JP2016190843A - 抗菌性シクロペンタ[c]ピロール置換3,4−ジヒドロ−1h−[1,8]−ナフチリジノン類 - Google Patents
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Abstract
Description
の新規な化合物に関する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、および
これらの化合物の化学的製造方法に関する。
イル−アシルキャリアタンパク質(ACP)レダクターゼ酵素を阻害する抗菌性化合物で
ある。脂肪酸合成酵素(FAS)は、全生物の飽和脂肪酸の生合成経路全体に関与するが
、FASの構造組織は生物間でかなり異なる。脊椎動物と酵母のFASの際立った特徴は
、全酵素活性が1個または2個のポリペプチド鎖にコードされており、且つアシルキャリ
アタンパク質(ACP)が複合体の形態で存在することである。対照的に、細菌FASで
は各合成段階が異なる単機能酵素によって触媒され、ACPは個別のタンパク質である。
従って、阻害剤を使用して合成段階の1つを妨げることにより、細菌FASを選択的に阻
害することが可能である。NADH依存エノイル−ACPレダクターゼ(FabI)は、
各細菌脂肪酸生合成サイクルに含まれる4つの反応段階の最終段階に関与する。従って、
FabI酵素は、細菌脂肪酸生合成の全合成経路の生合成酵素である。
が分かった(Heath et al.J.Biol.Chem.1995,270,2
6538;Bergler et al.Eur.J.Biochem.2000,27
5,4654)。従って、FabIを阻害する化合物は、抗菌剤として有用となり得る。
、国際公開第01/26654号パンフレット、および国際公開第01/27103号パ
ンフレットに開示された。FabI阻害活性を有する置換ナフチリジノン化合物は、国際
公開第03/088897号パンフレット、国際公開第2007/043835号パンフ
レット、および国際公開第2008/098374号パンフレットに開示された。 国際
特許出願、国際公開第2007/053131号パンフレットは、FabI阻害剤として
使用され得る様々な化合物を開示している。国際特許出願、国際公開第2011/061
214号パンフレットもFabI阻害剤として使用され得る様々な化合物を開示している
。しかし、これらの文献のいずれも、アルケンに対してα位にあるカルボニル部分に直接
結合している縮合二環式部分を開示していない。
{式中、
Aは−C≡C−または;
を表し、
結合は単結合または二重結合を表し、
Xは炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、
結合は単結合を表し;
Z1はCHまたはNを表し;
R1は水素、C1〜4アルキルまたはハロであり;
R2は水素、C1〜4アルキルまたはハロであり;
R3は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシまたはハロであり;
R4は水素;ハロ;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C
1〜6アルキルオキシ;C1〜4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−
またはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル;アリール;アリールオキシ;アリール
カルボニル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;シアノで置換されたC1〜6アルキ
ル;アリールもしくはアリールオキシで置換されたC1〜6アルキル;またはヘテロアリ
ールで置換されたC1〜6アルキルであり;
アリールは、フェニル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキ
シ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、お
よびアミノからそれぞれ個々に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されたフ
ェニルであり;
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベ
ンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、2,3
−ジヒドロ−1H−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり、
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、C
1〜4アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される1個または
2個の置換基で置換されていてもよい}
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの総称であり;
−C1〜4アルキルは、炭素数1〜4の直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、および2−メチルプロピル等を定義
し;
−C1〜6アルキルは、C1〜4アルキルおよび炭素数5または6のその高級同族体、例
えば、2−メチルブチル、ペンチル、およびヘキシル等を含むものとし;
−ポリハロC1〜4アルキルは、2個〜6個のハロゲン原子で置換されたポリハロ置換C
1〜4アルキル(上記定義の通り)、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
およびトリフルオロエチル等と定義される。
、式(I)の化合物が形成できる薬学的付加塩、および式(I)の化合物または式(I)
の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が形成できる溶媒和物も含むものとする。
粋な立体異性体としてまたは2種以上の立体異性体の混合物として含む。鏡像異性体は、
重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。1対の鏡像異性
体の1:1混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー(またはジ
アステレオ異性体)は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関
係にない。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はcis配置または
trans配置となり得る。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ
体、cis異性体、trans異性体、およびこれらの混合物を含む。
配置はRまたはSで明記される。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらが平面偏
光を回転させる方向に応じて、(+)または(−)で示すことができる。特定の立体異性
体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、
共存する他の異性体が50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、
さらにより好ましくは5%未満、特に2%未満、最も好ましくは1%未満であることを意
味する。従って、式(I)の化合物が、例えば、(R)と明記されるとき、これは、化合
物が(S)異性体を実質的に含まないことを意味し;式(I)の化合物が、例えば、Eと
明記されるとき、これは、化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味し;式(I)
の化合物が、例えば、cisと明記されるとき、これは、化合物がtrans異性体を実
質的に含まないことを意味する。
換的に使用される。
、X線回折などの周知の方法を使用して当業者により容易に決定され得る。
式中に明示されないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
形を示し得る。本発明は、前述の疾病の治療に有用な特性を有する任意の多形形態を包含
することを理解されたい。
る無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、好
都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適
切な酸には、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、
およびリン酸等の無機酸;または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸
、ピルビン酸、シュウ酸(即ち、エタン二酸)、マロン酸、コハク酸(即ち、ブタン二酸
)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、
p−アミノサリチル酸、およびパモ酸等の有機酸が含まれる。
とができる。
。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物および1種以上の薬学的に
許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合を説明するために使用
される。「水和」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
クルに含まれる4つの反応の最終段階でエノイル−アシルキャリアタンパク質(ACP)
レダクターゼとして機能すると考えられている細菌酵素を指す。この酵素は細菌に広く分
布していると考えられている。
(i)Z1がCHを表し、従って式Iの化合物が次のものを表し:
式中、
(ii)R1またはR2がハロを表す場合、それらは好ましくはFまたはClであり;
(iii)R1は水素またはC1〜4アルキルを表し;および/または
(iv)R2は水素またはC1〜4アルキルを表す;
ものが含まれる。
a)R1およびR2が水素を表す;または
b)R3が水素を表す;または
c)R3が水素、ハロもしくはヒドロキシを表す;または
d)R4が水素もしくはハロを表す;または
e)R4がアリールを表す;または
f)R4がC1〜6アルキルを表す;または
g)R4がアリールオキシ、もしくはアリールスルホニルを表す;または
h)R4がアリールで置換されたC1〜6アルキルを表す;または
i)R4がヘテロアリールを表す;または
j)R4がヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキルを表す;または
k)ヘテロアリールがフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニ
ルを表す;または
l)Xが炭素を表す;または
m)Xが窒素を表し、
結合が単結合を表す;
の1つ以上が適用される式(I)の化合物がある。
{式中、
Aは−C≡C−または;
を表し、
結合は単結合または二重結合を表し、
Xは炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、
結合は単結合を表し;
R1は水素であり;
R2は水素であり;
R3は水素、ヒドロキシまたはハロであり;
R4は水素;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜4アルキルオ
キシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカル
ボニル;アリール;アリールオキシ;アリールスルホニル;ヘテロアリール;シアノで置
換されたC1〜6アルキル;アリールで置換されたC1〜6アルキル;またはヘテロアリ
ールで置換されたC1〜6アルキルであり;
アリールは、フェニル;ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、およびシ
アノから選択される1個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルで
あり;
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、ま
たはC1〜4アルキルカルボニルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい}
;
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩である。
の1つを表すもの、即ち、環接合部(ring junction)においてcis関係
(trans関係は環張力を生じさせ得る)を有し、ラセミ体であってもまたは単一の鏡
像異性体であってもよい二環式化合物が挙げられる。以下に説明するように、単一の鏡像
異性体に関して絶対立体化学が不明である/不明であった場合、環接合部のキラル炭素を
(楔ではなく)太線または破線で示すことがある。
の1つを表すものが挙げられ、
前述の縮合二環式化合物中、化合物は、前述のようにラセミ体であってもまたは単一の鏡
像異性体であってもよい(当該対称性がなく、鏡像異性体が可能である場合)。
(i)水素を表さないR3置換基またはR4置換基が少なくとも1個存在する;
(ii)R3とR4の一方(例えば、R3)が水素、ヒドロキシまたはハロ(例えば、
フルオロ)を表し、R3とR4のもう一方(例えば、R4)が水素以外の置換基を表す;
(iii)R3が水素、ヒドロキシまたはハロ(例えば、フルオロ)を表し、最も好ま
しくは水素を表す(即ち、R3が本質的に存在しない);
(iv)R4が水素以外の置換基を表す(即ち、R4置換基は存在するが、水素を表さ
ない);
(v)R4が、Xに結合している、水素以外の置換基を表す;
ことが好ましく、上記のいずれかを合わせるまたは組み合わせることもできる。例えば、
(iii)、(iv)および/または(v)を組み合わせて、下記の特に好ましい式(I
)の化合物を提供することができる:
(式中、R4は水素以外の置換基を表す)。R4が(ここでおよび他の箇所で)表し得る
特に好ましい置換基としては:
(i)任意選択により置換されたアリール;
(ii)任意選択により置換されたヘテロアリール
(iii)アリールまたはヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキル(後者の2個
のアリール基およびヘテロアリール基はそれ自体、任意選択により本明細書で定義したよ
うに置換されている);
(iv)アリールオキシ(アリール部分が、任意選択により、本明細書で定義したよう
に置換されている);
(v)アリールスルホニル(アリール部分が、任意選択により、本明細書で定義したよ
うに置換されている);
(vi)置換されていないC1〜6アルキル(例えば、エチル、メチル、イソプロピル
);
(vii)ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル(例えば、−C(O)N(CH3)
2);
(viii)アミノカルボニル(−C(O)NH2);
(ix)C1〜4アルキルオキシカルボニル(例えば、−C(O)O−CH2CH3);
(x)ハロ(例えば、フルオロ);
(xi)C2〜6アルキニル(例えば、−C≡C);
(xii)C1〜6アルコキシ(例えば、−OCH3);
が挙げられる。
(iii)、(iv)および(v)が特に好ましい)。
されていなくても、または、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルもしくは
シアノ(例えば、−OCH3、クロロ、フルオロ、メチルもしくはシアノ)から選択され
る1個もしくは2個(例えば、1個)の置換基で置換されていてもよい。
る単環式5員環または6員環、例えば、チエニル(例えば、2−チエニルまたは3−チエ
ニル)、ピリジル(例えば、4−ピリジルまたは3−ピリジル)、ピラゾリル(例えば、
5−ピラゾリル、4−ピラゾリルまたは1−ピラゾリル)、フラニル(例えば、2−フラ
ニルまたは3−フラニル)、チアゾリル(例えば、2−チアゾリル)、イソキサゾリル(
例えば、4−イソキサゾリル)、ピロリル(例えば、1−ピロリル)、トリアゾリル(例
