KR20150056565A

KR20150056565A - 결정질 화합물

Info

Publication number: KR20150056565A
Application number: KR1020157008106A
Authority: KR
Inventors: 브루노 벨롱; 버지니 불리에; 미리암 꽁뜨; 마티유 푸지에; 스테판 코즐로비끄; 마르크-앙투안 페랭
Original assignee: 사노피
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2015-05-26
Also published as: MX2015003151A; AR092501A1; EP2895467A1; RU2015113277A; CN104781241A; BR112015004901A2; WO2014041144A1; IL237458A0; CA2884337A1; TW201422594A; SG11201501540VA; JP2015528482A; US9388143B2; UY35032A; US20150183752A1; AU2013314292A1

Abstract

본원에는 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물 및 DMSO 용매화물이 제공된다.

Description

결정질 화합물{CRYSTALLINE COMPOUNDS}

국립 암 연구소(National Cancer Institute) 통계에 따르면, 현재 살아 있는 남성 및 여성 중 41%는 이들 삶에서 어떤 시점에 암으로 진단받을 것이다. 이러한 질환의 광범위한 발생으로 악성 종양(malignancy)의 치료를 위한 개선된 항암 요법에 대한 필요성이 강조되고 있다.

하나의 중요한 약물 타겟은 키나제라 불리우는 단백질의 그룹이다. 단백질 키나제는 단백질 포스포릴화를 촉매화하고 세포 신호전달에서 중요한 역할을 하는 효소들의 크고 다양한 패밀리(family)이다. 이러한 것은 이의 타겟 단백질에 따라 양성 또는 음성 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나제는 대사, 세포 주기 진행, 세포 부착, 혈관 기능, 아폽토시스(apoptosis), 및 혈관형성(angiogenesis)과 같은 (그러나, 이로 제한되지 않는) 세포 기능들을 조절하는 특정 신호전달 경로에 관련이 있다. 세포 신호전달의 기능부전은 여러 질환들과 관련이 있는데, 이러한 것 중에서 가장 특징되는 질환은 암 및 당뇨병을 포함한다. 사이토카인에 의한 신호 전달(signal transduction)의 조절 및 신호 분자와 원발암 유전자(protooncogene) 및 종양 억제제 유전자의 결합은 잘 입증되어 있다. 유사하게, 당뇨병 및 관련된 증상들과, 단백질 키나제의 조절되지 않는 수준과의 연관성은 입증되었다[참조, 예를 들어, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)]. 바이러스 감염증 및 이와 관련된 증상들은 또한 단백질 키나제의 조절과 관련이 있다[Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000)].

포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K 또는 PIK3CA)는 85 kDa 조절 소단위(regulatory subunit) 및 110 kDa 촉매 소단위로 이루어져 있다. 이러한 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 촉매 소단위를 나타내는데, 이는 ATP를 사용하여 Ptdlns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5)P2를 포스포릴화시킨다. 다중 메카니즘을 통해 세포 성장을 억제하는 종양 억제제인 PTEN은 PIK3CA의 주요 산물인 PIP3을 탈포스포릴화시킬 수 있다. 또한, PIP3은 세포막으로의 단백질 키나제 B (AKTl, PKB)의 전좌(translocation)를 위해 요구되는데, 여기서 이는 업스트림 키나제에 의해 포스포릴화되고 활성화된다. 세포 사멸(cell death)에 대한 PTEN의 효과는 PIK3CA/AKT1 경로를 통해 영향을 받는다.

PI3Kα는 세포 골격 재조직화, 아폽토시스, 소포성 트래픽킹(vesicular trafficking), 증식 및 분화 과정들의 조절에서 연관되어 있다. PIK3CA의 증가된 복제수(copy number) 및 발현은 난소암[Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34], 자궁경부암, 유방암[Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224], 대장암[Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654], 자궁내막암[Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673], 위 암종[Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480], 간세포 암종[Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480], 소세포 및 비-소세포 폐암[Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094], 갑상선 암종[Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693], 급성 골수성 백혈병 (AML)[Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066], 만성 골수성 백혈병 (CML)[Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450], 및 교모세포종[Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642]과 같은 다수의 악성 종양과 관련이 있다.

다수의 PI3K 억제제는 현재 암에 걸린 환자들에서 임상 평가가 진행 중에 있으며, 이의 세부사항은 웹사이트 ClinicalTrials.gov에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 림프종[참조, 시험 NCT00486135], 비소세포 폐암[참조, 시험 NCT00692640], 자궁내막암[참조, 시험 NCT01013324 및 NCT00756847], 유방암[참조, 시험 NCT01042925 및 NCT01082068] 또는 다른 고형 종양[참조, 시험 NCT01357330, NCT01390818 및 NCT01436565]에 걸린 환자들에서 한 형태의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 평가하기 위해 인간 임상 시험이 진행 중에 있다. 이러한 화합물의 확립된 생물학적 활성을 고려하여, 최대 환자 효능을 달성하기 위한 최적화된 형태가 요구되고 있다.

개요

이에 따라, 일 양태에서, 단리된 화합물 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

명세서 전반에 걸쳐, N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드는 "화합물 (I)"로서 지칭된다.

일 양태에서, 본원에는 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

고체 형태의 화합물 (I)이 수화물 및 용매화물 형태를 포함하는 하나 이상의 다형체 형태로서 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 다형체 형태는 새로운 약리학적 성질들을 얻기 위해 이용될 수 있고 약물 물질 및 약품 개발에서 사용될 수 있는 새로운 물리적 성질들을 나타낸다. 이에 따라, 일 양태에서, 본원에는 화합물 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E가 제공된다.

특정 양태에서, 본원에는 AcOBut (부틸 아세테이트) 용매화물, THF (테트라하이드로푸란) 용매화물, 혼합된 DMAC (디메틸아세트아미드)/톨루엔 용매화물, 및 DMSO (디메틸설폭사이드) 용매화물을 포함하는, 화합물 (I)의 용매화물 형태가 제공된다.

다른 양태에서, 본원에는 화합물 (I)의 다형체 E, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 본원에는 화합물 (I)의 다형체 E를 제조하는 방법으로서, (a) 화합물 (I)을 제1 용매에 용해시키는 단계, (b) 선택적으로 제2 용매를 첨가하는 단계, 및 (e) 선택적으로 혼합물을 시딩하여 상기 다형체를 형성시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 본원에는 피검체에 화합물 (I) 또는 화합물 (I)을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 피검체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 본원에는 피검체에 다형체 E 또는 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 피검체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

상기 방법의 일 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 다른 구현예에서, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 전립선 암종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 갑상선 암종이다.

또 다른 구현예에서, 암은 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 결장암, 직장암, 또는 교모세포종이다. 또 다른 구현예에서, 암은 자궁내막암, 난소암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 유방암, 또는 림프종이다.

치료는 추가 항암제의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 항암제의 비제한적인 예는 카보플라틴, 파클리탁셀, 에로티닙, 및 트라스투즈맴을 포함한다.

또한, 본원에는 피검체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)의 용도가 제공된다.

다른 양태에서, PI3K에 의해 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 피검체에 유효량의 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E) 또는 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PI3K에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, PI3K에 의해 매개된 질병은 암이다. 치료될 수 있는 비제한적인 암은 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 전립선 암종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 갑상선 암종이다.

또한, PI3K에 의해 매개된 질병 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)의 용도가 제공된다.

다른 양태에서, 본원에는 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)을 사용하는 것을 포함하는 PI3K 키나제의 활성을 억제하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 화합물 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 포함하는 키트가 제공된다. 일 예에서, 키트는 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 함유한다. 일 구현예에서, 키트는 암에 걸린 환자를 치료하기 위한 화합물 또는 약제 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함한다.

다른 목적, 특성 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다. 상세한 설명 및 특정 실시예는, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 다양한 변화 및 개질이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이기 때문에 오로지 예시를 위해 제공된다. 또한, 실시예는 본 발명의 원리를 입증하고, 모든 실시예에 대한 본 발명의 적용을 분명하게 예시하는 것으로 예상되지 못할 수 있으며, 여기서 이는 당업자에게 명백히 유용할 것이다.

도 1은 다형체 E, 뿐만 아니라 다형체 A 및 유사-다형체 B(1.5 수화물)의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 다형체 E의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다. 이용되는 장치는 Brucker Vertex 70 적외선 분광계이다.
도 3은 다형체 E의 시차 주사 열량측정 열분석도를 도시한 것이다.
도 4는 다형체 E 및 A의 50/50 (w/w) 고체 혼합물의 시차 주사 열량측정 열분석도를 도시한 것이다.
도 5는 다형체 E의 열중량 측정 분석의 결과를 도시한 것이다. 열중량 측정 분석은 Perkin Elmer 1 분석기를 이용하여 5℃/분에서 수행되었다.
도 6은 다형체 E의 광학 현미경법의 결과를 도시한 것이다.
도 7은 화합물 (I)의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물의 광학 현미경법 결과를 도시한 것이다.
도 8은 다형체 E의 광학 현미경법의 추가 결과를 도시한 것이다.
도 9는 원료 화합물 (I) (상부 스펙트럼) 및 다형체 E (하부 스펙트럼)의 오버레이(over-layed) FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 10은 원료 화합물 (I)을 제조하기 위한 합성식을 도시한 것이다.
도 11 내지 도 13은 본원에 제공된 화합물 (I)의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물에 대한 DSC, TGA, 및 XRPD 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 14 내지 도 16은 본원에 제공된 화합물 (I)의 DMSO-용매화물에 대한 DSC, TGA, 및 XRPD 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 17은 다형체 A의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 18은 다형체 A의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 19는 다형체 A의 시차 주사 열량측정 열분석도를 도시한 것이다.
도 20은 다형체 A의 열중량 측정 분석의 결과를 도시한 것이다.
도 21은 유사-다형체 B의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 22는 유사-다형체 B의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 23은 유사-다형체 B의 열중량 측정 분석의 결과를 도시한 것이다.

