CN110240539B - 一种氟取代二苯乙烷类化合物及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟取代二苯乙烷类化合物，其特征在于，其结构如通式(Ⅰ)：
Figure DDA0002090390340000011
其中：R1为甲基或乙基；R2为氢或氟；R为氢、羟基、苄氧基、磷酸酯、磷酸酯盐。与现有技术相比，本发明在二苯乙烷的桥键进行氟取代修饰，所得到的氟代二苯乙烷衍生物具有较强的体外抗肿瘤活性，氟原子的引入改变了化合物的物理、化学和生物性质，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用；制备条件简便易行，副产物较少。

Description

一种氟取代二苯乙烷类化合物及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种氟取代二苯乙烷类化合物及制备方法和应用。
背景技术
毛兰素，化学名为3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-甲氧基二苯乙烷(代号：MLS)是一种从名贵中药材石斛中提取出来的天然二苯乙烷类活性成分，具有抗肿瘤作用。毛兰素在结构上与二苯乙烯类天然产物Combretastatin A-4(代号CA4，又称风车子素)具有共同的结构特征，具有共同的AB环结构，毛兰素相当于是乙烯基桥被氢化了的CA4。与CA4一样，毛兰素也是一种微管蛋白抑制剂且具有较强的肿瘤血管靶向破化作用，作用于秋水仙碱结合位点。此外有文献报道毛兰素的抗肿瘤作用还可能通过作用于端粒酶而诱导肿瘤细胞凋亡有关。
二苯乙烯类氟代修饰物已有较多报道，多为单氟取代和三氟甲基取代，而对于桥键氟取代的衍生物未见报道，并且桥键氟取代的衍生物合成理论较大，当前桥键氟取代的衍生物合成步骤比较复杂，要求条件苛刻，副产物多，以当前合成方法不适用于大规模生产，合成条件有待进一步优化。
此前发现将毛兰素B环4-位的甲氧基替换为乙氧基后得到一种4-乙氧基毛兰素(EBT)，其抗肿瘤活性与毛兰素和CA4相比有显著提高(吴范宏等，一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途，国际公布号US2012/0046492A1)，通过分子对接技术模拟确定其与微观蛋白秋水碱结合位点作用更好。由于不存在顺反式异构体的变化，相关理化性质比CA4更稳定，化合物的制备工艺更加简便，合成收率显著提高，而原料损耗和单位合成成本大大降低(一种3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法CN103539642)。但是以上技术方案，实验操作过程中需要无水无氧条件，反应条件苛刻，无立体选择性，产率较低。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种氟取代二苯乙烷类化合物及制备方法和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明提供一种二氟甲氧基二苯乙烷及反式二苯乙烯类衍生物，其结构如通式(I)所示：
Figure BDA0002090390320000021
其中:
1)R1为1-4个碳的烷基和氟取代的烷基，优选甲基和乙基。
2)R2为氢原子，氟原子等。
3)R为氢、羟基、苄氧基、磷酸酯二酸(-OPO3H2)和磷酸酯碱金属盐(-OPO3M)。
本发明提供了一种氟代二苯乙烷类抗肿瘤化合物(I)的制备方法,具体如下:
1)以3,4,5-三甲氧基苯甲醛(1)和3,4-二取代的苯乙酸为原料，经Perking反应制得顺式二苯乙烯酸中间体3。
Figure BDA0002090390320000022
2)以叔丁醇为溶剂和三乙胺为碱，化合物3与DPPA反应得到curtius重排产物，即Boc保护烯胺类中间体4。
Figure BDA0002090390320000023
3)烯胺中间体4经盐酸处理脱去boc保护基后水解得到酮中间体5。
Figure BDA0002090390320000024
4)酮中间体5与氟化试剂DAST进行脱氧氟代反应得到偕二氟毛兰素衍生物6。
Figure BDA0002090390320000031
5)将酮中间体5用硼氢化钠或硼氢化钾还原,得到的醇中间体7。
Figure BDA0002090390320000032
6)将醇中间体7与DAST进行脱氧氟代反应得单氟取代的毛兰素衍生物8。
Figure BDA0002090390320000033
7)当化合物6和8中的R取代基为羟基时，将其与三氯氧磷反应，水解后的得到相应的磷酸酯9和10。
Figure BDA0002090390320000034
8)将磷酸酯9和10与无机碱反应得到相应的碱金属磷酸酯盐11和12，结构式中所述碱金属磷酸酯盐的阳离子M为锂、钠、钾、钙、镁和锌离子，优选钠离子和钾离子。
Figure BDA0002090390320000035
在小分子药物中引入氟原子或含氟基团后，对其分子体积几乎没有影响，但是对其理化性质包括电子效应和立体效应、生物活性、药代动力学性质、代谢稳定性和配体与靶标蛋白的相互作用力以及选择性等可能产生显著影响，而且还可以增强小分子的亲脂性，使其更容易透过细胞膜，进而提高生物活性。
本发明提供了一种氟取代二苯乙烷类化合物(Ⅰ)在制备微管蛋白聚集抑制剂中的应用。
本发明进一步提供一种上述氟取代二苯乙烯类衍生物在制备作为抗肿瘤血管破坏剂，对各种肿瘤具有血管靶向作用的药物中的应用。所述各种肿瘤主要包括有：肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
