CN102030756A - 6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成领域，涉及6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途。具体涉及一种在1位或2位具有N-取代吲哚的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明的通式如(I)所示，体外抗肿瘤实验表明，本发明所述的化合物显示了良好的活性，具有较好的生理活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及6,7-亚甲二氧基-1,2 ,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途。具体涉及一种在1位或2位具有N-取代吲哚的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术
肿瘤是机体中成熟的或在发展中的正常细胞，在有关因素的作用下，呈现过度增生或异常分化而形成的新生物，通常形成肿块，故名肿瘤。肿瘤分为良性和恶性两类，恶性肿瘤常称为癌症,是一种严重威胁人类健康的常见病、多发病。现今，癌症已成为全世界第二位的致死病因，2007年，大约有760万人死于癌症，占全球死亡病人的13%。国际癌症研究机构(IARC)发布的最新报告《2008世界癌症报告》显示，到2010年，癌症将超越心脑血管疾病，成为人类头号杀手；到2030年，全球癌症患者将达7500万，死亡人数将达1700万。在我国癌症已成为第一位的致死病因，近20年来我国的癌症死亡率上升了29%。因此，寻找高效低毒的治疗肿瘤的方法是当前医学及药学科研工作者应迫切解决的重要问题。
微管蛋白抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物，临床应用的作用于微管蛋白的抗肿瘤药物主要来源于天然植物，如紫杉醇类和长春碱类，但这些化合物毒性大、生物利用度低、价格昂贵。
吲哚类化合物具有广泛的生物活性，人们从天然资源提取分离或通过半合成及合成的方法寻找到了一些具有吲哚母核结构的微管蛋白抑制剂，其中部分化合物已经应用于临床，如长春碱类药物。近年来，文献和相关专利中报道了越来越多的来源于天然的、半合成得到的及合成得到的吲哚类微管蛋白抑制剂。
那可丁及其衍生物抗肿瘤作用机制为作用于微管，稳定微管的构象、抑制干扰微管动态不稳定性，因而具有阻止细胞有丝分裂、诱导凋亡和抗肿瘤等活性，那可丁使得细胞在G2/M期凋亡，一些那可丁衍生物可以使得细胞在S期凋亡，这些特性使得那可丁及其衍生物可作为抗肿瘤药物来开发，有着很大的潜力，但其药理活性相对来说是有限的。
随着全球肿瘤患者的不断增加，开发新的具有较高的药理活性、疗效确切的抗肿瘤药物以适应临床的需要将是药物研发的一个必然趋势。
发明内容：
本发明的目的是提供具有良好的抗肿瘤活性的新型四氢异喹啉类化合物，具体涉及一种1位或2位具有取代的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其类似物。
本发明的另一目的是提供上述1位或2位具有取代的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其衍生物的制备方法。
本发明的新型6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物具有下述通式(Ⅰ)的结构：
(Ⅰ)
其中
R1=H或 ，R2=CH3或
，R4=H,OCH3
R3=烯丙基或
R5=H,F,Cl,CH3,OCH3,CN,CF3。
本发明的新型6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其衍生物通过下述方法制备：采用胡椒醛和硝基甲烷为起始原料，经缩合、还原得到3,4-亚甲二氧基苯乙胺，3-吲哚甲酸经卤化得到吲哚-3-甲酰氯，4-亚甲二氧基苯乙胺与吲哚-3-甲酰氯经酰化、环合、还原、甲基化、F-C烷基化得到相应的化合物1-12；采用香草醛为起始原料，经溴代、水解、环合、缩合、还原得到3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯乙胺，3-吲哚甲酸经卤化得到吲哚-3-甲酰氯，3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯乙胺经环合得到4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]-二氧杂氢异喹啉，4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]-二氧杂氢异喹啉与吲哚-3-甲酰氯经酰化、F-C烷基化得到相应的化合物13-26。
本发明所述的新型化合物初步药效学研究，通过体外抗肿瘤实验，显示了良好的活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。
本发明优选的化合物具有下述化合物1-26的结构：
本发明化合物1的制备过程如下：
所述化合物1的制备工艺包括：
胡椒醛和硝基甲烷经缩合、还原、成盐得到3,4-亚甲二氧基苯乙胺盐酸盐，3-吲哚甲酸经卤化得到吲哚-3-甲酰氯，3,4-亚甲二氧基苯乙胺盐酸盐经碱化得到3,4-亚甲二氧基苯乙胺与吲哚-3-甲酰氯经酰化、环合、还原、甲基化、F-C烷基化得到5-[1-(2-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物1)。
本发明化合物2的制备过程如下：
化合物2的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与间氯溴苄烷基化后得到5-[1-(3-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物2)。
本发明化合物3的制备过程如下：
化合物3的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与对氯溴苄烷基化后得到5-[1-(4-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物3)。
本发明化合物4的制备过程如下：
化合物4的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与2,4-二氯溴苄烷基化后得到5-[1-(2,4-二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物4)。
本发明化合物5的制备过程如下：
化合物5的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3,4-二氯溴苄烷基化后得到5-[1-(3,4-二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物5)。
本发明化合物6的制备过程如下：
化合物6的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与2,6-二氯溴苄烷基化后得到5-[1-(2,6-二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物6)。
本发明化合物7的制备过程如下：
化合物7的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3-氟溴苄烷基化后得到5-[1-(3-氟苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物7)。
本发明化合物8的制备过程如下：