단리된 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드는 이를 제조하는 방법 및 이를 사용하는 방법과 함께 제공된다. 또한, 결정질 형태의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드, 뿐만 아니라 이를 포함하는 약제 조성물 및 이의 사용 방법이 제공된다.

화합물 (I)

이에 따라, 본원에는 단리된 화합물 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:

이러한 화합물은 생물학적 과정에서 PI3Kα를 억제하고/거나 조절하기 위해 사용될 수 있고, 이에 따라 관련된 질환 상태의 치료를 위해 유용하다.

명세서 전반에 걸쳐, N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 "화합물 (I)"로서 지칭된다. N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드가 교대하는 토토머 형태(alternate tautomeric form)로 존재할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 일 예는 N-(3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)-2-메틸알라닌아미드이다:

다른 예에서, 화합물은 예를 들어 용액 중에서 쯔비터이온으로서, 예를 들어

로서 존재할 수 있다.

일 양태에서, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 또는 0.1% 미만의 N-(3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 포함하는 단리된 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드가 제공된다.

또한, 본원에는 이러한 화합물의 프로드러그 형태(prodrug form), 뿐만 아니라 이러한 화합물의 비-염 및 비-용매화물 형태가 제공된다.

화합물 (I)에 대한 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 하이드로클로라이드, 설페이트(sulfate) (예를 들어, 설페이트(sulphate)), 메실레이트, 베실레이트, 2-하이드록시에탄 설포네이트, 말레에이트, 글루타메이트, 말로네이트, 2,5-디하이드록시벤조에이트, 타르트레이트, 및 푸마레이트 염, 뿐만 아니라 칼륨, 아르기닌, 칼슘, 마그네슘 및 라이신 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노-말레에이트, 푸마레이트 및 하이드로클로라이드 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

"프로드러그(prodrug)"는 상기 화학식의 활성 성분을 산출하기 위해 생체 내에서, 예를 들어 혈액에서 가수분해에 의해 (통상적으로, 빠르게) 변형되는 화합물을 지칭한다. 프로드러그의 일반적인 예는 카복실산 또는 아민 모이어티(moiety)를 지닌 활성 형태를 갖는 화합물의 아미드 형태를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 아미드의 예는 1차 아미드 및 2차 및 3차 알킬 아미드 (예를 들어, 약 1개 내지 약 6개의 탄소를 지님)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

용어 "단리된(isolated)"은 화합물이 형성된 환경으로부터 화합물이 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 실질적인 분리는 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%의 화합물을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.

다른 양태에서, 실시예 1에 기술된 합성 공정의 생성물이 제공된다. 이러한 생성물이 강력한 PI3K 억제제이기 때문에, 이는 암과 같은 PI3K에 의해 매개된 질병을 치료하는데 유용하다. 일 구현예에서, 이러한 생성물을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

다형체 형태 및 성질

본원에는 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 결정질 형태가 제공되는데, 이는 본원에서 "화합물 (I)"로서 지칭된다. 이에 따라, 화합물 (I)의 결정질 형태, 및 화합물 (I)의 결정질 형태를 포함하는 약제 조성물은 PI3K에 의존적인 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 본원에 기술되는 바와 같이, 화합물 (I)의 자유 염기는 수화물 및 용매화물 형태를 포함하는, 하나 이상의 다형체로서 존재하는 결정질 형태일 수 있다. 본원에서 지칭되는 화합물 (I)의 다형체는 다형체 A, 유사-다형체 B, 및 다형체 E를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에는 화합물 (I)의 다형체 형태 E가 제공된다. 일반적으로, 다형체들(대안적으로, 당해 분야에서 다형체 형태들, 다형태들 또는 결정 형태들로서 공지됨)은 이의 X선 분말 회절 패턴, 분광학적, 물리화학적 및 약동학적 성질, 뿐만 아니라 이의 열역학적 안정성에 대하여 상이하다.

물질이 하나 초과의 결정 형태로 존재하는 능력은 다형성(polymorphism)으로서 규정된다. 특정 물질의 상이한 결정 형태는 "다형체(polymorph)"로서 지칭된다. 일반적으로, 다형성은 입체구조(conformation)를 변화시키거나 상이한 다형체의 결정 격자에서의 상이한 원자 배열에서 반영되는 상이한 분자간 또는 분자내 상호작용, 특히 수소 결합을 형성시키는 물질 분자의 능력에 의해 영향을 받는다. 반대로, 물질의 전체 외부 형태는 "모폴로지(morphology)"로서 공지되는데, 이는 내부 구조에 대해 언급하지 않으면서, 존재하는 면 및 결정의 외부 형상을 지칭한다. 결정은 예를 들어, 성장속도, 교반, 및 불순물의 존재와 같은 상이한 조건을 기초로 하여 상이한 모폴로지를 나타낼 수 있다.

물질의 상이한 다형체는 상이한 결정 격자 에너지를 지닐 수 있으며, 이에 따라, 고체 상태에서, 이러한 것은 형태, 밀도, 융점, 칼라, 안정성, 용해도, 용해율 등과 같은 상이한 물리적 성질들을 나타낼 수 있는데, 이는 또한 제공된 다형체의 안정성, 용해율 및/또는 생체이용률, 및 약제로서 및 약제 조성물에서 사용하기 위한 이의 적합성에 영향을 미칠 수 있다.

결정 패킹(crystal packing) 차이의 결과로서 다형성이 존재할 때에, 이는 패킹 다형성(packing polymorphism)이라 불리워진다. 유사-다형성에서, 상이한 결정 타입은 수화 또는 용매화의 결과이다. 용어 "유사-다형체(pseudo-polymorph)"는 상응하는 "다형체"의 화합물과는 구성적으로 상이한 화합물의 결정질 형태에 대하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I)의 1.5 수화물의 결정질 형태는 "유사-다형체"로서 지칭될 수 있다.

화합물 (I)의 상이한 다형체로의 접근은 여러 이유로 요망될 수 있다. 이러한 하나의 이유는 개개 다형체가 결정화 시에, 상이한 불순물 또는 화학물질 잔여물을 도입할 수 있다는 것이다. 이에 따라, 화합물 (I)의 상이한 다형체의 순차적 제조는 화합물의 순도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 불순물은 원료 화합물 (I)을 다형체 A 또는 다형체 E로 전환시키는 공정 동안에 제거될 수 있다.

특정 구현예에서, 화합물 (I)의 특정 용매화물이 본원에 제공된다. 용어 "용매화물"은 다른 분자 (예를 들어, 극성 용매)에 비-공유 결합에 의해 결합되는 화합물 (I)의 임의의 형태를 지칭한다. 이러한 용매화물은 통상적으로, 실질적으로 고정된 몰 비의 용질 및 용매를 갖는 결정질 고체이다. 대표적인 용매는 THF, DMSO, DMAC 및 부틸 아세테이트 (AcOBut)를 포함한다. 용매가 물일 때에, 형성된 용매화물은 수화물이다.

본원에 기술된 공정의 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 중간 용매화물 형태는 순차적인 용매들에 화합물을 노출시킴으로써 얻어진다. 예를 들어, 화합물 (I)은 THF에 노출되어, THF-용매화물을 형성시킬 수 있다. THF-용매화물은 이후에 상이한 용매에 노출되어, 화합물 (I)의 다형체의 상이한 용매화물을 형성시킬 수 있다. 용매화물 및/또는 다형체의 순차적인 형성은 정제 효과를 증진시킬 수 있다.

이에 따라, 일 구현예에서, 화합물 (I)은 부틸 아세테이트에 노출되어, AcOBut-용매화물 (또한, 본원에서 "용매화물 C"로서 지칭됨)을 형성시킨다. 다른 구현예에서, 화합물 (I)은 THF에 노출되어, THF-용매화물 (또한, 본원에서 "용매화물 D"로서 지칭됨)을 형성시킨다. 또 다른 구현예에서, 화합물 (I)은 DMAC에 노출되어, DMAC-용매화물을 형성시킨다. 또 다른 구현예에서, 화합물 (I)은 DMSO에 노출되어, DMSO-용매화물을 형성시킨다.

다른 구현예에서, 화합물 (I)은 DMAC 및 톨루엔에 노출되어, 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물 (또한, 톨루엔/DMAC 용매화물로서 지칭됨)을 형성시킨다. 이에 따라, 본원에는 화합물 (I)의 톨루엔/DMAC 혼합 용매화물이 제공된다. 톨루엔/DMAC 혼합 용매화물은 화합물 (I) 1 분자 당 2 분자의 DMAC 및 1 분자의 톨루엔을 함유할 수 있다.

다른 구현예에서, 본원에는 화합물 (I) 1 분자 당 1 분자의 DMSO를 함유한 화합물 (I)의 DMSO-용매화물이 제공된다.

일 구현예에서, 화합물 (I)의 DMSO-용매화물 또는 화합물 (I)의 DMAC-용매화물 또는 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물 중 어느 하나는 다형체 E를 형성시키기 위해 에탄올과 같은 용매에 노출될 수 있다.

이에 따라, 특정 다형체는 제작 공정에서 중간체로서 사용하는 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는 제공된 적용, 또는 특히 현탁액, 에멀젼, 용액, 연고, 정제 또는 캡슐과 같은 특정 투여 형태를 위해, 또는 바람직한 약동학적 성질을 갖는 약물 형태의 제작에서 가장 적합한 형태를 나타낼 수 있다.

이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 조밀한 결정 형상을 나타내는 다형체 형태는 여과의 용이성 및 흐름의 용이성의 측면에서 장점을 갖는다. 다형체 E는 이에 따라 이러한 장점을 갖는 조밀한 결정 형상을 나타낸다.