えば、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イルまた
は1,2,4−トリアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4−チア
ジアゾール−2−イル)、ピリミジニル(例えば、5−ピリミジニル)、テトラゾリル(
例えば、1,2,3,4−テトラゾール−2−イル、1,2,3,4−テトラゾール−1
−イル)、イミダゾリル(例えば、2−イミダゾリル)である。このようなヘテロアリー
ル基は、置換されていなくても、または、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル(例えば、C
1〜2アルキル)、C1〜4アルキルオキシ(例えば、C1〜2アルキルオキシ)および
C1〜4アルキルカルボニル(例えば、C1〜2アルキルカルボニル)、例えば、−OC
H3、メチル、ハロ(例えば、クロロ)、シアノ、および−C(O)−CH3から選択さ
れる1個または2個(例えば2個、または好ましくは1個)の置換基で置換されていても
よい。
えば、非置換フェニルなどのフェニル)またはヘテロアリール(例えば、1個または2個
(例えば、1個)のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基、
従って、例えば、2−チエニル基などのチエニル基;このようなヘテロアリール基は好ま
しくは置換されていない)で置換されたメチル、即ち、−CH3である。
であり、従って、R4基は−O−フェニルまたは−S(O)2−フェニルである。
アリールを表す。さらにより好ましくは、R4基は上記(i)、とりわけ非置換フェニル
を表す。
(式中、R4は本明細書で定義した通りである)を表すものが挙げられる。二重結合に隣
接するN(R4)部分またはC(R4)部分のいずれかを含有するこのような化合物が有
益となり得る。この理由は、窒素原子の形状(例えば、二重結合に隣接していないCR4
部分と比較して、本質的により平面状である)またはX含有環中の二重結合の存在は、化
合物が全体として(例えば、R4置換基の配向に鑑みて)FabI
細菌酵素に対してより優れた/改善された結合性を示すように、R4基(存在する場合)
を配向させることを助け得るからである。従って、本発明のこれらの化合物は、二重結合
の存在がFabI酵素への結合/FabI酵素の阻害の改善に繋がり得るという意味で有
利になり得る。その結果、本発明の化合物は、結果として効力、有効性等の向上に繋がり
得るこれらの特性のため、有利な化合物(例えば、既知の化合物と比較して)となり得る
。
とも1種の反応不活性溶媒中で、任意選択により少なくとも1種の好適なカップリング試
薬および/または好適な塩基の存在下で反応させることにより製造することができ、前記
方法はさらに、任意選択により式(I)の化合物をその付加塩に変換することおよび/ま
たはその立体化学的異性体の形態を製造することを含む。
が好都合な場合がある。このような反応促進剤の非限定例としては、カルボニルジイミダ
ゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾ
リルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、テト
ラピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリピロリジノホスホ
ニウム・ヘキサフルオロホスフェート、またはこれらの官能性誘導体が挙げられる。
ロキシまたはハロを表す)と反応させることにより製造することもできる。反応は、例え
ば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの反応不活性溶媒中で、任意選択に
より例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの好適な塩基の存在下で行
うことができる。
(V)の中間体を式(VI)の中間体、
{式中、Xa1は、好適なハロ基(例えば、クロロ、ヨード、および、とりわけブロモ)
などの好適な脱離基を表し、他の整数は前記定義の通りである}と、反応に好適な反応条
件下で、例えば、金属触媒カップリング反応条件(例えば、貴金属カップリング反応条件
、ここで、貴金属は、例えば、パラジウム系である)下で、特に、好ましくは酢酸パラジ
ウム、テトラキス(トリフェニルホスフィオン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド、または[1,1’−ビス(ジフェニルホ
スフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド等のパラジウム系触媒(好まし
くは、触媒は酢酸パラジウムである)を使用するHeck反応条件下で、例えば、任意選
択により好適な溶媒(例えば、アセトニトリル等)、塩基(例えば、N,N−ジイスプロ
ピルアミン等のアミン塩基)、および配位子(例えば、トリフェニルホスフィン、または
トリ−O−トルイルホスフィン等)の存在下で反応させることにより製造することもでき
る。反応は、封管内および/またはマイクロ波加熱炉内で行うことができる。
技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造することができる。
うに製造されてもまたは当該技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造されてもよい
。Z1がNを表す対応する中間体の場合も同様である。しかし、このような化合物はまた
、次式に従って製造することもできる:
条件:
a)NBS、ACN、還流、3時間、70%;b)LiAlH4 1M THF溶液、T
HF、5℃〜室温、o.n.、20%;c)PBr3、DCM、室温、o.n.、90%
;f)マロン酸ジメチル、NaOMe MeOH溶液、MeOH、室温、o.n.、25
%;g)NaOH、MeOH、還流、4時間、HCl、還流、o.n.;h)DIEA、
Pd(OAc)2、トリ−O−トルイルホスフィン、ACN、DMF、μw、180℃、
25分。
ることができ、それらを当該技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができ
る。ラセミ形態で得られるそれらの式(I)の化合物は、好適なキラル酸との反応により
、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレ
オマー塩の形態を、例えば、選択的または分別結晶化により分離し、それからアルカリで
鏡像異性体を遊離する。式(I)の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替の方法には
、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異
性体の形態はまた、反応が立体特異的に起こる場合、適切な出発物質の対応する純粋な立
体化学的異性体の形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体を所望
する場合、前記化合物は立体特異的製造法により合成される。これらの方法は、有利には
鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。
害剤である。これらのFabI酵素阻害特性に鑑みて、本明細書に記載の化合物は、細菌
感染症の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、例えば、上気道感染症(例えば
、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎)、下気道感染症(例えば、蓄膿症、
肺膿瘍)、心臓感染症(例えば、感染性心内膜炎)、胃腸感染症(例えば、分泌性下痢、
脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍)、CNS感染症(例えば、脳膿瘍)、眼感染症(例えば、眼瞼炎
、結膜炎、角膜炎、眼内炎、隔壁前(preseptal)蜂巣炎および眼窩蜂巣炎、涙
嚢炎)、腎臓および尿路感染症(例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲膿瘍、毒素性シ
ョック症候群)、皮膚感染症(例えば、膿痂疹、毛包炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、
細菌性筋炎)、ならびに骨および関節感染症(例えば、化膿性関節炎、骨髄炎)などの細
菌感染症の治療に有用である。さらに、化合物は、既知の抗生物質との併用に有用となり
得る。
って引き起こされる細菌感染症の治療に使用される医薬として使用される式(I)の化合
物にも関する。その後、本化合物は、細菌感染症、特にFabI酵素を発現する細菌によ
って引き起こされる細菌感染症を治療する医薬の製造に使用することができる。
することを含む細菌感染症の治療方法を提供する。
り、本発明の化合物を治療有効量投与することによりその症状を緩和することができる。
例えば、治療を必要とする対象は、治療として式(I)の化合物を投与することができる
感染症を有してもよい。別の例では、治療を必要とする対象は、開放創または熱傷を有し
てもよく、それに感染症の予防的治療として式(I)の化合物を投与することができる。
通常、対象は、罹患している細菌感染症の治療を受けることになる。
itrobacter sp.)、大腸菌(Escherichia coli)、野兎
病菌(Francisella tularensis)、インフルエンザ菌(Haem
ophilus influenza)、リステリア菌(Listeria monoc
ytogenes)、モラキセラ・カタラーリス(Moraxella catarrh
alis)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、髄膜
炎菌(Neisseria meningitidis)、プロテウス・ミラビリス(P
roteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vu
lgaris)、サルモネラ属菌(Salmonella sp.)、セラチア属菌(S
erratia sp.)、シゲラ属菌(Shigella sp.)、ステノトロフォ
モナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia
)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、または表皮ブド
ウ糖球菌(Staphylococcus epidermidis)によって引き起こ
される細菌感染症を有してもよい。好ましくは、対象は、FabI酵素を発現する細菌に
よって引き起こされる細菌感染症の(予防的または治療的)処置を受ける。
用語が適用される疾患、障害もしくは疾病、またはこのような疾患、障害もしくは疾病の
症状の1つ以上を回復に向かわせること、緩和すること、その進行を阻止すること、また
はそれらを予防することを含む、治癒的治療、対症的治療、および予防的治療を指す。
予後を改善する、例えば、細菌感染症に伴う対象の症状の1つ以上の発症を遅延するおよ
び/またはその重症度を低減する量である。対象に投与される開示された化合物の量は、
特定の疾患、投与方法、ならびに、全身的健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、
体重および薬剤に対する耐性などの対象の特徴に依存する。当業者は、前述および他の要
因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。
物学的アッセイの1つで化合物を試験することができる。
I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
態の特定の化合物を有効量、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と均質混合物に混
合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。これ
らの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口
注射に好適な単一剤形である。
び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等
の通常の液体医薬媒体;または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン
、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の固体医薬担体のいずれかを使用す
ることができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤
形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬
担体は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために、他の成分を含んで
もよい。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液、またはこれらの両方の
混合物を含む医薬担体を使用することにより製造することができる。注射用懸濁剤はまた
、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することにより製造することができる。経皮
投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および/または好適な湿潤剤を任意選
択により含み、任意選択により、これに、皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない
好適な添加剤が少量配合される。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するおよ
び/または所望の組成物の製造に有用となるように選択することができる。これらの局所
組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤(spot−on)
、または軟膏として投与することができる。式(I)の化合物の付加塩は、対応する塩基
の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の製造により適している。
とがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形(Dosage uni
t form)」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、
所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に
含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤(割線入り錠剤またはコーティング錠
を含む)、カプセル剤、丸剤、散剤分包(powder packets)、カシェ剤、
注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量等、ならびにこれらのそれぞれの
倍数(segregated multiples thereof)がある。
プン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、賦形剤
(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、およびリン酸カルシウム等)、滑沢剤(例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等)、崩壊剤(例えば、馬鈴薯デンプン
、およびデンプングリコール酸ナトリウム等)、および湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウム)等の薬学的に許容される医薬品添加物および担体を用いて従来の手段で製造さ
れる固体剤形、例えば、錠剤(嚥下用とチュアブルの両方の形態)、カプセル剤またはジ
ェルキャップ剤(gelcaps)の形態を取ってもよい。このような錠剤はまた、当該
