CN101580507B - 一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型抗肿瘤化合物，其是2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-取代氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，具有如下结构式，
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗肿瘤药物技术领域，具体是指一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤已成为严重危害人民生命健康的常见病。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断原发肿瘤中约50％的患者已产生远位转移，肿瘤细胞增长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。
2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6，7-二甲氧基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(那可丁，结构式见下)已被证实具有良好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤株具有体内外的抑制肿瘤增殖的作用，并对一些耐药肿瘤株同样具有抑制作用，具有良好的临床应用前途。
那可丁
发明内容
本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途，该新型抗肿瘤化合物是2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-取代氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，其苯酞基的6位氨基有各种烃基或酰基等取代，具有良好的抗肿瘤活性，为新的抗肿瘤药物的研制奠定了良好基础，为广大肿瘤患者带来了福音。
为了实现上述目的，在本发明的第一方面，提供了一种新型抗肿瘤化合物，其特点是，所述新型抗肿瘤化合物是2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-取代氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，具有如下通式：
其中，R为未取代或取代的芳基甲酰基、芳基磺酰基、烃基甲酰基或烃基。
较佳地，所述的未取代或取代的芳基甲酰基是苯甲酰基、对氟苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、邻溴苯甲酰基、间溴苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻苄氧基苯甲酰基、2，3-二甲氧基苯甲酰基、吲哚-3-甲酰基、呋喃-2-甲酰基、吡啶-3-甲酰基；所述的未取代或取代的芳基磺酰基是或对甲苯磺酰基；所述的未取代或取代的烃基甲酰基是乙酰基、吲哚-3-丙酰基；所述的未取代或取代的烃基是苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-硝基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苄基、呋喃-2-亚甲基、丙基、2，4-二甲氧基苄基、3-硝基苄基、4-二甲氨基苄基、3-苯基-2-丙烯基。相应的，上述化合物的结构包括下列结构式1-27：
在本发明的第二方面，提供了上述的新型抗肿瘤化合物的制备方法，其特点是，采用可他宁和6-硝基苯酞经过缩合反应及还原反应得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，再与酰氯酰化或与卤代物烃化。
可他宁的合成方法参考Journal of Organic Chemistry 1990，55：3767-3771，其结构式为：
较佳地，所述酰氯是苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯、邻溴苯甲酰氯、间溴苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、邻苄氧基苯甲酰氯、2，3-二甲氧基苯甲酰氯、乙酸酐、吲哚-3-甲酰氯、吲哚-3-丙酰氯、呋喃-2-甲酰氯、吡啶-3-甲酰氯或对甲苯磺酰氯。
较佳地，所述卤代物是苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对溴苯甲醛、对硝基苯甲醛、3，4-亚甲二氧基苯甲醛、2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯甲醛、呋喃-2-甲醛、丙醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、间硝基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛或肉桂醛。
具体地，本发明的结构式1的化合物的制备过程如下：
可他宁和6-硝基苯酞经过缩合、还原反应得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式1的化合物)。
本发明的结构式2的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对氟苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对氟苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式2的化合物)。
本发明的结构式3的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与邻氯苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-邻氯苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式3的化合物)。
本发明的结构式4的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与邻溴苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-邻溴苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式4的化合物)。
本发明的结构式5的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与间溴苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-间溴苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式5的化合物)。
本发明的结构式6的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对甲氧基苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对甲氧基苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式6的化合物)。
本发明的结构式7的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对硝基苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对硝基苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式7的化合物)。
本发明的结构式8的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与邻苄氧基苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-邻苄氧基苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式8的化合物)。
本发明的结构式9的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与2，3-二甲氧基苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式9的化合物)。
本发明的结构式10的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与乙酸酐酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-乙酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式10的化合物)。
本发明的结构式11的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与吲哚-3-甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(吲哚-3-甲酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式11的化合物)。
本发明的结构式12的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与吲哚-3-丙酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(吲哚-3-丙酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式12的化合物)。
本发明的结构式13的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与呋喃-2-甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(呋喃-2-甲酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式13的化合物)。