따라서, 일 양태에서, 본원에는 화합물 (I)의 결정질 형태, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 염이 제공된다.

다른 양태에서, 본원에는 화합물 (I)의 다형체 E가 제공되는데, 이는 또한 본원에서 "다형체 E"로서 지칭되는 것이다.

특정 구현예에서, 다형체 E는 X선 분말 회절 분석에서의 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. XRPD로도 지칭되는 X선 분말 회절은 물질의 구조적 특징분석을 위한 분말, 미정질, 또는 다른 고체 물질에 대한 X선, 중성자, 또는 전자 회절을 이용한 과학 기술이다. 일 구현예에서, 다형체 E는 18.3°± 0.3° 및 24.4°± 0.3°의 각도에서 2-세타 도로 표현되는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 18.8°± 0.3° 및 23.7°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 9.8°± 0.3° 및 23.2°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 10.1°± 0.3° 및 28.3°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 9.8°± 0.3°, 10.1°± 0.3°, 18.3°± 0.3°, 18.8°± 0.3°, 23.2°± 0.3°, 23.7°± 0.3°, 28.3°± 0.3° 및 24.4°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 다형체 E는 표 1에 기술된 두 개 이상의 특성 피크 (± 0.3°)를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 다형체 E는 실질적으로 도 1 또는 표 1, 또는 도 1과 표 1 둘 모두에 따르는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

다형체 E를 포함하는 약제 조성물은 조성물의 X선 분말 회절 패턴과 순수한 다형체 E의 X선 분말 회절 패턴의 비교에 의해 확인될 수 있다. 다형체 E를 포함하는 약제 조성물이 순수한 다형체 E의 X선 분말 회절 패턴과 비교하여 동일하지 않은 X선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있는 것으로 인식될 것이다.

다른 구현예에서, 다형체 E는 FT-IR 스펙트럼에서의 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 푸리에 변환 적외분광법(Fourier transform infrared spectroscopy)으로도 지칭되는 FT-IR은 물질의 흡수, 방출, 광전도도 또는 라만 산란의 적외선 스펙트럼을 얻기 위해 사용되는 기술이다. 일 구현예에서, 다형체 E는 약 1682, 약 1296 및 약 1136의 수치에서 cm^-1의 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 표 2에 기술된 두 개 이상의 특성 피크 (± 4 cm^-1)를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 실질적으로 도 2에 따른 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.

다형체 E를 포함하는 약제 조성물은 조성물의 FT-IR 스펙트럼과 순수한 다형체 E의 FT-IR 스펙트럼의 비교에 의해 확인될 수 있다. 다형체 E를 포함하는 조성물이 순수한 다형체 E의 FT-IR 스펙트럼과 비교하여 동일하지 않은 FT-IR 스펙트럼을 나타낼 수 있는 것으로 인식될 것이다.

다른 구현예에서, 다형체 E는 시차 주사 열량측정 열분석도에서 관찰된 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 시차 주사 열량 측정, 또는 DSC는 샘플과 기준물질의 온도를 증가시키기 위해 요구되는 열량 차이가 온도에 따라 측정되는 열분석 기술이다. 일 구현예에서, 다형체 E는 약 232 ± 2℃ (예를 들어, 232.6 ± 2℃)의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다.

다른 구현예에서, 대략 50/50 (w/w)의 다형체 E 및 A의 고체 혼합물은 시차 주사 열량측정 열분석도에서 관찰된 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 대략 50/50 (w/w)의 다형체 E 및 A의 고체 혼합물은 약 231, 예를 들어, 231.3의 개시 온도 및 약 232, 예를 들어, 232.7에서의 피크를 갖는 ℃ 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 대략 50/50 (w/w)의 다형체 E 및 A의 고체 혼합물은 실질적으로 도 4에 따른 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다.

다른 구현예에서, 다형체 E는 약 230 내지 235 범위의 온도에서 ℃의 단위로 표현되는 융점을 나타낸다. 일 구현예에서, 다형체 E는 약 231 내지 233 범위의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 융점을 나타낸다. 특정 구현예에서, 다형체 E는 약 114 J/g의 융해 엔탈피를 갖는다.

일부 구현예에서, 다형체 E는 특징적인 열중량측정 곡선을 기초로 하여 확인될 수 있다. TG로도 지칭되는 열중량 분석(thermogravimetry)은 온도, 시간 및 일부 경우에서 압력의 조합에 따라 물질 샘플의 질량 변화의 연속적인 기록을 기초로 한 분석 (즉, 열중량 측정 분석)을 수반한다. 일 구현예에서, 다형체 E는 실질적으로 도 5에 따르는 열중량측정 곡선을 나타낸다.

다른 구현예에서, 다형체 E는 불순물들을 함유할 수 있다. 불순물의 비제한적인 예는 요망되지 않는 다형체 형태, 또는 잔류 유기 및 무기 분자들, 예를 들어 용매, 물 또는 염을 포함한다. 일 구현예에서, 다형체 E는 총 10 중량% 미만의 불순물을 함유한다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 총 5 중량% 미만의 불순물을 함유한다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 총 1 중량% 미만의 불순물을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 다형체 E는 총 0.1 중량% 미만의 불순물을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 다형체 E에는 실질적으로 불순물이 존재하지 않는다.

특정 구현예에서, 다형체 E에는 실질적으로 다형체 A가 존재하지 않는다. 다른 구현예에서, 다형체 E에는 실질적으로 유사-다형체 B가 존재하지 않는다.

다른 양태에서, 본원에는 화합물 (I)의 다형체 A가 제공되는데, 이는 또한 본원에서 "다형체 A"로서 지칭되는 것이다. 특정 구현예에서, 다형체 A는 X선 분말 회절 분석에서의 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 다형체 A는 10.9°± 0.3° 및 22.5°± 0.3°의 각도에서 2-세타 도로 표현되는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 A는 18.0°± 0.3° 및 11.2°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 A는 17.8°± 0.3° 및 25.7°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 A는 16.3°± 0.3° 및 21.9°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 A는 10.9°± 0.3°, 22.5°± 0.3°, 18.0°± 0.3°, 11.2°± 0.3°, 17.8°± 0.3°, 25.7°± 0.3°, 16.3°± 0.3° 및 21.9°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 다형체 A는 표 1에 기술된 두 개 이상의 특성 피크 (± 0.3°)를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 다형체 A는 실질적으로 도 17 또는 표 5, 또는 도 17과 표 5 둘 모두에 따르는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

다형체 A를 포함하는 약제 조성물은 조성물의 X선 분말 회절 패턴과 순수한 다형체 A의 X선 분말 회절 패턴의 비교에 의해 확인될 수 있다. 다형체 A를 포함하는 약제 조성물이 순수한 다형체 A의 X선 분말 회절 패턴과 비교하여 동일하지 않은 X선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있는 것으로 인식될 것이다.

다른 구현예에서, 다형체 A는 FT-IR 스펙트럼에서의 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 다형체 A는 약 1627, 약 1571 및 약 833의 수치에서 cm^-1의 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 A는 표 6에 기술된 두 개 이상의 특성 피크 (± 4 cm^-1)를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 A는 실질적으로 도 18에 따르는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.

다형체 A를 포함하는 약제 조성물은 조성물의 FT-IR 스펙트럼과 순수한 다형체 A의 FT-IR 스펙트럼의 비교에 의해 확인될 수 있다. 다형체 A를 포함하는 조성물이 순수한 다형체 A의 FT-IR 스펙트럼과 비교하여 동일하지 않은 FT-IR 스펙트럼을 나타낼 수 있는 것으로 인식될 것이다.

다른 구현예에서, 다형체 A는 시차 주사 열량측정 열분석도에서 관찰된 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 다형체 A는 약 221 ± 2℃ (예를 들어, 220.6 ± 2℃)의 온도에서 ℃의 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 A는 실질적으로 도 19에 따르는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다.

다른 구현예에서, 다형체 A는 약 218 내지 223 범위의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 융점을 나타낸다. 일 구현예에서, 다형체 A는 약 219.5 내지 221.5 범위의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 융점을 나타낸다. 특정 구현예에서, 다형체 A는 약 96 J/g의 융해 엔탈피를 갖는다.

일부 구현예에서, 다형체 A는 특징적인 열중량측정 곡선을 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 다형체 A는 실질적으로 도 20에 따르는 열중량측정 곡선을 나타낸다.

다른 양태에서, 본원에는 화합물 (I)의 유사-다형체 B가 제공되는데, 이는 또한 본원에서 "유사-다형체 B"로서 지칭되는 것이다. 특정 구현예에서, 유사-다형체 B는 X선 분말 회절 분석에서의 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 유사-다형체 B는 8.0°± 0.3° 및 15.9°± 0.3°의 각도에서 2-세타 도로 표현되는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 21.4°± 0.3° 및 16.9°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 22.9°± 0.3° 및 16.2°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 12.7°± 0.3° 및 20.8°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 8.0°± 0.3°, 12.7°± 0.3°, 15.9°± 0.3°, 16.2°± 0.3°, 16.9°± 0.3°, 20.8°± 0.3°, 21.4°± 0.3° 및 22.9°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 표 7에 기술된 두 개 이상의 특성 피크 (± 0.3°)를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 실질적으로 도 21 또는 표 7, 또는 도 21과 표 7 둘 모두에 따르는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

유사-다형체 B를 포함하는 약제 조성물은 조성물의 X선 분말 회절 패턴과 순수한 유사-다형체 B의 X선 분말 회절 패턴의 비교에 의해 확인될 수 있다. 유사-다형체 B를 포함하는 약제 조성물이 순수한 유사-다형체 B의 X선 분말 회절 패턴과 비교하여 동일하지 않은 X선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있는 것으로 인식될 것이다.