技術分野で周知の方法でコーティングされてもよい。
もよく、またはそれらは、使用前に水および/または別の好適な液体担体と混合される乾
燥品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、任意選択により、懸濁化剤(例
えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
または硬化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアラビアゴム)、非水性担体(例
えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール)、甘味剤、香味剤、マスキ
ング剤および保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp−ヒドロキシ安
息香酸プロピルまたはソルビン酸)などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の
手段で製造されてもよい。
ム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン
甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース(4,1’,6’−トリクロロ−4,1
’,6’−トリデオキシガラクトーススクロース)、または、好ましくはサッカリン、サ
ッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも1種の強力な甘味剤、
および、任意選択によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マル
トース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメルま
たは蜂蜜などの少なくとも1種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低
濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約0
.04%〜0.1%(重量/体積)の範囲であってもよい。バルク甘味剤は、約10%〜
約35%、好ましくは約10%〜15%(重量/体積)の比較的高濃度で有効に使用する
ことができる。
、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロスグフレーバーリ、ま
たはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。2種類の香味剤の組み合
わせにより非常に良好な結果を得ることができる。高投与量製剤では、キャラメルチョコ
レート(Caramel Chocolate)、ミントクール(Mint Cool)
、およびファンタジー(Fantasy)等の比較的強力な薬学的に許容される香味剤を
必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約0.05%〜1%(重量/体積)
の範囲の濃度で存在し得る。前記強力な香味剤の組み合わせを使用することが有利である
。好ましくは、製剤化中に味および/または色の変化または低下が起こらない香味剤が使
用される。
る、例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化されても
よい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容
器で提供されてもよい。それらは、油性または水性溶媒で調製した懸濁剤、溶液剤、また
は乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤な
どの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、好適な溶媒、例えば
、パイロジェン非含有滅菌水と混合される粉末の形態で存在してもよい。
剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。
から式(I)の化合物の治療有効量を容易に決定できるであろう。一般に、治療有効用量
は、治療を受ける患者の体重に対して、約0.001mg/kg体重〜約50mg/kg
体重、より好ましくは約0.01mg/kg体重〜約10mg/kg体重であろうと考え
られる。治療有効用量を、1日を通して2以上の部分用量(sub−doses)の形態
で適切な間隔を空けて投与することが適切な場合がある。前記部分用量は、例えば、それ
ぞれ単位剤形当たり有効成分を約0.1mg〜約1000mg、特に約1〜約500mg
含有する単位剤形として製剤化されてもよい。
化合物、治療される特定の疾病、治療される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、お
よび全身健康状態、ならびにその患者が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。
さらに、治療される患者の反応に応じておよび/または本発明の化合物を処方する医師の
評価に応じて、前記「治療有効量」を増減し得ることが明らかである。従って、前述の有
効1日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。
術で既知の化合物と比較して、有効性が高い、毒性が低い、作用時間が長い、効力が高い
、副作用の発生が少ない、容易に吸収される、および/または優れた薬物動態学的特性(
例えば、高い経口バイオアベイラビリティおよび/または低いクリアランス)を有する、
および/または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有するという利点を有し
得る。化合物は、X含有環中の二重結合に隣接するNR4部分またはCR4部分の存在に
鑑みて、このような利点も示し得る。
ば、従来技術で既知の化合物と比較して;および、例えば、既知の方法および/または本
明細書に記載の方法で測定した場合)を有するという利点を有し得る。式(I)の化合物
はまた、それらが抗菌剤に対する広い活性スペクトル(例えば、従来技術で既知の化合物
と比較して;および、例えば、既知の試験および/または本明細書に記載の試験で測定し
た場合、広い抗菌活性スペクトル)を有するという利点も有し得る。式(I)の化合物は
また、それらが良好なまたは改善されたin vivo薬物動態学および経口バイオアベ
イラビリティを有するという利点も有し得る。それらはまた、それらが良好なまたは改善
されたin vivo有効性を有するという利点も有し得る。例えば、本発明の化合物は
、静脈内製剤/投与に適用可能となり得る、従って、静脈内投与されたとき改善されたi
n vivo有効性を示し得る。化合物は、X含有環中の二重結合に隣接するNR4部分
またはCR4部分の存在に鑑みて、このような利点も示し得る。
略語
「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドと定義され、「DCM」または「CH2C
l2」はジクロロメタンと定義され、「MeOH」はメタノールと定義され、「EtOH
」はエタノールと定義され、「MgSO4」は硫酸マグネシウムと定義され、「THF」
はテトラヒドロフランと定義され、「AcOEt」または「EtOAc」は酢酸エチルと
定義され、「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミンと定義され、「EDCI」はN
’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン一塩
酸塩と定義され、「HOBT」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールと定義され
、「DIPA」はジイソプロピルアミンと定義され、「K2CO3」は炭酸カリウムと定
義され、「TFA」はトリフルオロ酢酸と定義され、NH4OHは水酸化アンモニウムと
定義され、「NaHCO3」は炭酸一ナトリウム塩と定義され、「Et2O」はジエチル
エーテルと定義され、「Na2SO4」は硫酸二ナトリウム塩と定義され、「CH3CN
」はアセトニトリルと定義され、「NaOH」は水酸化ナトリウムと定義され、「n−B
uLi」はn−ブチルリチウムと定義され、「i−PrOH」はイソプロパノールと定義
され、「Pd(OAc)2」は酢酸パラジウムと定義され、「DMA」はジメチルアセト
アミドと定義され、「Et3N」はトリエチルアミンと定義される。
式(I)の化合物は下記に示すように少なくとも2個の不斉炭素原子を有し、式中、不
斉炭素原子は*で識別している。
2個の縮環した(annulated)5員環からなる系の環張力のため、「cis」型
しか製造できず、「trans」型は製造できない。
の結合または破線の結合を使用してこの相対的な立体化学的配置を表示した。
鏡像異性体の立体化学的配置を、相対的立体化学を表示するR*またはS*として示した
。従って、(R*、S*)として示される単一の鏡像異性体は、絶対(R、S)配置また
は(S、R)配置のいずれかを有することができる。単一の鏡像異性体中の特定のキラル
炭素原子の絶対立体化学が既知の場合、太線の結合および破線の結合の代わりに楔形の結
合を使用して、化合物が既知の絶対立体化学を有する単一の鏡像異性体であることを示し
た。
実施例A.1
a)
中間体(1)の製造
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(1.0g
、4.4mmol)、アクリル酸tert−ブチル(2.56ml、17.62mmol
)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.46ml、8.81mmol)をア
セトニトリル(20ml)およびDMF(7ml)に溶解した溶液を撹拌し、窒素ガスで
10分間脱気した。トリ−o−トルイルホスフィン(0.27g、0.88mmol)お
よび酢酸パラジウム(II)(Pd47%)(0.099g,0.44mol)を添加し
、得られた混合物をマイクロ波加熱した(1600W、180℃、35分)。反応混合物
を蒸発乾固し、DCM/メタノール(8/2)の混合物(50ml)に溶解し、短いセラ
イトパッドで濾過し、DCMで洗浄した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾
過し、蒸発乾固した。残留物を冷エタノール(10ml)に溶解し、5℃で5分間撹拌し
、沈殿を濾別し、冷エタノール(3ml)で洗浄し、減圧乾燥して、中間体(1)950
mgを得た。
中間体(2)の製造
トリフルオロ酢酸(23.2ml)をDCM(41ml)に混合した混合物に、中間体
(1)(4.1g、14.95mmol)を溶解した。反応を室温で30分間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別
し、減圧乾燥して、中間体(2)3.97gを得た。
中間体(3)の製造
HClをジオキサンに混合した混合物(4M、48ml)中で中間体(2)を終夜トリ
チュレートし、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、中間体(3)
3.7gを得た。
a)
中間体(4)の製造
アリル−プロプ−2−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(CAS 14
7528−20−9、45g、0.23mol)、コバルトカルボニル(17.5g、4
6.1mmol)および1,1,3,3−テトラメチル−2−チオ尿素(36.6g、0
.277mol)のトルエン(1.8L)溶液を、オートクレーブ内でCO圧力下(2〜
3bar)、70℃で5時間加熱撹拌した。得られた混合物を短いセライトパッドで濾過
し、蒸発乾固した。残留物をDCMに溶解し、短いセライトパッドで濾過し、透明な溶液
を得た。それを蒸発乾固し、粗残留物85.7gを得た。それを、(シリカゲル20〜4
5μm、1000g、移動相(勾配DCM/AcOEt 95/5〜80/20)での分
取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中
間体(4)36.5gを得た。
中間体(5)の製造
中間体(4)(37.6g、0.168mol)およびパラジウム炭素(Pd10%)
(7.5g)を酢酸エチル(750ml)に混合した混合物を、密閉槽型反応器内で、室
温で3barにて30分間水素化した。得られた混合物を短いセライトパッドで濾過し、
蒸発乾固して、中間体(5)38.2gを得た。
中間体(6)の製造
n−BuLiの1.6Mヘキサン溶液(64ml、0.102mol)を−20℃でN
2雰囲気下にてジイソプロピルアミン(14.3ml、0.102mol)の無水THF
(140mL)溶液に滴下した後、混合物を−20℃で20分間撹拌した。次いで中間体
(5)(19.1g、84.8mmol)の無水THF(190mL)溶液を−78℃で
添加し、得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した。N−フェニルトリフルオロメタン
スルホンイミド(36.4g、0.102mol)の無水THF(110mL)溶液を−
78℃で添加した後、混合物を室温に到達させ、終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固した。
残留物をDCMに溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾
固し、中間体(6)27.7gを得た。
中間体(7)の製造
中間体(6)(9.3g、26.0mmol)およびフェニルボロン酸(3.81g、
31.2mmol)を2M炭酸カリウム溶液(26ml)およびエチレングリコールジメ
チルエーテル(93ml)に溶解した溶液をN2で10分間パージした後、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム(3.0g、2.6mmol)を添加した。0〜400
Wの範囲の出力を有する1台のマルチモードキャビティ型マイクロ波CEM Marsシ
ステムを使用して、密閉反応器を80℃で30分間加熱した。得られた溶液を室温に冷却
し、水およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾
燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残留物の精製はシリカゲル(330g、15〜40
μm、ヘプタン/EtOAc 100/0〜80/20)でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(7)4.3gを得た。
中間体(8)の製造
トリフルオロ酢酸(44ml)を中間体(7)(14.5g、50.8mmol)のC
H2Cl2(44ml)溶液に滴下した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した後、混
合物を5℃に冷却した。混合物が塩基性になるまで、3N NaOH溶液をゆっくり添加
し、それをCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を3N NaOH溶液、次いで
水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させ、中間体(8)のラセミ化合物8.8gを得
た。
中間体(9)および
中間体(10)の製造
中間体(8)を(CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mm)でのキ
ラル SFCにより分割精製した。移動相(イソプロピルアミン0.3%、CO273%
、iPrOH27%)。純粋な画分を回収し、溶媒を除去して、中間体(10)(R*、
S*)([α]D 20=−53.19°(589nm、c 0.3365w/v%、DM
F、20℃))3.9g、および中間体(9)(S*、R*)([α]D 20=+38.
6°(589nm、c 0.285w/v%、DMF、20℃))4gを得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm)7.43(d,J=7.