化合物8的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与对氟溴苄烷基化后得到5-[1-(4-氟苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物8)。
本发明化合物9的制备过程如下：
化合物9的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3,4,5-三甲氧基溴苄烷基化后得到5-[1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物9)。
本发明化合物10的制备过程如下：
化合物10的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与对甲基溴苄烷基化后得到5-[1-(4-甲基苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物10)。
本发明化合物11的制备过程如下：
化合物11的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与间三氟甲基溴苄烷基化后得到5-[1-(3-三氟甲基苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物11)。
本发明化合物12的制备过程如下：
化合物12的制备工艺包括：5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与烯丙基苄烷基化后得到5-[1-烯丙基-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(化合物12)。
本发明化合物13的制备过程如下：
所述化合物13的制备工艺包括：
采用香草醛经溴代、水解、环合、缩合、还原得到3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯乙胺，3-吲哚甲酸经卤化得到吲哚-3-甲酰氯，3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯乙胺经环合得到4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]-二氧杂氢异喹啉，4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]-二氧杂氢异喹啉与吲哚-3-甲酰氯经酰化得到N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，最后与邻氯氯苄经烷基化得到N-(1-(2-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物13）。
本发明化合物14的制备过程如下：
化合物14的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与邻氯溴苄经烷基化得到N-(1-(3-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物14）。
本发明化合物15的制备过程如下：
化合物15的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与对氯溴苄经烷基化得到N-(1-(4-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物15）。
本发明化合物16的制备过程如下：
化合物16的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与2,4-二氯溴苄经烷基化得到N-(1-(2,4-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物16）。
本发明化合物17的制备过程如下：
化合物17的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与3,4-二氯溴苄经烷基化得到N-(1-(3,4-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物17）。
本发明化合物18的制备过程如下：
化合物18的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与2,6-二氯溴苄经烷基化得到N-(1-(2,6-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物18）。
本发明化合物19的制备过程如下：
化合物19的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与间氟溴苄经烷基化得到N-(1-(3-氟苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物19）。
本发明化合物20的制备过程如下：
化合物20的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与对氟溴苄经烷基化得到N-(1-(4-氟苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物20）。
本发明化合物21的制备过程如下：
化合物21的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与3,4,5-三甲氧基溴苄经烷基化得到N-(1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物21）。
本发明化合物22的制备过程如下：
化合物22的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与4-氰基溴苄经烷基化得到N-(1-(4-氰基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物22）。
本发明化合物23的制备过程如下：
化合物23的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与间三氟甲基溴苄经烷基化得到N-(1-(3-三氟甲基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物23）。
本发明化合物24的制备过程如下：
化合物24的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与对甲基溴苄经烷基化得到N-(1-(4-甲基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物24）。
本发明化合物25的制备过程如下：
化合物25的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与溴苄经烷基化得到N-(1-苄基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物25）。
本发明化合物26的制备过程如下：
化合物26的制备工艺包括：N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉，与烯丙基溴经烷基化得到N-(1-烯丙基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物26）。
本发明所涉及的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物通过初步药效学研究（体外抗肿瘤细胞测试），结构显示所述化合物具有较好的抗肿瘤细胞活性，可以进一步研制开发抗肿瘤药物。
