CN102295640A - 3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种由下述通式(I)表示的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物、药用盐或其溶剂化合物，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴；X为S或NH。本发明还公开了上述化合物的制备方法和应用。本发明化合物能调节酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生及血管生长，特别是对于肿瘤、糖尿病、皮炎、风湿性关节炎等疾病具有显著的疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及能够抑制某些蛋白激酶活性的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
蛋白激酶是一类催化蛋白质中特定的酪氨酸、缬氨酸或苏氨酸残基的羟基基团磷酸化的酶。这种磷酸化可干扰蛋白质的功能，因此，蛋白激酶在调节各种细胞过程(包括代谢、细胞增生、细胞分化和细胞存活)及血管生长中起关键作用。这些过程与肿瘤、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎等疾病的发生相关，尤其对实体肿瘤的生长而言是必需的。
21世纪以来，科学家们陆续发现了很多能够抑制蛋白激酶活性的小分子结构对细胞异常增生及血管生长有关的疾病，尤其是癌症。其中3-芳香甲烯吲哚-2-酮是比较成功的结构类型。从最早研发出的司马沙尼(Semaxanib)到改进的SU-6668、SU-14813，及已上市的舒尼替尼(Sunitinib)和正处于临床三期研究的英特丹尼(Intedanib)，见Figure1，均对VEGFR、PDGFR等多种蛋白激酶有抑制作用，具有抗肿瘤生长与抗血管生成双重活性，表现出对多种肿瘤的潜在疗效。文献J.Med.Chem，2003，4：1116-1119表明5位卤素取代使活性增强，但是毒性也增大，其中以氟取代毒性较小。因此，5-氟吲哚-2-酮是产生抗肿瘤活性的重要基团。
2006年上市的达沙替尼(Dasatinib)也属于多靶点蛋白激酶抑制剂，具有抑制细胞异常增殖与血管生成双重作用。已在临床上用于治疗白血病和畸形骨髓瘤，同时对乳腺癌、肝癌、肺癌等具有潜在抑制活性。因此，Dasatinib的构效关系以及结构的片段也成为人们研究的热点。
然而，小分子蛋白激酶抑制剂的开发尚处于起步阶段，人们渴望得到对靶标激酶具有高亲和力并对与细胞异常增殖及血管生长相关的疾病有良好治疗作用的新药。本发明主要将5-吲哚-2-酮结构与杂环氨基通过席夫碱偶联起来，以期得到具有抗肿瘤等药理活性的潜在药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能够抑制某些蛋白激酶活性的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物。
本发明还要解决的另一个技术问题是提供上述化合物的制备方法。
本发明最后要解决的一个技术问题是提供上述化合物在治疗受蛋白激酶活性介导疾病中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种由下述通式(I)表示的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物、药用盐或其溶剂化合物：
R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴；
X为S或NH。
R1优选为未取代的C1-4烷基、卤素、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基，最优选为甲基或氢。
R2优选为未取代的C1-4烷基、胺磺酰基、卤素、硝基、氰基、氢或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基，最优选为胺磺酰基、硝基、氟、氢或三氟甲基。
R3优选为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基，最优选为甲基、氟、氯、甲氧基、三氟甲氧基或氢。
R4优选为未取代的C1-3烷氧基、卤素、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基，最优选为氯或氢。
R5优选为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素或氢，最优选为乙基、氯或氢。
优选的，本发明的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物(I)结构式如下：
本发明定义的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物(I)除了上述24种结构式表述的化合物外，还可举出如下化合物：
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-甲基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-3-硝基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-3-氟苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-3-硝基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2，4-二氯苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-甲基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-氯苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-氟苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-甲基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-甲氧基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-氯苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-胺磺酰基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-4-甲基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-4-甲氧基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-4-氟苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-4-氯苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