다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 FT-IR 스펙트럼에서의 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 유사-다형체 B는 약 1430, 약 1336, 약 1186, 약 1011, 약 992 및 약 901의 수치에서 cm^-1 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 표 8에 기술된 두 개 이상의 특성 피크 (± 4 cm^-1)를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 실질적으로 도 22에 따르는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.

유사-다형체 B를 포함하는 약제 조성물은 조성물의 FT-IR 스펙트럼과 순수한 유사-다형체 B의 FT-IR 스펙트럼의 비교에 의해 확인될 수 있다. 유사-다형체 B를 포함하는 조성물이 순수한 유사-다형체 B의 FT-IR 스펙트럼과 비교하여 동일하지 않은 FT-IR을 나타낼 수 있는 것으로 인식될 것이다.

다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 시차 주사 열량측정 열분석도에서 관찰된 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 유사-다형체 B는 약 122 ± 2℃ (예를 들어, 122.4 ± 2℃) 및 133 ± 2℃ (예를 들어, 132.8 ± 2℃) 및 137 ± 2℃ (예를 들어, 137.2 ± 2℃) 및 219 ± 2℃ (예를 들어, 219.1 ± 2℃) 및 222 ± 2℃ (예를 들어, 222.5 ± 2℃) 및 234 ± 2℃ (예를 들어, 233.6 ± 2℃)의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다.

다른 구현예에서, 유사-다형체 B는 약 120 내지 125℃ 범위의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 탈수점(dehydration point)을 나타낸다. 일 구현예에서, 유사-다형체 B는 약 121 내지 123 범위의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 탈수점을 나타낸다.

일부 구현예에서, 유사-다형체 B는 특징적인 열중량측정 곡선을 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 유사-다형체 B는 실질적으로 도 23에 따르는 열중량측정 곡선을 나타낸다.

화합물 (I)의 혼합 DMAC /톨루엔 용매화물 및 DMSO 용매화물

본원에는 화합물 (I)의 혼합 DMAC (디메틸아세트아미드)/톨루엔 용매화물이 제공된다. 도 11 내지 도 13은 화합물 (I)의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물에 대한 DSC, TGA, 및 XRPD 스펙트럼을 각각 도시한 것이다. TGA의 90 내지 130℃에서의 질량 손실은, 이러한 용매화물이 화합물 (I) 1 mole에 대해 2 mole의 DMAC를 함유하고 또한 1 mole의 톨루엔을 함유함을 나타내는 것이다. 31.6%의 질량 손실은 2 mole의 DMAC 및 1 mole의 톨루엔을 함유한 구조에 해당한다. 이에 따라, 화합물 (I)의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물이 존재한다. 이는 또한 NMR에 의해 지지된다(미도시됨).

일부 구현예에서, 화합물 (I)의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물은 X선 분말 회절 분석에서의 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 (I)의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물은 18.3°± 0.3°, 22.0°± 0.3° 및 27.6°± 0.3°의 각도에서 2-세타 도로 표현되는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 DMAC 용매화물은 실질적으로 도 13 또는 표 3, 또는 도 13과 표 3 둘 모두에 따르는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

일부 구현예에서, 화합물 (I)의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물은 시차 주사 열량측정 열분석도에서 관찰된 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 (I)의 DMAC 용매화물은 약 163 ± 2℃ (예를 들어, 163.5 ± 2℃)의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 DMAC 용매화물은 실질적으로 도 11에 따르는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다.

다른 구현예에서, 화합물 (I)의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물은 특징적인 열중량측정 곡선을 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 (I)의 DMAC 용매화물은 실질적으로 도 12에 따르는 열중량측정 곡선을 나타낸다.

도 14 내지 도 16은 화합물 (I)의 DMSO 용매화물에 대한 DSC, TGA, 및 XRPD 스펙트럼을 각각 도시한 것이다. NMR (미도시됨)에 의한 분석은 화합물 (I) 1 분자에 대해 1 mole의 DMSO가 존재함을 나타낸다. 17.2%의 질량 손실은 이러한 분석과 일치한다.

일부 구현예에서, 화합물 (I)의 DMSO 용매화물은 X선 분말 회절 분석에서의 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 (I)의 DMSO 용매화물은 7.6°± 0.3°, 18.6°± 0.3° 및 19.8°± 0.3°의 각도에서 2-세타 도로 표현되는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물은 실질적으로 도 16 또는 표 4, 또는 도 16과 표 4 둘 모두에 따르는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

일부 구현예에서, 화합물 (I)의 DMSO 용매화물은 시차 주사 열량측정 열분석도에서 관찰된 특성 피크를 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 (I)의 DMSO 용매화물은 약 165 ± 2℃ (예를 들어, 165.7 ± 2℃)의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 DMSO 용매화물은 실질적으로 도 14에 따르는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타낸다.

다른 구현예에서, 화합물 (I)의 DMSO 용매화물은 특징적인 열중량측정 곡선을 기초로 하여 확인될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 (I)의 DMSO 용매화물은 실질적으로 도 15에 따르는 열중량측정 곡선을 나타낸다.

혼합 DMAC/톨루엔 용매화물 및 DMSO 용매화물에 대한 DSC 분석은 퍼킨 엘머 DSC 다이아몬드(Perkin Elmer DSC Diamond)로 수행된다. 미가공 데이타(raw data)를 분석하기 위해 사용되는 소프트웨어는 피리스(Pyris)(Perkin Elmer)이다. 온도 속도는 5℃/min이다. TGA 분석은 퍼킨 엘머 피리스 1 TGA(Perkin Elmer Pyris 1 TGA)로 수행된다. 미가공 데이타를 분석하기 위해 사용되는 소프트웨어는 피리스 (Perkin Elmer)이다. 온도 속도는 5℃/min이다.

약제 조성물

일 양태에서, N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 이러한 약제 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제 조성물의 활성 성분은 다른 토토머 형태가 존재하지 않으면서, 오로지 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진다. 일부 구현예에서, 약제 조성물의 활성 성분은 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.9% 초과의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 함유한다.

다른 양태에서, 화합물 (I), 예를 들어 화합물 (I)의 다형체 A, 유사-다형체 B, 또는 다형체 E, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 예를 들어, 다형체 E, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

용어 "약제 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물이 포유동물, 예를 들어 인간에 약제로서 투여될 때에, 이러한 것은 그 자체로, 또는 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 0.1% 내지 99.9% (더욱 바람직하게, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유한 약제 조성물로서 제공될 수 있다.

본원에 기술된 다형체는 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합될 수 있다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 요망되는 특정 투약 형태에 적합한 바와 같이, 임의의 그리고 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산물 또는 현탁 보조제, 표면활성제, 등장제(isotonic agent), 증점화 또는 에멀젼화 제제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제, 등을 포함할 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980]에는 약제 조성물을 제형화시키는데 사용되는 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 기재되어 있다. 임의의 요망되지 않는 생물학적 효과를 형성시키거나 그밖에 약제 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함에 의한 것과 같이 임의의 통상적인 담체 매질이 화합물 (I)과 혼화 가능하지 않는 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어 락토오즈, 글루코오즈 및 수크로오즈; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오즈 및 이의 유도체, 예를 들어 소듐 카복시메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스(suppository wax); 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유; 홍화유, 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 무 발연원수(pyrogen free water); 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 다른 비-독성 혼화성 윤활제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미, 착향 및 퍼퓸(perfuming) 제제, 보존제 및 항산화제는 또한 제형업자의 판단에 따라, 조성물에 존재할 수 있다.

또한, 담체는 투여, 예를 들어 경구, 비강, 직장, 질, 비경구 (정맥내 주사 또는 주입을 포함) 투여를 위해 요망되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투약 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 일반적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 일반적인 약제 매질은 예를 들어, 경구 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 용액, 에멀젼 및 엘릭시르(elixir))의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 착색제, 등; 에어로졸; 또는 경구 고체 제제 (예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제)의 경우에, 담체, 예를 들어 전분, 당, 미정질 셀룰로오즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 등을 포함한다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미, 착향 및 퍼퓸 제제, 보존제, 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비설파이트, 소듐 설파이트 등; 유용성 항산화제, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레에이트, 토코페롤, 등; 금속 킬레이트화제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 등을 포함한다.

화합물 (I)을 포함하는 약제 조성물은 요망되는 임의의 농도를 갖도록 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 치료학적 유효량을 포함하도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 원치 않는 부작용을 야기시키지 않는 양을 포함하도록 제형화된다.

투여 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낼 수 있으며, 이러한 경우에 약제학적 고체 담체가 사용될 수 있다. 요망되는 경우에, 정제는 당업자에게 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.

일 구현예에서, 약제 조성물은 다형체 E와는 다른 결정질, 용매화물, 수화물 또는 비정질 형태의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제 조성물은 화합물 (I)의 다형체 A를 추가로 포함한다. 화합물 (I)의 다형체 A는 또한 본원에서 "다형체 A"로서 지칭된다. 또 다른 구현예에서, 약제 조성물은 화합물 (I)의 유사-다형체 B를 추가로 포함한다. 화합물 (I)의 유사-다형체 B는 화합물 (I)의 1.5 수화물 형태이다.

특정 구현예에서, 약제 조성물은 조성물 중의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 총 중량을 기준으로 하여 다양한 양의 다형체 E를 포함한다. 일 구현예에서, 약제 조성물은 0.1 중량% 미만의 다형체 E를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제 조성물은 1 중량% 미만의 다형체 E를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제 조성물은 10 중량% 미만의 다형체 E를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제 조성물은 25 중량% 미만의 다형체 E를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제 조성물은 50 중량% 미만의 다형체 E를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제 조성물은 99 중량% 미만의 다형체 E를 포함한다.