具体实施方式：
实施例一：5-[1-(2-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物1）的制备
1）1,2-亚甲二氧基-4-（2-硝基-乙烯基）-苯的制备
将17.5g胡椒醛（0.117mol）和7.63g乙酸铵（0.096mol）加入100ml冰醋酸中，滴加18.2ml硝基甲烷，105℃条件下反应6h，冷却至室温。抽滤，少量冷乙醇洗涤滤饼，干燥。得17.1g，收率76%。熔点：161-163℃。
2）2-（1,2-亚甲二氧基-4-苯基）-乙胺盐酸盐的制备
冰浴条件下，将18g氢化锂铝（0.5mol）溶于800ml干燥的四氢呋喃溶液中，保持反应温度小于10℃。将22.3g（0.1mol）1,2-亚甲二氧基-4-（2-硝基-乙烯基）-苯缓慢投入反应溶液中，室温搅拌30min。升温至回流，反应1.5小时，降温。冰浴条件下滴加18ml水，升温回流0.5小时，冷至室温。抽滤，洗涤滤饼两次，合并滤液，无水硫酸钠干燥过夜。滤除无水硫酸钠，蒸除大部分溶剂，滴加13ml盐酸乙酸乙酯溶液至pH值为2，吸出大量固体。抽滤，丙酮洗涤滤饼两次。干燥，得白色固体12.1g，收率53.1%。熔点206-210℃。
3）3-吲哚甲酰氯的制备
将8 g 3-吲哚甲酸(50 mmol)溶于50 ml二氯甲烷中，常温搅拌，用移液管移取9.5 ml氯化亚砜（100 mmol)滴加入反应体系中，反应2 h，减压蒸去溶剂，用无水乙醚带溶液3次，浓缩至干得白色固体8.9g，收率定量。
4）N-(甲酰基-吲哚-3-基)-3,4-二氧亚甲基苯乙胺
将8.3g胡椒胺（50 mmol)溶于100 ml丙酮中，加入13.8 g碳酸钾(100 mmol),冰水浴下，将3-吲哚甲酰氯溶于50 ml丙酮，缓慢滴加入反应体系中，2 h 加完，室温反应8 h，反应液滴加入400 ml 水中，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥得白色固体6.1 g，收率：79%。ESI-MS：m/z 309.2 [M+H]+，331.2[M+Na] +，639.3[2M+Na] +。
5）5-(3-吲哚基)-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉的制备
将1.5 g N-(甲酰基-吲哚-3-基)-3,4-二氧亚甲基苯乙胺（4.9 mmol)溶于15ml乙二醇二甲醚中,加入2.4 ml氧氯化磷(9.8 mmol)，氩气保护下,油浴加热回流反应2 h,停止反应冷却至室温,减压蒸除溶剂及多余的氧氯化磷,加入无水甲醇40 ml，在冰水浴下分批加入0.4 g硼氢化钾(72.5 mmol),控温反应30 min,减压蒸去溶剂，加入50 ml水，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.1 g白色固体，收率：78.0%。ESI-MS：m/z 293.2[M+H]+，290.9[M-H]-。
6）5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉的制备
将0.15 g 5-(3-吲哚基)-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（0.5 mmol)溶于10 ml甲醇和2 ml二氯甲烷混合液，加入0.023 g多聚甲醛（0.75 mmol），室温反应2 h，冰水浴下分批加入0.03 g硼氢化钠（0.75 mmol）加完控温反应30 min，反应完全，反应液减压蒸除溶剂，加入20 ml水，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.1 g淡黄色泡状固体 ，收率：65.4%。mp:173.2～174.8°C；ESI-MS：m/z 307.2 [M+H]+，305.0[M-H] -。
7）5-[1-(2-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉(G1)的制备
将0.068 g NaH(1.95 mmol)溶解于6 ml干燥DMF中，冰水浴下分批加入中间体0.2 g 5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（0.65 mmol），室温搅拌3 h，反应液呈深红色，加入0.05 ml邻氯溴苄（0.715 mmol）室温反应1 h，反应完全反应液呈黄色，将反应液缓慢滴入30 ml冰水中，析出白色固体，抽滤，得淡黄色胶状固体0.27 g，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.34(s，3H)，2.65(m，1H)，2.85(m，1H)，3.16(m，2H)，4.58(s，1H)，5.56(s，2H)，5.82(q，2H)，6.37(s，2H)，6.63(s，1H)，6.83(dd，1H)，7.06(td，1H，J 1=6.7，J 2=1.2)，7.11(s，1H)，7.18(td，1H，J 1=6.7，J 2=1.2)，7.22(dd，1H)，7.38(td，1H，J 1=7.6，J 2=1.4)，7.46(td，1H，J 1=7.6，J 2=1.4)，7.54(dd，1H，J 1=7.7，J 2=1.2)，7.72(dd，1H，J 1=7.7，J 2=1.2)；ESI-MS：m/z 431.1[M+H]+。
实施例二：5-[1-(3-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物2）的制备
5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3-氯溴苄反应，操作同1的制备，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.35(s，3H)，2.72(t，1H)，2.85(t，1H)，3.18(q，2H)，4.69(s，1H)，5.27(s，2H)，5.80(d，2H)，6.33(s，2H)，6.60(s，1H)，6.92(d，1H)，7.04(m，4H)，7.10(m，1H)，7.22(s，2H)，7.47(d，1H，J=7.8)；ESI-MS：m/z 431.1[M+H]+。
实施例三： 5-[1-(4-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物3）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与4-氯溴苄反应制备，操作同1的制备，收率：定量。1H-NMR (600MHz，CDCl3，ppm) δ：2.21(s，3H)，2.52(t，1H)，2.72(t，1H)，3.05(m，2H)，4.43(s，1H)，5.18(s，2H)，5.72(d，2H)，6.25(s，1H)，6.52(s，1H)，6.94(q，1H)，7.07(t，1H)，7.11(t，1H)，7.18(t，2H)，7.42(d，1H，J=3.9)；ESI-MS：m/z 431.2[M+H] +。
实施例四：5-[1-(2,4-二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物4）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与2,4-二氯溴苄反应制备，操作同1的制备，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.30(s，3H)，2.62(m，1H)，2.80(m，1H)，3.12(m，2H)，4.53(s，1H)，5.34(s,2H)，5.81(d，2H)，6.32(s，1H)，6.46(d，1H)，6.59(s，1H)，7.08(m，3H)，7.14(t，2H)，7.42(d，1H，J=2.1)，7.50(d，1H，J=7.9)；ESI-MS：m/z 465.0[M+H]+。