-5-氯苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-甲基-4-甲氧基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-甲基-4-氟基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-氟苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-溴苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氟-4-溴苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氟-4-甲基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氟-4-甲基-5-氯苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-甲基-5-氯苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-甲基-5-氯苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-甲基-5-溴苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-甲基-6-乙基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-甲基-5-三氟甲基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-溴-5-三氟甲基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2，3-二氯-5-硝基苯基)噻唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-甲基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-3-硝基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-3-氟苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-3-硝基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2，4-二氯苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-甲基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-甲氧基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-氯苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-氟苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-甲基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-甲氧基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-4-氯苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-胺磺酰基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-4-甲基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-4-甲氧基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-4-氟苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-4-氯苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-硝基-5-氯苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-甲基-4-甲氧基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-甲基-4-氟基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-氟苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-溴苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氟-4-溴苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氟-4-甲基-5-氯苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-甲基-5-氯苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-甲基-5-氯苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-三氟甲基-4-甲基-5-溴苯基)咪唑-5-酰胺；
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2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-甲基-5-三氟甲基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-氯-4-溴-5-三氟甲基苯基)咪唑-5-酰胺；
2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2，3-二氯-5-硝基苯基)咪唑-5-酰胺。
本发明定义的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物(I)还可以是其盐的形式，作为其盐的例子可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机盐的盐；醋酸、草酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐，其中优选的是制药学上可允许的盐。
本发明定义的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物(I)还可以是其溶剂化合物，即所述化合物(I)与溶剂分子组合形成固态或液态的复合物的那些溶剂化合物。水合物是一种特殊形式的溶剂化合物，其是与水复合而成。