약제 조성물은 경구, 설하, 비강, 직장, 질, 국소, 협측 및 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내를 포함) 투여를 위해 적합한 것을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 치료될 증상의 특성 및 중증도에 따를 것이다. 조성물은 단위 투약 형태로 알맞게 존재하고, 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 약제 조성물은 경구 투여를 위해 환제, 캡슐, 로젠지 또는 정제 형태로 제형화된다. 다른 구현예에서, 약제 조성물은 현탁액의 형태로 존재한다.

다형체 E는 단백질 키나제-관련 질병, 특히 PI3K-관련 질병, 예를 들어 암을 치료하기 위해 특히 효과적인 약제 조성물 중의 활성제로서 적합하다. 다양한 구현예에서 약제 조성물은 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께, 약제학적 유효량의 다형체 E를 갖는다.

용어 "유효량" 또는 "약제학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 요망되는 생물학적, 치료학적 및/또는 예방학적 결과를 제공하기 위한 제제의 충분한 양을 지칭한다. 이러한 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 완화, 약화, 지연, 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변화일 수 있다. 암과 관련하여, 유효량은 종양을 줄어들게 하고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예를 들어 종양 성장을 억제하거나) 다른 원치 않는 세포 증식을 방지하거나 지연시키기 위해 충분한 양을 포함한다. 일부 구현예에서, 유효량은 발달을 지연시키는데 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 유효량은 재발을 방지하거나 지연시키는데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나, (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나, (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침입을 어느 정도까지 억제, 지연, 늦추고, 바람직하게 중지시키고/거나, (iv) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게 중지시키고/거나), (v) 종양 성장을 억제하고/거나, (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 방지하거나 지연시키고/거나, (vii) 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 양은 피검체의 키 및 체중, 병의 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 양은 또한 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료할 환자의 연령, 등에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 당업자의 지식 및 본 설명을 유념하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

투여 요법은 약제학적 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 다형체 E, 및 다형체 E를 포함하는 조성물은 PI3K-관련 질병의 개시 전 또는 후 중 어느 하나에서 피검체에 투여될 수 있다. 또한, 여러 개로 분할된 투약, 뿐만 아니라 단계별 투약(staggered dosage)이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 소정 용량이 지속적으로 흡입될 수 있거나 볼루스 주사(bolus injection)일 수 있다. 또한, 복용량은 치료 상황의 긴급 사태(exigency) 또는 예방 상황에 의해 지시되는 바와 같이 비례해서 증가되거나 감소될 수 있다.

방법

다른 양태에서, 본원에는 다형체 E를 제조하는 방법으로서, (a) N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 제1 용매에 용해시키는 단계, (b) 선택적으로 제2 용매를 첨가하는 단계, 및 (e) 선택적으로 혼합물을 시딩하여 상기 다형체를 형성시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

일 구현예에서, 본 방법은 (a) 화합물 (I)을 THF에 용해시키는 단계, (b) 혼합물을 농축시키는 단계, (c) 혼합물의 온도를 감소시키는 단계, (d) 에탄올을 혼합물에 첨가하는 단계, (e) 혼합물을 시딩하는 단계, 및 (f) 혼합물의 온도를 낮추어서 다형체 E를 형성시키는 단계를 포함한다.

다른 구현예에서, 본 방법은 (a) 화합물 (I)을 디메틸아세트아미드에 용해시키는 단계, (b) 톨루엔을 첨가하는 단계, (c) 혼합물의 온도를 낮추는 단계, (d) 혼합물로부터 고형물을 여과하고 고형물을 세척하는 단계, (e) 여과된 고형물을 에탄올에 현탁시키는 단계, 및 (f) 혼합물을 시딩하여 다형체 E를 형성시키는 단계를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 방법은 (a) 화합물 (I)을 DMSO에 용해시키는 단계, (b) 에탄올을 혼합물에 첨가하는 단계, (c) 혼합물로부터 고형물을 여과하는 단계, (d) 고형물을 에탄올에 현탁시키는 단계, 및 (e) 혼합물을 시딩하여 다형체 E를 형성시키는 단계를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 방법은 (a) 화합물 (I)을 DMAC에 용해시키는 단계, (b) 에탄올을 혼합물에 첨가하는 단계, (c) 혼합물로부터 고형물을 여과하는 단계, (d) 고형물을 에탄올에 현탁시키는 단계, 및 (e) 혼합물을 시딩하여 다형체 E를 형성시키는 단계를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "시드(seed)"는 결정질 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)의 하나 이상의 결정을 기술하기 위한 명사(noun)로서 사용될 수 있다. 용어 "시드"는 또한 환경 (예를 들어, 용액, 혼합물, 현탁액 또는 분산물을 포함하지만, 이로 제한되지 않음)에 결정질 화합물 (I)의 상기 하나 이상의 결정을 도입하여 결정질 화합물 (I)의 보다 많은 결정의 형성을 초래하게 하는 행동을 기술하기 위한 동사(verb)로서 사용될 수 있다.

방법 및 용도

화합물 (I)은 피검체에서 PI3K에 의해 매개된 증상 및 질병의 치료를 위해 유용하다. 이에 따라, 치료학적 유효량의 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체, 예를 들어 환자에게서 PI3K에 의해 매개된 증상 또는 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

"PI3K에 의해 매개된 증상" 또는 "PI3K에 의해 매개된 질병"은 하나 이상의 PI3K 키나제의 활성에 의존적인 병리학적 상태(pathologic condition)를 지칭한다. 키나제는 증식, 부착, 이동, 분화 및 침습을 포함하는 다양한 세포 활성의 신호전달 경로에 직접적으로 또는 간접적으로 참여한다. 키나제 활성과 관련된 질환은 종양 성장, 고형 종양 성장을 지지하고 안과 질환 (당뇨병성 망막증, 연령관련 황반 변성 등) 및 염증 (건선, 류머티스성 관절염 등)과 같은 과도한 국소 혈관 형성이 수반되는 다른 질환과 관련이 있는 병리학적 신혈관 형성을 포함한다. 일 예에서, 이러한 증상은 암이다.

본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 이의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 화합물 또는 화합물의 프로드러그를 치료를 필요로 하는 동물의 시스템에 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그가 하나 이상의 다른 활성제 (예를 들어, 수술, 방사선, 및 화학요법 등)와 함께 제공될 때에, "투여" 및 이의 변형은 각각 화합물 또는 이의 프로드러그 및 다른 제제들의 동시 및 순차적 도입을 포함하는 것으로 이해된다.

용어 "피검체"는 PI3Kα와 같은 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환, 질병 또는 증상으로 고통당할 수 있거나 이러한 것을 앓고 있는, 유기체, 예를 들어 원핵 생물 및 진핵 생물을 포함하는 것으로 의도된다. 피검체의 예는 포유동물, 예를 들어, 인간, 개, 젖소(cow), 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 래빗, 랫트, 및 형질전환 비-인간 동물을 포함한다. 특정 구현예에서, 피검체는, 인간, 예를 들어 암으로 고통당하거나 고통당할 위험이 있거나 잠재적으로 이로부터 고통당할 수 있는 인간이다. 다른 구현예에서, 피검체는 세포이다.

본 발명의 목적을 위한 "환자"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 이에 따라, 본 방법은 인간 치료법 및 수의과 적용(veterinary application) 둘 모두에 적용 가능하다. 특정 구현예에서, 환자는 포유동물이며, 보다 특정 구현예에서, 환자는 인간이다.

본원에서 사용되는 질환, 질병, 또는 증후군을 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 (i) 인간에서 발생하는 질환, 질병 또는 증후군을 예방하는 것, 즉 질환, 질병 또는 증후군의 임상적 증상들을 질환, 질병 또는 증후군에 노출되거나 이에 취약할 수 있지만 질환, 질병 또는 증후군의 증상을 아직 경험하지 않거나 이러한 증상을 나타내지 않은 동물에서 발달시키지 않는 것; (ii) 질환, 질병 또는 증후군을 억제하는 것, 즉 이의 발달을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 질병 또는 증후군을 완화시키는 것, 즉 질환, 질병 또는 증후군의 퇴행을 야기시키는 것을 포함한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 전신 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관(diet), 투여 시간, 약물 상호작용 및 증상의 중증도에 대한 조절이 필수적일 수 있고, 당업자에 의한 일상적인 실험으로 확인될 수 있을 것이다.

다른 구현예에서, 본원에는 피검체에 치료학적 유효량의 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 본원에는 PI3K에 의해 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 다형체 E 또는 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PI3K에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 질병은 세포 증식성 질환이다. 일 예에서, 세포 증식성 질환은 암이다.

일부 양태에서, PI3K에 의해 매개된 질병은 비정상적 세포 성장, 비정상적 세포 증식, 또는 PI3K의 정상적이지 않은 활성(aberrant activity)과 관련된 질병 및 상태 (예를 들어, 질환 상태)를 포함한다. Pin1-관련 상태의 예는 암, 요망되지 않는 세포 성장, 및/또는 종양 성장을 포함한다.

"암"은 심장: 육종 (혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암), 치조 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종(chondromatous hanlartoma), 중피종; 위장: 식도 (편평상피 세포 암종, 선암, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (도관 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종양, 비포마(vipoma)), 소장 (선암, 림프종, 유암종양, 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 (선암, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식로: 신장 (선암, 빌름스 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암), 전립선 (선암, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간암 (간세포암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유 육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (망상 세포성 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 오스테오크론프로마(osteochronfroma) (골연골성 외골증(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종(meningiosarcoma), 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종 [송과체종], 다형상 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경초종, 망막아세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 형성이상), 난소 (난소암종 [장액성 낭포선암, 점액성 낭포선암, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-레이디히 세포 종양(SertoliLeydig cell tumor), 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유 육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아 횡문근육종], 나팔관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 척수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 형성이상 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 맥관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

일부 구현예에서, 질병은 유방암, 대장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암종, 및 갑상선 암종으로부터 선택된다.