本发明的结构式14的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与吡啶-3-甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(吡啶-3-甲酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式14的化合物)。
本发明的结构式15的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对甲苯磺酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对甲苯磺酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式15的化合物)。
本发明的结构式16的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与苯甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式16的化合物)。
本发明的结构式17的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对甲氧基苯甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对甲氧基苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式17的化合物)。
本发明的结构式18的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对溴苯甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对溴苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式18的化合物)。
本发明的结构式19的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对硝基苯甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对硝基苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式19的化合物)。
本发明的结构式20的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与3，4-亚甲二氧基苯甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(3，4-亚甲二氧基苄氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式20的化合物)。
本发明的结构式21的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苄氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式21的化合物)。
本发明的结构式22的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与呋喃-2-甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(呋喃-2-甲氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式22的化合物)。
本发明的结构式23的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与丙醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-丙氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式23的化合物)。
本发明的结构式24的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与2，4-二甲氧基苯甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(2，4-二甲氧基苄氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式24的化合物)。
本发明的结构式25的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与间硝基苯甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-间硝基苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式25的化合物)。
本发明的结构式26的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对二甲氨基苯甲醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对二甲氨基苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式26的化合物)。
本发明的结构式27的化合物的制备过程如下：
上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与肉桂醛缩合、还原化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(3-苯基-2-丙烯胺基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式27的化合物)。
在本发明的第三方面，提供了上述的新型抗肿瘤化合物在在制备抗肿瘤药物中的应用。
较佳地，所述抗肿瘤药物是抗HL-60癌细胞药物。
本发明的新型抗肿瘤化合物是6位氨基有各种烃基或酰基等取代的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物，通过初步药效学研究(体外抗肿瘤细胞测试)，结果显示具有较好的抗肿瘤细胞活性，可以进一步研制开发新型抗肿瘤药物，为新的抗肿瘤药物的研制奠定了良好基础，为广大肿瘤患者带来了福音。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。其中除非特别说明，所用试剂均为市售。
实施例1结构式1的化合物的制备
1)2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-硝基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
将2g可他宁(合成方法参考Journal of Organic Chemistry 1990，55：3767-3771)溶于9ml无水乙醇中，搅拌使之溶解，加入1.62g 6-硝基苯酞，氮气保护下回流反应3hr，出现大量沉淀。冷却，抽滤，少量无水乙醇洗涤，干燥，得黄色固体3.05g，收率90.8％。
2)2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
将0.27g的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-硝基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉置于10ml茄形瓶中，加入1.08ml冰醋酸溶解后，迅速加入溶有0.59g二水合氯化亚锡和0.14g锡粒的1.08ml浓盐酸，室温下反应4hr。将反应液倾入30ml水中，于冰水浴冷却下一次性加入12ml 41％氢氧化钾溶液，出现大量絮状白色沉淀，立即以氯仿(12ml×5)萃取，再分别以水(10ml×3)、饱和氯化钠水溶液(10ml×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，得0.23g淡黄色固体，收率92％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.8-2.52(m，4H，CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.20(d，1H，CH-N)，5.47(s，2H，NH2)，5.49(d，1H，CH-O)，6.00(s，2H，OCH2O)，6.12-6.84(m，4H，Ar-H)。
3)2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
在干燥的25ml反应瓶中加入90mg的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和3ml二氯甲烷，于冰水浴中搅拌加入1ml含有39mg吡啶的二氯甲烷溶液后，再加入51.3mg苯甲酰氯，反应3hr。将反应液倒入15ml水中，以二氯甲烷(10ml×3)萃取后以饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)得20mg黄色固体，收率17.4％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.84-2.59(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.31(d，1H，CH-N)，5.69(d，1H，CH-O)，6.03(s，2H，OCH2O)，6.50-8.29(m，9H，Ar-H)，10.53(s，1H，CONH).MS(EI)m/z(M+)472。