6Hz,2H),7.32(t,J=7.6Hz,2H),7.20−7.26(m,1
H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),3.30−3.39(m,1H),2.
77−2.94(m,4H),2.66(dd,J=3.0,11.1Hz,1H),2
.58(dd,J=3.0,11.1Hz,1H),2.46(d,J=15.7Hz,
1H).
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm)7.43(d,J=7.
6Hz,2H),7.32(t,J=7.6Hz,2H),7.20−7.26(m,1
H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),3.30−3.39(m,1H),2.
77−2.94(m,4H),2.66(dd,J=3.0,11.1Hz,1H),2
.58(dd,J=3.0,11.1Hz,1H),2.46(d,J=15.7Hz,
1H).
a)
中間体(11)の製造
中間体(6)(44.4g、111.82mmol)および3−チオフェンボロン酸(
17.17g、134.19mmol)を2M炭酸カリウム溶液(112ml)およびエ
チレングリコールジメチルエーテル(444ml)に溶解した溶液を開放容器内にて、N
2で10分間パージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(12.92
g、223.65mmol)を添加した。0〜400Wの範囲の出力を有する1台のマル
チモードキャビティ型マイクロ波CEM MARSシステムを使用して、溶液を78℃で
1時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水およびEtOAcを添加した。混合物をセライ
トパッドで濾過した。有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、蒸発乾固した。残留物を(シリカゲル 20〜45μm、1000g、移動相(ヘ
プタン80%、AcOEt20%))での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。
純粋な画分を回収し、濃縮して、中間体(11)16gを得た。
中間体(12)の製造
トリフルオロ酢酸(14.37ml、186.47mmol)を中間体(11)(5.
72g、18.65mmol)のCH2Cl2(57ml)溶液に添加した。反応混合物
を室温で3時間撹拌した。K2CO3(10%水溶液、50ml)、次いで固体のK2C
O3を0℃で添加し、溶液を塩基性化した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(Mg
SO4)、蒸発乾固した。残留物を(シリカゲル20〜45μm、1000g、移動相(
NH4OH1%、DCM93%、MeOH7%))での分取液体クロマトグラフィーによ
り精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して、中間体(12)12gを得た。
中間体(13)および
中間体(14)の製造
中間体(12)を(CHIRALPAK AD−H 5μm、250×20mm)での
キラルSFCにより分割精製した。移動相(イソプロピルアミン0.3%、CO280%
、メタノール20%)。純粋な画分を回収し、溶媒を除去して、中間体(14)(R*、
S*)([α]D 20=−12.4°(589nm、c 0.5w/v%DCM、20℃
))5.8g、および中間体(13)(S*、R*)([α]D 20=+9.43°(5
89nm、c 0.35w/v%DCM、20℃))5.6gを得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)7.49(dd,J=2
.5,5.0Hz,1H),7.31(d,J=5.0Hz,1H),7.29(d,J
=2.5Hz,1H),5.88(d,J=1.9Hz,1H),3.28−3.33(
br.s.,1H),2.75−2.87(m,4H),2.61(dd,J=2.8,
10.7Hz,1H),2.54(dd,J=3.3,10.9Hz,1H),2.40
−2.15(m,2H).
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)7.49(dd,J=2
.5,5.0Hz,1H),7.31(d,J=5.0Hz,1H),7.29(d,J
=2.5Hz,1H),5.88(d,J=1.9Hz,1H),3.28−3.33(
br.s.,1H),2.75−2.87(m,4H),2.61(dd,J=2.8,
10.7Hz,1H),2.54(dd,J=3.3,10.9Hz,1H),2.40
−2.15(m,2H).
a)
中間体(15)の製造
中間体(6)(108g、0.302mol)およびピリジン−4−ボロン酸(49.
5g、0.363mol)を2M炭酸カリウム水溶液(302ml、0.604mol)
およびエチレングリコールジメチルエーテル(1.1L)に溶解した溶液をN2で5分間
パージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(34.9g、0.030
mol)を添加し、0〜800Wの範囲の出力を有するマルチモードマイクロ波装置(C
EM Mars 5)を使用して、混合物を78℃で1時間加熱し、室温に冷却して、水
およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を(シリカゲル15〜40μm、300g、移動相(
NH4OH0.1%、DCM97%、iPrOH3%)での分取液体クロマトグラフィー
により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を除去して、中間体(15)47.6gを得
た。
中間体(17)および
中間体(18)の製造
中間体(16)をChiralpak AD(20μm、2000g、110mm)で
、流速750ml/分でのクロマトグラフィーにより分割精製した。移動相はメタノール
100%であった。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(18)(R*、S*)
(([α]D 20=+55.75°(589nm、c 0.339w/v%、DMF、2
0℃))18.7g、および中間体(17)(S*、R*)(([α]D 20=−68.
38°(589nm、c 0.253w/v%、DMF、20℃))20.7gを得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)8.52(d,J=6.
0Hz,2H),7.41(d,J=6.0Hz,2H),6.50(s,1H),3.
36−3.61(m,4H),2.81−3.02(m,3H),2.61−2.53(
m,1H),1.36(s,9H)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)8.52(d,J=6.
0Hz,2H),7.41(d,J=6.0Hz,2H),6.50(s,1H),3.
36−3.61(m,4H),2.81−3.02(m,3H),2.61−2.53(
m,1H),1.36(s,9H)
中間体(19)の製造
中間体(18)(24.8g、86.6mmol)をHClジオキサン溶液(4M、1
08ml)に5℃で添加した後、混合物を室温で90分間撹拌した。沈殿を濾別し、Et
2Oで洗浄し、70℃で減圧乾燥して、中間体(19)21.1g。
a)
中間体(21)の製造
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン各0.5g
の4バッチで行った反応。6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジ
ン−2−オン(0.5g、2.20mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.67
g、2.64mmol)および酢酸カリウム(0.648g、6.61mmol)をDM
F(5ml)およびCH3CN(10ml)に溶解した溶液を撹拌し、窒素で10分間脱
気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II
)(0.161g、0.22mmol)を添加し、0〜400Wの範囲の出力を有するマ
イクロ波装置(Biotage initiator 60)を使用して、得られた混合
物を120℃で40分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残留物をDCMおよび水に溶解
し、短いセライトパッドで濾過した。濾液の有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(Mg
SO4)、蒸発乾固した。残留物をEtOHに溶解し、濾別し、乾燥して、中間体(21
)0.36gを得た。
中間体(22)の製造
中間体(21)(1.0g、3.65mmol)、プロピオール酸tert−ブチル(
0.426ml、3.04mmol)、酸化銀(I)(1.06g、4.56mmol)
およびK2CO3(0.84g、6.08mmol)をCH3CN(10ml)およびD
MF(5ml)に加え、N2でパージした後、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(
0.034g、0.152mmol)を添加し、0〜400Wの範囲の出力を有するシン
グルモードマイクロ波装置(Biotage initiator 60)を使用して、
混合物を100℃で20分間加熱した。水およびEtOAcを添加し、混合物を短いセラ
イトパッドで濾過し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル(15〜40μm、カートリッジ3
0g、CH2Cl2〜CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:98.5/1.5/0.
1)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固
して、中間体(22)0.037gを得た。
中間体(23)の製造
中間体(22)(0.053g、0.195mmol)をTFA/DCM(0.37m
l/0.5ml)溶液に溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮した。得られた固体をEt2Oでトリチュレートし、濾別し、減圧乾燥して(8
0℃)、中間体(23)0.032gを得た。
a)
中間体(24)の製造
マイクロ波条件:Biotage、90℃、25分、30秒間予備撹拌した後、低出力
。ブロモベンゼン(0.228ml、2.64mmol)、cis−2−tert−ブチ
ルオキシカルボニルヘキサヒドロピロロ[3.4]ピロール(0.6g、2.82mmo
l)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.624g、6.5mmol)のトルエ
ン(モレキュラーシブスで超無水(extra dry))(15ml)溶液を撹拌し、
窒素で10分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.