다른 구현예에서, 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I) 또는 화합물 (I)을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암종, 및 갑상선 암종으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I), 또는 화합물 (I)을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 비-소세포 폐암, 결장암, 유방암, 자궁내막암, 전립선암 및 육종으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법이 제공된다.

특정 구현예에서, 본원에는 전이성 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I), 또는 화합물 (I)을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전이성 유방암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 특정 구현예에서, 본원에는 림프종 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I), 또는 화합물 (I)을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 특정 구현예에서, 본원에는 교모세포종 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I), 또는 화합물 (I)을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 본원에는 PI3K에 의해 매개된 질병 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 (I)의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 질병은 세포 증식성 질환이다. 다른 구현예에서, 세포 증식성 질환은 암이다. 특정 구현예에서, 암은 상기 리스트로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 질병은 유방암, 대장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암종, 및 갑상선 암종으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 특정 구현예는 PI3K의 억제가 요망되는 세포를 화합물 (I)과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 PI3K를 억제하는 방법이다.

본 발명의 다른 특정 구현예는 환자에게 치료학적 유효량의 화합물 (I)을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PI3K에 의해 매개된 질환, 질병 또는 증후군을 치료하는 방법이다.

보다 상세하게, 질환은 암이다. 더욱더 상세하게, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 전립선 암종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 갑상선 암종이다. 더욱더 상세하게, 암은 난소암, 자궁경부암, 유방암, 결장암, 직장암, 또는 교모세포종이다.

이에 따라, 일 구현예에서, 본원에는 자궁내막암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 난소암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 난소암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 비-소세포 폐암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 유방암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 유방암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 림프종 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 림프종을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 고형 종양 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 교모세포종 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 교모세포종을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 다형체 E 또는 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암종, 및 갑상선 암종으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 다형체 E 또는 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 비-소세포 폐암, 결장암, 유방암, 자궁내막암, 전립선암 및 육종으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 전이성 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 다형체 E 또는 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전이성 유방암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 특정 구현예에서, 본원에는 림프종 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 다형체 E 또는 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 특정 구현예에서, 본원에는 교모세포종 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 다형체 E 또는 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 본원에는 PI3K에 의해 매개된 질병 치료용 약제의 제조를 위한 다형체 E의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 질병은 세포 증식성 질환이다. 일 예에서, 세포 증식성 질환은 암이다. 특정 구현예에서, 암은 상기 리스트로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 질병은 유방암, 대장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암종, 및 갑상선 암종으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 특정 구현예는 PI3K의 억제가 요망되는 세포를 다형체 E와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 PI3K를 억제하는 방법이다.

본 발명의 다른 특정 구현예는 환자에게 치료학적 유효량의 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PI3K에 의해 매개된 질환, 질병 또는 증후군을 치료하는 방법이다.

이에 따라, 일 구현예에서, 본원에는 자궁내막암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 다형체 E를 투여하는 것을 포함하는 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 난소암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 다형체 E를 투여하는 것을 포함하는 난소암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 비-소세포 폐암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 다형체 E를 투여하는 것을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 유방암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 다형체 E를 투여하는 것을 포함하는 유방암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 림프종 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 다형체 E를 투여하는 것을 포함하는 림프종을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 고형 종양 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 다형체 E를 투여하는 것을 포함하는 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 구현예에서, 본원에는 자궁내막암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 다형체 E를 투여하는 것을 포함하는 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태는 예를 들어, PI3K에 결합하는 후보 제제를 스크리닝하는 방법에서 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)을 이용하는 것에 관한 것이다. 이러한 방법에서, 단백질은 지지체에 결합되며, 본 발명의 화합물은 검정(assay)에 첨가된다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 지지체에 결합되며, 단백질이 첨가된다. 신규한 결합제가 구해질 수 있는 것들 중에서 후보 제제의 부류는 특정 항체, 화학물질 라이브러리(chemical library)의 스크린에서 확인된 비-천연 결합제, 펩티드 유사체, 등을 포함한다. 인간 세포에 대해 낮은 독성을 갖는 후보 제제에 대한 스크리닝 검정이 특히 고려된다. 이러한 목적을 위하여, 표지된 시험관내 단백질-단백질 결합 검정, 전기영동 이동성 이동 검정, 단백질 결합을 위한 면역검정, 작용성 검정(functional assay) (포스포릴화 검정, 등) 등을 포함하는 광범위한 검정이 사용될 수 있다.

예를 들어, PI3K에 대한 후보 제제의 결합의 측정은 여러 방식으로 수행될 수 있다. 일 예에서, 후보 제제 (화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E))는 예를 들어, 형광 또는 방사성 모이어티로 표지되며 결합이 직접적으로 측정된다. 예를 들어, 이는 PI3K 단백질 모두 또는 일부를 고체 지지체에 부착시키고, 표지된 제제 (예를 들어, 적어도 하나의 원자가 검출 가능한 동위원소에 의해 대체된 본 발명의 화합물)를 첨가하고, 과량의 제제를 세척하고, 고체 지지체 상에 소정 량의 표지물이 존재하는지를 측정함으로써 수행될 수 있다. 다양한 블로킹 및 세척 단계는 당해 분야에 공지된 것으로서 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "표지된(labeled)"은 검출 가능한 신호를 제공하는 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 입자, 예를 들어 자성 입자, 화학발광 태그, 또는 특이적 결합 분자, 등으로의 직접 및 간접 표지화 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다. 특이적 결합 분자는 페어(pair), 예를 들어 바이오틴 및 스트렙타비딘, 디곡신 및 안티디곡신, 등을 포함한다. 특이적 결합 일원에 대하여, 상보적인 일원은 상기에서 개략된 바와 같이, 공지된 절차에 따라, 일반적으로, 검출을 위해 제공하는 분자로 표지될 것이다. 이러한 표지물은 검출 가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있다.

화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)은 또한 추가적인 약물 후보물질을 스크리닝하기 위해 경쟁 물질(competitor)로서 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "후보 생활성제" 또는 "약물 후보물질" 또는 문법적 균등물은 생활성에 대해 시험되는 임의의 분자, 예를 들어 단백질, 올리고펩티드, 작은 유기 분자, 다당류, 폴리누클레오티드 등을 기술한다. 이러한 것은 핵산 서열 및 단백질 서열 둘 모두를 포함하는, 세포 증식 표현형 또는 세포 증식 서열의 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 변경시킬 수 있다. 다른 경우에, 세포 증식 단백질 결합 및/또는 활성의 변경은 스크리닝된다. 단백질 결합 또는 활성이 스크리닝되는 경우에, 일부 구현예는 특정 단백질에 결합시키기 위해 이미 공지된 분자를 배제한다. 화합물 (I) (예를 들어, 다형체 E)은 또한, 공지된 항암제와 함께 유용하다. 이러한 공지된 항암제는 카보플라틴, 파클리탁셀, 에로티닙, 및 트라스투즈맴을 포함한다.

실시예

실시예 1. 화합물 (I)의 합성

도 10은 화합물 (I)을 제조하기 위한 합성식을 도시한 것이다. 이러한 합성식의 설명은 하기에 제공된다.

(N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 합성:

1 kg의 2,3-디클로로퀴녹살린 및 1 kg의 3-니트로벤젠설폰아미드를 5 부피의 아세토니트릴에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 2.3 kg의 DBU 및 1 부피의 아세토니트릴을 첨가하였다. 반응을 완결시킨 후에, 5℃에서 냉각시켰다. 12 부피의 메탄올 및 1.53 kg의 HCl를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 케이크(cake)를 6 부피의 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.

(N-(3-((2-클로로-5-메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 합성:

0.585 kg의 2-클로로-5-메톡시아닐린-HCl, 3.5 부피의 아세토니트릴 및 0.46 kg의 DBU로 용액을 제조하였다. (용액 A) 1 kg의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 및 5.5 부피의 아세토니트릴을 혼합하였다. 환류 하에 가열하였다. 용액 A 및 1 부피의 아세토니트릴을 반응 혼합물에 첨가하였다. 환류 하에 반응을 완결시킨 후에, 20℃에서 냉각시키고, 10 부피의 메탄올로 희석시키고, 여과하였다. 케이크를 5 부피의 메탄올로 3회 세척하고, 이를 진공 하에 건조시켰다.

3-아미노-N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드의 합성:

1 kg의 N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-니트로벤젠설폰아미드에, 촉매량의 탄소 상의 백금 설파이드 (Pt(S)C), 6 부피의 THF, 0.16 부피의 물 및 2 부피의 에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 환류 하에 가열하였다. 칼슘 포르메이트 수용액 (1.4 부피의 물 + 0.69 kg의 칼륨 포르메이트)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 환류 하에 교반하고, 50℃에서 냉각시켰다. 10 부피의 메탄올을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후에, 촉매를 여과하고, 3.4 부피의 메탄올로 세척하였다. 여과된 용액을 20℃에서 냉각시켰다. 0.62 kg의 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 교반하고, 5℃에서 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 메탄올 (6 부피)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.

N-[3-({3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}설파모일)페닐]-2-메틸알라닌아미드 (미정제)의 합성:

2-메틸알라닐 클로라이드 하이드로클로라이드의 합성. 0.42 kg의 2-아미노-2-메틸프로판산에, 3.7 부피의 아세토니트릴, 0.04 부피의 디메틸포름아미드 및 0.62 kg의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 20℃에서 교반하고, 여과하였다. 케이크를 1 부피의 아세토니트릴로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.

1 kg의 3-아미노-N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에, 8 부피의 디메틸포름아미드 및 0.385 kg의 2-메틸알라닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 5℃에서 첨가하였다. 반응을 완결시킨 후에, 50℃에서 가열하고, K₂HPO₄ (1.4 kg), 물 (16.5 부피) 및 에탄올 (7.1 부피)로 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 냉각시키고, 10℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 10 부피의 물로 3회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이러한 공정으로부터 유사-다형체 B 형태의 미정제 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드가 얻어진다.