上述3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物(I)的制备方法，包括以下步骤：
(1)芳香苯胺化合物(II)与3-乙氧基丙烯酰氯按照常规方法合成酰胺化合物(III)；
R1、R2、R3、R4或R5定义与前述相同；
(2)酰胺化合物(III)经NBS反应后，与硫脲(X＝S)或胍(X＝NH)反应制备得到2-氨基杂环衍生物(IV)；
R1、R2、R3、R4或R5定义与前述相同；
(3)2-氨基杂环衍生物(IV)与5-氟靛红在酸催化下反应得3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物(I)。
步骤(1)中，芳香苯胺化合物(II)与3-乙氧基丙烯酰氯反应合成酰胺化合物(III)的常规方法可参考US20060004067；
步骤(2)中，硫脲或胍的摩尔用量为酰胺化合物(III)的1～1.1倍，反应时间2～4h，反应温度60-90℃。
步骤(3)中，所述的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸。酸的用量为催化用量。
步骤(3)中，2-氨基杂环衍生物(IV)与5-氟靛红的摩尔比为1∶1～1∶1.5，反应时间6-24h，反应温度75-85℃。。
本发明制备工艺具体反应式如下：
上述3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物在制备抑制细胞的异常增殖或血管生成药物中的应用。
现代医学研究表明，抗肿瘤、糖尿病、皮炎或风湿性关节炎的病因皆与细胞的异常增殖或血管生成相关【血管生成与靶向治疗[J].医学分子生物学杂志，2006，3(5)：323-330.】，由于本发明化合物可选择性抑制蛋白激酶，通过体外生物活性检测，该类化合物对细胞的异常增殖及血管生长有抑制作用，因此在临床上具有潜在的抗肿瘤、抗糖尿病、抗皮炎、抗风湿性关节炎等药效，尤其是抗肿瘤。因此，上述3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物在制备抗肿瘤、糖尿病、皮炎或风湿性关节炎药物中的同样具有应用价值。
有益效果：本发明的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物、药用盐或其溶剂化合物能调节酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生及血管生长，特别是对于肿瘤、糖尿病、皮炎、风湿性关节炎等疾病具有显著的疗效。
具体实施方式
现在将对本发明的具有代表性的实施方案进行举例说明，仅仅是示例性的说明，对所举例化合物的物理数据与这些化合物所指定的结构一致。但所举实例并不限制本发明的范围。
本文中使用的测定仪器：
质谱用美国AGILENT 1100LC/MS质谱仪，
核磁用瑞士BRUKER-300或500型核磁共振仪，
熔点用天津大学精密仪器厂YRT-3熔点测定仪。
试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：
1A(E)-N-苯基-3-乙氧基丙烯酰胺
冰浴冷却下，将苯胺(9.3g，0.1mol)、吡啶(16.2mL，0.15mol)溶解于无水THF(150mL)，保持温度0-5℃下慢慢滴加3-乙氧基丙烯酰氯(15.0g，0.11mol)，滴加完毕后自然升温至室温，继续反应2h。冰浴冷却下加入1N稀盐酸(25mL)，再加入水(50mL)稀释，减压浓缩至粘稠油状物，加入甲苯(70mL)，50℃搅拌5min后，冷却至0℃，继续搅拌1h，过滤，水洗，干燥得固体15.3g，产率80.1％。MSI-MS：192.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)1.29(t，3H，J＝7.5Hz，CH3CH2)，3.94(q，2H，J＝7.5Hz，CH3CH2)，5.53(d，1H，J＝12.3Hz，＝CH-CO)，7.30-7.33(m，1H，Ar-H)，7.50-7.53(m，2H，Ar-H)，7.55(d，1H，J＝12.3Hz，＝CH-O)，7.63-7.66(m，2H，Ar-H)，9.67(s，1H，CONH)。
1B 2-氨基-N-苯基噻唑-5-酰胺
将1A(5.0g，26.1mmol)溶解于1，4-二氧六环(27mL)与水(27mL)中，与-10℃-0℃下分批加入NBS(5.1，28.7mmol)。自然升至室温，继续搅拌反应3h。加入硫脲(2.0g，26.3mmol)，升温至80℃继续反应2h，冷却至室温，加入氨水(5mL)。减压浓缩母液至约一半体积，冰浴冷却，抽滤，水洗，得棕色固体4.7g，产率82.2％。MSI-MS：220.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)7.32-7.35(m，1H，Ar-H)，7.50-7.53(m，2H，Ar-H)，7.63-7.66(m，2H，Ar-H)，8.06(s，1H，thiozole-H)，8.46(br，2H，NH2)，10.11(s，1H，CONH)。
I-1 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-苯基噻唑-5-酰胺
氮气保护下，将5-氟靛红(1.82g，11mmol)与1B(2.2g，10mmol)悬浮于经无水处理的异丙醇(20mL)中，加入冰醋酸3滴，回流反应，其间进行减压蒸馏除去部分溶剂，再补充相应的无水异丙醇，反应12h。适当减压浓缩母液，经硅胶柱纯化，得红色固体0.81g，产率22.1％。MSI-MS：367.2[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)7.21-7.35(m，2H，Ar-H)，7.58-7.69(m，2H，Ar-H)，7.73-7.86(m，3H，Ar-H)，7.89-7.95(m，1H，Ar-H)，8.36(s，1H，thiozole-H)，10.02(s，1H，CONH)，11.02(s，1H，indol-NH)。
实施例2：
2A(E)-N-(2-甲基-6-氯苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率68.5％。MSI-MS：240.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
1.28(t，3H，J＝7.5Hz，CH3CH2)，2.16(s，3H，Ph-CH3)，3.94(q，2H，J＝7.5Hz，CH3CH2)，5.59(d，1H，J＝12.6Hz，＝CH-CO)，7.08-7.24(m，2H，Ar-H)，7.32(m，1H，Ar-H)，7.49(d，1H，J＝12.6Hz，＝CH-O)。
2B 2-氨基-N-(2-甲基-6-氯苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率86.7％。MSI-MS：268.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