198g、0.216mmol)および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェ
ニル(0.065g、0.216mmol)を添加し、得られた混合物を上記マイクロ波
条件に従って照射した。水およびEtOAcを添加し、有機層を分離した後、乾燥し(M
gSO4)、濾別し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(15〜40μ、40g、
ヘプタン/EtOAc 80/20)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。純粋な画分を回収し、濃縮して、中間体(24)を得た。
中間体(25)の製造
TFA(4.54ml、58.95mmol)を中間体(24)(1.7g、5.9m
mol)のDCM(15ml)溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水お
よびDCMを添加し、K2CO3(10%水溶液)を添加して塩基性化し、有機層を分離
し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して、中間体(25)を油状物として
得た。
の代わりに、それぞれ2−ブロモチオフェン、2−ブロモアニソール、2−ブロモ−1−
メチルベンゼン、2−ブロモ−1−クロロベンゼン、3−ブロモピリジン、2−ブロモチ
アゾール、4−ブロモ−1−クロロベンゼン、または3−ブロモ−1−クロロベンゼンを
使用した。
a)
中間体(34)の製造
N2下での反応。n−BuLi(1.6Mヘキサン溶液)(3.33ml、5.33m
mol)を−20℃でDIPA(0.749ml、5.33mmol)のTHF(8ml
)溶液に滴下した後、混合物を−20℃で20分間撹拌した。次いで、中間体(4)(1
.0g、4.44mmol)のTHF(10ml)溶液を−78℃で添加し、得られた混
合物を−78℃で30分間撹拌した。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(
1.74g、4.88mmol)のTHF(6ml)溶液を−78℃で添加した後、混合
物を室温に到達させ、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル(40g、1
5〜40μm、ヘプタン/EtOAc 70/30)でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(34)を得た。
中間体(35)の製造
窒素下での反応。マイクロ波条件:Biotage initiator 60、80
℃、20分間。中間体(34)(0.42g、0.881mmol)およびチオフェン−
2−ボロン酸(0.135g、1.06mmol)をK2CO3(2M、0.88ml)
およびエチレングリコールジメチルエーテル(4ml)に溶解した溶液をN2で10分間
パージした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.102g
、0.088mmol)を添加した。混合物を上記マイクロ波条件に従って照射し、室温
に冷却し、水およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル(10g、15〜40μ
m、ヘプタン 100〜ヘプタン/EtOAc 80/20)でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(35)を得た。
中間体(36)の製造
中間体(35)(0.226g、0.776mmol)をTFA(0.7ml)および
DCM(4ml)に混合した混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物をK2CO3
(10%水溶液)に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、蒸発乾固して、中間体(36)を得た。
a)
中間体(37)の製造
マイクロ波条件:Biotage、120℃、30分間。cis−2−tert−ブチ
ルオキシカルボニルヘキサヒドロピロロ[3.4]ピロール(0.027g、0.13m
mol)、2−ブロモプロパン(0.018mL、0.19mmol)およびトリエチル
アミン(0.088ml、0.64mol)をDMF(0.2ml)に混合した混合物を
上記条件に従って照射した。水およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水層をEt
OAcで2回抽出し、合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、蒸発乾固して、中間体(37)を得た。
中間体(38)の製造
TFA(0.62ml、8.02mmol)を中間体(37)(0.204g、0.8
mmol)のDCM(2ml)溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水お
よびDCMを添加し、10%K2CO3溶液を添加して塩基性化し、固体のNaClを飽
和するまで添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して
、中間体(38)を油状物として得た。
パンの代わりに、それぞれプロパルギルブロマイド、ベンゼンスルホニルクロライド、ま
たはメタンスルホン酸2−チエニルメチルを使用した。
a)
中間体(44)の製造
N2下での反応。BuLi(1.6Mヘキサン溶液)(4.8ml、7.70mmol
)を−78℃でチアゾール(0.5ml、7.05mmol)のEt2O(5ml)溶液
に滴下した後、混合物を30分間撹拌した。中間体(5)(1.44g、6.41mmo
l)のEt2O(7ml)溶液を添加した後、混合物を2時撹拌して室温に間到達させた
。水およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥
し(MgSO4)、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル(50g、15〜40μ
m、ヘプタン/EtOAc 80/20〜ヘプタン/EtOAc 50/50)でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体
(44)を得た。
中間体(45)の製造
封管内で中間体(44)(1.05g、3.38mmol)をHCl(37%H2O溶
液)(7ml)に混合した混合物を、0〜400Wの範囲の出力を有するシングルモード
マイクロ波装置(Biotage Initiator EXP 60)を使用して、1
40℃で1時間加熱した。反応混合物をK2CO3(10%水溶液)に注ぎ入れ、有機層
を分離し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して、残留物(1)0.23gを得た。水層
を蒸発乾固し、固体をDCMに懸濁し、10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発
乾固し、残留物(2)0.29gを得た。残留物(1)と残留物(2)を合わせて精製し
、精製はシリカゲル(15〜40μm、30g、CH2Cl2〜CH2Cl2/CH3O
H/NH4OH:90/10/1)でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純
粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(45)0.42gを得た。
a)
中間体(46)の製造
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.24ml、10.12mmol)を、5℃の氷浴中
で冷却した中間体(5)(0.570g、2.53mmol)のDCM(6ml)溶液に
滴下し、混合物を5℃で1時間撹拌した後、終夜室温で撹拌した。混合物を0℃で冷却し
、飽和NaHCO3溶液を添加した。有機層をCH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、濃縮して、中間体(46)を得た。
中間体(47)の製造
TFA(0.39ml、5.12mmol)を中間体(46)(0.146g、0.5
1mmol)のDCM(1.5ml)溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し
、水およびDCMを添加し、K2CO3(10%水溶液)を添加して塩基性化し、有機層
を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して、中間体(47)を油状物
として得た。
a)
中間体(48)の製造
中間体(7)(0.3g、1.05mmol)およびPd/C 10%(乾燥物換算)
(0.06g)をMeOH(15ml)に混合した混合物を室温および大気圧で2時間水
素化した。反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、DCMで洗浄し、濾液を蒸発乾固
して、中間体(48)を得た。
中間体(49)の製造
中間体(48)(0.286g、0.995mmol)およびTFA(0.9ml)を
DCM(6ml)に混合した混合物を室温で30分間撹拌した後、反応混合物をK2CO
3(10%水溶液)に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥
し(MgSO4)、蒸発乾固して、中間体(49)を得た。
a)
中間体(50)の製造
N2下での反応。マイクロ波条件:Biotage initiator 60、80
℃、20分間。中間体(38)(0.45g、1.26mmol)および2−クロロフェ
ニルボロン酸(0.236g、1.51mmol)をK2CO3(2M、1.26ml)
およびエチレングリコールジメチルエーテル(5ml)に溶解した溶液をN2で10分間
パージした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.146g
、0.126mmol)を添加した。混合物を上記条件に従って照射し、室温に冷却し、
水およびDCMを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾
固した。残留物を(シリカゲル5μm、150×30.0mm)での分取液体クロマトグ
ラフィーにより精製した。移動相(100%DCM)。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発
させて、中間体(50)を得た。
中間体(51)の製造
中間体(50)(0.3g、0.938mmol)およびTFA(0.9ml)をDC
M(6ml)に混合した混合物を室温で30分間撹拌した後、反応混合物をK2CO3(
10%水溶液)に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(
MgSO4)、蒸発乾固して、中間体(51)を得た。
ェニルボロン酸の代わりに、それぞれ2−メチルフェニルボロン酸、1−メチル−1H−
ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル、フラン−2−ボロン酸、2−フルオロフ
ェニルボロン酸、フラン−3−ボロン酸、2−シアノフェニルボロン酸、5−ジメチルイ
ソキサゾール4−ボロン酸、ピリジン−3−ボロン酸、1−メチル−4−(4,4,5,
5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、ベ
ンジル亜鉛ブロマイド、2−クロロピリジン−3−ボロン酸、ピリミジル−5−ボロン酸
ピナコレート、1−boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル、5−メチル
フラン−2−ボロン酸、または4−メトキシ−3−ピリジニルボロン酸を使用した。
a)
中間体(67)の製造
中間体(34)(2.798mmol)、酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(0
.14mmol)、K2CO3(4.198mmol)、トリメチル酢酸(0.84mm
ol)およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.196mm
ol)を封管内にてN2でパージした。チアゾール(4.198mmol)およびDMA
(10ml)を添加し、反応混合物を100℃で終夜加熱した。水およびEtOAcを添
加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固
した。得られた残留物をシリカゲル(カートリッジ30g、15〜40μm、ヘプタン/
EtOAc 80/20〜ヘプタン/EtOAc 60/40)でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(67)を得た
。
中間体(68)の製造
中間体(67)(0.24g、0.821mmol)をTFA(0.8ml)およびD
CM(5ml)に溶解した溶液を室温で30分間撹拌した後、反応混合物をK2CO3(
10%水溶液)に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(
MgSO4)、蒸発乾固して、中間体(68)0.1gを得た。
a)
中間体(69)の製造
中間体(34)(0.1g、0.28mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)プロパン(4.6mg、0.011mmol)および酢酸カリウム(0.041g、
0.42mmol)をEtOH(0.25ml)およびTHF(2ml)に溶解した溶液
に、Pd(OAc)2(1.3mg、0.0056mmol)を窒素雰囲気下で添加した
。混合物を、ステンレス鋼製オートクレーブ内で5barの一酸化炭素下、100℃で1
8時間撹拌し、中間体(69)を得た。
中間体(70)の製造
中間体(69)(0.2g、0.711mmol)をHCl(4Mジオキサン溶液)(
2ml)に溶解した溶液を室温で30分間撹拌した後、それを蒸発乾固して、中間体(7
0)0.13gを得た。
a)
中間体(71)の製造
中間体(34)(2.0g、5.6mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ
)プロパン(92mg、0.22mmol)および酢酸カリウム(0.82g、8.4m
mol)をEtOH(5ml)およびTHF(40ml)に溶解した溶液に、Pd(OA
c)2(25mg、0.112mmol)を窒素雰囲気下で添加した後、混合物をステン
レス鋼製オートクレーブ内で5barの一酸化炭素下、100℃で18時間撹拌した。反
応混合物を水およびEtOAcに注ぎ入れ、有機層を水、次いで、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル(15〜4
0μm、40g、ヘプタン/EtOAc 90/10〜ヘプタン/EtOAc 70/3
0)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固
して、中間体(71)0.61gを得た。
中間体(72)の製造
中間体(71)(0.3g、1.18mmol)、ジメチルアミンTHF溶液(2M、
1.18ml、2.37mmol)、EDCI(0.27g、1.42mmol)、HO
Bt(0.19g、6.21mmol)およびトリエチルアミン(0.25ml、1.7
8mmol)をDCM(3ml)およびTHF(3ml)に混合した混合物を室温で終夜
撹拌した。水およびDCMを添加し、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固
して、中間体(72)0.37gを得た。
中間体(73)の製造
中間体(72)(0.37g、1.32mmol)をHCl(4Mジオキサン溶液)(
4ml)に溶解した溶液を室温で30分間撹拌した後、反応混合物をK2CO3(10%
水溶液)に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、蒸発乾固して、中間体(73)を得た。
a)
中間体(74)の製造
中間体(71)(0.3g、1.18mmol)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメ
チルジシラザン(0.23g、1.42mmol)、EDCI(0.27g、1.42m
mol)、HOBt(0.19g、6.21mmol)およびトリエチルアミン(0.2
5ml、1.78mmol)をDCM(3ml)およびTHF(3ml)に混合した混合
物を室温で終夜撹拌した。水およびDCMを添加し、有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル(15〜40μm、10g、CH2C
l2〜CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:94/6/0.1)でのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(74)0
.16gを得た。
中間体(75)の製造
中間体(74)(0.16g、0.634mmol)をHCl(4Mジオキサン溶液)
(2ml)に溶解した溶液を室温で30分間撹拌した後、それを蒸発乾固して、中間体(
75)0.1gを得た。
a)
中間体(76)の製造
中間体(34)(0.2g、0.56mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.
171g、0.67mmol)および酢酸カリウム(0.165g、1.68mmol)
の1,4−ジオキサン(2ml)溶液を撹拌し、N2で10分間脱気した。1,1’−ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(II)(0.041g、
0.056mmol)を添加し、0〜400Wの範囲の出力を有するシングルモードマイ
クロ波装置(Biotage Initiator EXP 60)を使用して、反応混
合物を100℃で20分間加熱した。水およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水
、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。得られた残留物を
シリカゲル(10g、15〜40μm、ヘプタン/EtOAc 85/15〜ヘプタン/
EtOAc 70/30)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画
分を回収し、蒸発乾固し、中間体(76)を得た。
中間体(77)の製造
中間体(76)(0.45g、1.34mmol)および2−ブロモ−5−メチル−1
,3、4−チアジアゾール(0.288g、1.61mmol)をK2CO3(2M、1
.34mL、2.69mmol)およびエチレングリコールジメチルエーテル(5ml)
に溶解した溶液を撹拌し、N2で10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)(0.155g、0.134mmol)を添加し、0〜400Wの
範囲の出力を有するシングルモードマイクロ波装置(Biotage Initiato
r EXP 60)を使用して、反応混合物を150℃で5分間加熱した。水およびEt
OAcを添加し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾
固した。得られた残留物をシリカゲル(カートリッジ30g、15〜40μm、DCM〜
DCM/MeOH/NH4OH:98/2/0.1)でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(77)を得た。
中間体(78)の製造
中間体(77)(0.14g、0.455mmol)をHCl(4Mジオキサン溶液)
(2ml)に溶解した溶液を室温で30分間撹拌した後、反応混合物をK2CO3の10
%水溶液に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、蒸発乾固して、中間体(78)81mgを得た。
a)
中間体(79)の製造
BuLi(1.6Mヘキサン溶液)(4.2ml、6.66mmol)を1−メチルイ
ミダゾール(0.53ml、6.66mmol)のTHF(5ml)溶液に窒素下、−7
8℃で滴下した後、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷
却し、中間体(5)(1.0g、4.44mmol)のTHF(10ml)溶液を添加し
た。混合物を−78℃で2時間撹拌した後、室温に到達させ、終夜撹拌した。水およびE
tOAcを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4
)、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル(15〜40μm、30g、CH2Cl
2〜CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:95/5/0.1)でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(79)0.
