfa E.
La forma polimorfa E demostró ser más estable que la forma polimorfa A del compuesto (I) y más estable que la forma solvatada con THF en las condiciones descritas anteriormente. A la luz de su superiores características de comportamiento, se seleccionó la forma polimorfa E como la forma cristalina de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-qumoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fen¡l)-2-metilalaninamida para uso en composiciones farmacéuticas.
Tablas Tabla 1. Lista de los picos más significativos de la Figura 1 (Forma polimorfa E) Tabla 2. Lista de los picos más significativos de la Figura 2 (Forma polimorfa E) Tabla 3. Los picos más significativos de la Figura 13 (solvato mixto con DMAC/tolueno del compuesto (I)) Tabla 4. Picos más significativos de la Figura 16 (solvato con DMSO del compuesto (I)) de los picos más significativos de la Figura 17 (Forma Tabla 6. Lista de los picos más significativos de la Figura 18 (Forma polimorfa A) , Tabla 7. Lista de los picos más significativos de la Figura 21 (Forma pseudo-polimorfa B) Tabla 8. Lista de los picos más significativos de la Figura 22 (Forma pseudo-polimorfa B) 7853

Claims (41)

REIVINDICACIONES
1. La forma polimorfa E de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metox¡fenil)amino]-qumoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida.
2. La forma polimorfa de la reivindicación 1 , en donde la forma polimorfa presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que tiene picos característicos expresados en grado 2Q a ángulos de 18,3° ± 0,3° y 24,4° ± 0,3°.
3. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en donde la formal polimorfa presenta picos característicos a ángulos de 18,8° ± 0,3° y 23,7° ± 0,3°.
4. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la forma polimorfa presenta picos característicos a ángulos de 10, 1° ± 0,3° y 28,3° ± 0,3°.
5. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde la forma polimorfa presenta picos característicos a ángulos de 9,8° ± 0,3° y 23,2° ± 0,3°.
6. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde la forma polimorfa presenta picos característicos a ángulos de 9,8° ± 0,3° , 10, 1° ± 0,3°, 18,3° ± 0,3°, 18,8° ± 0,3°, 23,2° ± 0,3°, 23,7° ± 0,3°, 28,3° ± 0,3° y 24,4° ± 0,3°.
7. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde la forma polimorfa presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 1 y la Tabla 1.
8. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde la forma polimorfa presenta un espectro FT-IR que tiene picos característicos expresados en unidades de cm 1 a valores de aproximadamente 1682, aproximadamente 1296 y aproximadamente 1136.
9. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en donde la forma polimorfa presenta un espectro FT-IR sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.
10. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde la forma polimorfa presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico característico a una temperatura de 232,6 ± 2°C.
11. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde la forma polimorfa presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.
12. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 , en donde la forma polimorfa presenta un punto de fusión de aproximadamente 230-235°C.
13. La forma polimorfa de la reivindicación 12, en donde la forma polimorfa tiene una entalpia de fusión de aproximadamente 1 14 J/g.
14. La forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en donde la forma polimorfa presenta una curva termogravimetrica sustancialmente de acuerdo con la Figura 5.
15. La forma polimorfa de la reivindicación 1 , que contiene menos de 1 % en peso de impurezas totales.
16. La forma polimorfa de la reivindicación 1 , que contiene menos de 0, 1 % en peso de impurezas totales.
17 Un solvato mixto con DMAC/tolueno de h/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, en donde dicho solvato presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2Q a ángulos de 18,3° ± 0,3°, 22,0° ± 0,3° y 27,6 ± 0,3°.
18. El solvato de la reivindicación 17, en donde el solvato presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 13 y la Tabla 3.
19. Un solvato con DMSO de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-quinoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, en donde dicho solvato presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2Q a ángulos de 7,6° ± 0,3°, 18,6° ± 0,3° y 219,8 ± 0,3°.
20. El solvato de la reivindicación 19, en donde el solvato presenta un patrón de difracción de rayos X sobre polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 16 y la Tabla 4.
21. Una composición farmacéutica que contiene la forma polimorfa de la reivindicación 1 , y un vehículo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21 , que contiene además una forma polimorfa de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-qumoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida en forma cristalina, de solvato, de hidrato o amorfa distinta de la forma polimorfa E.
23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, que contiene además la forma polimorfa A,
24. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, que contiene además la forma pseudo-polimorfa B.
25. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 21 -24, en donde la composición contiene menos de 1 % en peso de la forma polimorfa E basada en el peso total de N-( 3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida en la composición.
26. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 21 -25, en donde la composición contiene al menos 50,0 % en peso de la forma polimorfa E basada en el peso total de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida en la composición.
27. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 21 -26, en donde la composición contiene al menos 99,0% en peso de la forma polimorfa E basada en el peso total del compuesto de fórmula I en la composición.
28. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 21 -27, en donde la composición está formulada para administración oral en la forma de píldora, cápsula, pastilla o comprimido.
29. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 21-27, en donde la composición está en forma de una suspensión.
30. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, que comprende las etapas siguientes: (a) disolver /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-qumoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida en un primer disolvente, (b) opcionalmente añadir un segundo disolvente y (e) sembrar opcionalmente la mezcla de modo que se forme dicha forma polimorfa.
31. El procedimiento de la reivindicación 30, que comprende las etapas siguientes: (a) disolver /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-quinoxalin-2(1 /-/)-¡lideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida en THF, (b) concentrar la mezcla, (c) disminuir la temperatura de la mezcla, (d) añadir etanol a la mezcla, (e) sembrar la mezcla, y (f) disminuir la temperatura de la mezcla de modo que se forme dicha forma polimorfa.
32. El procedimiento de la reivindicación 30, que comprende las etapas siguientes: (a) disolver /\/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida en dimetilacetamida, (b) añadir tolueno, (c) disminuir la temperatura de la mezcla, (d) filtrar los sólidos de la mezcla y lavar dichos sólidos, (e) poner en suspensión los sólidos filtrados en etanol y (f) sembrar la mezcla de modo que se forme dicha forma polimorfa.
33. El procedimiento de la reivindicación 30, que comprende las etapas siguientes: (a) disolver /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-qumoxalin-2(1 /-/)-i I iden o]s u Ifam oi l}fen i I )-2-metilalaninamida en DMSO; (b) añadir etanol a la mezcla, (c) filtrar los sólidos de la mezcla, (d) poner en suspensión los sólidos en etanol y (e) sembrar la mezcla de modo que se forme dicha forma polimorfa.
34. Un método para el tratamiento de afecciones mediadas por la P3IK, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de la forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 o de una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 21 -29.
35. El método de la reivindicación 34, en donde la afección es una enfermedad proliferante celular.
36. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 34-35, en donde la afección se selecciona de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata y carcinoma de tiroides.
37. El método de la reivindicación 36, en donde se administra una composición farmaceutica que contienen la forma polimorfa E de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metox¡fenil)amino]-qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalanina-amida.
38. Uso de una forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por PI3K.
39. El uso de la reivindicación 40, en donde la afección es una enfermedad proliferante celular.
40. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 38-39, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata y carcinoma de tiroides.
41. Uso de una forma polimorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata y carcinoma de tiroides.
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