CN108329297A - 具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物及其合成方法和应用,属于具有抗肿瘤活性化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为:具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物,其结构式为:
Description
技术领域
本发明属于具有抗肿瘤活性化合物的合成技术领域,具体涉及一种具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症是全球范围内危害人类健康的重大疾病,美国癌症协会在全球癌症领域顶级杂志《CA:A Cancer Journal for Clinicians》杂志发布的最新数据显示,2017年美国将出现新发癌症病例1688780例,癌症死亡病例600920例,位居美国第二大死因。2016年1月25日,《CA:A Cancer Journal for Clinicians》也发表了我国国家癌症中心公布的2015年癌症统计数据[1]。该研究分析结果提示,2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。肺癌是发病率最高的肿瘤,也是癌症死因之首。胃癌、食管癌和肝癌是紧随其后的我国发病率和死亡率较高的常见肿瘤。在中国,癌症已成为疾病死因之首,癌症已成为非常重要的公共健康问题。因此,加紧展开预防和治疗癌症的各种工作,如何有效治疗癌症已成为当前的热点研究领域。
自20世纪40年代盐酸氮芥用于治疗淋巴癌以来,抗肿瘤药物发展迅速,目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。经过60多年的发展,抗肿瘤药物在提高患者的生活质量及延长生存时间方面取得了明显进展。近10年FDA批准近40个抗肿瘤新分子实体药物上市。抗癌药物主要分为细胞毒类小分子药物及天然产物抗癌药物和分子靶向药物,但多年临床研究表明开发不易耐药的多靶点激酶抑制剂和高效低毒的细胞毒类药物仍是抗肿瘤创新药物研发的主体。因此,研发高效低毒的小分子抗肿瘤药物仍然具有重大的实际意义及应用前景[2]。
氮杂环化合物因其具有多样的生物活性而备受关注。其中,喹啉类化合物具有低毒、对环境友好的特点,是多种药物的重要前体[3]。醇类化合物也一直是药物中一类重要的化合物,例如:紫杉醇(Taxol)类化合物是已有的最优秀的高效低毒广谱抗癌药之一,被称为“晚期癌症的最后一道防线”[4],现已被WHO列为基本药物。因此,本发明开发了一类氟苯取代喹啉甲醇化合物,并拆分得到其四种立体异构体,抗肿瘤实验结果显示化合物具有良好的抗癌活性。
[1]Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Peter D.Baade.et al.Cancer statisticsin China,[J]C Cancer J Clins.,2015,66:115–132。
[2]张万年;缪震元.抗肿瘤创新药物研究进展[J].中国新药杂志.2010,19(24):2277-2289。
[3]Chen Y.;Fang K.;Sheu J.;et al.Synthesis and antibacterialevaluation of certain quinolone derivatives[J]J.Med.Chem.,2001,44(14):2374-2377。
[4]刘先芳;梁敬钰;孙建博.紫杉醇-具有里程碑意义的天然抗癌药物[J].世界科学技术-中医药现代化*思路与方法,2017,19(6),941-949。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物及其合成方法,该氟苯喹啉取代甲醇衍生物在喹啉的二位有氟取代苯基,四位有手性甲基取代基,具有两个手性中心,通过对哌啶环上的氨氢上保护基的方法进行拆分其两个非对映异构体经过柱色谱分离,再通过一步水解去掉保护基得到两个极性不同的对应的羟基和哌啶取代的甲基喹啉内消旋化合物,其中对氟取代的化合物我们对其消旋化合物进行了进一步拆分得到了四种立体异构体,该氟苯喹啉取代甲醇衍生物对人非小细胞肺癌细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞及人结肠癌细胞均具有良好的抗癌活性。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物,其特征在于该氟苯喹啉取代甲醇衍生物的结构式为:
进一步限定,所述具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物为具有两个手性中心的化合物,该化合物具有两对对映异构体。
进一步限定,所述具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物中的四种立体异构体的结构式分别为:
本发明所述的具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物的合成方法,其特征在于具体合成路线为:
其中R=3-F或4-F。
本发明所述的具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物在制备抗癌药物中的应用。
进一步优选,所述具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物在制备治疗或预防人非小细胞肺癌细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞或人结肠癌细胞药物中的应用。
本发明合成工艺简单且成本低廉,制得的目标产品氟苯喹啉取代甲醇衍生物具有很好的抗癌活性,有望在抗癌药物中获得推广应用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
以如下化合物为例进一步说明:
1.1(2-(4-氟苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲酮2a的合成:
在氮气保护下,将2-溴吡啶(4.0eqv)加入含有干燥乙醚的三颈瓶中,将体系降温至 -78℃,然后向体系滴加正丁基锂(2.5mol/L,4.0eqv),反应约30min。然后将溶解在干燥四氢呋喃的1a(1.0eqv)缓慢滴加到反应体系中,此时升温至-70℃反应,反应结束后加水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,有机相减压蒸馏得到2a的粗产物,然后采用柱色谱分离化合物(体积比:石油醚/乙酸乙酯=9/1),最终制得产物2a,产率为78%。
1.2(2-(4-氟苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲醇3a的合成:
将化合物2a(1.0eqv)溶解到无水乙醇中,加入硼氢化钠(2.0eqv),在0℃反应,反应结束后加入水淬灭反应,体系有白色沉淀析出,抽滤并真空干燥得产物3a,产率92%。
1.3(2-(4-氟苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)甲醇4a的合成:
将化合物3a(1.0eqv)溶解到甲醇中,加入二氧化铂(0.3eqv)和浓盐酸,氢气下反应,反应结束后抽滤得到产品4a的甲醇滤液,减压蒸馏得产物4a,产率为98%。
1.4(2-(4-氟苯基)喹啉-4-基)(2-(N-叔丁氧基)哌啶)-甲醇5a1、5a2的合成:
将化合物4a(1.0eqv)溶于15mL四氢呋喃中,冰浴下滴加0.43mL(3.0eqv)三乙胺和0.218g(1.0eqv)二碳酸二叔丁酯后室温下搅拌过夜。加水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,柱色谱分离(体积比:石油醚/乙酸乙酯=12/1)得到两对对映异构体5a1、5a2,收率分别为50%和43%。
1.5将化合物5a1、5a2经过上海大赛璐公司的手性拆分得到四个立体异构体5a1、5a2、5a3 和5a4,水解以后得到相应的去掉保护基的四个手性异构体即6a1、6a2、6a3和6a4。
1.6(2-(3-氟苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)-甲醇6b1,6b2的合成:
将化合物5b1和5b2溶解到甲醇中,加盐酸(2mol/L,1eqv),于30℃进行脱保护基反应,反应结束后蒸干溶剂后抽滤,将固体用二氯甲烷洗涤得到对应的非对映异构体6b1 和6b2水解产物。
化合物的数据表征:
(2-(4-氟苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲酮2a
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=4.6Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H), 7.82(dd,J=8.7,5.5Hz,1H),7.77(d,J=11.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.69(td,J=7.7,1.6Hz, 2H),7.52(t,J=7.2Hz,1H),7.21(dd,J=9.9,4.8Hz,2H),7.08–6.99(m,2H).13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ162.12(s),155.05(s),148.04(s),137.03(s),129.38(d,J=8.2Hz),128.95(s), 127.01(s),125.85(s),125.50(s),122.91(d,J=13.8Hz),118.77(s),115.79(s),115.57(s),
81.33(s),77.37(s),77.05(s),76.73(s)。
(2-(4-氟苯基)喹啉-4-基)(2-(N-叔丁氧基)哌啶)-甲醇5a
白色固体.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.18–8.08(m,3H),7.95(s,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.18(t,J=8.5Hz,2H),5.74(s,1H), 4.41(d,J=4.8Hz,1H),3.83(s,1H),3.21(dd,J=17.1,7.2Hz,1H),2.24–1.91(m,1H),1.89 –1.72(m,1H),1.61(d,J=4.2Hz,2H),1.56–1.36(m,3H),1.28-1.24(s,9H).chiral HPLC purity:(254nm)tR1=3.550,tR2=4.436。
(2-(4-氟苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)-甲醇6a1
白色固体.M.p.=184-187℃ 1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.69(d,J=8.3Hz,1H),8.92(d,J=8.1Hz,1H),8.52(dd,J=58.5,8.8Hz,1H),8.25–8.05(m,4H),7.93(d,J=6.2Hz, 1H),7.76(t,J=7.4Hz,1H),7.63(dt,J=14.6,6.9Hz,2H),6.26(s,1H),4.31(brs,1H)3.48(t,J =10.3Hz,1H),3.24(d,J=10.7Hz,1H),2.98(d,J=11.1Hz,1H),1.73–1.60(m,4H),1.35 (dd,J=78.0,12.2Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.9(s),148.4(s),135.0(s),130.3 (s),129.1(s),129.2(s),126.3(s),124.9(s),123.7(s),116.6(s),115.8(s),115.6(s),79.9(s),77.2 (s),77.1(s),76.8(s),71.1(s),28.1(s),24.6(s),23.4(s).HRMS(ESI),m/z calcd.for C21H22FN2O([M+H]+)337.4179,found:337.4169,[α]D20=11.4(c=1,MeOH)。
(2-(4-氟苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)-甲醇6a2
白色固体.M.p.=184-187℃ 1H NMR(600MHz,DMSO)δδ10.69(d,J=8.3Hz,1H),8.91(d,J=8.1Hz,1H),8.52(dd,J=58.5,8.8Hz,1H),8.23–8.02(m,4H),7.93(d,J=6.2Hz, 1H),7.76(t,J=7.4Hz,1H),7.63(dt,J=14.6,6.9Hz,2H),6.25(s,1H),4.31(brs,1H),3.48(t,J =10.3Hz,1H),3.24(d,J=10.7Hz,1H),2.98(d,J=11.1Hz,1H),1.80–1.48(m,4H),1.35 (dd,J=78.0,12.2Hz,2H).m/z calcd.for C21H22FN2O([M+H]+)337.4179,found:337.4176, [α]D20=-10.8(c=1,MeOH)。
(2-(4-氟苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)-甲醇6a3
白色固体.M.p.=197-199℃ 1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.36(d,J=8.4Hz,1H),8.68–8.48(m,3H),8.22–8.15(m,3H),7.95(s,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.05(t,J=8.5Hz, 2H),6.07(s,1H),4.41(brs,1H),3.83(s,1H),3.21(dd,J=17.1,7.2Hz,1H),2.36-1.91(m,1H), 1.85-1.72(m,1H),1.61(d,J=4.2Hz,2H),1.56–1.34(m,3H).m/z calcd.forC21H22FN2O ([M+H]+)337.4179,found:337.4178,[α]D20=-12.2(c=1,MeOH)。
(2-(3-氟苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲醇3b
白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=4.5Hz,1H),8.35(t,J=1.8Hz,1H),8.20(dd,J=8.5,0.6Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),8.09–8.04(m,1H),7.97(s,1H),7.72