实施例2结构式2的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与对氟苯甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对氟苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率50％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.82-2.59(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，4.31(d，1H，CH-N)，5.69(d，1H，CH-O)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.49-8.26(m，8H，Ar-H)，10.83(s，1H，CONH).MS(EI)m/z(M+)490。
实施例3结构式3的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与邻氯苯甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-邻氯苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率11.2％。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.83-2.56(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，4.31(d，1H，CH-N)，5.69(d，1H，CH-O)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.49-8.26(m，8H，Ar-H)，10.83(s，1H，CONH)MS(EI)m/z(M+)506。
实施例4结构式4的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与邻溴苯甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-邻溴苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率9.2％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.84-2.59(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，4.31(d，1H，CH-N)，5.69(d，1H，CH-O)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.49-8.26(m，8H，Ar-H)，10.81(s，1H，CONH).MS(EI)m/z(M+)551。
实施例5结构式5的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与间溴苯甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-间溴苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率61.3％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.84-2.58(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.31(d，1H，CH-N)，5.69(d，1H，CH-O)，6.02(d，2H，OCH2O)，6.50-8.27(m，8H，Ar-H)，10.62(s，1H，CONH).MS(EI)m/z(M+)551。
实施例6结构式6的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与对甲氧基苯甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对甲氧基苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率24.4％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.88-2.60(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.85，3.98(s，6H，OCH3)，4.31(brs，1H，CH-N)，5.69(brs，1H，CH-O)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.50-8.28(m，8H，Ar-H)，10.89(s，1H，CONH).MS(EI)m/z(M+)502。
实施例7结构式3的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与对硝基苯甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对硝基苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率87.3％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.86-2.62(m，4H，CH2CH2)，2.47(s，3H，NCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.34(brs，1H，CH-N)，5.72(brs，1H，CH-O)，6.01(s，2H，OCH2O)，6.52-8.41(m，8H，Ar-H)，10.89(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+518。
实施例8结构式8的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与邻苄氧基苯甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-邻苄氧基苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率28.3％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.79-2.56(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.31(d，1H，CH-N)，5.24(s，2H，CH2-O)，5.67(d，1H，CH-O)，6.03(s，2H，OCH2O)，6.40-8.21(m，13H，Ar-H)，10.48(s，1H，CONH).MS(EI)m/z(M+)578。
实施例9结构式9的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与2，3-二甲氧基苯甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率41.4％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.80-2.60(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.80，3.86，3.99(s，9H，OCH3)，4.30(d，1H，CH-N)，5.68(d，1H，CH-O)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.50-8.27(m，7H，Ar-H)，10.57(s，1H，CONH).MS(EI)m/z(M+)532。
实施例10结构式10的化合物的制备
用100mg实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉置于25ml茄形瓶中，加入1ml乙酸酐，室温下搅拌反应30min。将反应液倒入30ml中，冰水浴下以氨水调节pH 10，以二氯甲烷(12ml×3)萃取后以饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂，得110mg白色固，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-乙酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率98.7％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.78-2.57(m，4H，CH2CH2)，2.07(s，3H，CH3CO)，2.43(s，3H，NCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.28(d，1H，CH-N)，5.65(d，1H，CH-O)，6.01(s，2H，OCH2O)，6.44-8.14(m，4H，Ar-H)，10.24(s，1H，CONH).MS(EI)m/z(M+)410。
实施例11结构式11的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与吲哚-3-甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(吲哚-3-甲酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率30.3％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.90-2.58(m，4H，CH2CH2)，2.51(s，3H，NCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.33(s，1H，CH-N)，5.70(s，1H，CH-O)，6.01(d，2H，OCH2O)，6.51-8.33(m，9H，Ar-H)，10.04(s，1H，CONH)，11.81(s，1H，furan-NH).MS(ESI)m/z[M+H]+512。