本发明还提供一种上述氟代二苯乙烷类和制备治疗非正常新生血管引起的疾病的药物中的应用，所述疾病主要包括有：风湿性关节炎、糖尿病视网膜病、早熟视网膜病、视网膜静脉闭塞、牛皮癣、红斑痤疮、卡波济肉瘤、特异性反应性角膜炎、流行性角膜结膜炎、新生血管性青光眼、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疤疹感染、带状疤疹感染、原生动物感染、分支杆菌感染、多动脉炎、肉样瘤、巩膜炎、潮红、口干眼燥关节炎综合症、全身性红斑狼疮、艾滋病综合症、梅毒。
本发明的氟代二苯乙烷的药物制剂，选自包括以下剂型：静脉注射形式给药的冻干粉剂、粉剂、注射剂、脂质体、乳剂、微囊、悬浮液或溶液；口服形式给药的颗粒剂、片剂、胶囊或糖浆；或是栓剂。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于，本发明在二苯乙烷的桥键进行氟取代修饰，所得到的氟代二苯乙烷衍生物具有较强的体外抗肿瘤活性，氟原子的引入改变了化合物的物理、化学和生物性质，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用；并且制备条件简便易行，副产物较少。
附图说明
图1为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物的合成路线；
图2为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物磷酸酯及其盐的合成路线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清除、完整的描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
以下实施例中数字后面的字母a、b、c等等均指代数字对应化学式的第一种、第二种、单三种变形。
实施例1
(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(3a)的合成，参见图1：
将3,4,5-三甲氧基苯甲醛(7.9g,40mmol)和对甲氧基苯乙酸(6.7g,40mmol)溶于150mL的乙酸酐中，再加入三乙胺(8.1g,80mmol)，将混合物110℃加热6h。冷却后,用浓盐酸酸化，倒入冰水中，搅拌4小时，得到浅黄色固体，过滤，溶于10％NaOH水溶液中，用乙酸乙酯洗涤脱色，分离有机层，保留水相。将盐酸加入水相中直至pH＝3-4。过滤沉淀的固体，用乙酸乙酯重结晶，得到3a，11.0g，收率80.2％，白色固体，mp:188.6-189.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.82(s,1H),7.20(d,J＝10.0Hz,2H),6.96(d,J＝5.0Hz,2H),6.37(s,2H),3.81(s,6H),3.58(s,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ173.22,159.41,152.64(x2),142.12,139.24,131.21(x2),130.41,129.68,114.37(x2),108.35(x2),100.00,60.87,55.70(x2),55.37.
(E)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酸(3b)的合成：
合成方法同实施例1,将3,4,5-三甲氧基苯甲醛(7.9g,40mmol)和对乙氧基苯乙酸(6.7g,40mmol),得到3b,10.8g,收率78.5％,白色固体,mp:185.3-185.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.89(s,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,2H),6.68(d,J＝5.0Hz,2H),6.46(s,2H),4.20(q,J＝5.0Hz,2H),3.83(s,6H),3.71(s,3H),1.35(t,J＝5.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ167.90,162.37,152.25(x2),142.93,137.70,132.73(x2),128.31,127.30,126.94,114.35(x2),114.25(x2),63.95,60.76,56.84(x2),13.84.
(E)-2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸的(3c)的合成：
合成方法同实施例1,将3,4,5-三甲氧基苯甲醛(7.9g,40mmol)和3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸(10.9g,40mmol)反应,得3c,13.3g,收率73.6％,白色固体,mp:321.2-322.1℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.84(s,1H),7.41(d,J＝10.0Hz,2H),7.35–7.27(m,3H),6.98(d,J＝10.0Hz,1H),6.89(s,2H),6.37(s,2H),5.12(s,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.58(s,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ173.20,152.61(x2),149.58,148.56,142.24,139.31,136.74,130.28,129.49,128.50(x2),127.95(x2),127.43(x2),122.94,115.75,112.19,108.28(x2),71.12,60.89,56.16,55.71(x2).