54gを得た。
中間体(80)の製造
封管内で中間体(79)(0.54g、1.76mmol)をHCl(37%H2O溶
液)(5ml)に混合した混合物を、0〜400Wの範囲の出力を有するシングルモード
マイクロ波装置(Biotage Initiator EXP 60)を使用して、1
40℃で1時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固して、中間体(80)0.47gを得た
。
a)
中間体(81)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、石油エーテル/酢酸
エチル1/1、UV/PMA)で監視した。n−ブチルリチウム、2.5Mヘキサン溶液
(4.28ml、10.7mmol)をジイソプロピルアミン(1.51ml、10.7
mmol)のTHF(16ml)溶液に−20℃で滴下した(5分間)。混合物を−20
℃で15分間撹拌した後、−78℃に冷却した。中間体(95)(2.00g、8.88
mmol)のTHF(20ml)溶液を−78℃で添加した(5分間)。混合物を−78
℃で2時間撹拌した。2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]ピ
リジン(3.50g、9.77mmol)のTHF(12.5ml)溶液を−78℃で添
加した(5分間)。次いで、混合物を室温に戻し、17時間撹拌した。混合物を50℃で
4時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)の添加により反応
停止させ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナ
トリウム)、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン(50ml)を得られた残留物(6.0
7g)に添加した後、混合物を濾別し、白色固体1.30gを得た。濾液を濃縮した後、
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル1
00/0〜60/40)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間
体(81)1.02gを得た。
中間体(82)の製造
反応をアルゴン雰囲気下で行い、TLC(石油エーテル/酢酸エチル 8/2、UV/
PMA)で監視した。5−アセチル−2−チエニルボロン酸(0.057g、0.336
mmol)および2M炭酸カリウム水溶液(0.280ml、0.560mmol)を中
間体(81)(0.100g、0.280mmol)の1,2−ジメトキシエタン(5m
l)溶液に添加した。混合物をアルゴンでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)(0.032g、0.028mmol)を添加した。次いで、混合
物を80℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却した後、水(10ml)および酢酸エチ
ル(10ml)を添加した。有機層を分離し、水(10ml)および飽和食塩水(10m
l)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 8/2)によ
り精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(82)0.076gを得た
。
中間体(83)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、ジクロロメタン/メ
タノール 9/1、UV)で監視した。塩化水素の4Mジオキサン溶液(3.33ml、
13.3mmol)を中間体(82)(0.444g、1.33mmol)のジオキサン
(9ml)溶液に添加した。反応混合物を室温で70時間撹拌した後、濃縮乾固して、中
間体(83)0.370gを得た。
は5−アセチル−2−チエニルボロン酸の代わりに、それぞれ4−メチルチオフェン−2
−ボロン酸、2−クロロチオフェン−3−ボロン酸、4−メチル−3−チオフェンボロン
酸、2−アセチル−3−チオフェンボロン酸、5−シアノチオフェン−2−ボロン酸、5
−クロロチオフェン−2−ボロン酸、5−メチルチオフェン−2−ボロン酸ピナコールエ
ステル、3−メチル−チオフェン−2−ボロン酸ピナコールエステル、または3−メトキ
シチオフェン−2−ボロン酸ピナコールエステルを使用した。
a)
中間体(93)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、溶離液:石油エーテ
ル/酢酸エチル 9/1、PMA)で監視した。メチルリチウムの1.6Mジエチルエー
テル溶液(3.29ml、5.26mmol)をヨウ化銅(I)(0.794g、4.1
7mmol)のTHF(5.0ml)懸濁液に0℃で添加した。1時間語、中間体(81
)(0.355g、0.993mmol)のTHF(2.1ml)溶液を0℃で、カニュ
ーレで添加し、THF(2.1ml)で洗浄した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物
をNH4Clの飽和水溶液(14ml)で反応停止させ、蒸発乾固した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ペンタン/酢酸エチル 95/5)により精製
した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体(93)0.180gを得た。
中間体(94)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、溶離液:石油エーテ
ル/酢酸エチル 9/1、PMA)で監視した。塩化水素の4Mジオキサン溶液(2.0
2ml、8.06mmol)を中間体(93)(0.180g、0.806mmol)の
1,4−ジオキサン(4.3ml)溶液に添加し、溶液を室温で65時間撹拌した後、濃
縮乾固して、中間体(94)0.141g(110%)を得た。
a)
中間体(95)の製造
水素化を無水条件で行い、TLC(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル50/50
、発色手段:UV/PMAで監視した。中間体(4)(6.93g、31.0mmol)
のTHF(180ml)溶液を、室温(大気圧)でパラジウム炭素、10重量%担持(1
.65g)を触媒として用いて15時間水素化した。触媒をclarcelで濾別し、濾
過ケーキをジクロロメタン(50ml)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した
。得られた残留物(7.26g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油
エーテル/酢酸エチル 80/20〜50/50)により精製した。生成物画分を回収し
、溶媒を蒸発させて、中間体(95)6.70gを得た。
中間体(96)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、溶離液:石油エーテ
ル/酢酸エチル 6/4、DCIP)で監視した。三塩化ランタンリチウム錯体の0.6
M THF溶液(3.70ml、2.22mmol)を中間体(95)(0.500g、
2.22mmol)のTHF(15ml)溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し
た後、0℃に冷却した。エチルマグネシウムブロマイドの1.0M THF溶液(2.6
6ml、2.66mmol)を滴下して、反応混合物を室温に戻し、18時間撹拌した。
混合物を飽和NH4Cl水溶液(50ml)の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽
出した(3×50ml)。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した
。得られた残留物(0.635g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石
油エーテル/酢酸エチル 9/1〜7/3)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒
を蒸発させた。得られた残留物(0.410g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 8/2)により精製した。生成物画分を回収し、
溶媒を蒸発させて、中間体(96)0.235gを得た。
中間体(97)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、1H NMRで監視した。HClジオキサ
ン溶液(4M、2.30ml、9.20mmol)を中間体(96)(0.235g、0
.920mmol)のジオキサン(2ml)溶液に添加した。反応混合物を60℃で18
時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿をガラスフリットで濾別し、ジエチルエーテル(
20ml)で洗浄し、固体0.126gを得た。濾液を濃縮乾固し、残留物0.077g
を得た。固体と残留物を合わせて、ジオキサン(2ml)に溶解した。4M HClジオ
キサン溶液(2.30ml、9.20mmol)を添加し、混合物を60℃で24時間、
次いで100℃で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、中間体(97)0.1
58gを得た。
a)
中間体(98)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、溶離液:石油エーテ
ル/酢酸エチル 1/1、PMA)で監視した。水素化ホウ素ナトリウム(0.893g
、23.6mmol)を30分にわたり少量ずつ中間体(95)(2.66g、11.8
mmol)のMeOH(60ml)溶液に0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹
拌した後、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(100ml
)、1M塩酸水溶液(100ml)および飽和食塩水(100ml)で洗浄した。有機層
を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、中間体(98)2.27gを得た。
中間体(99)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、溶離液:石油エーテ
ル/酢酸エチル 1/1、PMA)で監視した。メタンスルホニルクロライド(0.93
0ml、11.9mmol)を中間体(98)(2.27g、9.98mmol)および
トリエチルアミン(4.17ml、29.9mmol)のDCM(50ml)溶液に0℃
で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(2
00ml)で希釈し、水(100ml)、飽和食塩水(100ml)、1M塩酸水溶液(
100ml)および、再度、飽和食塩水(100ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(N
a2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物(2.52g)をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 8/2〜5/5)により精製し
た。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体(99)2.39gを得た。
中間体(100)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、溶離液:石油エーテ
ル/酢酸エチル、8/2、ニンヒドリン/PMA)で監視した。中間体(99)(0.3
00g、0.982mmol)をDMF(3ml)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。
ピロール(0.102ml、1.47mmol)および水素化ナトリウム、60%鉱油分
散液(0.0589g、1.47mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(2×50ml)、次いで、飽
和食塩水(3×50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮
した。得られた残留物(0.290g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液
:石油エーテル/酢酸エチル、98/2〜95/5、その後90/10)により精製した
。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体(100)0.175gを得た。
中間体(101)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、溶離液:石油エーテ
ル/酢酸エチル、6/4、PMA)で監視した。4M HClジオキサン溶液(1.58
ml、6.33mmol)を中間体(100)(0.175g、0.633mmol)の
ジオキサン(3ml)溶液に添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、濃縮乾固し
て、中間体(101)0.135gを得た。
はピロールの代わりに、それぞれテトラゾール、ピラゾール、1,2,4−トリアゾール
、1,2,3−トリアゾールまたはフェノールを使用した。
a)
中間体(109)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、溶離液:石油エーテ
ル/酢酸エチル、8/2、ニンヒドリン/PMA)で監視した。ナトリウムメトキシドの
25重量%メタノール溶液(0.449ml、1.96mmol)を中間体(99)(0
.300g、0.982mmol)のMeOH(4ml)溶液に添加した。混合物を20
時間還流撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(50ml)で希釈
し、水(50ml)、次いで飽和食塩水(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na
2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル、100/0〜97/3、その後1/1)により精
製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体(109)0.182gを得た
。
中間体(110)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、溶離液:石油エーテ
ル/酢酸エチル、8/2、ニンヒドリン/PMA)で監視した。4M HClジオキサン
溶液(1.88ml、7.54mmol)を中間体(109)(0.182g、0.75
4mmol)のジオキサン(4ml)溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間、次
いで50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、中間体(110)0.139
gを得た。
実施例B.1
化合物(14)の製造
中間体(3)(9.4g、36.9mmol)、中間体(9)(8.2g、44.3m
mol)、EDCI(8.5g、44.3mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(
6.0g、44.3mmol)およびトリエチルアミン(15.4ml、0.111mm
ol)をCH2Cl2(160ml)およびTHF(160ml)に混合した混合物を室
温で終夜撹拌した。水(175ml)を添加し、沈殿を濾別し、水/EtOH(50ml
)で洗浄した。固体をEtOH(50ml)に懸濁し、15分間撹拌した。得られた懸濁
液を濾別し、70℃で減圧乾燥して、化合物(14)7.3gを白色粉末として得た(m
p=266℃)([α]D 20=−105.1°(589nm、c 0.1275w/v
%、CH2Cl2、20℃)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)10.64(d,J=7.