2.19(s，3H，CH3)，7.08-7.26(m，2H，Ar-H)，7.30-7.43(m，1H，Ar-H)，7.61(s，2H，NH2)，7.86(s，1H，thiozole-H)，9.69(s，1H，CONH)。
I-2 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-甲基-6-氯苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率21.0％。MSI-MS：415.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
2.20(s，3H，CH3)，7.24-7.38(m，3H，Ar-H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.64(q，1H，Ar-H)，7.80-7.89(m，1H，Ar-H)，8.23(s，1H，thiozole-H)，9.66(s，1H，CONH)，10.99(s，1H，indol-NH)。
实施例3：
3A(E)-N-(4-氟苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率70.3％。MSI-MS：210.2[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
1.27(t，3H，J＝7.1Hz，CH3CH2)，3.95(q，2H，J＝7.1Hz，CH3CH2)，5.50(d，1H，J＝12.0Hz，＝CH-CO)，7.07-7.16(m，2H，Ar-H)，7.48(d，1H，J＝12.0Hz，＝CH-O)，7.59-7.66(m，2H，Ar-H)，9.74(s，1H，CONH)。
3B 2-氨基-N-(4-氟苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率88.6％。MSI-MS：238.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
7.10-7.19(m，2H，Ar-H)，7.60(s，2H，NH2)，7.63-7.67(m，2H，Ar-H)，7.86(s，1H，thiozole-H)，10.11(s，1H，CONH)。
I-3 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(4-氟苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率35.6％。MSI-MS：385.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
7.15-7.19(m，2H，Ar-H)，7.33-7.36(m，1H，Ar-H)，7.63-7.71(m，2H，Ar-H)，7.80-7.85(m，1H，Ar-H)，8.23(s，1H，thiozole-H)，10.12(s，1H，CONH)，10.98(s，1H，indol-NH)。
实施例4：
4A(E)-N-(4-甲基-3-氨磺酰基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率47.3％。MSI-MS：285.2[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
1.28(t，3H，J＝7.05Hz，CH3CH2)，2.78(s，3H，CH3)，3.96(q，2H，J＝7.05Hz，CH3CH2)，5.46(d，1H，J＝12.0Hz，＝CH-CO)，7.35(s，2H，SO2NH2)，7.43-7.46(m，1H，Ar-H)，7.52(d，1H，J＝12.0Hz，＝CH-O)，7.67-7.72(q，1H，Ar-H)，8.01-8.05(m，1H，Ar-H)，9.56(s，1H，CONH)。
4B 2-氨基-N-(4-甲基-3-氨磺酰基苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率76.9％。MSI-MS：313.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
2.78(s，3H，CH3)，7.34(s，2H，SO2NH2)，7.41-7.45(m，1H，Ar-H)，7.59(s，2H，NH2)，7.63-7.67(m，2H，Ar-H)，8.10(s，1H，thiozole-H)，9.82(s，1H，CONH)。
I-4 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(4-甲基-3-氨磺酰基苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率18.6％。MSI-MS：460.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
2.78(s，3H，CH3)，7.30-7.33(m，1H，Ar-H)，7.35(s，2H，SO2NH2)，7.41-7.45(m，1H，Ar-H)，7.63-7.75(m，3H，Ar-H)，7.79-7.86(m，1H，Ar-H)，8.52(s，1H，thiozole-H)，9.86(s，1H，CONH)，10.97(s，1H，indol-NH)。
实施例5：
5A(E)-N-(2-乙基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率74.8％。MSI-MS：220.2[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
(t，3H，J＝7.5Hz，PhCH2CH3)，1.28(t，3H，J＝6.9Hz，OCH2CH3)，2.63(q，2H，J＝7.5Hz，PhCH2CH3)，3.96(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2CH3)，5.53(d，1H，J＝12.3Hz，＝CH-CO)，7.10-7.16(m，1H，Ar-H)，7.25-7.35(m，3H，Ar-H)，7.39(d，1H，J＝12.6Hz，＝CH-O)，9.16(s，1H，CONH)。
5B 2-氨基-N-(2-乙基苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率82.7％。MSI-MS：248.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
(t，3H，J＝7.5Hz，PhCH2CH3)，2.64(q，2H，J＝7.5Hz，PhCH2CH3)，7.15-7.21(m，1H，Ar-H)，7.26-7.41(m，3H，Ar-H)，7.59(s，2H，NH2)，7.79(s，1H，thiozole-H)，9.37(s，1H，CONH)。
I-5 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率32.1％。MSI-MS：395.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