1-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5a)的合成：
将3a(13.8g,40mmol)溶于150mL的叔丁醇中，加入DPPA(12.1g,44mmol)和三乙胺(4.5g,44mmol),在85℃下回流15h。冷却后，减压浓缩混合物,得到4a,油状混合物。
将4a溶于甲醇(50m)中，加入1mol/L HCl(50mL)，常温下搅拌4h,过滤,甲醇重结晶，得到5a,10.1g,两步收率80.1％，白色固体，mp:255.4-256.1℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.97(d,J＝10.0Hz,2H),6.90(d,J＝10.0Hz,2H),6.45(s,2H),4.14(s,2H),3.82(s,3H),3.79(s,9H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ196.14,163.61,153.28,153.28,136.82,130.89(x2),130.55,129.56,113.82(x2),106.46(x2),60.79,56.07(x2),55.47,45.40.
1-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5b)的合成：
实验操作同实施例4,由3b经两步反应合成得到5b(10.3g,两步收率80.9％),白色固体，mp:220.7-221.1℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.96(s,2H),7.08(d,J＝10.0Hz,2H),6.46(d,J＝10.0Hz,2H),4.15(s,2H),4.05(q,J＝5.0Hz,2H),3.83(s,6H),3.79(s,3H),1.36(t,J＝5.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ197.20,160.14,155.90(x2),153.30,134.73,131.23(x2),126.61,114.90(x2),107.14(x2),63.95,60.70,56.85(x2),47.80,13.76；HR-MS(ESI):m/z 353.1467[M+Na]+calcd.for C19H22O5Na,found:353.1469.
1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-乙-1-酮(5c)的制备:
实验操作同实施例4,由3c合成得到5c(11.9g,两步收率66.5％),白色固体，mp:324.0-325.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.68–7.60(m,2H),7.44(d,J＝10.0Hz,2H),7.38–7.28(m,3H),6.90(d,J＝10.0Hz,1H),6.45(s,2H),5.16(s,2H),4.12(s,2H),3.92(s,3H),3.81(s,9H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ196.12,154.08,153.31(x2),148.16,136.89，136.51,130.58,129.60,128.63(x2),128.09,127.52(x2),123.71,113.18,110.50,106.44(x2),70.97,60.83,56.11(x3),45.30.
5-(2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,2,3-三甲氧基苯(6a)的制备：
其为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物的一种。
将5a(5mmol)、DAST(15mL)和乙二醇二甲醚(5mL)放入耐压玻璃封管反应器中,密闭，加热至80℃，搅拌反应24h。冷却至室温，打开瓶盖,将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干浓缩，柱色谱法纯化得到6a(0.7g,产率43.7％)，黄色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.28(d,J＝10.0Hz,2H),6.88(d,J＝5.0Hz,2H),6.30(s,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.76(s,6H),3.33(t,JHF＝15.0Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-93.26(s)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ160.55,152.80(x2),137.27,129.08(t,JCF＝26.88Hz),128.40(t,JCF＝4.38Hz),126.76(x2,t,JCF＝6.25Hz),122.11(t,JCF＝241.88Hz),113.48(x2),107.79(x2),60.81,56.01(x2),55.31,46.12(t,JCF＝28.75Hz)；HR-MS(ESI):m/z361.1221[M+Na]+calcd.for C18H20F2O4Na,found:361.1219.
5-(1,1-二氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-1-甲氧基苯酚(6d)的制备:
将5c(5mmol)、DAST(15mL)和乙二醇二甲醚(5mL)放入耐压玻璃封管反应器中,密闭，加热至80℃，搅拌反应24h。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干浓缩，柱色谱法纯化得到6c,黄色油状物。直接用于下一步。
将6c溶解于乙醇中，加入10％钯碳，常压氢化还原得到6d(0.7g,两步率40.7％),白色固体,mp:98.5-98.9℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.83-6.69(m,2H),6.56-6.38(m,3H),5.61(s,1H),3.84(s,3H),3.76(s,9H),3.30(t,JHF＝17.5,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-94.50(s)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.24(x2),150.75,145.11,137.25,134.59(t,J＝31.25Hz),130.23(t,J＝6.2Hz),123.25(t,J＝267.5Hz),118.87(t,J＝3.5Hz),115.75(t,J＝3.5Hz),114.88,112.99(x2),60.70(s),56.83(x2),55.30，46.75(t,J＝27.5Hz).HR-MS(ESI):m/z 377.1186[M+Na]+calcd.For C18H20F2O5Na,found:377.1181.