(ddd,J=8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.57–7.55(m,1H),7.51(ddd,J=8.3,6.9, 1.2Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.25–7.22(m,1H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),6.50(d,J= 2.9Hz,1H),5.54(d,J=3.3Hz,1H)。
(2-(3-氟苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)-甲醇6b1
白色固体.M.p.=185-187℃ 1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.62(d,1H),8.75(d,1H),8.61(m,1H),8.47–8.25(m,4H),7.99(d,1H),7.83(m,2H),7.61(d,1H),6.16(s,1H), 5.21(brs,1H),3.44(t,1H),3.26(d,1H),2.97(d,1H),1.77–1.62(m,4H),1.35(dd,2H)。
化合物的抗肿瘤活性研究:
1细胞株
表1人源细胞株的来源和培养条件
2MTT方法
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶,加入0.25wt%胰蛋白酶消化液,消化使贴壁细胞脱落,计数2~4×104个/mL,制成细胞悬液。
取细胞悬液接种于96孔板上,180μL/孔,置于恒温CO2培养箱中培养24小时。
换液,加入受试药物,20μL/孔,培养72小时。
将MTT试剂加入96孔板中,20μL/孔,培养箱中反应4小时。
MTT法,吸去上清液,加入DMSO,150μL/孔,平板摇床上振摇5分钟。
用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值,并计算细胞抑制。
3评价指标
根据中科院上海药物所《抗肿瘤药物筛选和研究方法》及CFDA《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》,选择非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌四种常见的肿瘤细胞进行抗肿瘤活性筛选。
抗肿瘤活性判断标准
4实验结果
初步的生物活性测试表明,(2-苯基吡啶-4-基)(吡咯烷-2-基)甲醇类化合物对人非小细胞肺癌细胞(NCI-H1975)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肝癌细胞(BEL-7404)及人结肠癌细胞(HT-29)有一定的抑制作用,(2-苯基吡啶-4-基)(吡咯烷-2-基)甲醇类化合物抗癌细胞活性的抑制率见下表,测试浓度均在10μm。
(2-苯基吡啶-4-基)(吡咯烷-2-基)甲醇类化合物中部分化合物对四种癌细胞的抑制率(测试浓度为10μm)见下表:
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (6)
1.具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物,其特征在于该氟苯喹啉取代甲醇衍生物的结构式为:
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物,其特征在于:所述氟苯喹啉取代甲醇衍生物为具有两个手性中心的化合物,该化合物具有两对对映异构体。
3.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物,其特征在于:所述氟苯喹啉取代甲醇衍生物中的四种立体异构体的结构式分别为:
4.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物的合成方法,其特征在于具体合成路线为:
其中R=3-F或4-F。
5.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物在制备抗癌药物中的应用。
6.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物在制备治疗或预防人非小细胞肺癌细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞或人结肠癌细胞药物中的应用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111499558A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-08-07 | 南开大学 | 手性螺环双硼催化取代吡啶的不对称还原方法及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013059944A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | British Columbia Cancer Agency Branch | Epigenetic regulators and uses thereof |
CN105873588A (zh) * | 2013-09-09 | 2016-08-17 | 戈里奥诺瓦公司 | 用于治疗癌症的化合物和其用途 |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013059944A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | British Columbia Cancer Agency Branch | Epigenetic regulators and uses thereof |
CN105873588A (zh) * | 2013-09-09 | 2016-08-17 | 戈里奥诺瓦公司 | 用于治疗癌症的化合物和其用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DUAN, ZHENFENG等: ""Synthesis and Evaluation of (2-(4-Methoxyphenyl)-4-quinolinyl)(2-piperidinyl)methanol (NSC23925) Isomers To Reverse Multidrug Resistance in Cancer"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111499558A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-08-07 | 南开大学 | 手性螺环双硼催化取代吡啶的不对称还原方法及其应用 |
CN111499558B (zh) * | 2020-05-14 | 2022-10-18 | 南开大学 | 手性螺环双硼催化取代吡啶的不对称还原方法及其应用 |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180727 |
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