实施例6：
6A(E)-N-(2-乙基-5-硝基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率61.6％。MSI-MS：265.2[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
6B 2-氨基-N-(2-乙基-5-硝基苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率83.4％。MSI-MS：293.1[M+H]+；1H NMR(500Hz，DMSO-d6)
(t，3H，J＝7.7Hz，PhCH2CH3)，2.76(q，2H，J＝7.7Hz，PhCH2CH3)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.67(s，2H，NH2)，7.90(s，1H，thiozole-H)，8.04(q，1H，Ar-H)，8.21-8.22(m，1H，Ar-H)，9.71(s，1H，CONH)。
I-6 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-5-硝基苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率27.5％。MSI-MS：440.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
实施例7：
7A(E)-N-(3-氟-4-氯苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率73.9％。MSI-MS：244.1[M+H]+；1H NMR(500Hz，CDCl3)
1.32(t，3H，J＝7.5Hz，CH3CH2)，3.95(q，2H，J＝7.5Hz，CH3CH2)，5.32(d，1H，J＝12.3Hz，＝CH-CO)，7.38-7.40(m，1H，Ar-H)，7.55(q，1H，Ar-H)，7.60(d，1H，J＝12.3Hz，＝CH-O)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，9.79(s，1H，CONH)。
7B 2-氨基-N-(3-氟-4-氯苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率84.6％。MSI-MS：238.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
7.36-7.40(m，1H，Ar-H)，7.58-7.62(m，1H，Ar-H)，7.93-7.95(m，1H，Ar-H)，7.96(s，1H，thiozole-H)，8.03(br，2H，NH2)，10.13(s，1H，CONH)。
I-7 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氟-4-氯苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率23.6％。MSI-MS：419.0[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
7.32-7.39(m，2H，Ar-H)，7.63-7.72(m，2H，Ar-H)，7.78-7.81(m，1H，Ar-H)，8.01-7.07(m，1H，Ar-H)，8.42(s，1H，thiozole-H)，10.15(s，1H，CONH)，11.06(s，1H，indol-NH)。
实施例8：
8A(E)-N-(4-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率82.1％。MSI-MS：206.2[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
8B 2-氨基-N-(4-甲基苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率85.2％。MSI-MS：234.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
2.24(s，3H，CH3)，7.16-7.21(m，2H，Ar-H)，7.52(s，2H，NH2)，7.66-7.69(m，2H，Ar-H)，7.81(s，1H，thiozole-H)，10.07(s，1H，CONH)。
I-8 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(4-甲基苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率38.1％。MSI-MS：381.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
2.26(s，3H，CH3)，7.21-7.29(m，2H，Ar-H)，7.36-7.39(m，1H，Ar-H)，7.78-7.84(m，4H，Ar-H)，8.29(s，1H，thiozole-H)，10.11(s，1H，CONH)，10.99(s，1H，indol-NH)。
实施例9：
9A(E)-N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率59.6％。MSI-MS：294.0[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
1.26(t，3H，J＝6.9Hz，OCH2CH3)，3.97(q，2H，J＝6.9Hz，OCH3CH2)，5.46(d，1H，J＝12.3Hz，＝CH-CO)，7.45(d，1H，J＝12.3Hz，＝CH-O)，7.75-7.78(m，1H，Ar-H)，7.90(q，1H，Ar-H)，8.08-8.11(m，1H，Ar-H)，9.35(s，1H，CONH)。
9B 2-氨基-N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率81.8％。MSI-MS：322.0[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
7.62(s，2H，NH2)，7.81-7.83(m，1H，Ar-H)，7.85(s，1H，thiozole-H)，8.01(q，1H，Ar-H)，8.19-8.21(m，1H，Ar-H)，9.79(s，1H，CONH)。
I-9 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-5-硝基苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率20.5％。MSI-MS：469.0[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