实施例2
1-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙-1-醇(7a)的制备，参见图1：
将5a(1.6g,5mmol)溶于30mL无水乙醇中,在0℃下分批加入NaBH4(0.3g,7.5mmol)，搅拌半个小时,恢复至室温反应过夜。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干，残渣用硅胶色谱法纯化得到7a(1.0g,收率65.0％),直接用于下一步反应。
5-(2-氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,2,3-三甲氧基苯(8a)的制备：
其为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物的一种。
将7a溶于二氯甲烷中,在0℃下滴加DAST(0.8g,4.7mmol)搅拌半小时,恢复至室温,搅拌18h,TLC监测反应转化完毕,滴加冰水淬灭,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干浓缩并通过柱色谱法纯化,得到8a(0.9g,收率92.7％),白色固体,mp:76.3-76.6℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝5.0Hz,2H),6.90(d,J＝5.0Hz,2H),6.36(s,2H),5.60-5.48(m,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.80(s,6H),3.26-2.96(m,2H).19FNMR(470MHz,CDCl3)δ-167.61(s)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.80,153.06(x2),136.89,132.44(d,JCF＝3.8Hz),131.84(d,JCF＝20Hz),127.35(x2,d,J CF＝5.0Hz),113.82(x2),106.63(x2),94.67(d,JCF＝172.5Hz),60.84,56.07(x2),55.32,44.02(d,JCF＝26.25Hz)；HR-MS(ESI):m/z343.1339[M+Na]+calcd.for C18H21FO4Na,found:343.1337.
实施例3
1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙-1-醇(7b)的制备，参见图1：
将5b(1.6g,5mmol)溶于30mL无水乙醇中,在0℃下分批加入NaBH4(0.3g,7.5mmol)，搅拌半个小时,恢复至室温反应过夜。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干，残渣用硅胶色谱法纯化得到7b(1.3g,收率64.5％),直接用于下一步反应。
5-(1-氟-1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙基)-1,2,3-三甲氧基苯(8c)的制备，其为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物的一种。参见图1。
将7b溶于二氯甲烷中,在0℃下滴加DAST(0.8g,4.7mmol)搅拌半小时,恢复至室温,搅拌18h,TLC监测反应转化完毕,滴加冰水淬灭,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干浓缩并通过柱色谱法纯化,得到8b(1.3g,收率93.8％),白色固体，直接用于下一步。
将8b溶解于乙醇中，加入10％钯碳，常压氢化还原得到8c(0.9g,两步率42.7％),白色固体,mp:83.4-84.1℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ6.60-6.55(m,2H),6.52(d,J＝10.0Hz,2H),6.49(s,2H,x2),5.55-5.43(m,1H),3.88(s,3H),3.83(s,6H),3.78(s,3H),3.28-2.89(m,2H)；
19F NMR(470MHz,CDCl3)：δ-171.15(s)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.69(x2),148.68,145.54,138.28,132.29(d,J＝31.25Hz),131.67(d,J＝6.5Hz),117.46(d,J＝4.5Hz),114.03(d,J＝3.5Hz),113.10,109.87(x2),96.61(d,J＝267.5Hz),60.69,56.83(s),42.00(d,J＝26.25Hz)；
HRMS EI(m/z):359.1136[M+Na]+calcd.for C18H21FO5Na,found:359.1138.
实施例4
5-(1,1-二氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-1-甲氧基苯基磷酸二氢盐(9)的合成，参见图2。其为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物的一种。
将6d(5mmol)溶解于二氯甲烷中(5mL)通过滴液漏斗缓慢滴加于用冰浴冷却的三氯氧磷(15mmol)二氯甲烷溶液中，加毕，反应液在冰浴下继续搅拌反应5-6h，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干浓缩，乙醚打浆，过滤得9,白色固体(1.8g,收率92.5％)。mp：92.5-92.9℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.19(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,1H),6.74(d,J＝5.0Hz,1H),6.65(s,2H),3.80(s,3H),3.75(s,9H),3.23(t,J＝21.0Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-94.43(s)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.28,153.24(x2),137.35,135.86–135.37(m,x2),130.23(t,J＝6.5Hz),123.25(t,J＝267.5Hz),121.80(t,J＝3.5Hz),116.19-115.89(m),113.85,112.87(x2),60.70,58.26,56.83(x2),46.75(t,J＝26.25Hz)；
HR-MS(ESI):m/z 457.0936[M]+calcd.For C18H20F2O5Na,found:457.0941.