实施例12结构式12的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与吲哚-3-丙酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(吲哚-3-丙酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率30.3％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.80-2.58(m，4H，CH2CH2)，2.43(s，3H，NCH3)，2.71(t，2H，CH2)，3.03(t，2H，CH2)，3.96(s，3H，OCH3)，4.29(s，1H，CH-N)，5.65(s，1H，CH-O)，6.01(s，2H，OCH2O)，6.43-8.18(m，9H，Ar-H)，10.25(s，1H，CONH)，10.78(s，1H，furan-NH).MS(ESI)m/z[M+H]+540。
实施例13结构式13的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与2-呋喃甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(呋喃-2-甲酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率35.4％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.85-2.58(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.31(d，1H，CH-N)，5.68(d，1H，CH-O)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.49-8.26(m，7H，Ar-H)，10.49(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+463。
实施例14结构式14的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与吡啶-3-甲酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(吡啶-3-甲酰氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率13％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.85-2.56(m，4H，CH2CH2)，2.45(s，3H，NCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.32(d，1H，CH-N)，5.71(d，1H，CH-O)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.50-9.12(m，8H，Ar-H)，10.73(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+474。
实施例15结构式15的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与对甲苯磺酰氯反应，反应条件同实施例1，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对甲苯磺酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率70.5％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.57-2.39(m，4H，CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.39(s，3H，ArCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.23(d，1H，CH-N)，5.61(d，1H，CH-O)，5.99(d，2H，OCH2O)，6.35-8.32(m，9H，Ar-H)，10.63(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z(M+)522。
实施例16结构式16的化合物的制备
用80mg实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于15ml二氯甲烷中，加入0.044m1苯甲醛、0.075ml冰醋酸和129mg醋酸硼氢化钠，氮气保护下室温反应24hr。蒸除溶剂，加入15ml甲醇搅拌溶解后，再加入50mg硼氢化钾，反应10hr。蒸除甲醇，加入10ml水，以乙酸乙酯(15ml×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(15ml×1)洗涤，无水硫酸镁干燥。重力过滤，蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝40∶6)，得类白色固体50mg，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，收率50.2％。1H-NMR(CDCl3)：1.94-2.67(m，4H，CH2CH2)，2.54(s，3H，NCH3)，4.03(s，3H，OCH3)，4.21(s，1H，CH2，NH)，4.33(s，2H，PhCH2NH)，4.41(d，1H，CH-N)，5.60(d，1H，CH-O)，5.93(s，2H，OCH2O)，6.21-7.35(m，8H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+459。
实施例17结构式17的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与对甲氧基苯甲醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对甲氧基苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率67.9％。1H-NMR(CDCl3)：1.85-2.65(m，4H，CH2CH2)，2.48(s，3H，NCH3)，3.74，3.95(s，6H，2OCH3)，4.05(m，1H，CH2NH)，4.18(s，2H，PhCH2NH)，4.34(d，1H，CH-N)，5.55(d，1H，CH-O)，5.86(s，2H，OCH2O)，6.15-7.21(m，8H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+489。
实施例18结构式18的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与对溴苯甲醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对溴苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率20.6％。1H-NMR(CDCl3)：1.90-2.70(m，4H，CH2CH2)，2.55(s，3H，NCH3)，4.03(s，3H，OCH3)，4.23(s，1H，CH2，NH)，4.31(s，2H，PhCH2NH)，4.41(d，1H，CH-N)，5.62(d，1H，CH-O)，5.94(s，2H，OCH2O)，6.22-7.47(m，8H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+537。
实施例19结构式19的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与对硝基苯甲醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对硝基苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率29.3％。1H-NMR(CDCl3)：2.00-2.85(m，4H，CH2CH2)，2.60(s，3H，NCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.49(m，4H，CH2，NHandCH-N)，5.77(d，1H，CH-O)，5.91(s，2H，OCH2O)，6.30-8.19(m，8H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+504。
实施例20结构式20的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与3，4-亚甲二氧基苯甲醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(3，4-亚甲二氧基苄氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率51.3％。1H-NMR(CDCl3)：1.93-2.65(m，4H，CH2CH2)，2.54(s，3H，NCH3)，4.03(s，3H，OCH3)，4.17(t，1H，CH2，NH)，4.23(d，2H，CH2NH)，4.40(d，1H，CH-N)，5.60(d，1H，CH-O)，5.93(s，2H，OCH2O)，5.94(s，2H，OCH2O)，6.20-7.00(m，7H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+503。
实施例21结构式21的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯甲醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苄氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率55.3％。1H-NMR(CDCl3)：1.98-2.65(m，4H，CH2CH2)，2.54(s，3H，NCH3)，4.02(s，3H，OCH3)，4.03(s，3H，OCH3)，4.23(brs，3H，CH2NH)，4.39(d，1H，CH-N)，5.59(d，1H，CH-O)，5.93(s，4H，2×OCH2O)，6.20-7.03(m，6H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+533。