7.26-7.30(m，1H，Ar-H)，7.70-7.84(m，3H，Ar-H)，8.07-8.15(m，1H，Ar-H)，8.21-8.23(m，1H，Ar-H)，8.36(s，1H，thiozole-H)，9.99(s，1H，CONH)，11.02(s，1H，indol-NH)。
实施例10：
10A(E)-N-(2-氯-4-溴苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率71.6％。MSI-MS：304.0[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
1.29(t，3H，J＝7.1Hz，CH3CH2)，3.98(q，2H，J＝7.5Hz，CH3CH2)，5.32(d，1H，J＝12.3Hz，＝CH-CO)，7.38-7.40(m，1H，Ar-H)，7.55(q，1H，Ar-H)，7.60(d，1H，J＝12.3Hz，＝CH-O)，7.89-7.92(m，1H，Ar-H)，9.71(s，1H，CONH)。
10B 2-氨基-N-(2-氯-4-溴苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率79.8％。MSI-MS：332.0[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
7.36-7.39(m，1H，Ar-H)，7.58-7.62(m，1H，Ar-H)，7.76(s，2H，NH2)，7.96-7.98(m，1H，Ar-H)，7.96(s，1H，thiozole-H)，10.02(s，1H，CONH)。
I-10 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(2-乙基-5-硝基苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率26.8％。MSI-MS：479.0[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
7.32-7.41(m，2H，Ar-H)，7.64-7.75(m，2H，Ar-H)，7.78-7.81(m，1H，Ar-H)，8.01-7.07(m，1H，Ar-H)，8.38(s，1H，thiozole-H)，10.10(s，1H，CONH)，10.96(s，1H，indol-NH)。
实施例11：
11A(E)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率72.5％。MSI-MS：256.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
1.28(t，3H，J＝7.1Hz，CH3CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，3.94(q，2H，J＝7.1Hz，CH3CH2)，5.60(d，1H，J＝12.6Hz，＝CH-CO)，6.87-6.92(m，1H，Ar-H)，7.32-7.36(m，1H，Ar-H)，7.93(q，1H，Ar-H)，7.48(d，1H，J＝12.6Hz，＝CH-O)，9.56(s，1H，CONH)。
11B 2-氨基-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率81.9％。MSI-MS：284.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
3.93(s，3H，OCH3)，7.01-7.05(m，1H，Ar-H)，7.35-7.43(m，1H，Ar-H)，7.59(s，2H，NH2)，7.89(s，1H，thiozole-H)，8.02-8.06(m，1H，Ar-H)，9.98(s，1H，CONH)。
I-11 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率25.4％。MSI-MS：431.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
3.93(s，3H，OCH3)，7.30-7.42(m，2H，Ar-H)，7.46-7.50(m，1H，Ar-H)，7.76-7.89(m，2H，Ar-H)，8.09-8.13(m，1H，Ar-H)8.21(s，1H，thiozole-H)，9.98(s，1H，CONH)，10.96(s，1H，indol-NH)。
实施例12：
12A(E)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
参照1A合成方法，产率74.2％。MSI-MS：276.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，CDCl3)
12B 2-氨基-N-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-5-酰胺
参照1B合成方法，产率80.5％。MSI-MS：304.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)
7.02-7.05(m，2H，Ar-H)，7.61(s，2H，NH2)，7.79-7.82(m，2H，Ar-H)，7.85(s，1H，thiozole-H)，9.98(s，1H，CONH)。
I-12 2-(5-氟吲哚-2-酮-3-甲叉)氨基-N-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-5-酰胺
参照I-1合成方法，产率26.5.1％。MSI-MS：451.1[M+H]+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)7.05-7.07(m，2H，Ar-H)，7.35-7.40(m，1H，Ar-H)，7.75-7.90(m，4H，Ar-H)，8.29(s，1H，thiozole-H)，9.96(s，1H，CONH)，10.98(s，1H，indol-NH)。
实施例13：
将1A(5.0g，26.1mmol)溶解于1，4-二氧六环(27mL)与水(27mL)中，与-10℃-0℃下分批加入NBS(5.1，28.7mmol)。自然升至室温，继续搅拌反应3h。一次性加入盐酸胍(2.5g，26.2mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.75mL，27mmol)，升温至70℃继续反应2h，冷却至室温，加入氨水(5mL)。加入水10mL，减压浓缩母液至约一半体积，二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机层，干燥，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空干燥得粗品4.6g。MSI-MS：203.1[M+H]+。氮气保护下，于配有分水器的反应瓶中，将所得粗品与5-氟靛红(4g，24.2mmol)悬浮于干燥甲苯(80ml)，加入乙酸(3d)，回流反应24h。浓缩，过柱纯化，得I-13(0.32g，6.1％)。MSI-MS：350.1[M+H]+。元素分析：C18H12FN5O2，实测值(计算值)，％：C 61.63(61.89)；H 3.47(3.46)；N 20.21(20.05)。
