CN104447733B - 1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种由下述通式I表示的1‑苄基‑2‑吡咯啉酮‑4‑酰胺化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10各自独立为未取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1‑3烷基、C1‑2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1‑4烷基、或用卤素、硝基、C1‑3烷基、C1‑2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1‑3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴。本发明还公开了上述化合物的制备方法和应用。本发明化合物能抑制酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生及血管生长，特别是对于肿瘤等疾病具有显著疗效。

Description

1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及能够抑制某些蛋白激酶活性的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
蛋白激酶是一类催化蛋白质中特定的酪氨酸、缬氨酸或苏氨酸残基的羟基基团磷酸化的酶。这种磷酸化可干扰蛋白质的功能，因此，蛋白激酶在调节各种细胞过程(包括代谢、细胞增生、细胞分化和细胞存活)及血管生长中起关键作用。这些过程与肿瘤、等疾病的发生相关，尤其对实体肿瘤的生长而言是必需的。
21世纪以来，科学家们陆续发现了很多能够抑制蛋白激酶活性的小分子结构对细胞异常增生及血管生长有关的疾病，尤其是癌症。其中，抑制蛋白酪氨酸激酶及其下游信号通路的传导被认为是靶向抗肿瘤药物开发的新方向，而酪氨酸激酶VEGFR是抗肿瘤药物开发的有效靶点。
达沙替尼(Dasatinib)属于多靶点蛋白激酶抑制剂，可抑制包括VEGFR在内的多种酪氨酸激酶，具有抑制细胞异常增殖与血管生成双重作用。已在临床上用于治疗白血病和畸形骨髓瘤，同时对乳腺癌、肝癌、肺癌等具有潜在抑制活性。因此，Dasatinib的构效关系以及结构的片段也成为人们研究的热点。
发明人曾将Dasatinib结构中5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑作为有效片段，与吲哚酮结构进行拼合，得到一类具有潜在抗肿瘤活性的新化合物，申请了专利ZL 201110179133.6并获得授权。
然而，小分子蛋白激酶抑制剂的开发尚处于起步阶段，人们渴望得到对靶标激酶具有高亲和力并对与细胞异常增殖及血管生长相关的疾病有良好治疗作用的新药。本发明主要将5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑的片段通过酰胺键与苄基吡咯啉酮结构进行偶联，以期得到具有抗肿瘤等药理活性的潜在药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能够抑制某些蛋白激酶活性的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物。
本发明还要解决的另一个技术问题是提供上述化合物的制备方法。
本发明最后要解决的一个技术问题是提供上述化合物在治疗受蛋白激酶活性介导疾病中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种由下述通式I表示的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物或药用盐：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基和C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴。
优选的是，R1为氢或硝基；R2为氢、正丁基、-CF3或卤素；R3为氢、-CF3、卤素、甲氧基或异丙基；R4为氢；R5为氢；R6为氢、卤素、乙基或异丙基；R7为氢、-SO2NH2、-CF3、卤素或乙氧基；R8为氢、卤素、甲基、甲氧基、-OCF3或硝基；R9为氢、硝基或正丁基；R10为氢或甲基。
更优选的是，如表1所示的化合物I-1～化合物I-99。
表1
最优选的是，化合物I-4、I-9、I-19、I-24、I-26、I-29、I-50、I-55、I-61、I-64、I-67、I-71、I-77、I-78或I-98。
上述1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)芳香苄胺化合物II与衣康酸加成反应并环和得1-苄基-2-吡咯啉酮-4-羧酸化合物III；
其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基和C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴；
(2)羧酸化合物III经氯化亚砜反应，得氯代产物1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化合物IV；
其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基和C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴；
(3)1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化合物IV与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V经酰胺化反应得1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物I；
其中，R6、R7、R8、R9或R10各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基和C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴。
步骤(1)中，芳香苄胺化合物II与衣康酸反应合成1-苄基-2-吡咯啉酮-4-羧酸化合物III的常规方法可参考US4833140；
步骤(2)中，1-苄基-2-吡咯啉酮-4-羧酸化合物III与氯化亚砜进行氯代反应获得1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化合物IV，属常规氯代反应；
步骤(3)所用的5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V采用专利ZL 201110179133.6的合成方法制备得到。
步骤(3)中，1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化合物IV与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V的反应摩尔比为1.0～1.1：1。
步骤(3)中，酰胺化反应所选择的缚酸剂为无水碳酸钾，缚酸剂与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V的反应摩尔比为4～6：1。
步骤(3)中，酰胺化反应时间1～6h，反应温度40～50℃。
本发明制备工艺具体反应式如下：
上述1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备酪氨酸激酶VEGFR抑制剂中的应用也在本发明保护范围之内。
上述1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备抑制细胞的异常增殖或血管生成药物中的应用也在本发明保护范围之内。
上述1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用也在本发明保护范围之内。
现代医学研究表明，抗肿瘤等疾病与细胞的异常增殖或血管生成相关【血管生成与靶向治疗[J].医学分子生物学杂志,2006,3(5):323-330.】，由于本发明化合物可选择性抑制蛋白酪氨酸激酶VEGFR，通过体外生物活性检测，该类化合物对细胞的异常增殖有抑制作用，因此在临床上具有潜在的抗肿瘤作用。因此，上述1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺化合物在制备抗肿瘤等药物中同样具有应用价值。
有益效果：本发明的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物能调节酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生及血管生长，特别是对于肿瘤等疾病具有显著的疗效。
具体实施方式
现在将对本发明的具有代表性的实施方案进行举例说明，仅仅是示例性的说明，对所举例化合物的物理数据与这些化合物所指定的结构一致。但所举实例并不限制本发明的范围。
本文中使用的测定仪器：
质谱用美国AGILENT Agilent QTOF6520LC/MS质谱仪，
核磁用瑞士BRUKER-300或500型核磁共振仪，
熔点用天津大学精密仪器厂YRT-3熔点测定仪。
试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：
A1-苄基-2-吡咯啉酮-4-羧酸
将衣康酸(18g，0.138mol)和苄胺(14.8g，0.138mol)于反应瓶中，N2保护下，升温至130℃，慢慢熔解后搅拌，反应2.5h，停止加热，冷却至100℃时，搅拌下加入10％NaOH溶液200ml，冷至室温，水层用乙酸乙酯洗涤，用10％的盐酸溶液滴加入水层，有大量白色固体生成，至PH＝1-2，过滤，水洗至PH约为6，得白色颗粒状固体25.1g，收率82.9％，mp143-145℃，HRMS＝220.0886[M+H]+。
B1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯
将上述化合物1A(6g，27.4mmol)中，加入二氯甲烷30ml，加热至沸，渐渐溶解，搅拌下慢慢滴加二氯亚砜3.2ml(44.0mmol)，持续反应24h，自然冷却，旋干溶剂，加20mL无水丙酮溶解，无需后处理，直接进行后续步骤。
C1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰(5-苯胺酰基噻唑-2-基)胺
装有5-苯胺酰基-2-氨基噻唑(6.3g，28.7mmol，自制：参照专利ZL201110179133.6的合成方法得到)的二氯甲烷(80mL)溶液的反应瓶中，加入无水碳酸钾(18.9g，137.0mmol)，于室温下将上步骤合成所得的1B的无水丙酮溶液，慢慢滴加入反应瓶中，保持内温25℃～30℃左右，约15min滴加完毕，继续于40℃反应2h，过滤除去不溶物，母液浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，依此用5％碳酸钾溶液(50mL)、5％盐酸溶液(50mL)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得灰色粗品，加入100mL无水乙醇于50℃下打浆洗涤，冷至室温，过滤得白色固体7.43g，收率64.5％(以1A计)，mp233-236℃，HRMS＝421.1273[M+H]+，1H NMR(500Hz,DMSO-d6)2.25-2.29(m,1H，CH),2.61-2.73(m,2H,CH2CO),3.06-3.08(m,H,CHHN),3.47-3.49(m,H,CHHN),4.34(s,2H,PhCH2),7.17-7.35(m,6H,Ar-H),7.50(dd,2H,Ar-H),7.68(dd,2H,Ar-H),8.36(s,1H,thiozole-H),9.32(s,1H,CONH),10.02(s,1H,CONH)。
参照如上方法，合成得到99个1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物(表1中的I-2～I-99)：
实施例2：体外VEGFR2抑制活性测试。
VEGFR2酶系统供试液：50mM Tris-HCl pH 7.5的缓冲液，5mM MnCl2，5mM MgCl2，0.01％吐温-20，以及2mM DTT，含有10μM ATP，0.1μg/mL生物酰化的聚谷氨酸/酪氨酸(4:1)，以及0.1nM VEGFR2(Millipore,UK)。
ATP催化抑制作用：化合物与酶分别室温下孵化5min，其后加入25μL 100mM EDTA溶液，10μg/mLAlphaScreen链霉亲和素蛋白供体和10μg/mL受体的62.5mM HEPES pH7.4的溶液以及250mM NaCl和0.1％BSA的溶液。通过酶标仪进行检测，计算抑制率为50％时的供试品浓度。
其中表现出较强酶抑制活性的有15个，见表2。
表2
其余84个化合物的IC50值>100nM。
实施例3：体外抗癌细胞活性的测定。
将上述具有较强酶抑制活性的15个化合物，采用MTT法测定对肿瘤细胞株的抑制活性，以和Dasatinib为阳性对照药。具体实验步骤参照文献Mordern ExperimentalMethods in Pharmacology[M].Beijing:Peking Union Medical College and BeijingMedical University Press,1998:818。所采用的肿瘤细胞为：Hun78T淋巴细胞白血病细胞、A549人体肺癌细胞、PC3人体前列腺细胞、MDA-MB-435人体乳腺癌细胞、HT-29人体结肠癌细胞及BGC-823人体胃癌细胞。按BLLIS法计算出细胞增殖半数抑制率时所需药物的浓度IC50。具体数据见表3。
表3
“-”表示IC50超出测量范围，未获得相应数据。