미정제 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 차콜(charcoal)을 사용하여 디메틸아세트아미드 및 톨루엔으로부터 재결정화하고, 이후에 에탄올에 재슬러리화시키고, 마지막으로 이소프로판올/에탄올 혼합물로 세척하여, 순수한 형태의 화합물을 형성시켰다.

놀랍게도 그리고 예상치 못하게, 이러한 공정으로부터 회수된 고체 상태의 화합물은 전부 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드이다. 즉, 다수의 토토머 형태의 화합물이 존재할 수 있지만, 본 공정은 ssNMR에 의해 확인된 바와 같이 토토머의 혼합물이 아닌, 오로지 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 고체 화합물을 수득하였다.

실시예 2. 다형체 A의 제조

1 kg의 미정제 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드에, 20 부피의 THF를 첨가하고, 환류 하에 가열시키고, 20 부피의 에탄올을 첨가하고, 환류 하에 30분 동안 유지시키고, 5℃에서 냉각시키고, 슬러리를 여과하고, 케이크를 에탄올 (2 부피)로 세척하였다. 습윤 케이크를 11 부피의 에탄올에서 환류 하에 3시간 동안 다시 슬러리화하였다. 5℃에서 냉각시키고, 여과하고, 2 부피의 에탄올로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.

실시예 3. 다형체 E의 제조

본원에 기술된 X선 분말 회절 분석을 Cu-Kα1 방사선을 이용하는 Bruker X D8 어드벤스 회절계(Bruker X D8 advance diffractometer)를 이용하여 수행하였다. 샘플을 플랫 제제(flat preparation) 상태에서 조사하였다. 검출기는 Lynx Eye였다. X선 튜브를 위한 발생기 설정은 40kV 및 40mA이다. 데이타를 2 내지 40°의 2-세타 범위에서 수집하였다. 위치 민감성 검출기(position sensitive detector)를 0.02°의 스텝(step)에서 이러한 2-세타 범위로 이동시키고, 강도를 각 위치에서 0.2초 동안 수집하였다. 측정된 데이타를 평가하고 소프트웨어 EVA v12로 플롯팅하였다.

FT-IR 스펙트럼을 FT-IR 분광계 (Bruker, Vertex 70)로 기록하였다. 데이타를 4000 내지 650 cm^-1에서 수집하였다. 10회 스캔을 축적하였다. 해상도는 4 cm^-1이었다. 스펙트럼을 평가하고 소프트웨어 OPUS V 5.0으로 플롯팅하였다.

공정 I

실험실 스케일에서, 하기 결정화는 이중 자켓 반응기에서 일어났다. 반응기에서의 온도를 체크하고, 이중 자켓에서의 온도를 통해 조절하였다. 교반 장치는 글래스락 타입(glasslock type)이며, 교반 속도는 400 rpm으로 고정되었다.

5 g의 원료 화합물 (I)을 50 V (250 mL)의 THF와 합하고, 환류 하에서 용해시켰다. 전체 용해는 45℃에서 관찰되었다. 이후에, 혼합물을 증류를 통해 20 잔류 부피 THF까지의 농축시켰다. 증류 종결시에, 온도를 50℃로 낮추고, 혼합물을 등온에서 30분 동안 방치시켰다. 결정화는 이러한 등온 동안에 개시하였다. 20 V의 에탄올을 50℃에서 빠르게 첨가하였다. 1%의 시드 (다형체 E)를 1 ml의 에탄올 중의 현탁액에 넣고, 이후에 THF/에탄올 용액에 도입하였다. 용액을 50℃의 온도에서 1시간 동안 유지시키고, 이후에 온도를 20℃/시간의 냉각속도로 25℃로 낮추었다. 25℃에서 대략 10시간 후에, 매질을 여과하고, 이후에 2 부피의 에탄올로 세척하고, 이후에 습윤 생성물을 진공 조건에서 50℃의 온도에서 24시간 동안 건조시켰다. 이에 따라 얻어진 결정은 광학 현미경법으로 관찰되었다. 도 6 참조.

공정 II

실험실 스케일에서, 하기 결정화는 이중 자켓 반응기에서 일어났다. 반응기에서의 온도를 체크하고, 이중 자켓에서의 온도를 통해 조절하였다. 교반 장치는 글래스락 타입이며, 교반 속도는 350 rpm으로 고정되었다.

10 g의 원료 화합물 (I)을 10V (100 mL)의 디메틸아세트아미드와 합하고, 이중 자켓의 온도를 95℃로 고정시키고, 화합물을 용해시켰다. 혼합물을 70℃로 낮추고, 5V (50 ml)의 톨루엔을 첨가하였다. 결정화는 이러한 시간 동안에 시작하였다. 이후에, 혼합물을 90℃까지 가열하고, 이러한 온도에서 1시간 동안 유지시키고, -10℃/시간의 냉각속도로 20℃로 낮추었다. 여과 전에, 분취액의 현탁액을 인출하고, 광학 현미경법으로 관찰하였다. 용매화물의 결정은 미세한 봉 형상으로 나타났다. 도 7 참조. 현탁액을 여과하고, 이후에 3회 세척하였는데, 2회는 이소프로판올 (각 세척에 대해 20 ml)로, 이후에 1회는 에탄올 (10 ml)로 세척하여 화합물 (I)의 DMAC 용매화물을 수득하였다.

습윤 분말을 200 rpm의 교반 속도로, 50℃의 온도에서 10 부피의 에탄올에서 다시 슬러리화하고, 이후에 1% (w/w)의 다형체 E로 시딩하였다. 혼합물을 교반 하 등온에서 여러 시간 동안 유지시켰다. 다형체 E로의 다형성 전환은 이러한 단계 동안에 일어난다. 온도를 50℃에서 70℃로 증가시킴으로써 이러한 다형성 변형을 가속화시키는 것이 가능하다. 여과를 위해 온도를 다시 50℃로 낮추었다. 이러한 변형 후에 광학 현미경법, 라만 분광법 및 Lasentec 프로브를 수행할 수 있다. 다형체 E의 결정은 사방면체 입자의 형상을 나타낸다. 도 8 참조.

변형이 완료되었을 때에, 혼합물을 50℃에서 여과하고, 이후에 결정을 이소프로판올 (20 ml)로 1회 세척하고, 1 부피의 에탄올 (10 ml)로 다시 세척하였다. 결정을 적어도 12시간 동안 정역학에서 (각각 70℃ 및 110℃의 온도에서 진공 트레이 건조기 또는 오븐 통풍 트레이 건조기) 건조시켰다.

이러한 공정의 수율은 84%이었다. 얻어진 결정을 X선 회절로 분석하여 다형체 E가 얻어졌음을 확인하고, 이후에 HPLC를 이용하여 순도에 대해 분석하였다. 이러한 시험에 대하여, 순도는 99.7%로 측정되었다.

잔류 용매의 함량을 측정하였고, 디메틸아세트아미드 (256ppm); 이소프로판올 (106ppm); 테트라하이드로푸란 (<38ppm); 에탄올 (1667ppm)인 것으로 확인되었다.

공정 III

실험실 스케일에서, 하기 결정화는 이중 자켓 반응기에서 일어났다. 반응기에서의 온도를 체크하고, 이중 자켓에서의 온도로 조절하였다. 교반 장치는 글래스락 타입이며, 교반 속도는 350 rpm으로 고정되었다.

10g의 원료 화합물 (I)을 5V (50 mL)의 DMSO에 현탁시키고, 이후에 90℃의 온도에서 용해시켰으며, 혼합물의 온도는 이중 자켓을 통해 조절되었다. 이후에, 혼합물을 -20℃/h의 냉각속도로 70℃에서 냉각시켰다. 여러 시간 동안 70℃에서의 등온 후에, 5V의 에탄올을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 -20℃/h의 속도로 20℃의 온도까지 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 필터 평면(filter plan)(직경 = 6 cm; 공극율 = 10㎛) 상에서 여과하였다. 케이크를 2V의 이소프로판올 및 1V의 에탄올로 2회 세척하였다. 얻어진 고형물은 백색이었다.

습윤 생성물을 70℃의 온도에서 10V의 에탄올 중에 200 rpm의 교반 속도로 다시 슬러리화하였다. 혼합물을 0.5 내지 1 % w/w의 다형체 E로 시딩하였다. 다형성 변형은 백색에서 다형체 E의 특징적인 형광 황색으로의 매질 칼라 변화와 함께 일어났다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 등온으로 방치시키고, 이후에 50℃에서 냉각시키고, 여과하였다. 혼합물을 이소프로판올 (매 세척 당 2 부피)로 2회 세척하고, 이후에 에탄올로 새로운 세척을 수행하였다 (1V). 고형물을 진공 트레이 건조기에서 70의서 12 내지 24시간 동안 건조시켰다. 수율은 약 84%였다. 고형물의 순도는 99.8%였다 (HPLC에 의해 측정됨). 결정을 X선 회절로 분석하였으며, 이는 다형체 E인 것으로 확인되었다. 잔류 용매를 상부 공간 분석(headspace analysis)을 이용하여 측정하였으며, 이는 디메틸설폭사이드 (59 내지 82ppm); 이소프로판올 (4 내지 89ppm); 에탄올 (1337 내지 1865ppm)인 것으로 확인되었다.

공정 IV

화합물 (I) (다형체 A)을 실온 (23℃)에서 자석 교반하면서 THF/에탄올 77/23% (v/v) 중에 현탁시켰다. 24시간 후에, 현탁액을 여과하고, 고형물을 건조시키고, X선 분말 회절을 이용하여 분석하였다. 고형물은 다형체 E인것으로 결정되었다.