实施例14～24：
I-14～24参照实施例13方法，经2A～12A反应制得。质谱与元素分析结果与化合物分子式相符。
实施例25：体外抗癌细胞活性的测定。
样品(I1～24)对肿瘤细胞株的抑制活性通过MTT法测得，以Sunitinib和Dasatinib为阳性对照药。具体实验步骤参照文献Mordern Experimental Methods in Pharmacology[M].Beijing：Peking Union Medical College and Beijing Medical University Press，1998：818。所采用的肿瘤细胞为：Hun78 T淋巴细胞白血病细胞、A549人体肺癌细胞、PC3人体前列腺细胞、MDA-MB-435人体乳腺癌细胞、HT-29人体结肠癌细胞及BGC-823人体胃癌细胞。按BLLIS法计算出细胞增殖半数抑制率时所需药物的浓度IC50。
表1代表化合物的抗癌体外活性数据IC50(μmol.L-1)
实施例26：体外抗血管生成活性的测定。
通过常规体外抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管生成模型测试，与已上市的抗肿瘤药Sunitinib进行对照。取孵育第7天的鸡胚，通过光照找到胚头，用手钻轻轻剥去直径为1cm的蛋壳，同时在鸡胚气室钻一个孔，负压吸引，使得剥去蛋壳的地方形成一个人工气室，去除壳膜，暴露绒毛鸟囊膜，将制备好的无菌甲基纤维素滤纸盘置于测试区，测试组体积4uL，浓度10-6mol/L。37度恒温培养，保持湿度60％，3天后取出鸡胚，通过观察血管分支点数量，计算血管生长抑制率。
I1～24化合物具有抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管生成活性，均表现出一定的抑制率(＞20％)。尤其I-2、I-4、I-9、I-16、I-18、I-21的抗血管生成作用优于对照。
表2体外抗血管生成活性的测定数据
| I | 对照 | I-2 | I-4 | I-9 | I-18 | I-21 |
| 抑制率 | 35.1％ | 37.2％ | 54.9％ | 49.6％ | 39.0％ | 43.5％ |
Claims (10)
1.一种由下述通式(I)表示的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物、药用盐或其溶剂化合物：
R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴；
X为S或NH。
2.根据权利要求1所述的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物，其特征在于，R1为未取代的C1-4烷基、卤素、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基。
3.根据权利要求1所述的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物，其特征在于，R2为未取代的C1-4烷基、胺磺酰基、卤素、硝基、氰基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物，其特征在于，R3为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基。
5.根据权利要求1所述的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物，其特征在于，R4为未取代的C1-3烷氧基、卤素、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基。
6.根据权利要求1所述的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物，其特征在于，R5为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素或氢。
7.权利要求1所述的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)芳香苯胺化合物(II)与3-乙氧基丙烯酰氯按照常规方法合成酰胺化合物(III)；
其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴；
(2)酰胺化合物(III)经NBS反应后，与硫脲或胍反应制备得到2-氨基杂环衍生物(IV)；
其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴；
(3)2-氨基杂环衍生物(IV)与5-氟靛红在酸催化下反应得3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物(I)。
8.根据权利要求7所述的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸。
9.权利要求1所述的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物在制备抑制细胞的异常增殖或血管生成药物中的应用。
10.权利要求1所述的3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物在制备抗肿瘤、糖尿病、皮炎或风湿性关节炎药物中的应用。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103483289A (zh) * | 2013-09-06 | 2014-01-01 | 浙江科源化工有限公司 | 一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法 |
| CN104311470A (zh) * | 2014-09-10 | 2015-01-28 | 首都师范大学 | N-取代的吲哚啉-2-酮-3-肼基二硫代甲酸酯及其制备方法和用途 |
| CN104447733A (zh) * | 2015-01-05 | 2015-03-25 | 中国药科大学 | 1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
| CN106632407A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种具抗肿瘤活性的不对称双7‑n杂靛红席夫碱类化合物的合成方法 |
| CN106632316A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种具抗肿瘤活性的不对称双取代靛红席夫碱类化合物及其合成方法 |