实施例五：5-[1-(3,4-二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物5）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3,4-二氯溴苄反应制备，操作同1的制备，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.30(s，3H)，2.62(m，1H)，2.80(m，1H)，3.12(m，2H)，4.54(s，1H)，5.79 (s，2H)，5.82(m，2H)，6.60(s，1H)，6.85(d，1H)，6.87(m，1H)，7.03(m，2H)，7.16(m，3H)，7.35(d，1H，J=8.3)，7.52(d，1H，J=7.9)；ESI-MS：m/z 465.0[M+H]+。
实施例六：5-[1-(2,5-二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物6）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与2,6-二氯溴苄反应制备，操作同1的制备，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.20(s，3H)，2.60(m，1H)，2.75(m，1H)，3.12(m，2H)，4.39(s，1H)，5.51(s，2H)，5.76(d，2H)，6.27(s，1H)，6.56(s，1H)，6.86(s，1H)，6.97(t，1H) ，7.15(t，1H)，7.23(t，1H)，7.38(t，3H)；ESI-MS：m/z 465.0[M+H]+。
实施例七：5-[1-(3-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物7）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3-氯溴苄反应制备，操作同1的制备，收率:定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.28(s，3H)，2.60(m，1H)，2.77(m，1H)，3.15(m，2H)，4.53(s，1H)，5.27(d，2H)，5.80(d，2H)，6.34(s,1H)，6.59(s，1H)，6.77(t，1H)，6.85(d，1H，J=7.7)，6.96(m，1H)，7.04(t，2H)，7.17(d，3H)，7.50(d，1H，J=7.9)；ESI-MS：m/z 415.0 [M+H]+。
实施例八：5-[1-(4-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物8）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与4-氟溴苄反应制备，操作同1的制备，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.28(s，3H)，2.60(m，1H)，2.77(m，1H)，3.12(m，2H)，4.52(s，1H)，5.27(d，2H)，5.80(d，2H)，6.32(s，1H)，6.59(s，1H)，7.10(m，6H)，7.13(td，1H，J 1=6.9，J 2=1.0)，7.15(d，2H，J=8.2)，7.48(d，1H，J=7.9)；ESI-MS：m/z 415.0[M+H]+。
实施例九：5-[1-(3,4,5-三氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂［4,5-g］异喹啉（化合物9）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3,4,5-三甲氧基溴苄反应制备，操作同1的制备，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.31(s，3H)，2.68(m，1H)，2.83(m，1H)，3.16(m，2H)，3.72(s，6H)，3.80(s，3H)，4.62(s，1H)，5.25(s，2H)，5.77(d，2H)，6.26(s，1H)，6.31(s，1H)，6.59(s，1H)，7.06(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，1H，J=8.2)，7.54(d，1H，J=7.9)；ESI-MS：m/z 487.2[M+H]+。
实施例十：5-[1-(4-甲基苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物10）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与4-甲基溴苄反应制备，操作同1的制备，收率:定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，2.76(m，1H)， 2.80(m，1H)， 3.17(m，2H)，4.51(s，1H)，5.25(s，1H)，5.79(q，2H)，6.33(s，1H)，6.59(s，1H)，6.97(s，1H)，7.00(d，3H)，7.12(d，3H)，7.22(d，1H，J=7.5)，7.48(d，1H，J=7.9)；ESI-MS：m/z 411.2 [M+H]+。
实施例十一： 5-[1-(3-三氟甲基苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物11）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与间三氟甲基溴苄反应制备，操作同1的制备，收率:定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.29(s，3H)，2.61(m，1H)，2.80(m，1H)，3.15(m，2H)，4.53(s，1H)，5.35 (s，2H)，5.79(q，2H)，6.32(s，1H)，7.00(s，1H)，7.03(m，2H)，7.18(m，3H)，7.37(m，2H)，7.52(d，2H)；ESI-MS：m/z 465.0[M+H]+。
实施例十二：5-(1-烯丙基-3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物12）的制备
由5-(3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与烯丙基溴反应制备，操作同1的制备，收率：定量。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.28(s，3H)，2.60(m，1H)，2.81(m，1H)，3.14(m，2H)，4.55(s，1H)，4.69(t，2H)，5.05(q，1H，J 1=10.3，J 2=1.3)，5.18(q，1H，J 1=17.1，J 2=1.3)，5.78(q，2H)，5.90(m，1H)，6.31(s，1H)，6.60(s，1H)，7.00(s，1H)，7.02(t，1H)，7.17(t，1H)，7.26(t，1H)，7.47(d，1H，J=8.0)；ESI-MS：m/z 347.0[M+H]+。