实施例5
5-(1-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-1-甲氧基苯基磷酸二氢(10)的合成，参见图2。其为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物的一种。
将8c(5mmol)溶解于水中，滴加用冰浴冷却的三氯氧磷(15mmol)二氯甲烷溶液中，加毕，反应液在冰浴下继续搅拌反应5-6h，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干浓缩，乙醚打浆，过滤得6c,白色固体(1.9g,收率93.5％)。mp：91.5-92.4℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(d,J＝15.0,1H),6.86(d,J＝15.0Hz,1H),6.76(s,2H),5.57-5.45(m,1H),3.79(s,3H),3.69(s,6H),3.66(s,3H),3.20-2.93(m,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-171.20(s)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.43(d,J＝4.5Hz),154.82(x2),138.29,135.14(d,J＝8.0Hz),131.69(d,J＝6.5Hz),128.99(d,J＝1.5Hz),119.67(d,J＝4.5Hz),118.28–117.99(m),113.11,109.96(x2),98.75(d,J＝267.5Hz),60.70,56.83(x3),41.89(d,J＝26.25Hz)；
HR-MS(ESI):m/z 439.0742[M]+calcd.For C18H20F2O5Na,found:439.0746.
实施例6
5-(1,1-二氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-1-甲氧基苯基磷酸钠(11a)的合成，参见图2。其为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物的一种。
将9(5mmol)溶解去离子水中(5mL)，滴加2N的氢氧化钠溶液调节pH值至12以上，加入丙酮，冰浴冷却搅拌析晶24h，过滤,固体物用丙酮洗涤，50摄氏度以下鼓风或真空干燥3-5h，得化合物11a(2.3g,收率94.9％),白色固体，mp:110.9-111.4℃.。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.17(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(d,J＝10.0Hz,1H),6.77(d,J＝5.0Hz,1H),6.75(s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,9H),3.22(t,J＝21.0Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-94.50(s)；
13C NMR(125MHz,C CDCl3)δ155.93(d,J＝4.7Hz),153.24(x2),139.28(d,J＝7.6Hz),137.25,132.90(t,J＝31.25Hz),130.23(t,J＝6.5Hz),123.33(t,J＝257.9Hz),123.30-123.31(m),115.78–115.33(m,x2),112.99(s,x2),60.70,56.66,56.83(x2),46.75(t,J＝26.25Hz)；
HR-MS(ESI):m/z 501.0456[M]+calcd.For C18H19F2Na2O8PNa,found:501.0458.
实施例7
5-(1,1-二氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-1-甲氧基苯基磷酸钙(11b)的合成，参见图2。其为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物的一种。
将9(5mmol)溶解去离子水中(5mL)，滴加2N的氢氧化钠溶液调节pH值至12以上，加入丙酮，冰浴冷却搅拌析晶24h，过滤,固体物用丙酮洗涤，50摄氏度以下鼓风或真空干燥3-5h，得化合物11a(2.3g,收率95.6％),白色固体，mp:114.5-114.8℃.。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,1H),6.75(d,J＝5.0Hz,1H),6.65(s,2H),3.92(s,3H),3.85(s,9H),3.26(t,J＝21.0Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-94.50(s)；
13C NMR(125MHz,C CDCl3)δ155.95(d,J＝4.7Hz),153.25(x2),139.31(d,J＝7.6Hz),137.26,132.91(t,J＝31.25Hz),130.26(t,J＝6.5Hz),123.35(t,J＝257.9Hz),123.28-123.37(m),115.75–115.37(m,x2),113.03(s,x2),60.75,56.67,56.87(x2),46.78(t,J＝26.25Hz)；
ESI-HRMS(m/z)：535.0037[M]+calcd.For C18H19F2Ca2O8PNa,found:535.0040.