实施例22结构式22的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与呋喃-2-甲醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(呋喃-2-甲氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率45.2％。1H-NMR(CDCl3)：1.92-2.63(m，4H，CH2CH2)，2.54(s，3H，NCH3)，4.03(s，3H，OCH3)，4.23(t，1H，CH2NH)，4.33(d，2H，CH2NH)，4.40(d，1H，CH-N)，5.61(d，1H，CH-O)，5.94(s，2H，OCH2O)，6.21-7.37(m，7H，Ar-H，furan-H).MS(ESI)m/z[M+H]+449。
实施例23结构式23的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与丙醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-丙氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率18％。1H-NMR(CDCl3)：1.00(t，3H，CH3CH2)，1.64(m，2H，CH3CH2)，1.90-2.70(m，4H，CH2CH2)，2.55(s，3H，NCH3)，3.09(t，2H，CH2NH)，3.84(s，1H，NH)，4.01(s，3H，OCH3)，4.42(s，1H，CH-N)，5.63(s，1H，CH-O)，5.93(s，2H，OCH2O)，6.23-6.96(m，4H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+411。
实施例24结构式24的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与2，4-二甲氧基苯甲醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(2，4-二甲氧基苄氨基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率39.1％。1H-NMR(CDCl3)：1.97-2.65(m，4H，CH2CH2)，2.54(s，3H，NCH3)，3.79，3.83(s，6H，2×OCH3)，4.01(s，3H，OCH3)，4.25(brs，3H，CH2NH)，4.40(d，1H，CH-N)，5.59(d，1H，CH-O)，5.93(d，2H，OCH2O)，6.20-7.17(m，7H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+519。
实施例25结构式25的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与间硝基苯甲醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-间硝基苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率7.3％。1H-NMR(CDCl3)：1.94-2.64(m，4H，CH2CH2)，2.55(s，3H，NCH3)，4.04(s，3H，OCH3)，4.41-4.51(m，4H，CH2NH，CH-N)，5.63(d，1H，CH-O)，5.94(s，2H，OCH2O)，6.23-8.22(m，8H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+504。
实施例26结构式26的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与对二甲氨基苯甲醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对二甲氨基苄氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率14.7％。1H-NMR(CDCl3)：1.97-2.65(m，4H，CH2CH2)，2.54(s，3H，NCH3)，2.94(s，6H，PhN(CH3)2)，4.03(s，3H，OCH3)，4.06(brs，1H，CH2NH)，4.19(s，2H，CH2NH)，4.39(d，1H，CH-N)，5.60(d，1H，CH-O)，5.93(s，2H，OCH2O)，6.20-7.23(m，8H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+502。
实施例27结构式27的化合物的制备
用实施例1制备的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与肉桂醛反应，反应条件同实施例16，从而得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-[6-(3-苯基-2-丙烯胺基)苯酞-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率76％。1H-NMR(CDCl3)：1.95-2.65(m，4H，CH2CH2)，2.54(s，3H，NCH3)，3.95(t，2H，CH2NH)，4.03(s，3H，OCH3)，4.06(t，1H，CH2NH)，4.40(d，1H，CH-N)，5.61(d，1H，CH-O)，5.93(d，2H，OCH2O)，6.22-7.37(m，11H，Ar-H).MS(ESI)m/z[M+H]+485。
实施例28体外抗肿瘤细胞活性测试
筛选方法采用四氮唑盐(microculture tetrozolium，MTT)还原法。MTT分析法以代谢还原3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl tetrazolium bromide(MTT)为基础。活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色的甲月替(Formazan)，死细胞此酶消失，MTT不被还原。用DMSO溶解Formazan后用酶标仪在570nm波长处检测光密度。
所用实验材料与试剂，其中酶标仪为Themo Multscan的MK5型，CO2培养箱为Thermo公司，MTT(上海源聚生物科技有限公司，噻唑蓝，生物纯)。
筛选采用96孔平板作微培养，用MTT方法观察细胞的杀伤或生长抑制。对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔。根据受试药物的细胞毒作用具有的亚板块特异性，鉴别具有选择性的抗肿瘤药物。用酶标仪测OD570值。
按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率。
并以化合物浓度的对数和抑制率作回归方程，计算IC50，表明大多数化合物有抗肿瘤活性。本发明化合物对HL-60的抗肿瘤细胞活性结果见表1。
表1
结果表明，本发明中大多数化合物显示出较好的抑制肿瘤细胞HL-60癌细胞增殖的活性，其中一些化合物显示出比阳性化合物那可丁更强的抑制HL-60癌细胞增殖的活性。
综上所述，本发明的新型抗肿瘤化合物是2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-取代氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，其苯酞基的6位氨基有各种烃基或酰基等取代，具有良好的抗肿瘤活性，为新的抗肿瘤药物的研制奠定了良好基础，为广大肿瘤患者带来了福音。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (4)
1.一种抗肿瘤化合物，其特征在于，所述抗肿瘤化合物是2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-取代氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，具有如下通式：
其中，R为烃基，所述烃基是苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-硝基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苄基、呋喃-2-亚甲基、丙基、2，4-二甲氧基苄基、3-硝基苄基、4-二甲氨基苄基、3-苯基-2-丙烯基。
2.一种根据权利要求1所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，采用可他宁和6-硝基苯酞经过缩合反应及还原反应得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，再与醛在醋酸硼氢化钠存在下在常温条件下制备亚胺，然后继续在硼氢化钾条件下将所述亚胺还原为所述抗肿瘤化合物，其中所述醛是苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对溴苯甲醛、对硝基苯甲醛、3，4-亚甲二氧基苯甲醛、2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯甲醛、呋喃-2-甲醛、丙醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、间硝基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛或肉桂醛。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物是抗HL-60癌细胞药物。
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