6Hz,1H),8.33(dd,J=1.7,9.6Hz,1H),8.04(d,J
=17.3Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,2H),7.31−7.42
(m,3H),7.23−7.28(m,1H),6.99(t,J=15.0Hz,1
H),6.20(d,J=6.0Hz,1H),3.38−4.04(m,5H),3.
09−3.21(m,1H),2.85−3.04(m,3H),2.55−2.67(
m,3H).
化合物(44)の製造
中間体(14)(5.8g、30.32mmol)、中間体(3)(7.72g、30
.32mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.92g、36.38mmo
l)、EDCI(6.97g、36.38mmol)およびトリエチルアミン(14.7
1mL、106.12mmol)をCH2Cl2(100ml)およびTHF(100m
l)に溶解した溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、E
tOHで2回洗浄し、65℃で減圧乾燥した。この沈殿物をEtOHから結晶化し、濾別
し、62℃で減圧乾燥して、化合物(44)9.02gを白色粉末として得た(mp=2
64℃)([α]D 20=+170.12°(589nm、c 0.2075w/v%、
CH2Cl2、20℃))。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm)10.63(d,J=4.
5Hz,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),8.03(d,J=10.6
Hz,1H),7.52(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),7.41(br.s
.,1H),7.36(dd,J=4.8,9.3Hz,2H),6.98(dd,J=
9.1,15.7Hz,1H),6.01(br.s.,1H),3.35−4.03(
m,5H),2.94−3.21(m,2H),2.90(q,J=7.9Hz,3H)
,2.52−2.62(m,2H).
化合物(40)の製造
中間体(19)(21.1g、81.4mmol)、中間体(3)(17.3g、67
.8mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11.0g、81.4mmol)
、EDCI(15.6g、81.4mmol)およびトリエチルアミン(47ml、0.
339mol)をCH2Cl2(350ml)およびTHF(350ml)に溶解した溶
液を室温で終夜撹拌した。混合物に水を添加した。沈殿を濾別し、水/EtOH、次いで
EtOHで洗浄し、70℃で減圧乾燥して、化合物(40)12.7gを白色粉末として
得た(mp=271℃)([α]D 20=+116.08°(589nm、c 0.21
45w/v%、CH2Cl2、20℃))。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm)10.63(d,J=5.
1Hz,1H),8.52(d,J=5.6Hz,2H),8.33(d,J=6.1H
z,1H),8.03(d,J=13.6Hz,1H),7.41−7.46(d,J=
15.7Hz,2H),7.38(d,J=4.0Hz,1H),6.98(dd,J=
11.6,15.7Hz,1H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),3.37−
4.04(m,5H),2.86−3.22(m,5H),2.58−2.70(m,2
H).
化合物(41)
化合物(41)は、同じ手順に従って中間体(20)を中間体(3)と反応させること
により同様に製造した。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)10.63(d,J=5.
1Hz,1H),8.52(d,J=5.6Hz,2H),8.33(d,J=6.1H
z,1H),8.03(d,J=13.6Hz,1H),7.41−7.46(d,J=
15.7Hz,2H),7.38(d,J=4.0Hz,1H),6.98(dd,J=
11.6,15.7Hz,1H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),3.37−
4.04(m,5H),2.86−3.22(m,5H),2.58−2.70(m,2
H).
([α]D 20=−115.85°(589nm、c 0.183w/v%、CH2Cl
2、20℃)).
a)
中間体(111)の製造
反応をAr雰囲気下で行い、TLC(シリカゲル、CH2Cl2/メタノール/トリエ
チルアミン 95/5/0.1、UV/PMA)で監視した。中間体(3)(2.02g
、7.39mmol)、粗cisヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5(1H
)オン(1.85g、最大8.89mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物(1.36g、8.87mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(6.3
2ml、36.9mmol)をDMF(75ml)に混合した混合物に、1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(.HCl)(1.70g、8.87
mmol)を添加した。混合物を室温で終夜18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ジ
クロロメタン(150ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100ml)で洗浄し
た。水層をジクロロメタン(2×150ml)で抽出して戻した。合わせた有機層を飽和
食塩水(400ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮乾固し
た。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロ
ロメタン/メタノール 100/0〜94/6)により精製した。生成物画分を回収し、
溶媒を蒸発させた。塩基性水層を再度ジクロロメタン(3×300ml)で抽出した。合
わせた有機層を飽和食塩水(900ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、
減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 100/0〜94/6)により精製した。生
成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。所望の残留物を合わせ、中間体(111)1.5
8gを得た。
化合物(71)の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、TLC(シリカゲル、ジクロロメタン/メ
タノール 95/5、UV/PMA)で監視した。三塩化ランタン塩化リチウム錯体の0
.6M THF(2.38ml、1.43mmol)溶液を、中間体(111)(0.4
64g、1.43mmol)のTHF(18ml)懸濁液に添加した。混合物を室温で1
時間撹拌した後、0℃に冷却した。1.0MフェニルマグネシウムブロマイドTHF溶液
(3.57ml、3.57mmol)を滴下した。反応混合物を3日間撹拌し、室温に戻
した。追加の1.0MフェニルマグネシウムブロマイドTHF溶液(2.85ml、2.
85mmol、2当量)を滴下した。混合物を室温でさらに2日間撹拌した。混合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液(30ml)の添加により反応停止させ、EtOAc(3×3
0ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮
乾固した。得られた残留物(0.801g)をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 100/0〜95/5)により精製した。回
収した生成物画分の溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(2×3ml)でトリ
チュレートした後、減圧乾燥して、化合物(71)0.077gを得た。
化合物(73)の製造
中間体(23)(0.032g、0.097mmol)、中間体(8)(0.032g
、0.145mmol)、EDCI(0.022g、0.0116mmol)、HOBT
(0.016g、0.116mmol)およびトリエチルアミン(0.049ml、0.
349mmol)をDCM(1ml)およびTHF(1ml)に混合した混合物を室温で
終夜撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾
燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残留物をEtOHから結晶化し、固体を濾別し、E
tOHで洗浄し、乾燥して(減圧70℃)、化合物(73)0.015gを得た。
C1.LCMS
本発明の化合物のLCMS−キャラクタリゼーションに、次の方法を使用した。
LC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ
検出器(DAD)および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを40℃の温度に
保持するUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)シ
ステムを使用して行った。カラムからの流れをMS検出器に導いた。MS検出器は、エレ
クトロスプレーイオン源と共に構成された。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、
イオン源温度は、Quattro(トリプル四重極型質量分析装置、Waters製)で
130℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Wate
rs−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行っ
た。
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオー
ドアレイ検出器(DAD)および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを30℃
の温度に保持するAlliance HT 2795(Waters)システムを使用し
て行った。カラムからの流れをMS分光計に分岐した。MS検出器はエレクトロスプレー
イオン源と共に構成された。LCT(Time of Flight Zspray(商
標)質量分析装置、Waters製で、キャピラリーニードル電圧は3kVであり、イオ
ン源温度は100℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は
、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシス
テムで行った。
一般的手順Aに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架
橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100
mm)で、流速0.35ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:7mM酢酸アン
モニウム95%/アセトニトリル5%;移動相B:アセトニトリル100%)を使用して
、A90%およびB10%(0.5分間保持)から、3.5分でA8%およびB92%に
変化させ、2分間保持し、0.5分で初期条件に戻し、1.5分間保持する勾配条件を実
施した。注入量2μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モード
で20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延(interscan d
elay)を使用して、0.2秒で100〜1000の走査を行うことにより取得した。
一般的手順Aに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架
橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100
mm)で、流速0.343ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:7mM酢酸ア
ンモニウム95%/アセトニトリル5%;移動相B:アセトニトリル100%)を使用し
て、A84.2%およびB15.8%(0.49分間保持)から、2.18分でA10.