실시예 4. 다형체 E의 특징분석

다형체 E를 광학 현미경법, X선 분말 회절, 시차 주사 열량측정, 열중량 측정 분석 및 적외선 분광법 (FT-IR)을 이용하여 특징분석하였다.

광학 현미경법을 통하여, 다형체 E는 크고 두꺼운 판상으로서 나타났다. 도 6 참조.

Brucker Vertex 70 적외선 분광계를 이용한 FT-IR 분광법을 통하여, 3000 내지 3400cm^-1의 스펙트럼 영역에서 원료 화합물 (I)의 출발 물질 형태와 다형체 E 간에 상당한 차이에 주목한다.

시차 주사 열량측정 (DSC) 분석에서는, 다형체 E가 약 114 J/g (예를 들어, 114 J/g ± 10 J/g)의 관련된 융해 엔탈피와 함께 231℃ 내지 233℃의 융점을 나타내는 것으로 나타났다. 이러한 수치는, 버거(Burger)의 규칙에 따르면, 다형체 A와 다형체 E간에 모노트로프 관계(monotropic relationship)를 지시하는 것으로서, 다형체 E가 더욱 안정한 것이다.

다형체 A 및 다형체 E의 고체 혼합물은 DSC에 의해 분석되었다. 패턴 상에서 115℃에서 흡열이 관찰되었고 이후에 219℃에서 발열이 개시되는 것으로 관찰되었다. 이는 다형체 A가 용융된 이후에 가장 안정한 형태인 다형체 E가 재결정화된다는 것에 일치한다. 230℃ 부근에서, 다형체 E는 용융하며, 관련 엔탈피는 105 J/g이다. 이러한 엔탈피는 순수한 다형체 E의 엔탈피 (즉, 약 114 J/g )와 유사하다. 이는 모든 다형체 A가 다형체 E로 변형되었음을 시사하는 것이다.

다형체 E의 안정성

다형체 E의 안정성을 입증하기 위하여, 용매의 혼합물 중에서 다형체 E를 화합물 (I) (다형체 A)와 및 THF 용매화된 형태와 경쟁적인 상태에 놓음으로써, 실험실 스케일에서 시험을 수행하였다.

다형체 E를 먼저 에탄올/THF 80/20 % v/v 중에서 화합물 (I) (다형체 A) (혼합물 50/50, w/w)과 경쟁적인 상태로 놓았다. 이의 안정성 시험을 자석 교반 하, 주변 온도에서 24시간 동안 수행하고, 이후에 고형물을 여과하고, 건조시키고, 이후에 X선 분말 회절을 이용하여 분석하였다. 다형체 E를 수득하였다. 유사한 실험을 에탄올 100%에서 다양한 농도로 수행하였다. 다형체 E는 항상 수득되었다.

다형체 E 안정성은 또한 화합물 (I) (다형체 A)로 시딩된, 실온에서 100% 에탄올 중의 현탁액으로서 시험되었다. 24시간 후에, X선 분말 회절 분석은 단지 다형체 E만을 나타내었다.

다형체 E를 또한 TFH로부터 얻어진 화합물 (I)의 용매화된 형태와 경쟁적인 상태로 놓았다. THF 용매화 형태 및 다형체 E의 혼합물(50/50, w/w)을 실온에서 교반하면서 40V의 THF/에탄올 (50/50, v/v) 중에서 24시간 동안 방치시켰다. 최종적으로, 단지 다형체 E만이 존재하였다.

다형체 E는 상술된 조건 하에서 화합물 (I)의 다형체 A 보다 더욱 안정적이고 THF-용매화된 형태 보다 더욱 안정적인 것으로 입증되었다. 이의 우수한 성능 특성을 고려하여, 다형체 E는 약제 조성물에서 사용하기 위한 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 결정 형태로서 선택되었다.

표

표 1. 도 1의 가장 중요한 피크의 리스트 ( 다형체 E)

표 2. 도 2의 가장 중요한 피크의 리스트 ( 다형체 E)

표 3. 도 13의 가장 중요한 피크 (화합물 (I)의 혼합 DMAC /톨루엔 용매화물)

표 4. 도 16의 가장 중요한 피크 (화합물 (I)의 DMSO 용매화물)

표 5. 도 17의 가장 중요한 피크의 리스트 ( 다형체 A)

표 6. 도 18의 가장 중요한 피크의 리스트 ( 다형체 A)

표 7. 도 21의 가장 중요한 피크의 리스트 (유사- 다형체 B)

표 8. 도 22의 가장 중요한 피크의 리스트 (유사- 다형체 B)

Claims

N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E.
제1항에 있어서, 다형체가 18.3°± 0.3°및 24.4°± 0.3°의 각도에서 2-세타 도(degree 2-theta)로 표현되는 특성 피크(characteristic peak)를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
제1항 또는 제2항에 있어서, 다형체가 18.8°± 0.3° 및 23.7°± 0.3°각도에서 특성 피크를 나타내는 다형체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 10.1°± 0.3° 및 28.3°± 0.3°각도에서 특성 피크를 나타내는 다형체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 9.8°± 0.3° 및 23.2°± 0.3°각도에서 특성 피크를 나타내는 다형체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 9.8°± 0.3°, 10.1°± 0.3°, 18.3°± 0.3°, 18.8°± 0.3°, 23.2°± 0.3°, 23.7°± 0.3°, 28.3°± 0.3° 및 24.4°± 0.3°각도에서 특성 피크를 나타내는 다형체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 실질적으로 도 1 및 표 1에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 약 1682, 약 1296 및 약 1136의 수치에서 cm^-1의 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타내는 다형체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 실질적으로 도 2에 따른 FT-IR 스펙트럼을 나타내는 다형체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 232.6 ± 2℃의 온도에서 특성 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타내는 다형체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 열분석도를 나타내는 다형체.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 약 230 내지 235℃의 융점을 나타내는 다형체.
제12항에 있어서, 다형체가 약 114 J/g의 융해 엔탈피를 갖는 다형체.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체가 실질적으로 도 5에 따른 열중량측정 곡선(thermogravimetry curve)을 나타내는 다형체.
제1항에 있어서, 총 1 중량% 미만의 불순물을 함유하는 다형체.
제1항에 있어서, 총 0.1 중량% 미만의 불순물을 함유하는 다형체.
N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 혼합 DMAC/톨루엔 용매화물로서, 상기 용매화물이 18.3°± 0.3°, 22.0°± 0.3° 및 27.6°± 0.3°각도에서 2-세타 도로 표현되는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 용해화물.
제17항에 있어서, 용매화물이 실질적으로 도 13 및 표 3에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 용매화물.
N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 DMSO 용매화물로서, 상기 용매화물이 7.6°± 0.3°, 18.6°± 0.3° 및 19.8°± 0.3°각도에서 2-세타 도로 표현되는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 용매화물.
제19항에 있어서, 용매화물이 실질적으로 도 16 및 표 4에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 용매화물.
제1항의 다형체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물.
제21항에 있어서, 다형체 E와는 다른 결정질, 용매화물, 수화물 또는 비정질 형태의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체를 추가로 포함하는 약제 조성물.
제22항에 있어서, 다형체 A를 추가로 포함하는 약제 조성물.
제22항에 있어서, 유사-다형체 B를 추가로 포함하는 약제 조성물.
제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물 중의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량% 미만의 다형체 E를 포함하는 약제 조성물.
제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물 중의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 50.0 중량%의 다형체 E를 포함하는 약제 조성물.
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물 중의 화학식 1의 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 99.0 중량%의 다형체 E를 포함하는 약제 조성물.
제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구 투여를 위한 환제, 캡슐, 로젠지 또는 정제 형태로 제형화되는 약제 조성물.
제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 현탁액 형태인 약제 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 제1 용매에 용해시키는 단계,
(b) 선택적으로 제2 용매를 첨가하는 단계, 및
(e) 선택적으로 혼합물을 시딩(seeding)하여, 상기 다형체를 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
제30항에 있어서,
(a) N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 THF에 용해시키는 단계,
(b) 혼합물을 농축시키는 단계,
(c) 혼합물의 온도를 감소시키는 단계,
(d) 에탄올을 혼합물에 첨가하는 단계,
(e) 혼합물을 시딩하는 단계, 및
(f) 혼합물의 온도를 낮추어서 상기 다형체를 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
제30항에 있어서,
(a) N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 디메틸아세트아미드에 용해시키는 단계,
(b) 톨루엔을 첨가하는 단계,
(c) 혼합물의 온도를 낮추는 단계,
(d) 혼합물로부터 고형물을 여과하고 고형물을 세척하는 단계,
(e) 여과된 고형물을 에탄올에 현탁시키는 단계, 및
(f) 혼합물을 시딩하여 상기 다형체를 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
제30항에 있어서,
(a) N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 DMSO에 용해시키는 단계,
(b) 에탄올을 혼합물에 첨가하는 단계,
(c) 혼합물로부터 고형물을 여과하는 단계,
(d) 고형물을 에탄올에 현탁시키는 단계, 및
(e) 혼합물을 시딩하여 상기 다형체를 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
PI3K에 의해 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 다형체 또는 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PI3K에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
제34항에 있어서, 질병이 세포 증식성 질환(cellular proliferative disease)인 방법.
제34항 또는 제35항에 있어서, 질병이 유방암, 대장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암종, 및 갑상선 암종으로부터 선택된 방법.
제36항에 있어서, N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 포함하는 약제 조성물이 투여되는 방법.
PI3K에 의해 매개된 질병 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 다형체의 용도.
제40항에 있어서, 질병이 세포 증식성 질환인 용도.
제38항 또는 제39항에 있어서, 질병이 유방암, 대장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암종 및 갑상선 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 용도.
유방암, 대장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암종 및 갑상선 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 다형체의 용도.