实施例8
5-(1-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-1-甲氧基苯基磷酸钾(12)的合成，参见图2。其为本发明中氟取代二苯乙烷类化合物的一种。
将化合物10(5mmol)溶解去离子水中(5mL)，滴加2N的氢氧化钾溶液调节pH值至12以上，加入丙酮，冰浴冷却搅拌析晶24h，过滤，固体物用丙酮洗涤，50摄氏度以下鼓风或真空干燥3-5h，得化合物12(2.5g,收率95.9％),白色固体mp:111.3-112.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.07(d,J＝15.0Hz,1H),6.80(d,J＝15Hz,1H),6.88(s,2H),5.49-5.40(m,1H),3.86(s,3H),3.75(s,9H),3.20-2.99(m,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-171.20(s)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.28(d,J＝4.7Hz),154.71(x2),138.45(d,J＝6.63Hz),138.24,131.65(d,J＝6.7Hz),127.32(d,J＝32.5Hz),121.10(d,J＝3.7Hz),118.04–117.75(m),113.45,109.91(d,J＝1.4Hz,x2),97.68(d,J＝267.5Hz),60.70,58.93,56.83(x2),41.99(d,J＝26.25Hz)；HR-MS(ESI):m/z 515.0133[M]+calcd.ForC18H20FK2O8PNa,found:515.0134.
实施例9
采用CCK-8法测试化合物对多种肿瘤细胞的抗肿瘤活性。
试验方法
取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTMCounting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72h后；每孔加入10μLCCK-8溶液,将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算目标化合物以及毛兰素和CA4两个阳性药对人白血病HL-60细胞的生长增殖抑制率及IC50值。
实验结果表明，目标化合物人白血病HL-60细胞具有显著的抑制细胞增殖的活性，并相对于毛兰素有着更好的抑制效果，结果如下表所示。
表1部分实施例化合物对人早幼粒急性白细胞HL-60活性评价(CKK--8法)
Figure BDA0002090390320000131
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (7)

1.一种氟取代二苯乙烷类化合物，其特征在于，其结构如通式(Ⅰ)：
Figure FDA0003277395200000011
其中：R1为甲基或乙基；
R2为氢或氟；
R为氢、羟基、苄氧基、磷酸酯或磷酸酯盐。
2.根据权利要求1所述的一种氟取代二苯乙烷类化合物，其特征在于，所述的R2为氢或氟，所述的R为磷酸酯。
3.根据权利要求1所述的一种氟取代二苯乙烷类化合物，其特征在于，所述的R2为氢或氟，所述的R为磷酸酯盐。
4.一种权利要求1中氟取代二苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：以3,4,5-三甲氧基苯甲醛(1)和3,4-二取代的苯乙酸(2)为原料，经Perking反应制得顺式二苯乙烯酸中间体(3)，其中3,4,5-三甲氧基苯甲醛(1)和3,4-二取代的苯乙酸(2)的投料摩尔比为1：1；
Figure FDA0003277395200000012
S2：以S1中制得的顺式二苯乙烯酸中间体(3)与DPPA反应得到烯胺类中间体(4)，顺式二苯乙烯酸中间体(3)与DPPA的投料比为1:1～1:1.2；
Figure FDA0003277395200000013
S3：以S2中得到的烯胺类中间体(4)经过盐酸处理得到酮中间体(5)；
Figure FDA0003277395200000014
S4：将S3中获得的酮中间体(5)进行脱氧氟代反应或还原后进行脱氧氟代反应后得到二苯乙烷类化合物(Ⅰ)。
5.根据权利要求4所述的一种氟取代二苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，S4中脱氧氟代反应为：将S3中获得的酮中间体(5)与氟化试剂DAST进行脱氧氟代反应得到偕二氟毛兰素衍生物(6)。
Figure FDA0003277395200000021
6.根据权利要求4所述的一种氟取代二苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，S4中脱氧氟代反应为：将S3中获得的酮中间体(5)通过硼氢化钠或硼氢化钾还原,得到的醇中间体(7)；
Figure FDA0003277395200000022
之后将醇中间体(7)与DAST进行脱氧氟代反应得单氟取代的毛兰素衍生物(8)。
Figure FDA0003277395200000023
7.根据权利要求5或6中所述的一种氟取代二苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，当S4中偕二氟毛兰素衍生物(6)或单氟取代的毛兰素衍生物(8)中的R取代基为羟基时，将其与三氯氧磷反应，水解后的得到相应的磷酸酯(9)和(10)；
Figure FDA0003277395200000024
之后磷酸酯9和10与无机碱反应得到相应的碱金属磷酸酯盐11和12，
Figure FDA0003277395200000025
其中，M为锂、钠、钾、钙、镁或锌离子。
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