5%およびB89.5%に変化させ、1.94分間保持し、0.73分で初期条件に戻し
、0.73分間保持する勾配条件を実施した。注入量2μlを使用した。コーン電圧は、
正イオン化モードと負イオン化モードで20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の
走査間遅延を使用して、0.2秒で100〜1000の走査を行うことにより取得した。
一般的手順Bに加えて:逆相HPLCをWaters X−bridge C18カラ
ム(3.5μm、4.6×100mm)で、流速0.8ml/分で行った。2種類の移動
相(移動相A:7mM酢酸アンモニウム100%;移動相B:アセトニトリル100%)
を使用して、A80%およびB20%(0.5分間保持)から、4.5分でB90%に変
化させ、B90を4分間保持し、初期条件で3分間再平衡化する勾配条件を実施した。注
入量5μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vで
あった。質量スペクトルは、0.3秒の走査間遅延(interscan delay)
を使用して、0.4秒で100〜1000の走査を行うことにより取得した。
一般的手順Bに加えて:逆相HPLCをWaters Atlantis C18カラ
ム(5μm、3.9×100mm)で、流速0.8ml/分で行った。3種類の移動相(
移動相A:7mM酢酸アンモニウム100%;移動相B:アセトニトリル100%;移動
相C:ギ酸0.2%+超純水99.8%)を使用して、A50%およびC50%(1.5
分間保持)から、4.5分でA10%、B80%およびC10%に変化させ、4分間保持
し、初期条件で3分間再平衡化する勾配条件を実施した。注入量5μlを使用した。コー
ン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vであった。質量スペクトルは、
0.3秒の走査間遅延を使用して、0.4秒で100〜1000の走査を行うことにより
取得した。
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオー
ドアレイ検出器(DAD)および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを室温に
保持するHPLC 1100/1200(Agilent)システムを使用して行った。
MS検出器(MS−Agilentシンプル四重極型)はエレクトロスプレー−APCI
イオン源と共に構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、C
hemstationデータシステムで行った。
速0.42ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:水/TFA(0.1%);移
動相B:アセトニトリル100%)を使用して、A98%(3分間保持)から、12分で
B100%に変化させ、B100%を5分間保持した後、2分間でA98%に戻し、A9
8%で6分間再平衡化する勾配条件を実施した。注入量2μlを使用した。キャピラリー
電圧は2kVであり、コロナ放電は1μAに保持し、イオン源温度は250℃に維持した
。フラグメンターには可変電圧を使用した。質量スペクトルは、正モードのエレクトロス
プレーイオン化およびAPCIで、100〜1100amuの走査を行うことにより取得
した。
直線温度勾配を有する熱板、スライドポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコ
フラー(Kofler)ホットベンチを用いて、多くの化合物の融点を得た。 示差走査
熱量測定法(DSC)を使用して、多くの化合物の融点を測定した。融点は、25℃から
始まる10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は350℃であった。
は金属ブロックであった。サンプルの溶融は、ルーペおよび高い光コントラストで目視観
測した。融点は3℃/分または10℃/分のいずれかの温度勾配で測定した。最高温度は
300℃であった。
D.1 FabI酵素阻害:黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aure
us)FabI酵素阻害アッセイ。
半分の面積の384ウェルのマイクロタイタープレートで、FabI酵素阻害アッセイ
を行った。100mM NaADA、pH6.5(ADA=N−[2−アセトアミド]−
2イミノ二酢酸)、250μMクロトニル−CoA、625μM NADHおよび50μ
g/ml黄色ブドウ球菌(S.aureus)ATCC 29213 FabIを含有す
るアッセイ混合物40μl中で化合物を評価した。阻害剤は、通常、50〜0.39μM
の範囲であった。反応混合物を室温で30分間インキュベートし、200mM Tris
緩衝液(pH9.0)を添加してpHをシフトさせることにより反応を停止させた。34
0での吸光度の変化を測定することにより、NADHの消費を監視した。サンプルの読み
を陰性対照(化合物非含有)および陽性(酵素非含有)対照の読みと比較することにより
、化合物の酵素活性阻害率を求めた。最良適合曲線を最小二乗法により適合させる。これ
から、酵素活性の50%阻害が生じるIC50値(μg/mlで示す)を得た。
感受性試験用細菌懸濁液の調製
次の細菌を使用した:黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus
)ATCC 29213、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcu
s aureus)(MRSA)ATCC 700788、および大腸菌(Escher
ichia coli)ATCC 35218。この試験に使用した細菌は、滅菌脱イオ
ン水で調製したミュラー・ヒントンブロス(Difcoカタログ番号0757−17)1
00mlを含有するフラスコ内で、37℃で振盪しながら終夜増殖させた。保存菌株は使
用するまで−70℃で貯蔵した。
細菌を5%ヒツジ血液(Becton Dickinsonカタログ番号254053
)を含有するトリプティックソイ寒天プレートで、35℃、好気条件で18〜24時間イ
ンキュベートした(第1継代)。第2継代では、新鮮ミュラー・ヒントンブロスに5〜1
0コロニーを接種し、好気条件での濁度(対数期に達する)に達するまで、35℃で終夜
増殖させる。次いで、細菌懸濁液をマクファーランド0.5の濃度に調節し、ミュラー・
ヒントン液体培地で1:100にさらに希釈する。これを接種菌液として使用する。
微量液体希釈法により、化合物の2倍希釈系列を含有し、5×105CFU/mlの細
菌(CLSIガイドラインに準拠した標準的接種菌量)を接種した最終容量0.1mlの
ミュラー・ヒントンブロスを有する96ウェルフォーマット(平底マイクロタイタープレ
ート)でMICアッセイを行った。阻害剤は、通常、63〜0.49μMの範囲である。
アッセイ中の最終DMSO濃度は、1.25%(最大許容DMSO濃度=6%)であった
。黄色ブドウ球菌(S.aureus)に対する化合物の活性に対するヒト血清の効果を
試験するアッセイでは、最終濃度10%となるようにヒト血清を添加した。プレートを3
5℃で16〜20時間インキュベートした。インキュベート終了時に、細菌の増殖を蛍光
定量的に定量した。このために、全ウェルにレサズリンを添加して、プレートを再インキ
ュベートした。インキュベート時間は、細菌の種類に依存する。青色から桃色への変色は
、細菌の増殖を示した。コンピュータ制御蛍光光度計(Fluoroskan Asce
nt FL,Labsystems)で励起波長540nmおよび発光波長590nmに
て蛍光を読み取った。化合物により達成された増殖阻害%は、標準的な方法により算出し
た。IC90(μg/mlで示す)は、細菌増殖の90%阻害濃度と定義された。QC認
可のため、標準化合物のパネルも同時に試験した。
MTTアッセイを使用して、化合物の細胞毒性を評価した。96ウェルプレート中で増
殖したヒトHelaM細胞を、被験化合物の希釈系列(最終量0.2ml)に暴露し、3
7℃および5%CO2で72時間インキュベートした。阻害剤は、通常、25〜0.8μ
Mの範囲である。アッセイ中の最終DMSO濃度は0.5%である。MTT(3−(4,
5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、
テトラゾール)が添加され、生細胞中でのみ紫色のホルマザンに還元された。2−プロパ
ノール100μlを添加することによりホルマザン結晶の可溶化を達成した。紫色を呈す
る還元されたホルマザンの吸光度を540nmおよび690nmで測定することにより、
細胞生存度を求めた。690nmで測定した吸光度を540nmでの吸光度から自動的に
引き、非特異的吸収の影響を排除した。化合物によって達成される細胞毒性率を標準的方
法により算出した。細胞毒性は、CC50、即ち、細胞生存度の50%低下を引き起こす
濃度として報告する。
E.1 熱力学的溶解度/水溶液に対する溶解度
pH溶解性試験を周囲温度で4日間行った。特定の緩衝液に対する最大溶解度を測定す
るために、飽和溶解度試験を行った。飽和点に達するまで、化合物を各緩衝液に添加した
。この後、周囲温度で4日間フラスコを振盪した。4日後、溶液を濾過して、UPLCに
注入し、一般的なHPLC法を使用して濃度を測定した。
好気性細菌に対する臨床検査標準委員会(Clinical and Laborat
ory Standards Institute)(CLSI)方法(CLSI M0
7−A8)(Clinical and Laboratory Standards
Institute.2009.Methods for dilution anti
microbial susceptibility tests for bacte
ria that grow aerobically.CLSI document
M07−A8,Vol.29,No.2参照)に準拠し、ヘモフィリス(Haemoph
ilis)試験培地(HTM)ブロスを使用したインフルエンザ菌(Haemophil
us influenza)以外の大部分の生物に関しては、カチオン調節されたミュラ
ー・ヒントンブロス(CA−MHB)培地を用いて微量液体希釈法により、最小発育阻止
濃度(MIC)を求めた。個々の生物についての説明は、表に記載している。可能な場合
、ATCC標準株を試験した。
濃度を標準化した。ブロスMICは、35℃〜37℃で16〜24時間(種に依存する)
インキュベートした後、目に見える増殖を抑制する薬剤の最低濃度として測定した。
、濃度2mg/mLのDMSO溶液として調製した。全化合物の保存溶液をCA−MHB
で希釈し、試験する生物の感受性に応じて一定の範囲の2倍希釈を得た。
実施例の化合物のin vivo薬物動態学および経口バイオアベイラビリティは、単
回静脈内(i.v.)ボーラス投与および経口(p.o.)投与後、雄性Swissマウ
ス(摂餌)で調べた/調べる。i.v.およびp.o.溶液製剤用に、化合物を20%H
P−β−CD溶液に溶解した/溶解する。製剤のpHは、pH約4であった/である。全
i.v.製剤は等張であった。
腹腔内感染したマウスを処置することにより抗菌性化合物のin vivo効果を試験
するという概念は、肺炎球菌(pneumococci)に対するオプトヒンに関して1
911年に導入された(Morgenroth and Levy,1911)。このモ
デルは、その使用が容易で、実験期間が短く、感染の再現性があり、エンドポイントが単
純であるため広く用いられている。
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus))
株ATCC 29213を使用して、雌性Swissアルビノマウスを感染させた。ブレ
インハートインフュージョン(Brain Heart Infusion)(BHI)
ブロス細菌培養を感染前日に接種し、37℃で終夜インキュベートし、新鮮BHIブロス
で所望の濃度に希釈した。約5×108〜5×109コロニー形成単位(CFU)のi.
p.注射を、外側(lateral)下腹部のいずれかに行った。接種後、マウスをケー
ジ内で飼育し、感染症の徴候の発現または死亡を毎日観察した。マウスの処置には、p.
o.経路とi.v.経路の両方を使用し、各マウスは個々に強制経口投与でまたはi.v
.注射で処置した。溶液(p.o.およびi.v.)と懸濁液(p.o.)の両方をこの
モデルで試験した。感染過程および治療効果の監視に使用したパラメータは、感染後3日
間にわたる動物の死亡または生存であった。死亡は毒性副作用によって起こる可能性もあ
るため、(懸濁液を使用した試験の)被験化合物の最大用量で処置したマウス3匹からな
る非感染対照群も含まれた。
溶液剤を使用して経口およびi.v.投与した後の黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染(ATCC 29
213)の腹膜炎モデルにおけるin vivo抗菌活性
Claims (16)
- 式(I)
{式中、
Aは−C≡C−または;
を表し、
結合は単結合または二重結合を表し、
Xは炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、前記
結合は単結合を表し;
Z1はCHまたはNを表し;
R1は水素、C1〜4アルキルまたはハロであり;
R2は水素、C1〜4アルキルまたはハロであり;
R3は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシまたはハロであり;
R4は水素;ハロ;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C
1〜6アルキルオキシ;C1〜4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−
またはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル;アリール;アリールオキシ;アリール
カルボニル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;シアノで置換されたC1〜6アルキ
ル;アリールもしくはアリールオキシで置換されたC1〜6アルキル;またはヘテロアリ
ールで置換されたC1〜6アルキルであり;
アリールは、フェニル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキ
シ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、お
よびアミノからそれぞれ個々に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されたフ
ェニルであり;
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベ
ンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、2,3
−ジヒドロ−1H−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり、
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、C
1〜4アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される1個または
2個の置換基で置換されていてもよい}
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - Z1がCHを表し;
R1が水素またはC1〜4アルキルであり;
R2が水素またはC1〜4アルキルである;
請求項1に記載の化合物。 - Aが−C≡C−または
を表し、
前記
結合が単結合または二重結合を表し、
Xが炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、前記
結合は単結合を表し;
R1が水素であり;
R2が水素であり;
R3が水素、ヒドロキシまたはハロであり;
R4が水素;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜4アルキルオ
キシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−またはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボ
ニル;アリール;アリールオキシ;アリールスルホニル;ヘテロアリール;シアノで置換
されたC1〜6アルキル;アリールもしくはアリールオキシで置換されたC1〜6アルキ
ル;またはヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキルであり;
アリールが、フェニル;ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、およびシ
アノから選択される1個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルで
あり、
各ヘテロアリールが、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、ま
たはC1〜4アルキルカルボニルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい;
請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - R1が水素であり、R2が水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、アリールで置換されたC1〜6アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項
に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体、および治療活性量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化
合物を含む医薬組成物。 - 治療活性量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体
と均質混合する、請求項11に記載の医薬組成物の製造方法。 - 医薬として使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 細菌感染症の治療に使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化
合物。 - 前記細菌感染症がFabI酵素を発現する細菌によって引き起こされる、請求項14に
記載の化合物。
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KR20150042801A (ko) | 신규한 항균성 화합물 |
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