实施例十三： N-[1-(2-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物13）的制备
1）3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛的合成
在100 ml 三颈瓶中加入15.2 g 香草醛(0.1 mol)，60 ml 冰醋酸，外置冷水浴，小心滴加16.8 g 溴素(0.105 mol)，滴加完毕继续搅拌12 h。将反应液倒入180 ml冰水中，搅拌0.5 h，抽滤，水洗，干燥，得到浅黄色固体21.9 g，收率94.6%。mp160-162oC。MS m/z: 228.7[M-H]-。
2) 3-甲氧基-4, 5-二羟基苯甲醛的合成
将14.6 g 氢氧化钠(0.36 mol)溶于220 ml水中，加入1 g还原铜粉，1 g氧化铜，分批加入14.4 g 3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛(0.62 mol)，出现浅黄色固体，加热至回流，固体逐渐消失，回流反应30 h。降温，外置冰水浴，滴加浓盐酸调节pH = 4，抽滤，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体69.5 g，收率66.4%。mp131-134oC。MS m/z: 190.9[M+Na]+。
3) 3-甲氧基-4, 5-亚甲二氧基苯甲醛的合成
在200 ml 三颈瓶中加入11.8 g3-甲氧基-4, 5-二羟基苯甲醛(0.7 mol)，23.2 g无水碳酸钾(1.66 mol)，14.6 g二溴甲烷(0.84 mol)，3 g 氧化铜，120 ml二甲基亚砜，外置油浴，控温110oC反应4 h。降温，将反应液小心倒入12 L水中，搅拌1 h。抽滤，水洗，干燥，得到灰白色固体12.0 g，收率94.8%。四氢呋喃－乙醇重结晶，得到灰白色固体10.7g，收率84.5%。 mp133-134℃。MS m/z: 202.9[M+Na]+。
4) 3-甲氧基-4, 5-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯的合成
在100 ml三颈瓶中加入9 g 3-甲氧基-4, 5-亚甲二氧基苯甲醛(0.05 mol)，6.1 g硝基甲烷(0.1 mol)，3.9 g 乙酸胺(0.5 mol)，45 ml冰醋酸，回流反应3 h。冷却至室温，抽滤，无水甲醇洗涤，干燥，得到黄色固体8.75 g，收率78.5%。mp209-211oC。MS m/z: 224.0[M+H]+。
5) 3-甲氧基-4, 5-亚甲二氧基苯乙胺的合成
外置冰水浴，将11.4g 四氢铝锂(0.3 mol)分散于445 ml四氢呋喃中，降温至10oC左右，0.5 小时内分批加入22.3 g 3-甲氧基-4, 5-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯(0.1 mol)，而后加热回流反应1 h，降温。外置冰水浴，小心滴加8.4 mL水。滴加完毕，继续搅拌1h，抽滤，四氢呋喃洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到红色液体18.8 g，收率96.4%。滴加乙酸乙酯-氯化氢溶液调节pH=2，抽滤，得白色固体14.25g，收率73.1%。mp167-168oC。 MS m/z: 196.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz，
DMSO,ppm)δ:3.26-3.32(4H),3.80(3H),6.04(2H),7.17(1H),7.22(1H),7.96-8.01(1H),8.11-8.15(1H)。
6）4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]-二氧杂异喹啉的制备
6.9 g 3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯乙胺的盐酸盐(30 mmol)溶于50 ml无水乙醇，加入8.3 g无水碳酸钾(60 mmol)室温搅拌3 h，滤除无机盐，母液加入2.7 g多聚甲醛(90 mmol)，加入饱和盐酸-乙酸乙酯溶液调pH=2.0，加热回流4 h，冷却析出白色固体，抽滤得淡黄色固体，丙酮重结晶得白色固体4.4 g，收率：60%。mp：248.2～250.0°C；ESI-MS：m/z 208.1 [M+H] +。
7）N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉的制备
2.43 g 4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]-二氧杂异喹啉（10 mmol)溶于30 ml丙酮，加入4.14 g碳酸钾(30 mmol)室温搅拌解离3 h，冰水浴下，1.61 g 3-吲哚甲酸(10 mmol)现制的3-吲哚甲酰氯溶于15 ml 丙酮滴加入反应液中，2 h加完，室温反应8 h ,反应液加入150 ml水，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥得白色固体2.4 g，收率：74.3%。mp：213.5～219.8°C；1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.81(t，2H)，3.86(t，2H)，3.93(s，1H)，4.73(s，2H)，5.87(s，2H)，6.34(s，1H)，7.19(q，2H)，7.33(q，2H)，5.78(q，2H)，5.90(m，1H)；ESI-MS：m/z 351.2[M+H] +，373.2[M+Na]+，349.0[M-H]-。
8） N-[1-(2-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉的制备
0.07 g氢化钠(2 mmol)溶于10 ml DMF，冰水浴下加入0.35 g N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（1 mmol),搅拌反应5 h，反应液呈红棕色，加入0.16 ml邻氯溴苄(1 mmol)室温反应2 h，反应完全，反应液滴加入50 ml 冰水中，析出白色固体，抽滤水洗，干燥得白色固体0.49 g ，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.80(t，2H，J=5.7)，3.84(t，2H，J=5.7)，3.88(s，3H)，4.73(s，2H)，5.32(s，2H)，5.85(s，2H)，6.35(s，1H)，7.16(m，4H)，7.27(m，4H)，7.45(s，1H)，7.79(t，1H)；ESI-MS：m/z 441.2[M+H] +，363.1[M+Na]+。
实施例十四： N-[1-(3-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物14）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3-氯氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.82(t，2H，J=5.7)，3.87(t，2H，J=5.7)，3.92(s，3H)，4.74(s，2H)，5.28(s,2H)，5.87(s，2H)，6.34(s，1H)，6.82(d，1H)，6.95(m，2H)，7.25(m，5H)，7.80(d,1H)；ESI-MS：m/z 475.20[M+H] +。