| CN106632315A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种具有抗肿瘤活性的不对称双取代靛红席夫碱类化合物及其合成方法 |
| CN106632408A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种具抗肿瘤活性的不对称双1‑取代5‑n杂靛红席夫碱类化合物的合成方法 |
| CN108295072A (zh) * | 2015-12-09 | 2018-07-20 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 尼达尼布防治眼部疾病的用途 |
| CN110590764A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-20 | 齐鲁工业大学 | 2-噻唑甲醛-4-吡啶席夫碱的结构、制备和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080009486A1 (en) * | 2006-03-13 | 2008-01-10 | Li Chen | Spiroindolinone derivatives |
| WO2009079767A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | University Health Network | Indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl substituted indolinone derivatives as kinase inhibitors useful in the treatment of cancer |
| WO2011009226A1 (zh) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | 北京莱博赛路森药物科技有限公司 | 用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体 |
-
2011
- 2011-06-29 CN CN201110179133.6A patent/CN102295640B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080009486A1 (en) * | 2006-03-13 | 2008-01-10 | Li Chen | Spiroindolinone derivatives |
| WO2009079767A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | University Health Network | Indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl substituted indolinone derivatives as kinase inhibitors useful in the treatment of cancer |
| WO2011009226A1 (zh) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | 北京莱博赛路森药物科技有限公司 | 用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 许佳凤，等: "C-kit受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展", 《华西药学杂志》 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103483289A (zh) * | 2013-09-06 | 2014-01-01 | 浙江科源化工有限公司 | 一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法 |
| CN103483289B (zh) * | 2013-09-06 | 2016-01-27 | 浙江科源化工有限公司 | 一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法 |
| CN104311470A (zh) * | 2014-09-10 | 2015-01-28 | 首都师范大学 | N-取代的吲哚啉-2-酮-3-肼基二硫代甲酸酯及其制备方法和用途 |
| CN104447733A (zh) * | 2015-01-05 | 2015-03-25 | 中国药科大学 | 1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
| CN104447733B (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-17 | 中国药科大学 | 1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
| CN108295072A (zh) * | 2015-12-09 | 2018-07-20 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 尼达尼布防治眼部疾病的用途 |
| CN106632407A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种具抗肿瘤活性的不对称双7‑n杂靛红席夫碱类化合物的合成方法 |
| CN106632316A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种具抗肿瘤活性的不对称双取代靛红席夫碱类化合物及其合成方法 |
| CN106632315A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种具有抗肿瘤活性的不对称双取代靛红席夫碱类化合物及其合成方法 |
| CN106632408A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种具抗肿瘤活性的不对称双1‑取代5‑n杂靛红席夫碱类化合物的合成方法 |
| CN110590764A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-20 | 齐鲁工业大学 | 2-噻唑甲醛-4-吡啶席夫碱的结构、制备和用途 |
| CN110590764B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-09-30 | 齐鲁工业大学 | 2-噻唑甲醛-4-吡啶席夫碱的结构、制备和用途 |
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| Publication number | Publication date |
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