Claims (9)

1.一种由下述通式I表示的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物或药用盐：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基和C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴。
2.根据权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物，其特征在于，R1为氢或硝基；R2为氢、正丁基、-CF3或卤素；R3为氢、-CF3、卤素、甲氧基或异丙基；R4为氢；R5为氢；R6为氢、卤素、乙基或异丙基；R7为氢、-SO2NH2、-CF3、卤素或乙氧基；R8为氢、卤素、甲基、甲氧基、-OCF3或硝基；R9为氢、硝基或正丁基；R10为氢或甲基。
3.权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)芳香苄胺化合物II与衣康酸加成反应并环合得1-苄基-2-吡咯啉酮-4-羧酸化合物III；
其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基和C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴；
(2)羧酸化合物III经氯化亚砜反应，得氯代产物1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化合物IV；
其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基和C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴；
(3)1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化合物IV与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V经酰胺化反应得1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物I；
其中，R6、R7、R8、R9或R10各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基和C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化合物IV与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V的反应摩尔比为1.0～1.1：1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，酰胺化反应所选择的缚酸剂为无水碳酸钾，缚酸剂与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V的反应摩尔比为4～6：1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，酰胺化反应时间1～6h，反应温度40～50℃。
7.权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备酪氨酸激酶VEGFR抑制剂中的应用。
8.权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备抑制细胞的异常增殖或血管生成药物中的应用。
9.权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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