实施例十五： N-[1-(4-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物15）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与4-氯氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.79(t，2H，J=5.3)，3.79(t，2H，J=5.3)，3.90(s，3H)，4.63(s，2H)，5.49(s，2H)，5.94(s，2H)， 6.49(s，1H)，7.15(m，2H)，7.28(d，2H，J=8.3)，7.38(d，2H，J=8.3)，7.45(d，1H，J=7.9)，7.72（d，1H，J=7.7)，8.00(s，1H)；ESI-MS：m/z 475.20[M+H] +，497.0[M+Na]+。
实施例十六： N-[1-(2,4-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物16）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与2,4-二氯氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.83(t，2H，J=5.7)，3.86(t，2H，J=5.7)，3.91(s，3H)，4.73(s，2H），5.39(s，2H)，5.87(s，2H)， 6.64(s，1H)，6.65(d，1H)，7.10(q，1H)，7.20(m，1H)，7.24(d，1H)，7.45(d，2H)，7.81(t，1H)；ESI-MS：m/z 509.1[M+H] +。
实施例十七： N-[1-(3,4-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物17）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3,4-二氯氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.83(t，2H，J=5.7)，3.72(t，2H，J=5.7)，3.88(s，3H)，4.73(s，2H)，5.29(s，2H)，5.87(s，2H)，6.35(s，1H)，6.94(dd，1H，J 1=8.3，J 2=2.1)，7.22(m，3H)，7.26(d，1H)，7.38(d，1H，J=8.3)，7.45(s，1H)，7.78(t，1H)；ESI-MS：m/z 509.1[M+H] +。
实施例十八： N-[1-(2,6-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物18）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与2,6-二氯氯苄反应制备，操作同13，收率:定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.81(t，2H)，3.86(t，2H)，3.93(s，3H)，4.73(s，2H)，5.87(s，2H)，6.35(s，1H)， 7.18(m，2H)，7.33(d，2H)，7.74(q，1H)，9.15(s，1H)；ESI-MS：m/z 509.1[M+H] +。
实施例十九： N-[1-(3-氟苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物19）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3-氟氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.83(t，2H，J=5.6)，3.86(t，2H，J=5.6)，3.91(s，3H)，4.73(s，2H)，5.33(s，2H)，5.87(s，2H)，6.35(s，1H)，6.84(d，1H)，6.95(m，2H)，7.20(m，2H)，7.25(m，4H)，7.50(s，1H)，7.84(t，1H)；ESI-MS：m/z 459.2[M+H] +。
实施例二十： N-[1-(4-氟苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物20）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与4-氟氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.81(t，2H，J=5.6)，3.84(t，2H，J=5.6)，3.88(s，3H)，4.72(s，2H)，5.28(d，2H)，5.86(s，2H)，6.33(s，1H)，7.00(t，2H)，7.14(m，2H)，7.25(m，3H)，7.43(s，1H)，7.78(t，1H）；ESI-MS：m/z 481.0[M+Na]+。
实施例二十一： N-[1-(3,4,5-三氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物21）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3,4,5-三甲氧基氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.83(t，2H，J=4.6)，3.78(s，6H)，3.84(s，3H)，3.90(m，5H)，4.74(s，2H)，5.27(s，2H)，5.88(s，2H)，6.36(s，2H)，7.21(m，2H)，7.34(d，1H，J=7.4)，7.47(s，1H)，7.48(d，1H)，7.80(dd，1H ，J 1=6.5，J 2=1.6)；ESI-MS：m/z 553.1[M+Na]+。
实施例二十二： N-[1-(4-氰基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物22）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与4-氰基氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.83(t，2H，J=5.8)，3.88(t，2H，J=5.8)，3.93(s，3H)，4.73(s，2H)，5.30(s，2H)，5.88(s，2H)，6.35(s，1H)，7.22(m，5H)，7,40(d，1H)，7.47(s，1H)，7.60(d，2H)，7.79(t，1H)；ESI-MS：m/z 459.2[M+H] +。
实施例二十三： N-[1-(3-三氟甲苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物23）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与3-三氟甲基氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.82(t，2H，J=5.7)，3.86(t，2H，J=5.7)，3.92(s，3H)，4.73(s，2H)，5.39(s，2H)，5.87(s，2H)，6.34(s，1H)，7.23(m，3H)，7.40(d，1H)，7.46(t，2H)，7.55(d，1H)，7.79(d，1H)；ESI-MS：m/z 553.1[M+Na]+。
实施例二十四： N-[1-(4-甲基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物24）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与4-甲基氯苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.31(s，3H)，2.80(t，2H，J=5.7)，3.85(t,2H，J=5.7)，3.92(s，3H)，4.72(s，2H)，5.28(s，2H)，5.85(s，2H)，6.33(s，2H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.20(m，2H)，7.29(m,1H)，7.44(s，1H)，7.78(d，1H）；ESI-MS：m/z 455.2[M+H] +。
实施例二十五： N-(1-苄基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物25）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与溴苄反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.80(t，2H，J=5.7)，3.84(t，2H，J=5.7)，3.88(s，3H)，4.73(s，2H)，5.32(s，2H)，5.85(s，2H)，6.35(s，1H)，7.16(m，4H)，7.27(m，4H)，7.45(s，1H)，7.79(t，1H)；ESI-MS：m/z 441.2[M+H] +，363.1[M+Na]+。
实施例二十六： N-(1-烯丙基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉（化合物26）的制备
N-(3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉与烯丙基溴反应制备，操作同13，收率：定量。1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm) δ：2.82(t，2H，J=5.7)，3.86(t，2H，J=5.7)，3.92(s，3H)，4.74(m，4H)，5.12(d，1H)，5.18(dd，1H，J 1=17.1，J 2=1.1)，5.26(dd，1H ，J 1=10.3，J 2=1.1)，5.86(s，2H)，6.03(m，1H)，6.34(s，1H)，7.25(m，2H)，7.33(d，1H，J=7.6)，7.44(s，1H)，7.75(t，1H）；ESI-MS：m/z 413.1[M+Na]+。
实施例二十七：体外抗肿瘤细胞活性测试
所用实验材料与试剂：人宫颈癌细胞Hela，人卵巢癌细胞SKOV3由中国医学科学院药物研究所药理室陈晓光教授课题组提供。人源肿瘤细胞接种于含10%胎牛血清，100 U/mL青霉素，100 μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中，将培养瓶置于37℃，5% CO2饱和湿度培养箱培养，每1-2天换培养液一次。当细胞生长到足以覆盖瓶底壁的大部分表面时，贴壁细胞用0.25 %胰蛋白酶消化，传代。
MTT法检测对贴壁肿瘤细胞生长的影响：对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100 μl (大约含3000个肿瘤细胞)，置37℃，5% CO2温箱中培养。次日，给药组加入含有不同浓度的化合物，每种细胞设4个剂量组(100 μmol/L、10 μmol/L、1 μmol/L、0.1 μmol/L)，每组至少设三个平行孔。对照组加入与给药组等体积的溶剂，置37℃，5% CO2温箱中培养。48小时后弃培养液，每孔加50μl 1 mg/mL MTT溶液(培养基配制)。37℃孵育4小时，弃上清，每孔加入DMSO 150μl溶解甲簪颗粒，轻度振荡溶解。用酶标仪在波长490 nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的细胞为对照组，用下面公式计算药物对细胞的抑制率，根据计算得到各浓度的抑制率，通过Logit方法计算得到半数抑制浓度(IC50)，重复测试3次，取平均值为最终结果。
抑制率=(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100%
并以化合物浓度的对数和抑制率作回归方程，计算，表明大多数化合物有抗肿瘤活性。
表一 为本发明化合物的抗肿瘤细胞活性结果。
结果表明，本发明所述的化合物均显示出较好的抗肿瘤细胞（HELA细胞，SKOV3细胞）的活性。
Claims (5)
1.通式(Ⅰ)的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，
(Ⅰ)
其中
R1=H或
， R2=CH3或
，R4=H,OCH3 ,
R3=烯丙基或
，
R5=H,F,Cl,CH3,OCH3,CN,CF3。
2.根据权利要求1所述的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，其特征是所述的化合物优选：
（1）5-[1-(2-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（2）5-[1-(3-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（3）5-[1-(4-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（4）5-[1-(2,4-二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（5）5-[1-(3,4-二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（6）5-[1-(2,5-二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（7）5-[1-(3-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（8）5-[1-(4-氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（9）5-[1-(3,4,5-三氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂［4,5-g］异喹啉；
（10）5-[1-(4-甲基苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（11）5-[1-(3-三氟甲基苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（12）5-(1-烯丙基-3-吲哚基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（13） N-[1-(2-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（14） N-[1-(3-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（15） N-[1-(4-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（16） N-[1-(2,4-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（17） N-[1-(3,4-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（18） N-[1-(2,6-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（19） N-[1-(3-氟苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（20） N-[1-(4-氟苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（21） N-[1-(3,4,5-三氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（22） N-[1-(4-氰基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（23） N-[1-(3-三氟甲苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（24） N-[1-(4-甲基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（25） N-(1-苄基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
（26） N-(1-烯丙基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉；
3.一种如权利要求1或2所述的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是采用胡椒醛和硝基甲烷为起始原料，经缩合、还原得到3,4-亚甲二氧基苯乙胺，3-吲哚甲酸经卤化得到吲哚-3-甲酰氯，4-亚甲二氧基苯乙胺与吲哚-3-甲酰氯经酰化、环合、还原、甲基化、F-C烷基化得到相应的化合物。
4.一种如权利要求1或2所述的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是采用香草醛为起始原料，经溴代、水解、环合、缩合、还原得到3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯乙胺，3-吲哚甲酸经卤化得到吲哚-3-甲酰氯，3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯乙胺经环合得到4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]-二氧杂氢异喹啉，4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1,3]-二氧杂氢异喹啉与吲哚-3-甲酰氯经酰化、F-C烷基化得到相应的化合物。
5.权利要求1或2所述的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530062A (zh) * | 2015-01-07 | 2015-04-22 | 新乡医学院 | 一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法 |
| CN104817432A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-08-05 | 青岛华仁技术孵化器有限公司 | 一种二萜类化合物的抗肿瘤药物及其方法用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005020911A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Athersys, Inc. | Benzo[1, 3]dioxole compounds, pharmaceutical compositions thereof, and processes of making and using the same |
| WO2008109609A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Emory University | Noscapine analogs and their use in treating cancers, including drug-resistant cancers |
| WO2008109614A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Emory University | 9-chloro noscapine and its use in treating cancers, including drug-resistant cancers |
| CN101440096A (zh) * | 2005-07-11 | 2009-05-27 | 浙江大学 | 1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-四氢异喹啉类化合物及其用途 |
| CN101580507A (zh) * | 2009-06-23 | 2009-11-18 | 华东理工大学 | 一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005020911A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Athersys, Inc. | Benzo[1, 3]dioxole compounds, pharmaceutical compositions thereof, and processes of making and using the same |
| CN101440096A (zh) * | 2005-07-11 | 2009-05-27 | 浙江大学 | 1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-四氢异喹啉类化合物及其用途 |
| WO2008109609A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Emory University | Noscapine analogs and their use in treating cancers, including drug-resistant cancers |
| WO2008109614A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Emory University | 9-chloro noscapine and its use in treating cancers, including drug-resistant cancers |
| CN101580507A (zh) * | 2009-06-23 | 2009-11-18 | 华东理工大学 | 一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530062A (zh) * | 2015-01-07 | 2015-04-22 | 新乡医学院 | 一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法 |
| CN104817432A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-08-05 | 青岛华仁技术孵化器有限公司 | 一种二萜类化合物的抗肿瘤药物及其方法用途 |
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